NO324613B1 - Anvendelse av en sekvenskombinasjon av ostrogen/progesteronantagonister for fremstilling av et legemiddel for hormonerstatningsterapi - Google Patents
Anvendelse av en sekvenskombinasjon av ostrogen/progesteronantagonister for fremstilling av et legemiddel for hormonerstatningsterapi Download PDFInfo
- Publication number
- NO324613B1 NO324613B1 NO19984166A NO984166A NO324613B1 NO 324613 B1 NO324613 B1 NO 324613B1 NO 19984166 A NO19984166 A NO 19984166A NO 984166 A NO984166 A NO 984166A NO 324613 B1 NO324613 B1 NO 324613B1
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- estrogen
- use according
- hydroxy
- dosage units
- progesterone antagonist
- Prior art date
Links
- 239000000044 progesterone antagonist Substances 0.000 title claims abstract description 57
- 239000003814 drug Substances 0.000 title claims abstract description 37
- 238000002657 hormone replacement therapy Methods 0.000 title claims abstract description 23
- 229940011871 estrogen Drugs 0.000 title claims description 75
- 229940079593 drug Drugs 0.000 title description 23
- 239000000328 estrogen antagonist Substances 0.000 title description 14
- 239000000262 estrogen Substances 0.000 claims abstract description 77
- 230000002860 competitive effect Effects 0.000 claims abstract description 27
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 19
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 8
- 229960005309 estradiol Drugs 0.000 claims description 8
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 8
- VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N 17β-estradiol Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N 0.000 claims description 6
- 229930182833 estradiol Natural products 0.000 claims description 6
- BFPYWIDHMRZLRN-UHFFFAOYSA-N 17alpha-ethynyl estradiol Natural products OC1=CC=C2C3CCC(C)(C(CC4)(O)C#C)C4C3CCC2=C1 BFPYWIDHMRZLRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- BFPYWIDHMRZLRN-SLHNCBLASA-N Ethinyl estradiol Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@](CC4)(O)C#C)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 BFPYWIDHMRZLRN-SLHNCBLASA-N 0.000 claims description 5
- 229960002568 ethinylestradiol Drugs 0.000 claims description 5
- VKHAHZOOUSRJNA-GCNJZUOMSA-N mifepristone Chemical compound C1([C@@H]2C3=C4CCC(=O)C=C4CC[C@H]3[C@@H]3CC[C@@]([C@]3(C2)C)(O)C#CC)=CC=C(N(C)C)C=C1 VKHAHZOOUSRJNA-GCNJZUOMSA-N 0.000 claims description 5
- 229940035811 conjugated estrogen Drugs 0.000 claims description 4
- JFEPJTGMGDGPHJ-PNKHAZJDSA-N (8r,9s,10r,13s,14s)-13-methyl-2,6,7,8,9,10,11,12,14,15,16,17-dodecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-3-one Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@@H]2[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CCC[C@@]1(C)CC2 JFEPJTGMGDGPHJ-PNKHAZJDSA-N 0.000 claims description 3
- DBLOJPKZEOYNBN-SQNIBIBYSA-N (8s,13s,14s)-13-methyl-2,6,7,8,11,12,14,15,16,17-decahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-3-one Chemical compound C1CC2=CC(=O)CCC2=C2[C@@H]1[C@@H]1CCC[C@@]1(C)CC2 DBLOJPKZEOYNBN-SQNIBIBYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000003405 delayed action preparation Substances 0.000 claims description 3
- 230000005906 menstruation Effects 0.000 claims description 3
- UYIFTLBWAOGQBI-BZDYCCQFSA-N Benzhormovarine Chemical compound C([C@@H]1[C@@H](C2=CC=3)CC[C@]4([C@H]1CC[C@@H]4O)C)CC2=CC=3OC(=O)C1=CC=CC=C1 UYIFTLBWAOGQBI-BZDYCCQFSA-N 0.000 claims description 2
- RSEPBGGWRJCQGY-RBRWEJTLSA-N Estradiol valerate Chemical compound C1CC2=CC(O)=CC=C2[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H](OC(=O)CCCC)[C@@]1(C)CC2 RSEPBGGWRJCQGY-RBRWEJTLSA-N 0.000 claims description 2
- RVKFQAJIXCZXQY-CBZIJGRNSA-N [(8r,9s,13s,14s)-13-methyl-17-oxo-7,8,9,11,12,14,15,16-octahydro-6h-cyclopenta[a]phenanthren-3-yl] sulfamate Chemical compound NS(=O)(=O)OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 RVKFQAJIXCZXQY-CBZIJGRNSA-N 0.000 claims description 2
- YXYXCSOJKUAPJI-ZBRFXRBCSA-N [(8r,9s,13s,14s,17s)-17-hydroxy-13-methyl-6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-decahydrocyclopenta[a]phenanthren-3-yl] sulfamate Chemical compound NS(=O)(=O)OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 YXYXCSOJKUAPJI-ZBRFXRBCSA-N 0.000 claims description 2
- 229960001359 estradiol 3-benzoate Drugs 0.000 claims description 2
- IEXUMDBQLIVNHZ-YOUGDJEHSA-N (8s,11r,13r,14s,17s)-11-[4-(dimethylamino)phenyl]-17-hydroxy-17-(3-hydroxypropyl)-13-methyl-1,2,6,7,8,11,12,14,15,16-decahydrocyclopenta[a]phenanthren-3-one Chemical compound C1=CC(N(C)C)=CC=C1[C@@H]1C2=C3CCC(=O)C=C3CC[C@H]2[C@H](CC[C@]2(O)CCCO)[C@@]2(C)C1 IEXUMDBQLIVNHZ-YOUGDJEHSA-N 0.000 claims 1
- -1 17(3-estradiol Chemical compound 0.000 claims 1
- QTTMOCOWZLSYSV-QWAPEVOJSA-M equilin sodium sulfate Chemical compound [Na+].[O-]S(=O)(=O)OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4C3=CCC2=C1 QTTMOCOWZLSYSV-QWAPEVOJSA-M 0.000 claims 1
- MNWFXJYAOYHMED-UHFFFAOYSA-M heptanoate Chemical compound CCCCCCC([O-])=O MNWFXJYAOYHMED-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 1
- 229950011093 onapristone Drugs 0.000 claims 1
- 239000000583 progesterone congener Substances 0.000 description 15
- NKANXQFJJICGDU-QPLCGJKRSA-N Tamoxifen Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(/CC)=C(C=1C=CC(OCCN(C)C)=CC=1)/C1=CC=CC=C1 NKANXQFJJICGDU-QPLCGJKRSA-N 0.000 description 14
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 14
- 210000004696 endometrium Anatomy 0.000 description 14
- 230000001076 estrogenic effect Effects 0.000 description 12
- 230000001833 anti-estrogenic effect Effects 0.000 description 10
- 229940046836 anti-estrogen Drugs 0.000 description 9
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 8
- RJKFOVLPORLFTN-LEKSSAKUSA-N Progesterone Chemical class C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H](C(=O)C)[C@@]1(C)CC2 RJKFOVLPORLFTN-LEKSSAKUSA-N 0.000 description 7
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 7
- 229960001603 tamoxifen Drugs 0.000 description 7
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 6
- 208000032843 Hemorrhage Diseases 0.000 description 5
- 230000000740 bleeding effect Effects 0.000 description 5
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 5
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 4
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 4
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 4
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 4
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 4
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 4
- 230000009245 menopause Effects 0.000 description 4
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 4
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 4
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 4
- 206010014733 Endometrial cancer Diseases 0.000 description 3
- 206010014759 Endometrial neoplasm Diseases 0.000 description 3
- 206010067572 Oestrogenic effect Diseases 0.000 description 3
- 230000001270 agonistic effect Effects 0.000 description 3
- 230000001028 anti-proliverative effect Effects 0.000 description 3
- 210000000748 cardiovascular system Anatomy 0.000 description 3
- 239000007933 dermal patch Substances 0.000 description 3
- 201000003914 endometrial carcinoma Diseases 0.000 description 3
- 238000000034 method Methods 0.000 description 3
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 3
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 3
- 210000004291 uterus Anatomy 0.000 description 3
- 208000001132 Osteoporosis Diseases 0.000 description 2
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 2
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 2
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 2
- 230000002357 endometrial effect Effects 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- 238000009164 estrogen replacement therapy Methods 0.000 description 2
- 230000002962 histologic effect Effects 0.000 description 2
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 2
- 230000008092 positive effect Effects 0.000 description 2
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 2
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 2
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 2
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 2
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 2
- WFHDOIKSUKQTLH-IBXXTFBESA-N (8r,9s,10r,13s,14s,17r)-13-ethyl-17-ethynyl-17-hydroxy-1,2,6,7,8,9,10,11,12,14,15,16-dodecahydrocyclopenta[a]phenanthren-3-one;[(8r,9s,13s,14s,17s)-3-hydroxy-13-methyl-6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-decahydrocyclopenta[a]phenanthren-17-yl] pentanoate Chemical compound O=C1CC[C@@H]2[C@H]3CC[C@](CC)([C@](CC4)(O)C#C)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1.C1CC2=CC(O)=CC=C2[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H](OC(=O)CCCC)[C@@]1(C)CC2 WFHDOIKSUKQTLH-IBXXTFBESA-N 0.000 description 1
- VOXZDWNPVJITMN-SFFUCWETSA-N 17α-estradiol Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 VOXZDWNPVJITMN-SFFUCWETSA-N 0.000 description 1
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 1
- 241000283073 Equus caballus Species 0.000 description 1
- KDYQVUUCWUPJGE-UHFFFAOYSA-N Ethamoxytriphetol Chemical compound C1=CC(OCCN(CC)CC)=CC=C1C(O)(C=1C=CC=CC=1)CC1=CC=C(OC)C=C1 KDYQVUUCWUPJGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000033830 Hot Flashes Diseases 0.000 description 1
- 206010060800 Hot flush Diseases 0.000 description 1
- 241000282567 Macaca fascicularis Species 0.000 description 1
- 206010027304 Menopausal symptoms Diseases 0.000 description 1
- 206010027514 Metrorrhagia Diseases 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- IMONTRJLAWHYGT-ZCPXKWAGSA-N Norethindrone Acetate Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@@H]2[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@](C#C)(OC(=O)C)[C@@]1(C)CC2 IMONTRJLAWHYGT-ZCPXKWAGSA-N 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000708 anti-progestin effect Effects 0.000 description 1
- 239000003418 antiprogestin Substances 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 201000008275 breast carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 239000000470 constituent Substances 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 238000001212 derivatisation Methods 0.000 description 1
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 1
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 1
- 150000002159 estradiols Chemical class 0.000 description 1
- 230000009036 growth inhibition Effects 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 1
- 230000001788 irregular Effects 0.000 description 1
- 230000002045 lasting effect Effects 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 238000011866 long-term treatment Methods 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- 230000004748 mammary carcinogenesis Effects 0.000 description 1
- 239000013563 matrix tablet Substances 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 229960002985 medroxyprogesterone acetate Drugs 0.000 description 1
- PSGAAPLEWMOORI-PEINSRQWSA-N medroxyprogesterone acetate Chemical compound C([C@@]12C)CC(=O)C=C1[C@@H](C)C[C@@H]1[C@@H]2CC[C@]2(C)[C@@](OC(C)=O)(C(C)=O)CC[C@H]21 PSGAAPLEWMOORI-PEINSRQWSA-N 0.000 description 1
- 229960003248 mifepristone Drugs 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 1
- 210000000754 myometrium Anatomy 0.000 description 1
- 229960001652 norethindrone acetate Drugs 0.000 description 1
- 229940127234 oral contraceptive Drugs 0.000 description 1
- 239000003539 oral contraceptive agent Substances 0.000 description 1
- 230000011164 ossification Effects 0.000 description 1
- 229940094984 other estrogen in atc Drugs 0.000 description 1
- 230000000737 periodic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003285 pharmacodynamic effect Effects 0.000 description 1
- 239000011505 plaster Substances 0.000 description 1
- 230000035935 pregnancy Effects 0.000 description 1
- 230000003449 preventive effect Effects 0.000 description 1
- 229940095055 progestogen systemic hormonal contraceptives Drugs 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 229960004622 raloxifene Drugs 0.000 description 1
- GZUITABIAKMVPG-UHFFFAOYSA-N raloxifene Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1C1=C(C(=O)C=2C=CC(OCCN3CCCCC3)=CC=2)C2=CC=C(O)C=C2S1 GZUITABIAKMVPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 1
- 238000009256 replacement therapy Methods 0.000 description 1
- 230000000979 retarding effect Effects 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 229940044959 vaginal cream Drugs 0.000 description 1
- 239000000522 vaginal cream Substances 0.000 description 1
- 229940044953 vaginal ring Drugs 0.000 description 1
- 239000006213 vaginal ring Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
- A61K31/565—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
- A61P5/30—Oestrogens
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
Description
Foreliggende oppfinnelse gjelder anvendelse av en kombinasjon som inneholder enkelte doseringsenheter av et østrogen og enkelte doseringsenheter av en konkurransedyktig progesteronantagonist for fremstilling av et legemiddel for atskilt sekvensiell tilførsel for hormonerstatningsterapi.
En pakning for hormonerstatningsterapien inneholder enkelte doseringsenheter av et østrogen og enkelte doseringsenheter av en konkurransedyktig progesteronantagonist for dennes atskilte sekvenstilførsel.
Ved begynnelsen på overgangsalderen (klimakteriet) hos kvinner opptrer såkalte klimakteriske besvær på grunn av den forandrede hormonproduksjon. Ved den forminskede østrogen-produksjon stiger samtidig osteoporoserisikoen (minskning av knokkelvevet med bibehold av knokkelstrukturen ved økt knokkelnedbygning og/eller minsket knokkeloppbygging). Likeså opp-dages hos kvinner etter overgangsalderen en tydelig høyere hjerteinfårktsgrad så vel som en høyere opptreden av andre hjerte-karsykdommer sammenlignet med kvinner før overgangsalderen, noe som likeledes kan tilbakeføres til den minskede østrogenproduksj on.
Hormonerstatningsterapien (hormon replacement therapy = HRT) med østrogener eller med en østrogen/gestagen-kombina-sjon har hittil vært den vanlige fremgangsmåte for å behandle de symptomer som er forbundet med overgangsalderen (Ernster V.L. et al. (1988): Benefits and risks of menopausal estrogen and/or progestin hormone use; Prev. Med. 27:201-223).
Østrogenet utøver en beskyttende virkning på hjerte-karsystemet, på knoklene (minskning av osteoporoserisikoen) og på sentralnervesystemet (unngåelse av såkalte "hot-flashes" (hete-tokter)). På den annen side fører den kroniske anvendelse av østrogener i hormonerstatningsterapien til økning av risikoen for dannelse av et endometriumkarsinom (Ernster V.L. et al. (1988): Benefits and risks of menopausal estrogen and/or progestin hormone use; Prev. Med. 2 7:201-223).
Ved den samtidige anvendelse av et gestagen for hormonerstatningsterapi bindes riktignok den stimulerende effekt av østrogen til endometriet (Gibbson W.E., 1986, Biochemical and histologic effects of sequential estrogen/progestin therapy on the endometrium of postmenopausal woraen; Am. J. Obstet. Gynecol.: 154:4 6-61), men på den annen side kan imidlertid de beskyttende effekter av østrogene bestanddeler i det minste svekkes når det gjelder plasmalipider ved den kombinerte terapi med et østrogen og et gestagen (Lobo R. (1992): The role of progestins in hormone replacement therapy; Am. J. Obstet. Gynecol. 2 56:1997-2004).
Dessuten kan det under en østrogen/gestagenbehandling opptre uønskede mellomblødninger på grunn av den minskede hor-mondosering sammenlignet med et oralt befruktningshindrende middel (Hillard T.C. et al. (1992): Continuous combined con-jugated equine estrogen-progestågen therapy: Effects of medroxy-progesterone acetate and norethindrone acetate on bleeding patterns and endometrial histologic diagnosis; Am. J. Obstet. Gynecol. 167:1- 1).
Endelig viser nyere funn at mange gestagener kan øke risikoen for forekomst av en brystkreftsykdom (Staffa J.A. et al.
(1992): Progestins and breast cancer: an epidemiologic review; 57:473-491); King R.J.B. (1991): A discussion of the roles of estrogen and progestin in human mammary carcinogenesisi; J. Ster. Biochem. Molec. Bio. 33:8111-8118). Som sammenfatning danner det seg det bilde at de kjente østrogen-mono- så vel som østrogen/gestagenkombinasjonsterapier ikke utgjør tilfredsstillende muligheter for behandling av de symptomer som er forbundet med klimakteriet. Nylig er også anvendelse av "ekte" antiøstrogener foreslått for fremstilling av legemidler for hormonerstatningsterapien (HRT) (EP-A-0 178 862). Med "ekte" antiøstrogener menes ifølge EP-A-0 178 862 eksempelvis "Tamoxifen", "Nafoxidin", "MER-25", altså slike antiøstrogener som virker reseptorformidlet og som samtidig har en østrogen (agonistisk) partialvirkning. Denne østrogene partialvirkning opptrer i livmoren og i knoklene. En ulempe ved et slikt legemiddel som inneholder et "ekte" antiøstrogen med partiell østrogen virkning er at, be-tinget av den kroniske østrogene stimulering av endometriet, som ved anvendelse av østrogener, er det en økt risiko for at det skal oppstå et endometriumkarsinom (Fornander T. et al. (1989): Adjuvant tamoxifen in early breast cancer: occurrence of new primary cancers: Lancet 21:117-119). På den annen side viser den østrogene partialvirkning av "Tamoxifen" positive virkninger på knoklene; "Tamoxifen" synes delvis å hindre nedbygning av knokkelmassen hos kvinner (Love R.R. et al. (1992): Effects of tamoxifen on bone mineral density in postmenopausal women with breast cancer; N. Engl. J. Med. 26:852-856). Dessuten har undersøkelser med "Tamoxifen" vist at dets antiøstrogene bestanddeler er ansvarlige for veksthemming ved anvendelse i terapien av mammakarsinom hos kvinner etter klimakteriet (Buckley M.M.T. et al. (1989); Tamoxifen: A reappraisal of its pharmacodynamic and pharmacokinetic properties and thera-peutic use; drugs 37:451-490). Videre er antiøstrogener av "Raloxifen"-type blitt kjent for hemming av knokkelnedbygning, så vel som for behandling av peri-klimakteriesyndromet (US patenter 5 393 763, hhv. 5 391 557)". Antiøstrogener av denne type viser en tydelig red-usert agonistisk (østrogen) virkning på endometrium, men bevirker en tydelig østrogen virkning på knoklene. Da imidlertid også disse substanser ikke er fullstendig dissosiert (dvs. de har alltid fortsatt en østrogen restvirkning på endometrium), kan også de føre til en formering i endometrium etter en langtids-behandling. Derfor er den nødvendige, kroniske anvendelse av et antiøstrogen med agonistisk partialvirkning i hormonerstatningsterapien å anse som betenkelig, da en stimulering av endometriet kan begunstige fremkomsten av et endometriumkarsinom. I WO-EP 94/03408 foreslås det å unngå denne varige stimulering av endometrium ved den samtidige anvendelse av en forbindelse med progesteronantagonistisk så vel som en forbindelse med antiøstrogen og samtidig partiell antagonistisk virkning for fremstilling av et legemiddel for hormonerstatningsterapien. Med et slikt legemiddel inhiberer bestanddelen med progesteronantagonistisk virkning de forandringer som forårsakes av den partielle, østrogene virkning av antiøstrogenet (stimulering av myo- og endometriet) spesielt i livmoren, mens imidlertid de andre østrogene effekter som totalt sett er ønsket'i hormonerstatningsterapien, eksempelvis på knoklene og på hjerte-karsystemet, bibeholdes. Tilførselen av et østrogen, eventuelt sammen med et gestagen, begge i meget lave doseringer, som alene ikke yter noe stabilt blødningsforhold, kombinert med en periodisk engangs-tilsetning av et antiprogestin (progesteronantagonister) for befruktningshindring og for hormonerstatningsterapi, er beskrevet i WO-A 93/17686. Ved hjelp av progesteronantagonistene oppnås en reduksjon av gjennomblødninger. Den felles, fortrinnsvis samtidige anvendelse av en konkurransedyktig progesteronantagonist med et østrogen uten gestagen fremgår fra WO-A 94/18983. Anvendelsen av østrogenet ifølge dette trykkskrift foregår fullstendig ifølge konven-sjonelle synspunkter på østrogenerstatningsterapien. Progesteronantagonisten anvendes i en mengde som hemmer den endo-metrielle formering som induseres av østrogenet. I alle tilfeller kan en kronisk (f.eks. daglig) behandling med en progesteronantagonist føre til bivirkninger, eksempelvis i leveren, på grunn av den daglige belastning på organismen. Det er en oppgave for foreliggende oppfinnelse å til-veiebringe anvendelse av en kombinasjon som inneholder enkelte doseringsenheter av et østrogen og enkelte doseringsenheter av en konkurransedyktig progesteronantagonist for fremstilling av et legemiddel for atskilt sekvensiell tilførsel for hormonerstatningsterapi, hvilket legemiddel har en sterkere antiformerende virkning på endometriet enn det legemiddel som er beskrevet ifølge WO-A 93/17686 og WO-A 94/18983. Denne oppgave løses ved hjelp av foreliggende oppfinnelse og spesielt ved fremstilling av et legemiddel som i kombinasjon inneholder enkelte doseringsenheter av et østrogen og enkelte doseringsenheter av en konkurransedyktig progesteronantagonist for deres atskilte sekvenstilførsel. Dette legemiddel kan anvendes for hormonerstatningsterapien . I legemidlet kommer de doseringsenheter som inneholder progesteronantagonisten, altså først til anvendelse i tilslutning til et bestemt tidsrom, mens de utelukkende østrogenholdige doseringsenheter tilføres. I løpet av tidsrommet for tilførsel av progesteronantagonisten tilsettes "intet østrogen. Ved denne sekvenstilførsel av progesteronantagonisten hemmes en formering av endometriet som ellers induseres av østrogenet, og dessuten minskes mengden av de østrogenavhengige, irregulære blødninger. Anvendelsen av progesteronantagonisten fører også til en beskyttelse av endometriet og induserer til slutt en manglende menstruasjon. Østrogenets beskyttende virkning på knoklene bibeholdes derved fullstendig. Dét ble funnet at et slikt legemiddel overraskende har en sterkere antiformeringsvirkning enn de legemidler som frem-stilles ifølge WO-A 93/17686 og WO-A 94/18983. Den sterkere antiformeringsvirkning til legemidlet beror på den sterkere antiformeringsvirkning til progesteronantagonisten i fravær av et østrogen enn under en samtidig anvendelse av en progesteronantagonist med et østrogen (WO-A 94/18983). Risikoen for en "unopposed estrogen effect" (østro-geneffekt uten motstand) minskes derved. Fordelene med legemidlet ligger deri at med dette hemmes ikke de positive effekter av østrogenet på knoklene og lipidene, og det induseres ingen gjennombruddsblødninger. Dette oppnås under unngåelse av en merbelastning på organismen slik dette ville være tilfelle ved en kombinert behandling. Det kunne vises at den formering av myometriet hhv. endometriet som ble stimulert av østradiol hos Cynomolgus-aper hvorfra eggstokken var fjernet (som dyremodell for kvinner etter klimakteriet), inhiberes ved hjelp av en progesteronantagonist som RU 486, som appliseres i løpet av et tidsrom på 7 dager - etter utelukkende 28 dagers østrogentilførsel. Legemidlene er egnet så vel for en preventiv som også for en helbredende innsats i hormonerstatningsterapien (HRT: Hormone Replacement Therapy), da en nedbygning av knokkelmassen forhindres ved hjelp av østrogenet, samtidig som østrogenet virker beskyttende på hjerte-karsystemet, og de uønskede stimulerende effekter på endometriet ved hjelp av en antiformerende virkning til progesteronantagonisten hindres. Disse legemidler er således særlig godt egnet for en langtidsanvendelse i HRT. I legemidlet er doseringsenhetene av østrogen fortrinnsvis bestemt for tilførsel i løpet av et tidsrom fra 28 til 112 dager. I en ytterligere utførelsesform av legemidlet er doseringsenhetene av den konkurransedyktige progesteronantagonist bestemt for tilførsel i løpet av et tidsrom på minst 4 dager og maksimalt 30 dager. En særlig utførelsesform av legemidlet inneholder doseringsenhetene av den konkurransedyktige progesteronantagonist for tilførsel i løpet av et tidsrom på 7 dager. Legemidlene er fortrinnsvis utformet slik at doseringsenhetene av østrogen og doseringsenhetene av den konkurransedyktige progesteronantagonist sammen foreligger i et slikt antall i legemidlet at summen av antallet daglige doseringsenheter av østrogen og doseringsenhetene av den konkurransedyktige progesteronantagonist oppgår til 28 eller 28 pluss 7 eller 28 pluss et mangfold av 7. Inntaket av denne utførelsesform av legemidlet fører altså til en nøyaktig flere ukers, men minst 4 ukers tilførsels-syklus.
Følgende sammensetninger kan tjene som eksempler:
28 dagsenheter østrogen + 7 dagsenheter progesteronantagonist,
28 dagsenheter østrogen + 14 dagsenheter progesteronantagonist, 28 dagsenheter østrogen. + 21 dagsenheter progesteronantagonist, 56 dagsenheter østrogen + 21 dagsenheter progesteronantagonist etc.
Det er imidlertid like godt mulig å anvende foretrukne sammensetninger av legemidlet i hvilket antallet daglige doseringsenheter av østrogen og antallet doseringsenheter av den konkurransedyktige progesteronantagonist ikke oppgår til et en-eller flerfold av 7: avgjørende er bare at summen av disse dagsenheter kan deles på 7, dvs. at inntaket av legemidlet fører til en nøyaktig 4 eller flere ukers tilførselssyklus.
Ifølge en ytterligere utførelsesform foreligger østrogenet i doseringsenheter som er bestemt for daglig, oral til-førsel .
Likeså kan progesteronantagonisten foreligge i daglige, orale doseringsenheter.
Dersom doseringsenhetene av den konkurransedyktige progesteronantagonist er bestemt for tilførsel i løpet av et tidsrom på 7 dager, kan disse doseringsenheter fordelaktig foreligge i form av en doseringsenhet som skal tilføres én gang i uken.
I en slik doseringsenhet som skal tilføres én gang i uken, skal progesteronantagonisten fortrinnsvis være tilberedt i en blanding som fører til en forsinket frigjøring av det aktive stoff.
En forsinket frigjøring av den konkurransedyktige progesteronantagonist kan f.eks. gjennomføres ved sammensetning av den doseringsenhet som skal tilføres oralt, som matrikstablett eller ved å utstyre den doseringsenhet som skal tilføres oralt, med et retarderende overtrekk, slik det uten videre er kjent for fagmannen. Den konkurransedyktige progesteronantagonist som anvendes for fremstilling av legemidlet, kan også ved derivatis-ering, eksempelvis ved forestring av en fri hydroksygruppe i en virksom forløper, oppvise en lengre halveringstid enn dette forstadium. Derved oppnås likeledes en lengre varig virkning. Dette prinsipp er eksempelvis virkeliggjort i de estere av 11(3-[4-N,N-(dimetylamino)fenyl]-17a-hydroksy-17(3-(3-hydroksypropyl)-13a-metyl-4,9(10)-gonadien-3-on ("Onapriston") som er beskrevet i EP-A 0 186 834.
Det østrogene aspekt er analogt med den vedtatte østro-generstatningsterapi. Ifølge denne kan enhver forbindelse som er virksom som østrogen, anvendes i de kjente dosemengder og ifølge de kjente fremgangsmåter i østrogenerstatningsterapien.
Som østrogener kommer alle østrogent virksomme forbindelser på tale.
Østrogener som kan anvendes innenfor rammen av foreliggende oppfinnelse, er eksempelvis etynyløstradiol, 17(3-østradiol så vel som deres estere som østradiol-3-benzoat, østradiol-17-valerat, -cypionat, -undecylat, -enantat og/eller andre østradiolestere (US-PS 2 611 773, US-PS 2 990 414, US-PS 2 054 271, US-PS 2 225 419 og US-PS 2 156 599) og konjugerte østrogener.
Også østradiol-, etynyløstradiol- og østron-3-sul-famater, eksempelvis østron-N,N-dimetylsulfamat, østron-N,N-dietylsulfamat, etynyløstradiol-3-N,N-dimetylsulfamat, etynyl-østradiol-3-N,N-dietylsulfamat, etynyløstradiol-3-N,N-tetra-metylensulfamat, østronsulfamat, østradiol-3-sulfamat, østradiol-3-N,N-dimetylsulfamat, østradiol-3-N,N-dimetylsulfamat, etynyl-østradiol-3-sulfamat, som alle utgjør formedisiner for de til-svarende 3-hydroksyforbindelser (W. Elger et al. i J. Steroid Biochem. Molec. Biol., vol. 55, nr. 3/4, 395-403, 1995; DE 44 29 398 Al og DE 44 29 397 Al), kan anvendes i legemidlet ifølge oppfinnelsen.
Endelig kommer også i tillegg de oralt biotilgjengelige derivatene av 17|3- og 17a-østradiol med en modifisert D-ring i steroidskjelettet på tale.
Anvendelsen av et naturlig østrogen (også konjugerte østrogener) eller en formedisin for et naturlig østrogen fore-trekkes ifølge oppfinnelsen.
Progesteronantagonisten utvelges fortrinnsvis for foreliggende oppfinnelse fra gruppen av forbindelser
lip- [4- (dimetylamino) fenyl] -17(J-hydroksy-17a- (1-pro-pynyl)østra-4,9-dien-3-on (RU 486),
lip- [4- (dimetylamino) fenyl] -17(J-hydroksy-17a- (1-pro-pynyl)-18a-homoøstra-4,9-dien-3-on,
lip-[4-(dimetylamino)fenyl]-17ap-hydroksy-17aa-(1-propynyl)-17a-homoøstra-4,9,16-trien-3-on,
17a-etynyl-17p-hydroksy-lip-(4-metoksyfenyl)østra-4,9-dien-3-on,
lip-(4-acetylfenyl)-17p-hydroksy-17a-(1-propynyl)østra-4,9-dien-3-on,
lip-[4-(dimetylamino)fenyl]-17a-hydroksy-17p-(3-hydroksypropyl) -13a-østra-4, 9-dien-3-on ("Onapriston"),
(Z)-lip-[4-(dimetylamino)fenyl]-17p-hydroksy-17a-(3-hydroksy-l-propenyl)østr-4-en-3-on,
(Z) -lip-(4-acetylfenyl)-17p-hydroksy-17a-(3-hydroksy-l-propenyl)østra-4,9-dien-3-on,
(Z)-6(4-cyanfenyl)-9,lla-dihydro-17p-hydroksy-17a-(3-hydroksy-l-propenyl)-4'H-naft[3',2',1<1>:10,9,11]østra-4,9(11)-dien-3-on,
(Z)-9,lla-dihydro-17p-hydroksy-17a-(3-hydroksy-l-pro-penyl)-6'-(3-pyridinyl)-4'H-naft[3',2•,1':10,9,11]østra-4,9(11)-dien-3-on,
4<1>,5'-dihydro-lip-[4-(dimetylamino)fenyl]-6p-metyl-spiro[østra-4,9-dien-17p,2'(3'H)-furan]-3-on, 4 ', 5 '-dihydro-lip-[4-(dimetylamino)fenyl]-7p-metyl-spiro[østra-4,9-dien-17p,2'(3'H)-furan]-3-on,
lip-(4-acetylfenyl)-19,24-dinor-17,23-epoksy-17a-chola-4,9,20-trien-3-on.
Sammenblandingen av østrogenet og progesteronantagonisten foregår fullstendig konvensjonelt slik det allerede er kjent for sammenblanding av disse forbindelser for deres enkelt-anvendelse i hormonerstatningsterapien for østrogen, eksempelvis sykloprogynova, hhv. i tumorterapien eller for svangerskaps-avbrudd for progesteronantagonister, eksempelvis "Mifepriston".
Spesielt vises det også til de angivelser som inneholdes i WO-A 93/17686 og WO-A 94/18983.
Ved siden av den orale tilførsel av østrogen og progesteronantagonist er det også mulig å tilføre dem alene eller begge bestanddelene transdermalt, eksempelvis med et hudplaster, som er best kjent for applikasjon av østrogener ("Climara-Patch").
Videre er det mulig med en tilførsel ved hjelp av et frigjøringssystem i livmoren, men denne varianten er ikke foretrukket innenfor rammen av foreliggende oppfinnelse.
Det er også mulig med tilførsel av én av bestanddelene eller også begge som depotpreparat.
Endelig kan alle nevnte applikasjonsmåter kombineres. Eksempelvis kan østrogenet appliseres transdermalt med et hudplaster og progesteronantagonisten tilføres daglig oralt eller én eller flere ganger om dagen som depotpreparat.
Østrogenet inneholdes pr. daglig doseringsenhet i en mengde fra 1 til 2 mg østradiol eller en bioekvivalent mengde av et annet østrogen. Som bioekvivalente mengder av andre østrogener anses følgende mengder å være:
etynyløstradiol 5 - 35 ug
konjugerte østrogener 0,625 til 1,25 mg.
Dersom det er snakk om en transdermal applikasjon av østrogenet, skal det transdermale applikasjonssystem daglig frigjøre omtrent 50 ug østradiol eller en bioekvivalent mengde av et annet østrogen.
Også applikasjonen av østrogenet ved hjelp av en vaginalkrem eller vaginalring er mulig. De daglige mengder ligger når det gjelder østradiol, på 1,25 mg hhv. 0,2 mg. Herved handler det om orienteringsverdier.
Den konkurransedyktige progesteronantagonist inneholdes i legemidlet i hver doseringsenhet fortrinnsvis i en slik mengde som ved anvendelse i løpet av det bestemte tidsrom er tilstrekke-lig til å forårsake en manglende menstruasjon.
I en spesielt foretrukket utførelsesform inneholdes den konkurransedyktige progesteronantagonist pr. daglig doseringsenhet i en mengde som er ekvivalent med 0,5 mg til 10 mg, foretrukket 1 mg til 5 mg RU 486.
Den pakning som inneholder legemidlet, er slik sammen-satt at den foruten de to bestanddelene østrogen og progesteronantagonist i den aktuelle tilsiktede applikasjonsform (oralt i form av piller, dragéer, etc. i et blæretrekkende plaster, som kan stemme for østrogenet og/eller progesteronantagonisten, eller østrogenet som hudplaster og progesteronantagonisten i form av piller, dragéer etc. i et blæretrekkende plaster eller i en kapsel som et depot som skal tilføres én gang) ytterligere inneholder henvisninger for anvendelse av legemidlet (pakk-seddel) .
Claims (23)
1. Anvendelse av en kombinasjon som inneholder enkelte doseringsenheter av et østrogen og enkelte doseringsenheter av en konkurransedyktig progesteronantagonist for fremstilling av et legemiddel for atskilt sekvensiell tilførsel for hormonerstatningsterapi.
2. Anvendelse ifølge krav 1, hvor doseringsenhetene av østrogen er bestemt for tilførsel i løpet av et tidsrom fra 28 dager til 90 dager.
3. Anvendelse ifølge krav 1, hvor doseringsenhetene av østrogen er bestemt for tilførsel i løpet av et tidsrom fra 28 til 30 dager.
4. Anvendelse ifølge krav 1, hvor doseringsenhetene av østrogen er innrettet på oral tilførsel.
5. Anvendelse ifølge krav 1, hvor doseringsenhetene av østrogen er innrettet på transdermal applikasjon.
6. Anvendelse ifølge krav 1, hvor doseringsenhetene av den konkurransedyktige progesteronantagonist er bestemt for tilførsel i løpet av et tidsrom på minst 4 dager til maksimalt 30 dager.
7. Anvendelse ifølge krav 6, hvor doseringsenhetene av den konkurransedyktige progesteronantagonist er bestemt for tilførsel i løpet av et tidsrom på 7 dager.
8. Anvendelse ifølge krav 7, hvor doseringsenhetene av østrogen er bestemt for tilførsel i løpet av et tidsrom fra 28 til 30 dager.
9. Anvendelse ifølge krav 7, hvor doseringsenhetene av østrogen er bestemt for tilførsel i løpet av et tidsrom på 60 dager.
10. Anvendelse ifølge krav 5, hvor doseringsenhetene av den konkurransedyktige progesteronantagonist er bestemt for tilførsel i løpet av et tidsrom på 20 dager.
11. Anvendelse ifølge ett av de foregående krav, hvor doseringsenhetene av østrogen og doseringsenhetene av den konkurransedyktige progesteronantagonist sammen foreligger i et slikt antall i legemidlet at summen av antallet daglige doseringsenheter av østrogen og doseringsenhetene av den konkurransedyktige progesteronantagonist er 28 eller 28 pluss 7 eller 28 pluss et antall ganger av 7.
12. Anvendelse ifølge krav 1, hvor doseringsenhetene av progesteronantagonisten er innrettet for oral tilførsel.
13. Anvendelse ifølge krav 1, hvor doseringsenhetene av progesteronantagonisten foreligger som et depotpreparat som skal tilføres én eller flere ganger.
14. Anvendelse ifølge krav 1, hvor hver enkelt doseringsenhet av østrogen er en daglig doseringsenhet.
15. Anvendelse ifølge krav 1, hvor hver enkelt doseringsenhet av den konkurransedyktige progesteronantagonist er en daglig doseringsenhet.
16. Anvendelse ifølge krav 7, hvor disse doseringsenheter foreligger i form av en doseringsenhet som skal tilføres én gang i uken.
17. Anvendelse ifølge krav 1, hvor østrogenet er utvalgt fra gruppen av forbindelser
etynyløstradiol, 17(3-østradiol, østradiol-3-benzoat, østradiol-17-valerat, -cypionat, -undecylat, enantat, konjugert østrogen, østron-N,N-dimetylsulfamat, østron-N,N-dietylsulfamat, etynyl-østradiol-3-N,N-dimetylsulfamat, etynyløstradiol-3-N,N-dietyl-sulf amat, etynyløstradiol-3-N,N-tetrametylensulfamat, østronsulfamat, østradiol-3-sulfamat, østradiol-3-N,N-dimetylsulfamat, østradiol-3-N,N-dietylsulfamat, etynyløstradiol-3-sulfamat.
18. Anvendelse ifølge krav 17, hvor østrogenet er et naturlig østrogen.
19. Anvendelse ifølge krav 1, hvor den konkurransedyktige progesteronantagonist er valgt fra gruppen av forbindelser 11(3- [4- (dimetylamino) fenyl] -17(3-hydroksy-17a- (1-pro-pynyl)østra-4,9-dien-3-on (RU 486), 11(3- [4- (dimetylamino) fenyl] -17(3-hydroksy-17a- (1-pro-pynyl)-18a-homoøstra-4,9-dien-3-on, 11(3- [4- (dimetylamino) fenyl] -17a(3-hydroksy-17aa- (1-propynyl)-17a-homoøstra-4,9,16-trien-3-on,
17a-etynyl-17p-hydroksy-ll(3- (4-metoksyfenyl) østra-4, 9-dien-3-on,
lip-(4-acetylfenyl)-17p-hydroksy-17a-(1-prbpynyl)østra-4,9-dien-3-on,
lip- [4- (dimetylamino) fenyl] -17oc-hydroksy-17p- (3-hydroksypropyl)-13a-østra-4,9-dien-3-on ("Onapriston"),
(Z)-lip-[4-(dimetylamino)fenyl]-17p-hydroksy-17a-(3-hydroksy-l-propenyl)østr-4-en-3-on,
(Z)-lip-(4-acetylfenyl)-17p-hydroksy-17a-(3-hydroksy-l-propenyl)østra-4,9-dien-3-on,
(Z)-6'-(4-cyanfenyl)-9,lla-dihydro-17p-hydroksy-17a-(3-hydroksy-l-propenyl)-4'H-naft[3<1>,2',1<1>:10,9,11]østra-4,9(11)-dien-3-on,
(Z)-9,lla-dihydro-17p-hydroksy-17a-(3-hydroksy-l-pro-penyl)-6'-(3-pyridinyl)-4'H-naft [3',2',1':10,9,11]østra-4,9(11)-dien-3-on,
4',5<1->dihydro-lip-[4-(dimetylamino)fenyl]-6p-metyl-spiro[østra-4,9-dien-17p,2'(3'H)-furan]-3-on,
4',5'-dihydro-lip-[4-(dimetylamino)fenyl]-7p-metyl-spiro[østra-4,9-dien-17p,2'(3'H)-furan]-3-on,
lip-(4-acetylfenyl)-19,24-dinor-17, 23-epoksy-17a-chola-4,9,20-trien-3-on.
20. Anvendelse ifølge krav 19, hvor den konkurransedyktige progesteronantagonist er
lip-[4-(dimetylamino)fenyl]-17p-hydroksy-17a-(1-pro-pynyl)østra-4,9-dien-3-on (RU 38 486),
(Z)-lip-[4-(dimetylamino)fenyl]-17p-hydroksy-17a-(3-hydroksy-l-propenyl)østr-4-en-3-on, 4 *,51-dihydro-lip-[4-(dimetylamino)fenyl]-6p-metyl-spiro[østra-4,9-dien-17p,2<1>(3'H)-furan]-3-on,
4',5'-dihydro-lip-[4-(dimetylamino)fenyl]-7p-metyl-spiro[østra-4,9-dien-17p,2'(3'H)-furan]-3-on,
lip-(4-acetylfenyl)-19,24-dinor-17,23-epoksy-17a-chola-4,9,20-trien-3-on.
21. Anvendelse ifølge krav 1, hvor østrogenet inneholdes i en mengde på 1 til 2 mg østradiol eller en bioekvivalent mengde av et annet østrogen pr. daglig doseringsenhet.
22. Anvendelse ifølge krav 1, hvor den konkurransedyktige progesteronantagonist inneholdes i en mengde som utløser manglende menstruasjon.
23. Anvendelse ifølge krav 22, hvor den konkurransedyktige progesteronantagonist inneholdes i en mengde pr. daglig doseringsenhet som er ekvivalent med 0,5 mg til 10 mg RU 48 6.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19610635A DE19610635A1 (de) | 1996-03-11 | 1996-03-11 | Sequentielle Estrogen/Progesteronantagonist-Kombination für die Hormonersatz-Therapie |
| PCT/DE1997/000580 WO1997033589A1 (de) | 1996-03-11 | 1997-03-11 | Sequentielle estrogen/progesteronantagonist-kombination für die hormonersatz-therapie |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO984166L NO984166L (no) | 1998-09-10 |
| NO984166D0 NO984166D0 (no) | 1998-09-10 |
| NO324613B1 true NO324613B1 (no) | 2007-11-26 |
Family
ID=7788657
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO19984166A NO324613B1 (no) | 1996-03-11 | 1998-09-10 | Anvendelse av en sekvenskombinasjon av ostrogen/progesteronantagonister for fremstilling av et legemiddel for hormonerstatningsterapi |
Country Status (16)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0889727B1 (no) |
| JP (1) | JP2000506175A (no) |
| KR (1) | KR19990087672A (no) |
| AT (1) | ATE319454T1 (no) |
| AU (1) | AU2691197A (no) |
| BR (1) | BR9708162A (no) |
| CA (1) | CA2248841C (no) |
| DE (2) | DE19610635A1 (no) |
| DK (1) | DK0889727T3 (no) |
| ES (1) | ES2260792T3 (no) |
| HU (1) | HUP9901474A3 (no) |
| IL (1) | IL126176A (no) |
| NO (1) | NO324613B1 (no) |
| PL (1) | PL328809A1 (no) |
| PT (1) | PT889727E (no) |
| WO (1) | WO1997033589A1 (no) |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE19834931A1 (de) * | 1998-07-28 | 2000-02-24 | Jenapharm Gmbh | Verwendung von biogenen Estrogenen zur Hormonsubstitutionstherapie |
| EP1605924B1 (en) | 1999-08-31 | 2008-11-05 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | Mesoprogestins (progesterone receptor modulators) as a component of compositions for hormone replacement therapy (hrt) |
| US7629334B1 (en) | 1999-08-31 | 2009-12-08 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | Mesoprogrestins (progesterone receptor modulations) as a component of compositions for hormone replacement therapy (HRT) |
| IL145838A (en) * | 2000-10-16 | 2008-11-03 | Pfizer Prod Inc | Use of an estrogen agonist / antagonist to produce a drug for the treatment of vaginitis |
| EP1210951B1 (en) * | 2000-11-30 | 2005-02-02 | Pfizer Products Inc. | Composition containing estrogen agonists/antagonists and testosterone for treating a decline in the level of the hormone testosterone |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5468736A (en) * | 1993-02-25 | 1995-11-21 | The Medical College Of Hampton Road | Hormone replacement therapy |
-
1996
- 1996-03-11 DE DE19610635A patent/DE19610635A1/de not_active Ceased
-
1997
- 1997-03-11 BR BR9708162A patent/BR9708162A/pt not_active Application Discontinuation
- 1997-03-11 CA CA002248841A patent/CA2248841C/en not_active Expired - Fee Related
- 1997-03-11 DK DK97920535T patent/DK0889727T3/da active
- 1997-03-11 IL IL12617697A patent/IL126176A/en not_active IP Right Cessation
- 1997-03-11 PT PT97920535T patent/PT889727E/pt unknown
- 1997-03-11 AU AU26911/97A patent/AU2691197A/en not_active Abandoned
- 1997-03-11 HU HU9901474A patent/HUP9901474A3/hu unknown
- 1997-03-11 JP JP9532200A patent/JP2000506175A/ja not_active Ceased
- 1997-03-11 KR KR1019980707136A patent/KR19990087672A/ko not_active Application Discontinuation
- 1997-03-11 EP EP97920535A patent/EP0889727B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1997-03-11 DE DE59712593T patent/DE59712593D1/de not_active Expired - Fee Related
- 1997-03-11 AT AT97920535T patent/ATE319454T1/de not_active IP Right Cessation
- 1997-03-11 PL PL97328809A patent/PL328809A1/xx unknown
- 1997-03-11 WO PCT/DE1997/000580 patent/WO1997033589A1/de active IP Right Grant
- 1997-03-11 ES ES97920535T patent/ES2260792T3/es not_active Expired - Lifetime
-
1998
- 1998-09-10 NO NO19984166A patent/NO324613B1/no unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| BR9708162A (pt) | 1999-07-27 |
| CA2248841C (en) | 2008-07-22 |
| DE19610635A1 (de) | 1997-09-18 |
| NO984166L (no) | 1998-09-10 |
| EP0889727B1 (de) | 2006-03-08 |
| HUP9901474A3 (en) | 2000-02-28 |
| DK0889727T3 (da) | 2006-07-03 |
| HUP9901474A2 (hu) | 1999-09-28 |
| CA2248841A1 (en) | 1997-09-18 |
| EP0889727A1 (de) | 1999-01-13 |
| IL126176A (en) | 2004-12-15 |
| ES2260792T3 (es) | 2006-11-01 |
| PL328809A1 (en) | 1999-02-15 |
| PT889727E (pt) | 2006-07-31 |
| WO1997033589A1 (de) | 1997-09-18 |
| AU2691197A (en) | 1997-10-01 |
| ATE319454T1 (de) | 2006-03-15 |
| NO984166D0 (no) | 1998-09-10 |
| DE59712593D1 (de) | 2006-05-04 |
| KR19990087672A (ko) | 1999-12-27 |
| IL126176A0 (en) | 1999-05-09 |
| JP2000506175A (ja) | 2000-05-23 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US5719136A (en) | Combination of progesterone antagonists and antiestrogens with partial agonistic action for hormone substitution therapy for perimenopausal and postmenopausal women | |
| KR100385663B1 (ko) | 여성피임용으로함께사용될수있는프로게스테론길항작용및항에스트로겐작용이있는화합물 | |
| NO324613B1 (no) | Anvendelse av en sekvenskombinasjon av ostrogen/progesteronantagonister for fremstilling av et legemiddel for hormonerstatningsterapi | |
| BG106441A (bg) | Мезопрогестини (модулатори на прогестероновия рецептор) като компоненти на женски контрацептиви | |
| EP1605924B1 (en) | Mesoprogestins (progesterone receptor modulators) as a component of compositions for hormone replacement therapy (hrt) | |
| AU2003206424B2 (en) | Sequential estrogen/progesterone antagonist combination for hormone replacement therapy | |
| US7629334B1 (en) | Mesoprogrestins (progesterone receptor modulations) as a component of compositions for hormone replacement therapy (HRT) | |
| MXPA98007513A (en) | Sequencial combination of estrogen / antagonist of progesterone for therapy of replacement of hormo |