CZ285690B6

CZ285690B6 - Kombinace antagonistů progesteronu a antiestrogenu s parciálním antagonistickým účinkem pro hormonovou substituční terapii pro ženy v perimenopausálním a postmenopausálním období

Info

Publication number: CZ285690B6
Application number: CZ961111A
Authority: CZ
Inventors: Kristof Chwalisz; Klaus Stöckemann
Original assignee: Schering Aktiengesellschaft
Priority date: 1993-10-17
Filing date: 1994-10-17
Publication date: 1999-10-13
Also published as: AU7856494A; EP0723439A1; SK48496A3; CN1128613C; CA2174327A1; US5719136A; EP0723439B1; PT723439E; HU9600992D0; ATE196251T1; WO1995011013A3; GR3035054T3; DE4335876A1; CA2174327C; WO1995011013A2; HUT74430A; NO308584B1; SK281312B6; AU691839B2; DK0723439T3

Abstract

Řešení se týká použití alespoň jedné sloučeniny s progesteronantagonistickým účinkem (PA) a alespoň jedné sloučeniny s antiestrogenním účinkem (AE) při současném parciálním agonistickém účinku, pro výrobu léčiv pro hormonální substituční terapii (HRT) pro ženy v perimenopausálním a postmenopausálním období.ŕ

Description

Vynález se týká použití alespoň jedné sloučeniny s progesteronantagonistickým účinkem (PA), jakož i alespoň jedné sloučeniny s antiestrogenním účinkem (AE) při současném parciálním agonistickém účinku pro výrobu léčiv pro hormonovou substituční terapii pro ženy v perimenopauzálním a postmenopauzálním období.

Dosavadní stav techniky

S nástupem menopauzy (klimakterium) nastává u žen na základě změněné produkce hormonů k takzvaným klimakterickým potížím. Vlivem snížené produkce estrogenu vzrůstá současně riziko osteoporózy (snížení kostní tkáně u získané struktury kostí zvýšeným odbouráváním kostí a/nebo snížením stavby kostí); stejně tak se u žen v postmenopauzálním období pozoruje ve srovnání s ženami v premenouazuálním období podstatně zvýšený výskyt srdečního infarktu a výskyt jiných kardiovaskulárních onemocnění, což je rovněž podmíněno sníženou produkcí estrogenu.

Hormonová substituční terapie (hormon replacement therapy = HRT) s estrogenem nebo s kombinací estrogen/gestagen je dosud běžná metoda k léčení symptomů, spojených s menopauzou (Emster VL a kol. /1988/: Benefíts and risks of menopausal estrogen and/or progestin hormone use; Prev. Med. 17: 201-223).

Estrogen má protektivní účinek na kardiovaskulární systém, na kosti (snížení rizika osteoporózy) a na centrální nervový systém (potlačení takzvaného „hot-flushes“). Na druhé straně vede chronické používání estrogenu v hormonální substituční terapii ke zvýšení rizika tvorby endometrium-karcinomu (Emster VL a kol. /1988/: Benefíts and risks of menopausal estrogen and/or progestin hormone use; Prev. Med. 17: 201-223).

Současným použitím gestagenu pro hormonální substituční terapii je podporován sice stimulující efekt estrogenu na endometrium (Gibbson WE, 1986, Biochemical and histologie effect of sequential estrogen/progestin therapy on the endometrium of postmenopausal women; Am. J. Obset. Gynecol: 154:46-61), na druhé straně však mohou ale být při kombinované terapii s estrogenem a gestagenem minimálně oslabeny protektivní efekty estrogenové komponenty se zřetelem na plazmové lipidy (Lobo R. /1992/: The role of progestins in hormone replacement therapy; Am. J. Obset. Gynecol. 166: 1997-2004).

Kromě toho nastává při aplikaci estrogen/gestagenu na základě sníženého dávkování hormonů ve srovnání s orálním kontraceptivem k nežádoucím mezikrvácením (Hillard TC a kol. /1992/: Continuous combined conjugated equine estrogen-prostagen therapy: Efects of merdoxyprogesterone acetate and norethindrone acetate on bleeding pattems and endometrial histologie diagnosis; A. J. Obset: Gynecol. 167: 1-7).

Konečně ukazují novější poznatky, že mnohé gestageny zvyšují riziko tvorby rakovinného onemocnění prsu (Staffa a kol. /1992/: Progestins and breast cancer: Epidemiologie review; 57: 473-491; King RJB /1991/: A discussion of the roles of estrogen and progestin in human mammary carcinogenesisi; J. Ster. Biochem. Molec. Bio. 39: 8111-8118).

V souhrnu z toho vyplývá, že známé estrogen-monoterapie a estrogen/gestagen-kombinační terapie nepředstavují uspokojivé možnosti pro ošetření symptomů, spojených s menopauzou.

- 1 CZ 285690 B6

Nedávno bylo také navržené použití „pravých“ antiestrogenů pro výrobu léčiv pro hormonovou substituční terapii (HRT) (EP-A-0 178 862). Pod „pravými“ antiestrogeny jsou podle EP-A-0 178 862 míněny například tamoxifen, nafoxiden a MER-25, tedy takové antiestrogeny, které působí zprostředkovaně receptory a které mají současně ještě estrogenní (agonistický) parciální účinek.

Nevýhodné je u takovýchto léčiv, obsahujících „pravý“ antiestrogen s parciálním estrogenním účinkem to, že podmiňuje chronickou estrogenní stimulací endometria, jako při použití estrogenů, zvýšené riziko vzniku endometrium-karcinomu (Fomander T a kol. /1989/: Adjuvant tamoxifen in early breast cancer: occurence of new primary cancers; Lancet 21: 117-119).

Na druhé straně se vlivem estrogenního parciálního účinku tamoxifenu ukázaly pozitivní efekty na kosti; tamoxifen zřejmě částečně potlačuje u žen odbourávání kostní hmoty (Love RR a kol. /1992/: Effects of tamoxifen on bone minerál density in postmenopausal women with breast cancer; n. Engl. J. Med. 26: 852-856).

Kromě toho zkoušky s tamoxifenem ukázaly, že jeho antiestrogenní komponenta je u žen v postmenopauzálním období zodpovědná za potlačení růstu při použití v terapii mammakarcinomu (Buckley MMT a kol. /1989/; Tamoxifen: A reapparaisal of its pharmacodynamic and pharmacokinetic properties and therapeutic use; Drugs 37: 451-490).

Z uvedených důvodů je chronické použití antiestrogenů s agonistickým parciálním účinkem pokládáno v hormonové substituční terapii jako choulostivé, neboť stimulace endometria může podporovat vznik endometrium-karcinomu.

Podstata vynálezu

Úkolem předloženého vynálezu tedy je připravit léčivo pro hormonovou substituční terapii (HRT), které by potlačovalo nežádoucí účinky při chronické monoterapii s antiestrogeny s parciálním agonistickým účinkem (stimulace endometria), současně ale které by ponechalo neovlivněný protektivní účinek na kosti a kardiovaskulární systém (na základě agonistického účinku), jakož i na mléčné žlázy (antagonistický účinek), které by protektivní efekty dokonce zvyšovalo.

Výše uvedený úkol byl vyřešen pomocí předloženého vynálezu a sice použitím alespoň jedné sloučeniny s progesteronantagonistickým účinkem (PA), jakož i alespoň jedné sloučeniny s antiestrogenním účinkem (AE) při současném parciálním agonistickém účinku, pro výrobu takovýchto léčiv.

Bylo zjištěno, že u léčiv, vyrobených podle vynálezu, se komponenty s progesteronantagonistickým účinkem (PA), které změny, způsobené parciálním estrogenním účinkem antiestrogenů (stimulace myometria a endometria) inhibují pouze v děloze, překvapivě však ostatní, v hormonové substituční terapii žádoucí efekty (například na kosti a na kardiovaskulární systém) zůstávají zachovány.

Nalezený výhodný účinek léčiv, vyrobených podle předloženého vynálezu, se uskuteční pravděpodobně tím, že parciální estrogenní účinek antiestrogenů (Jordán VC) a kol. /1979/: Effects of oestradiol benzoate, tamoxifen and monohydroxytamoxifen on immature rat uterine progesterone receptor synthesis and endometrial cell division; J. Steroid. Biochem. 11: 285-291) je inhibován antiproliferativním efektem kompetitivního progesteronantagonista (PA) (Wolf JP a kol. /1989/: Noncompetitive antiestrogenic effect of RU 486 in blocking the estrogenstimulated luteinzing hormone surge and the proliferative action of estradiol on endometrium in castrate monkeys; Fertil. Steril. 52: 1055-1060; Chwalisz Ka kol. /1992/: Evaluation of the

-2CZ 285690 B6 antiproliferative actions of the progesterone antagonists mifepristone (RU 486) and onapristone (ZK 98 299) on primáte endometrium; Society of Gynecologic Investigation, 39th Annual Meeting, San Antonio, Texas, Abstract). Progesteronantagonista vykonává selektivně ochrannou funkci na endometrium.

Mohlo být ukázáno, že u ovariektomovaných krys (jako zvířecího modelu pro postmenopauzální ženu) je estradiolem stimulovaná proliferace myometria, popřípadě endometria, kompetitivními antagonisty progesteronu inhibována. Vyskytují se zde ovšem především stromální, popřípadě myometriální oblasti, méně luminámí epitel. Při kombinaci antiestrogenu s parciálně 10 estrogenním účinkem (například tamoxifen) s kompetitivním antagonistou progesteronu (PA) (onapriston) bylo nyní zjištěno, že jsou inhibovány jak myometriální, tak také stromální a epiteliální oblasti v děloze.

Podle předloženého vynálezu vyrobená léčiva jsou tedy vhodná jak pro preventivní, tak také pro 15 kurativní aplikaci při hormonové substituční terapii (HRT), neboť estrogenním parciálním účinkem antiestrogenu je potlačeno odbourávání kostní hmoty, současně estrogenní komponenta působí protektivně na kardiovaskulární systém a nežádoucí stimulující efekty na endometrium jsou potlačeny antiproliferativním účinkem kompetitivních antagonistů progesteronu ve smyslu ochranné funkce.

Tato léčiva jsou tedy vhodná pro dlouhodobou aplikaci v hormonové substituční terapii a mohou se používat kontinuálně nebo přerušovaně podávané.

Že se progesteronantagonisticky účinné sloučeniny mohou používat v kombinaci s antiestro25 genně účinnými sloučeninami pro výrobu léčiv pro vyvolání porodu, pro přerušení těhotenství, jakož i pro ošetření gynekologických poruch (dysmennorrhoe a endometriosa), je již známé z EP-A-0 310 541.

Hmotnostní poměr obou komponent v novém léčivu se může pohybovat v širokém rozmezí. 30 Tak se mohou používat jak stejná množství PA a AE, tak také přebytek jedné z obou komponent.

PA a AE se používají navzájem odděleně, současně a/nebo časově odstupňovaně (sekvenčně), ve hmotnostním poměru 50:1 až 1:50, výhodně 25 : 1 až 1 : 25 a obzvláště 10: 1 až 1:10. Současné podávání je výhodné. V případě sekvenčního podávání se může jako druhá podávaná sloučenina podávat určitou dobu po podání prvně aplikované sloučeniny, dokud je ještě 35 v pacientce současně s účinným množstvím prvně aplikované sloučeniny biodisponibilní.

Například se může AE podávat od druhého dne po aplikaci PA, přičemž od třetího dne se potom může aplikovat jak PA, tak také AE.

Výhodně se mohou PA a AE kombinovat v jedné aplikační jednotce.

Obvykle je dostatečná jedna denní aplikace obou komponent.

Doba ošetření pomocí léčiva podle předloženého vynálezu není časově omezená; chronické ošetření může být prováděno také přerušovaně, to znamená v delším časovém období, ve kterém 45 se komponenty aplikují, připojuje se odpovídající kratší pauza v podávání; například se ošetřuje po dobu 3 až 6 měsíců, načež následuje přibližně dvouměsíční pauza v podávání.

Jako kompetitivní antagonisty přicházejí v úvahu všechny sloučeniny, které kompetitivně blokují účinek progesteronu na gestagenovém receptorů (progesteronreceptor) a při tom nevykazují 50 vlastní gestagenní aktivitu; tato blokáda může být způsobena podávanou substancí samotnou nebo jejími metabolity. Například přicházejí v úvahu následující steroidy :

-3CZ 285690 B6 p-[(4-N,N-dimethylamino)-fenyl]-l 7 β-hydroxy-17a-propinyl-4,9( 10)-estradien-3-on (RU-38486), |3-[(4-N,N-dimethylamino)-fenyl]-l 7 β-hydroxy-l 8-methyl-l 7a-propinyl-4,9( 10)-estradion-3-on, a β—[(4—N,N-dimethylamino)-fenyl]-l 7ββ-1ψίΙπ^-17aa-propinyl-D-homo-4,9( 10), 16— estradien-3-on (všechny EP-A-0 057 115), dále

3-(4-acetylfenyl)-l7β-1^Γθχγ-17a-(prop-l-inyl)-4,9( 10)-estradien-3-on (EP-A0 190 759), jakož i v EP-A-0 277 676 popsané llβ-aryl-14β-estradieny a 1 Ιβ^^Ι-Μβ-βδύ^ίηβηγ, 19,11 β— přemostěné steroidy, které jsou předmětem EP-A-0 283 428, 11 β-aryl-6-alkyl(popřípadě 6alkenyl nebo 6-alkinyl)-estradieny a -pregnadieny, vyplývající z EP-A-0 289 073 a z EP-A0 321 010 známé 11 β-aryl-7-methyl(popřípadě 7-ethyl)-estradieny, jakož i ΙΟβ-H-steroidy z EP-A-0 404 283, například (Z)-l 1 β-[4-(dimethylamino-fenyl)]-l 7a-(3-hydroxyprop-lenyl)-estr-4-en-l 7β-ο1.

Dále je možno jmenovat jako typické zástupce podle předloženého vynálezu používaných kompetitivních antagonistů progesteronu například:

lβ-(4-dimethylamino)-17α-hydroxy-17β-(3-hydroxy-propyl)-13α-methyl-4,9-gonadien3-on (EP-A-0 129 499),

I lβ-(4-acetylfenyl)-17β-hydroxy-17a-(3-hydroxyprop-l(Z)-enyl)-4,9(10)-estradien-3-on (EP-A-0 190 759),

II β, 19-[4-(kyanofenyl)-o-fenylen]-l 7 β-hydroxy-l 7a-(3-hydroxyprop-l (Z)-enyl)-4-androsten-3-on, a β, 19-[4-(3-pyridinyl)-o-fenylen]-l 7 β-hydroxy-l 7a-(3-hydroxyprop-l (Z)-enyl)-4-androsten-3-on (obě sloučeniny EP-A-0 283 428).

Výčet PA není konečný, vhodné jsou také jiné v uvedených publikacích popsané kompetitivní antagonisty progesteronu, jakož i takové, které v těchto publikacích popsané nejsou.

Kompetitivní antagonisty progesteronu se mohou aplikovat například lokálně, topicky, enterálně, transdermálně nebo parenterálně.

Pro výhodnou orální aplikaci přicházejí v úvahu obzvláště tablety, dražé, kapsle, pilulky, suspenze nebo roztoky, které se mohou vyrobit za pomoci přísad a nosných látek, použitelných ve farmacii. Pro lokální nebo topickou aplikaci přicházejí v úvahu například vaginální čípky, vaginální gel, implantáty, vaginální kroužky, nitroděložní uvolňovací systémy (IUDs) nebo transdermální systémy, jako jsou kožní náplasti.

Jednotka dávky obsahuje asi 0,25 až 50 mg 11β-[(4-Ν,Ν-Ηϋηΐ6ί}^13ΠΗηο)-Ρβηγ1]-17α-1^Γθχγ-17β-(3-hydroxypropyl)-13α-4,9(10)-gonadien-3-onu nebo biologicky ekvivalentní množství jiného kompetitivního antagonisty progesteronu.

-4CZ 285690 B6

Pokud se aplikace farmaceutického prostředku, vyrobeného podle předloženého vynálezu, provádí pomocí implantátu, vaginálního kroužku, IUD nebo transdermálního systému, potom musí být tyto aplikační systémy vytvořené tak, aby denně uvolňovaná dávka kompetitivního antagonisty progesteronu byla v uvedeném rozmezí 0,25 až 50 mg.

Jako antiestrogeny s parciálním agonistickým (estrogenním) účinkem přicházejí v úvahu všechny použitelné takovéto antiestrogeny. Mohou se používat v asi stejných množstvích, jako již na trhu dostupné antiestrogeny, to znamená, že denní dávka činí asi 5 až 100 mg pro tamoxifen nebo pro biologicky ekvivalentní množství jiného antiestrogenu. Denní dávku je třeba volit pro každý případ, aby na endometriu nedošlo k atropickému stavu a aby estrogenní efekty na kosti a na kardiovaskulární systém zůstaly zachovány (substituce). Na základě své vysoké koncentrace receptorů estrogenu je endometrium citlivější na estrogeny, popřípadě antiestrogeny, než ostatní cílové orgány.

Jako antiestrogeny je možno například uvést:

T amoxifen = (Z)-2-[p-( 1,2-difeny 1-1 -buteny l)-fenoxy]-N,N-dimethyl-ethylamin, nafoxidin = hydrochlorid l,2-[-4-(6-methoxy-2-fenyl-3,4-dihydro-l-naftyl)-fenoxy]ethylpyrrolidinu, mer 25 = l-[p-(2-diethylaminoethoxy)-fenyl]-2-(p-methoxyfenyl)-l-fenylethanol, raloxifen = hydrochlorid 6-hydroxy-2(-p-hydroxyfenyl)-benzo[b]thien-3-yl-p-(2-piperidinoethoxy)-fenylketonu.

Progesteronantagonisticky a antiestrogenně účinné sloučeniny se mohou aplikovat například lokálně, topicky, enterálně nebo parenterálně.

Pro výhodnou enterální aplikaci přicházejí v úvahu obzvláště tablety, dražé, kapsle, pilulky, suspenze nebo roztoky, které se mohou vyrobit za pomoci ve farmacii obvyklých přísad a nosných látek. Pro lokální nebo topickou aplikaci přicházejí v úvahu například vaginální čípky nebo transdermální systémy, jako jsou kožní náplasti.

AE-jednotka dávky obsahuje 1 až 100 mg tamoxifenu nebo biologicky ekvivalentní množství jiné antiestrogenně účinné sloučeniny.

Příklady provedení vynálezu

Následující příklady provedení slouží k bližšímu objasnění vynálezu.

Příklad 1
10,0 mg	11 (3-[(4-N,N-dimethylamino)-fenyl]-17a-hydroxy-17p-(3-hydroxypropyl)- 13 a-methyl-4,9-gonadien-3-on,
140,5 mg	laktóza,
69,5 mg	kukuřičný škrob,
2,5 mg	poly-N-vinylpyrrolidon,
2,0 mg	aerosil,
0.5 mg	stearát hořečnatý,
225,0 mg	celková hmotnost tablety.

-5CZ 285690 B6

Příklad 2

20,0 mg tamoxifen (antiestrogen s agonistickým parciálním účinkem),

50,0 mg 11β-[(4—N,N-dimethylamino)-fenyl]-17a-hydroxy-17(3-(3-hydroxypropyl)13a-methyl-4,9-gonadien-3-on,

105,0 mg laktóza,

40,0 mg kukuřičný škrob,

2,5 mg poly-N-vinylpyrrolidon,

2,0 mg aerosil,

0,5 mg stearát hořečnatý,

220,0 mg celková hmotnost tablety, která se vyrobí obvyklým způsobem na tabletovacím lisu. Popřípadě se mohou slisovat účinné látky podle předloženého vynálezu s polovinou výše uvedených přísad odděleně na dvouvrstvou tabletu.

Příklad 3

10,0 mg raloxifen,

30,0 mg 1 l[3-[(4-N,N-dimethylamino)-fenyl]-17a-hydroxy-17p-(3-hydroxypropyl)13a-methyl-4,9-gonadien-3-on,

125,0 mg laktóza,

50,0 mg kukuřičný škrob,

2,5 mg poly-N-vinylpyrrolidon,

2,0 mg aerosil,

0,5 mg stearát hořečnatý,

Příklad 4

100,0 mg tamoxifen,

343,4 mg ricinový olej,

608,6 mg benzylbenzoát,

1052,0 mg = 1 ml.

Získaný roztok se plní do ampulí.

Farmakologická pozorování

Pokusy se provádějí na ovarektomovaných (ovx) krysách (n= 10 zvířat/skupina) (skupina 1 až 10). Ovarektomovaná zvířata se ošetřují po dobu 3 až 8 dnů estradiolem + onapristonem (0,3 pg+10 mg/den/zvíře), popřípadě antiestrogenem tamoxifenem (0,2 mg/den/zvíře) + onapristonem (10 mg/den/zvíře) s.c.. Na konci pokusu se zváží dělohy a provedou se rutinní histologické zkoušky.

Výsledky

Ošetření estradiolem samotným vede ke stimulaci myometria, stromální a epiteliální tkáně v děloze (skupina 2). Současným podáním kompetitivního antagonisty progesteronu onapristonu jsou efekty na myometrium, popřípadě stromu zvětší části a na epitel částečně inhibovány

-6CZ 285690 B6 (skupina 4). Onapriston samotný nemá žádný vliv na tkáň dělohy (skupina 3). Ošetření ovarektomovaných krys tamoxifenem samotným (antiestrogen s parciálním estrogenním účinkem) vede jako při ošetření estradiolem ke stimulaci různých komponent děložních tkání a hmotnosti dělohy (skupina 5). Kombinací s kompetitivním antagonistou progesteronu (onapriston) se může stimulující efekt tamoxifenu na endometrium (stroma a epitel) zrušit (skupina 6).

Výsledky morfologických změn jsou uvedené v následující tabulce:

Tabulka

Skup.	substance	myometrium	endometrium	hmotnost dělohy
stroma	epitel
1	ovx + vehikulum	_	—	_
2	ovx + estradiol	+++	+++	+++	+++
3	ovx + onapriston	-	-	-	-
4	ovx + estradiol + onapriston	+	+	++	+
5	ovx + tamoxifen	++	++	++	++
6	ovx + tamoxifen+ onapriston	+	-	-	+

+ = stimulace

- = inhibice

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Použití alespoň jedné sloučeniny s progesteronantagonistickým účinkem a alespoň jedné sloučeniny s antiestrogenním účinkem při současném parciálním agonistickém účinku, pro výrobu léčiv pro hormonální substituční terapii pro ženy v perimenopauzálním a postmenopauzálním období.
2. Použití 11β-[(4—N,N-dimethylamino)-fenyl]-17|3-hydroxy-17a-propionyl-4,9(10)-estradien-3-onu nebo 1 lj3-(4-dimethylamino)-17a-hydroxy-17p-(3-hydroxypropyl)-13a-methyl4,9-gonadien-3-onu jako sloučeniny s progesteronantagonistickým účinkem podle nároku 1.
3. Použití (Z)-2-[p-(l,2-difenyl-l-butenyl)-fenoxy]-N,N-dimethylethylaminu, hydrochloridu 1 -2-[4—(6-methoxy-2-feny 1-3,4-dihy dro- 1-nafty l)-fenoxy]-ethy lpyrrolidinu, 1 -[p-(2diethylaminoethoxy)-fenyl]-2-(p-methoxyfenyl)-l-fenylethanolu nebo hydrochloridu 6hydroxy-2-(p-hydroxyfenyl)-benzo[b]thien-3-yl-p-(2-piperidinoethoxy)-fenylketonu jako sloučeniny s antiestrogenním účinkem podle nároku 1.
4. Použití 1 ip-(4-dimethylamino)-17a-hydroxy-17p-(3-hydroxy-propyl)-13a-methyl4,9-gonadien-3-onu a (Z)-2-[p-( 1,2-difenyl-l-butenyl)-fenoxy]-N,N-dimethyl-ethylamÍnu podle nároku 1.