JP2000506175A - ホルモン補充療法のための順次併用型エストロゲン／プロゲステロンアンタゴニストの組み合わせ - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 この発明は、分離して順次併用投与するための、エストロゲンの個々の用量単位及び競合プロゲステロンアンタゴニストの個々の用量単位を組み合わせて含有するホルモン補充療法に使用する医薬、並びにこの医薬を包含する包装に関する。

Description

【発明の詳細な説明】 ホルモン補充療法のための順次併用型エストロゲン／プロゲステロンアンタゴニ ストの組み合わせ この発明は，分離して順次併用投与するためのエストロゲンの個々の用量単位 及び競合プロゲステロンアンタゴニストの個々の用量単位を、組み合わせて含有 する医薬、分離して順次併用投与するためのエストロゲンの個々の用量単位及び 競合プロゲステロンアンタゴニストの個々の用量単位を含有し、ホルモン補充療 法に用いる包装、並びにホルモン補充療法に用いる前記の医薬の使用に関する。 女性が閉経（更年期）に入るとホルモンの産出に変化が生じるために、いわゆ る更年期障害が起こる。エストロゲン生成が、減少することによって、同時に骨 粗鬆症のリスクが高まる（骨格破壊の増加及び／又は骨格成長の減少により保た れている骨格構造において、骨組織が減退する）。同様に閉経後期の女性の場合 には、閉経前期の女性に対して明らかに心筋梗塞の比率が高まり、ほかの心循環 器疾患が多発することが観察されているが、これも同じくエストロゲンの産出が 減少することに帰せられる。 エストロゲン、又はエストロゲン／ゲスターゲンの組み合わせを用いたホルモ ン補充療法（ＨＲＴ）は、閉経に関わる症候群を治療するために従来から慣用さ れている方法である（Ernster VL他(1988):閉経期エストロゲン及び／又はプロ ゲスチンホルモン使用の利点とリスク；Prev.Med．17:201-223）。 エストロゲンは、心循環器系、骨格（骨粗鬆症のリスク回避）及び中枢神経系 （いわゆる“顔面潮紅”の回避）を保護する働きをする。一方では、ホルモン補 充療法においてエストロゲンを慢性的に 使用すると、子宮内膜癌が、発生するリスクが高まる(Ernster VL他(1988):閉経 期エストロゲン及び／又はプロゲスチンホルモン使用の利点とリスク；Prev.Med ．17:201-223)。 ホルモン補充療法のためにゲスターゲンを同時に用いると、子宮内膜に対する エストロゲンの剌激効果が阻止されるが(Gibbson WE，1986，エストロゲン／プ ロゲスチンの順次併用療法が閉経後期の女性の子宮内膜に与える生化学的及び組 織的効果；Am.J.Obstet.Gynecol:154:46-61)、一方、エストロゲンとゲスターゲ ンを用いた組み合わせ治療を行うと、血漿脂質に関わるエストロゲン成分の保護 効果が、少なくとも弱められる(Lobo R．(1992):ホルモン補充療法におけるプロ ゲスチンの役割;Am.J.Obstet.Gynecol．166:1997-2004)。 さらにエストロゲン／ゲスターゲンによる処置を行うと、経口避妊薬と比較し てホルモン用量が減量するために、望ましくない中間出血が発生する(Hillard T C et al.(1992):連続的に組み合わせた複合馬エストロゲン−プロゲスターゲン 療法：メドロキシプロゲステロンアセテート及びノルエチンドロンアセテートが 、出血パターンと子宮内組織学的診断に及ぼす効果；Am.J.Obstet.Gynecol.167: 1-7)。 結局、最近の所見をみると、ゲスターゲンの幾つかは、乳癌発生のリスクを高 めることがある（Staffa JA他(1992):プロゲスチンと肺癌：疫学的レビュー；57 :473-491);King RJB(1991):ヒトの乳癌におけるエストロゲンとプロゲスチンの 役割についての議論;J.Ster.Biochem.Molec.Bio.39:8111-8118）。 要約すると、よく知られたエストロゲンによる単一治療及びエストロゲン／ゲ スターゲンによる組み合わせ治療を行っても、閉経に関わる症候群を治療するた めの満足すべき可能性が、得られていな い状況にあることが分かる。 最近、“純正”な抗エストロゲンを、ホルモン補充療法用（ＨＲＴ）の医薬を 製造するために使用することも提唱されている（欧州特許出願公開0 178 862号 ）。 “純正”な抗エストロゲンとは、欧州特許出願公開0 178 862号により、例え ば、タモキシフェン、ナホキシデン、MER-25を意味するが、これは、受容体の媒 介で働き、同時に部分的にエストロゲン（アゴニスト）の効果を有するものであ る。この部分的なエストロゲンの効果は、子宮と骨に現れる。 このような部分的にエストロゲン効果をもつ“純正”な抗エストロゲンを含有 する医薬は、欠陥を有し、すなわち、エストロゲンを使用するときのように、子 宮内膜が、慢性的に剌激されることに制約されて、子宮内膜癌の発生リスクが高 められる（Fornander T他(1989):早期乳癌における免疫助成剤タモキシフェン： 主要癌の新しい発生:Lancet 21:117-119）。 他方では、タモキシフェンのもつ部分的なエストロゲン効果によって、骨に対 するプラスの効果が見られ、タモキシフェンは、女性で起こる骨質の破壊を、部 分的に阻害するように見える（Love RR他(1992):乳癌をもつ閉経後期にある女性 に対して、タモキシフェンが骨の無機質密度に及ぼす影響;N.Engl.J.Med．26:85 2-856）。 その他にタモキシフェンを用いた研究によれば、閉経後期にある女性の乳癌治 療に使用すると、この抗エストロゲン成分のために、成長が阻害されることが示 されている（Buckley MMT他(1989);タモキシフェン：薬力学及び薬物動態学的性 質の再評価と治療への使用;drugs 37:451-490）。 さらにラロキシフェン型の抗エストロゲンは、骨の破壊抑制、並びに閉経周辺 期にある症候群治療用として知られていた（米国特許 第5,393,763号乃至は5,391,557号）。この型の抗エストロゲンは、子宮内膜に対 する明らかなエストロゲン（アンタゴニスト）効果の減少を示すが、しかし、骨 に対しては明らかなエストロゲン（アンタゴニスト）効果を有している。しかし 、これらの物質もまた解離が完全でないために（つまり、子宮内膜に対して常に エストロゲン効果が残留する）、長期治療の後でも子宮内膜を増殖させることが ある。 従ってホルモン補充療法においてアゴニストの部分効果をもつ抗エストロゲン を、必要に応じて慢性的に使用することに危惧がもたれるが、それは、子宮内膜 を剌激することによって、子宮内膜癌の発生を有利にするからである。 国際特許出願公開-EP 94/03408号に次の提案があるが、それはプロゲステロン アンタゴニスト効果を有する化合物と、アゴニストの部分効果を同時にもち、抗 エストロゲン効果を有する化合物を、ホルモン補充療法用の医薬を製造するため に、同時に使用することによって、子宮内膜への持続的な剌激を回避することに ある。このような医薬を使用すると、プロゲステロンアンタゴニスト効果を有す る成分が、抗エストロゲンの部分的エストロゲン効果により惹起される子宮内だ けの変化（子宮筋層及び子宮内膜の剌激）を抑制するが、一方では、ホルモン補 充療法で非常に望まれる他のエストロゲン効果が、例えば、骨と心循環器系にお いて維持される。 エストロゲンに、必要な場合には、ゲスターゲンを組み合わせて、両者とも低 用量で投与するときに、エストロゲンの単独使用では安定した出血特性が得られ ないが、抗プロゲスチン（プロゲステロンアンタゴニスト）と組み合わせて周期 的な１回投与をすると、避妊とホルモン補充療法が行えることが、国際特許出願 公開93/17686号に記載されている。プロゲステロンアンタゴニストによって、破 綻出血が減少する結果に至る。 この一般的な、とくに競合プロゲステロンアンタゴニストに、ゲスターゲンを 含まないエストロゲンを入れて、同時に使用する用法は、国際特許WO-A 94/1898 3号に由来する。この文書に記載されるエストロゲンの使用法は、完全にエスト ロゲン補充療法の慣習的な視点によっている。プロゲステロンアンタゴニストは 、エストロゲンによって誘発される子宮内膜の増殖が、阻害される用量で使用さ れている。 いずれの場合においても、プロゲステロンアンタゴニストによる治療を、慢性 的（例えば、毎日投与）に行うと、毎日、生体に負荷をかけることになり、例え ば、肝臓疾患のような副作用を起こすことがある。 この発明の課題は、エストロゲンとプロゲステロンアンタゴニストを基にした ホルモン補充療法のための医薬を創造し、それも国際特許出願公開93/17686号及 び国際特許出願公開94/18983号に記載されている医薬以上に、強力な、子宮内膜 に対する抗増殖効果を示す医薬を調達することにある。 この課題は、本発明によって解決され、しかも分離して順次併用投与するため のエストロゲンの個々の用量単位及び競合プロゲステロンアンタゴニストの個々 の用量単位を組み合わせて含有する医薬によって解決される。 この医薬は、ホルモン補充療法に使用することができる。 この医薬のほかに、この発明は、発明の医薬を包含する包装にも関する。 本発明の医薬では、プロゲステロンアンタゴニストを含有する用量単位は、エ ストロゲンだけを含む用量単位が、投与される一定期間を経た後に続いて、始め て使用される。プロゲステロンアンタゴ ニストの投与期間内には、エストロゲンの投与は行わない。プロゲステロンアン タゴニストを順次併用投与することによって、これが無いときにエストロゲンが 誘発する子宮内膜の増殖が阻止され、さらにエストロゲンに関係して起こる不規 則な出血の程度が減少する。従って、プロゲステロンアンタゴニストを使用する と、子宮内膜が、保護されて遂に無月経が誘発される。エストロゲンが骨を保護 する効果は、このとき完全に保たれる。 このような医薬は、驚くべきことには、国際特許出願公開93/17686号及び国際 特許出願公開94/18983号によって製造された医薬以上に、子宮内膜に対して強力 な抗増殖効果を示すことが、見出された。 本発明の医薬が示す、今までよりも強力な抗増殖効果は、同じときに使用した エストロゲンを含むプロゲステロンアンタゴニストよりも、エストロゲンを含ま ないプロゲステロンアンタゴニストのほうが強い抗増殖効果を示すことに基づい ている（国際特許出願公開94/18983号）。これによって“無競合エストロゲン効 果”のリスクが減少する。 本発明の医薬による長所は、この医薬によって、エストロゲンの、骨と脂質に 対するポジティブな効果が、阻まれずに、そして破綻出血が誘発されないことに ある。これは、組み合わせ治療の場合によく起こりがちな、生体にかかる多くの 負荷を避けることで達成される。 ここに判明したことは、卵巣を摘出したカニクイザル（閉経後期の女性用の動 物モデル）の実験において、エストラジオールによって剌激された子宮筋層乃至 は子宮内膜の増殖が、エストロゲンだけを２８日間投与した後に、７日の期間に わたってＲＵ４８６のようなプロゲステロンアンタゴニストを投与するときに阻 止されること である。 本発明の医薬は、ホルモン補充療法（ＨＲＴ）において、予防薬としても治療 薬としても使用に適しているが、それは、エストロゲンによって骨質の破壊が阻 止され、同時にエストロゲンが、心循環器系を保護するように働き、そして子宮 内膜に対する望ましくない剌激効果が、プロゲステロンアンタゴニストの抗増殖 効果によって阻止されるからである。 従って、発明の医薬は、ＨＲＴにおける長期使用に特によく適している。 本発明の医薬において、エストロゲンの用量単位は、主として２８〜１１２日 の期間にわたる投与のために企図されている。 さらに本発明による医薬の実施形態において、競合プロゲステロンアンタゴニ ストの用量単位は、最小で４日、そして最大で３０日の期間にわたる投与のため に企図されている。 本発明による医薬の特別な実施形態において、７日の期間にわたり投与する競 合プロゲステロンアンタゴニストの用量単位が含有される。 本発明による医薬の優先される成形方法は、エストロゲンの用量単位と競合プ ロゲステロンアンタゴニストの用量単位を、共に次の数だけ医薬の中に入れ、そ れは１日用のエストロゲンの用量単位と競合プロゲステロンアンタゴニストの用 量単位からなる数の総計が、２８、又は２８プラス７、又は２８プラス７の倍数 になるようにする。 従って、本発明による医薬を実施形態に採用すると、正確には数週間、しかし 、少なくとも４週間の投与周期になる。 例として次のような構成を使用することができる： ２８日用単位のエストロゲン＋７日用単位のプロゲステロンアンタ ゴニスト、 ２８日用単位のエストロゲン＋１４日用単位のプロゲステロンアンタゴニスト、 ２８日用単位のエストロゲン＋２１日用単位のプロゲステロンアンタゴニスト、 ５６日用単位のエストロゲン＋２１日用単位のプロゲステロンアンタゴニスト、 など。 本発明による医薬を、同じように優先して構成するも可能であるが、ここでエ ストロゲンの１日用の用量単位数と競合プロゲステロンアンタゴニストの用量単 位数が、そのつど７の１倍又は数倍でないこともあるが、ただ重要なことは、１ 日用単位の総数が、７で割り切れること、つまり医薬の摂取が、正確に４週又は 数週の投与周期でなされることである。 そのほかの実施形態によれば、エストロゲンは、１日用の経口投与に決められ た用量単位として存在する。 同じようにプロゲステロンアンタゴニストも、１日用の経口用量単位として存 在できる。 競合プロゲステロンアンタゴニストの用量単位を、７日の期間にわたり投与す るように企図する場合には、その用量単位を、週１回投与を行う用量単位の形態 とすると便利である。 このような週１回投与の用量単位では、特に製剤におけるプロゲステロンは活 性物質を遅延放出する製剤となるように選択すべきである。 競合プロゲステロンアンタゴニストの遅延放出を行わせるには、例えば、経口 投与の用量単位を、マトリックス錠剤として製剤し、又は経口投与の用量単位に 、遅延性物質の被覆加工を行えばよいが 、これらは、当業者には問題なく周知である。 本発明の医薬を製造するために使用する競合プロゲステロンアンタゴニストは 、誘導体にすることによっても、例えば、活性前駆体中にある遊離のヒドロキシ 基をエステル化することによって、その半減の値に達する時間を、その前駆体よ りも長くすることができる。このようにして同様に長く持続する効果が得られる 。この原理は、例えば、欧州特許出願公開0 186 834号に記載されている１１β −〔４−Ｎ，Ｎ−（ジメチルアミノ）フェニル〕−１７α−ヒドロキシ−１７β −（３―ヒドロキシプロピル）−１３α−メチル−４，９（１０）−ゴナジエン −３−オン（オナプリストン）をエステル化すると実現される。 この発明のエストロゲンによる観点は、従来のエストロゲン補充療法に類似し ている。そのために、それぞれエストロゲンとして有効な化合物は、周知の用量 において、エストロゲン補充療法として周知の方法に基づいて使用される。 本発明が目的とするエストロゲンとしては、エストロゲンとして有効なすべて の化合物が考慮される。 この発明の範囲内で使用することのできるエストロゲンは、例えば、エチニル エストラジオール、１７β−エストラジオール、並びにそのエステルであり、こ のエステルには、エストラジオール−３−ベンゾエート、エストラジオール−１ ７−バレエート、−シピオネート、−ウンデシレート、−エナンテート及び／又 はその他のエストラジオールエステル（米国特許2,611,773号明細書，米国特許2 ,990,414号明細書，米国特許2,054,271号明細書，米国特許2,225,419号明細書及 び米国特許2,156,599号明細書）及び複合エストロゲンが挙げられる。 また、エストラジオール−、エチニルエストラジオール−及びエ ストロン−３−スルファメート、例えば、エストロン−Ｎ，Ｎ−ジメチルスルフ ァメート、エストロン−Ｎ，Ｎ−ジエチルスルファマート、エチニルエストラジ オール−３−Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファメート、エチニルエストラジオール−３ −Ｎ，Ｎ−ジエチルスルファメート、エチニルエストラジオール−３−Ｎ，Ｎ− テトラメチレンスルファメート、エストロンスルファメート、エストラジオール −３−スルファメート、エストラジオール−３−Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファメー ト、エストラジオール−３−Ｎ，Ｎ−ジエチルスルファメート、エチニルエスト ラジオール−３−スルファメートも、これらは、すべて相当する３−ヒドロキシ 化合物に対するプロドラッグであるが（W.Elger 他 in J.Steroid Biochem.Mole c．Biol.，Vol．55，No．3/4，395-403，1995;ドイツ特許出願公開44 29 398号( A1)及びドイツ特許出願公開44 29 397号(A1)）、これらは発明の医薬に使用する ことができる。 最後にステロイド骨格の修飾Ｄ環をもつ１７β−及び１７α−エストラジオー ルの誘導体、経口でバイオアベイラビリティを示す誘導体も考慮される。 天然エストロゲン（複合エストロゲンも）又は天然エストロゲンのプロドラッ グを使用することも発明に応じて好ましい。 この発明に関するプロゲステロンアンタゴニストは、次の化合物群から優先し て選ばれる： １１β−〔４−（ジメチルアミノ）フェニル〕−１７β−ヒドロキシ−１７α −（１―プロピニル）エストラ−４，９−ジエン−３−オン （ＲＵ−３８４８６） １１β−〔４−（ジメチルアミノ）フェニル〕−１７β−ヒドロキシ−１７α −（１―プロピニル）−１８ａ−ホモエストラ−４， ９−ジエン−３−オン １１β−〔４−（ジメチルアミノ）フェニル〕−ｌ７ａβ−ヒドロキシ−１７ ａα−（１―プロピニル）−１７ａ−ホモエストラ−４，９，１６−トリエン− ３−オン １７α−エチニル−１７β−ヒドロキシ−１１β−（４―メトキシフェニル） エストラ−４，９−ジエン−３−オン １１β−（４―アセチルフェニル）−１７β−ヒドロキシ−１７α−（１―プ ロピニル）エストラ−４，９−ジエン−３−オン 欧州特許出願公開0 283 428由来の１９，１１β−架橋ステロイド、 欧州特許出願公開0 404 283由来の１０β−Ｈ−ステロイド、とくに （Ｚ）−１１β−〔４−（ジメチルアミノ）フェニル〕−１７β−ヒドロキシ −１７α−（３―ヒドロキシ−１−プロペニル）エストラ−４−エン−３−オン １１β−〔４−（ジメチルアミノ）フェニル〕−１７α−ヒドロキシ−１７β −（３―ヒドロキシプロピル）−１３α−エストラ−４，９−ジエン−３−オン （オナプリストン） （Ｚ）−１１β−（４−アセチルフェニル）−１７β−ヒドロキシ−１７α− （３―ヒドロキシ−１−プロペニル）エストラ−４，９−ジエン−３−オン （Ｚ）−６’−（４−シアノフェニル）−９，１１α−ジヒドロ−１７β−ヒ ドロキシ−１７α−（３―ヒドロキシ−１−プロペニル）−４’Ｈ−ナフト〔３ ’，２’，１’：１０，９，１１〕エストラ−４，９（１１）−ジエン−３−オ ン （Ｚ）−９，１１α−ジヒドロ−１７β−ヒドロキシ−１７α−（３―ヒドロ キシ−１−プロペニル）−６’−（３−ピリジニル） −４’Ｈ−ナフト〔３’，２’，１’：１０，９，１１〕エストラ−４，９（１ １）−ジエン−３−オン ４’，５’−ジヒドロ−１１β−〔４−（ジメチルアミノ）フェニル〕−６β −メチルスピロ〔エストラ−４，９−ジエン−１７β，２’（３’Ｈ）−フラン 〕−３−オン ４’，５’−ジヒドロ−１１β−〔４−（ジメチルアミノ）フェニル〕−７β −メチルスピロ〔エストラ−４，９−ジエン−１７β，２’（３’Ｈ）−フラン 〕−３−オン １１β−（４−アセチルフェニル）−１９，２４−ジノル−１７，２３−エポ キシ−１７α−コラ−４，９，２０−トリエン−３−オン。 この発明の目的のために、特に次のプロゲステロンアンタゴニストが好ましい ： １１β−〔４−（ジメチルアミノ）フェニル〕−１７β−ヒドロキシ−１７α −（１―プロピニル）エストラ−４，９−ジエン−３−オン （ＲＵ−３８４８６） （Ｚ）−１１β−〔４−（ジメチルアミノ）フェニル〕−１７β−ヒドロキシ −１７α−（３―ヒドロキシ−１−プロペニル）エストラ−４−エン−３−オン ４’，５’−ジヒドロ−１１β−〔４−（ジメチルアミノ）フェニル〕−６β −メチルスピロ〔エストラ−４，９−ジエン−１７β，２’（３’Ｈ）−フラン 〕−３−オン ４’，５’−ジヒドロ−１１β−〔４−（ジメチルアミノ）フェニル〕−７β −メチルスピロ〔エストラ−４，９−ジエン−１７β，２’（３’Ｈ）−フラン 〕−３−オン １１β−（４−アセチルフェニル）−１９，２４−ジノル−１７ ，２３−エポキシ−１７α−コラ−４，９，２０―トリエン−３−オン。 エストロゲンとプロゲステロンアンタゴニストは、発明の目的のために完全に 従来の方式で製剤されるが、それは、例えば、シクロプロジノバなどのエストロ ゲンによるホルモン補充療法、乃至は、例えば、ミフェプリストンなどのプロゲ ステロンアンタゴニストによる腫瘍治療又は妊娠中絶において、個々に使用する 化合物の製剤として、すでに知られている。 とくに国際特許出願公開93/17686号及び国際特許出願公開94/18983号に含まれ る記載事項も注目される。 エストロゲンとプロゲステロンアンタゴニストを、経口投与するほかに、成分 の１つ又は両者を、例えば、皮膚用膏薬を用いて経皮投与することも同じく可能 であり、これは、エストロゲンの投与として非常によく知られている（Climara 貼布製剤）。 さらに子宮内放出システムによる投与も可能ではあるが、その変形方式は、こ の発明の範囲では好ましくはない。 成分の１つ又は両者を、デポー製剤として投与することも可能である。 結論として、ここに挙げたすべての投与方式について、その組み合わせができ る。例えば、エストロゲンは、皮膚膏薬による経皮投与、そしてプロゲステロン アンタゴニストは、１日１回又は数回のデポー製剤として経口投与ができる。 本発明による１日用の用量単位当たりのエストロゲンは、１〜２ｍｇ量のエス トラジオール、又は他のエストロゲンの生物学的当量を含有する。 この発明の目的のために使用する他のエストロゲンの生物学的当量として、次 の量が考えられる： エチニルストラジオール 5〜35μｇ 複合エストロゲン 0.625〜1.25ｍｇ エストロゲンを経皮投与する場合には、経皮投与システムが、１日で約50μg のエストラジオール又は他のエストロゲンの生物学的当量を放出することが望ま しい。 膣クリーム又は膣リングによってエストロゲンを投与することも可能である。 エストラジオールの場合、１日用の量は、1.25mg乃至は0.2mgにある。このとき は見当識値が大切である。 発明による医薬で、各用量単位に優先して含まれる競合プロゲステロンアンタ ゴニストの量は、医薬を予定の期間にわたり使用したとき、無月経に至るために 十分な量である。 本発明による医薬の特に好ましい実施形態において、１日用の用量単位ごとに 含まれる競合プロゲステロンアンタゴニストは、ＲＵ４８６の0.5mg〜10mg、と くに１mg〜５mgに相当する量である。 本発明の医薬を含む包装を製造するには、エストロゲンとプロゲステロンアン タゴニストの２成分を、そのつど計画された投与形態の中（ブリスター内のピル 、糖衣錠の形をした経口薬で、これはエストロゲン及び／又はプロゲステロンア ンタゴニストに適用され、又は皮膚膏薬としてのエストロゲン、ブリスター内又 はカプセル内でピル、糖衣錠の形をとり、１回投与のデポー製剤としてのプロゲ ステロンアンタゴニスト）に装填するほかに、医薬を使用するための説明書（同 封使用書）を封入する。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，Ｌ Ｕ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ， ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，Ｓ Ｄ，ＳＺ，ＵＧ)，ＵＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ ，ＡＺ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ， ＣＺ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＨＵ，Ｉ Ｌ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ， ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，Ｒ Ｕ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 1. 分離して順次併用投与するための、エストロゲンの個々の用量単位及び競合 プロゲステロンアンタゴニストの個々の用量単位を組み合わせて含有する医薬。 2. エストロゲンの用量単位が、２８日から９０日の期間にわたる投与のために 企図されている請求項１記載の医薬。 3. エストロゲンの用量単位が、２８日から３０日の期間にわたる投与のために 企図されている請求項１記載の医薬。 4. エストロゲンの用量単位が、経口投与のために調えられている請求項１記載 の医薬。 5. エストロゲンの用量単位が、経皮投与のために調えられている請求項１記載 の医薬。 6. 競合プロゲステロンアンタゴニストの用量単位が、最小で４日から、最大で ３０日までの期間にわたる投与のために企図されている請求項１記載の医薬。 7. 競合プロゲステロンアンタゴニストの用量単位が、７日の期間にわたる投与 のために企図されている請求項６記載の医薬。 8. エストロゲンの用量単位が、２８日から３０日の期間にわたる投与のために 企図されている請求項７記載の医薬。 9. エストロゲンの用量単位が、６０日の期間にわたる投与のために企図されて いる請求項７記載の医薬。 10．競合プロゲステロンアンタゴニストの用量単位が、２０日の期間にわたる投 与のために企図されている請求項５記載の医薬。 11．エストロゲンの用量単位と競合プロゲステロンアンタゴニストの用量単位を 、次の数だけ共に医薬の中に入れ、それは１日用のエストロゲンの用量単位と競 合プロゲステロンアンタゴニストの用量 単位からなる数の総計が、２８、又は２８プラス７、又は２８プラス７の倍数で あることを特徴とする前記請求項のいずれか１項記載の医薬。 12．プロゲステロンアンタゴニストの用量単位が、経口投与のために調えられて いる請求項１記載の医薬。 13．プロゲステロンアンタゴニストの用量単位が、１回又は数回で投与するデポ ー製剤として存在する請求項１記載の医薬。 14．エストロゲンの、それぞれ個々の用量単位が、１日用の用量単位である請求 項１記載の医薬。 15．競合プロゲステロンアンタゴニストの、それぞれ個々の用量単位が、１日用 の用量単位である請求項１記載の医薬。 16．その用量単位が、週１回の投与を行う用量単位の形で存在する請求項７記載 の医薬。 17．エストロゲンが、次の化合物群： エチニルエストラジオール、１７β−エストラジオール、エストラジオール− ３−ベンゾエート、エストラジオール−１７−バレレート、−シピオネート、− ウンデシレート、−エナンテート、複合エストロゲン、エストロン−Ｎ，Ｎ−ジ メチルスルファメート、エストロン−Ｎ，Ｎ−ジエチルスルファメート、エチニ ルエストラジオール−３−Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファメート、エチニルエストラ ジオール−３−Ｎ，Ｎ−ジエチルスルファメート、エチニルエストラジオール− ３−Ｎ，Ｎ−テトラメチレンスルファメート、エストロンスルファメート、エス トラジオール−３−スルファメート、エストラジオール−３−Ｎ，Ｎ−ジメチル スルファマート、エストラジオール−３−Ｎ，Ｎ−ジエチルスルファメート、エ チニルエストラジオール−３−スルファメート から選ばれる請求項１記載の医薬。 18．エストロゲンが、天然エストロゲンである請求項１７記載の医薬。 19．プロゲステロンアンタゴニストが、次の化合物群： １１β−〔４−（ジメチルアミノ）フェニル〕−１７β−ヒドロキシ−１７α −（１―プロピニル）エストラ−４，９−ジエン−３−オン（ＲＵ４８６） １１β−〔４−（ジメチルアミノ）フェニル〕−１７β−ヒドロキシ−１７α −（１―プロピニル）−１８ａ−ホモエストラ−４，９−ジエン−３−オン １１β−〔４−（ジメチルアミノ）フェニル〕−１７ａβ−ヒドロキシ−１７ ａα−（１―プロピニル）−１７ａ−ホモエストラ−４，９，１６−トリエン− ３−オン １７α−エチニル−１７β−ヒドロキシ−１１β−（４―メトキシフェニル） エストラ−４，９−ジエン−３−オン １１β−（４―アセチルフェニル）−１７β−ヒドロキシ−１７α−（１―プ ロピニル）エストラ−４，９−ジエン−３−オン １１β−〔４−（ジメチルアミノ）フェニル〕−１７α−ヒドロキシ−１７β −（３―ヒドロキシプロピル）−１３α−エストラ−４，９−ジエン−３−オン （オナプリストン） （Ｚ）−１１β−〔４−（ジメチルアミノ）フェニル〕−１７β−ヒドロキシ −１７α−（３―ヒドロキシ−１−プロペニル）エストラ−４−エン−３−オン （Ｚ）−１１β−（４−アセチルフェニル）−１７β−ヒドロキシ−１７α− （３―ヒドロキシ−１−プロペニル）エストラ−４，９−ジエン−３−オン （Ｚ）−６’−（４−シアノフェニル）−９，１１α−ジヒドロ−１７β−ヒ ドロキシ−１７α−（３―ヒドロキシ−１−プロペニ ル）−４’Ｈ−ナフト〔３’，２’，１’：１０，９，１１〕エストラ−４，９ （１１）−ジエン−３−オン （Ｚ）−９，１１α−ジヒドロ−１７β−ヒドロキシ−１７α−（３―ヒドロ キシ−１−プロペニル）−６’−（３−ピリジニル）−４’Ｈ−ナフト〔３’， ２’，１’：１０，９，１１〕エストラ−４，９（１１）−ジエン−３−オン ４’，５’−ジヒドロ−１１β−〔４−（ジメチルアミノ）フェニル〕−６β −メチルスピロ〔エストラ−４，９−ジエン−１７β，２’（３’Ｈ）−フラン 〕−３−オン ４’，５’−ジヒドロ−１１β−〔４−（ジメチルアミノ）フェニル〕−７β −メチルスピロ〔エストラ−４，９−ジエン−１７β，２’（３’Ｈ）−フラン 〕−３−オン １１β−（４−アセチルフェニル）−１９，２４−ジノル−１７，２３−エポ キシ−１７α−コラ−４，９，２０−トリエン−３−オン から選ばれる請求項１記載の医薬。 20．競合プロゲステロンアンタゴニストが、 １１β−〔４−（ジメチルアミノ）フェニル〕−１７β−ヒドロキシ−１７α −（１―プロピニル）エストラ−４，９−ジエン−３−オン （ＲＵ−３８４８６） （Ｚ）−１１β−〔４−（ジメチルアミノ）フェニル〕−１７β−ヒドロキシ −１７α−（３―ヒドロキシ−１−プロペニル）エストラ−４−エン−３−オン ４’，５’−ジヒドロ−１１β−〔４−（ジメチルアミノ）フェニル〕−６β −メチルスピロ〔エストラ−４，９−ジエン−１７β，２’（３’Ｈ）−フラン 〕−３−オン ４’，５’−ジヒドロ−１１β−〔４−（ジメチルアミノ）フェニル〕−７β −メチルスピロ〔エストラ−４，９−ジエン−１７β，２’（３’Ｈ）−フラン 〕−３−オン １１β−（４−アセチルフェニル）−１９，２４−ジノル−１７，２３−エポ キシ−１７α−コラ−４，９，２０―トリエン−３−オン である請求項１９記載の医薬。 21．エストロゲンが、１日用の用量単位当たりについて、１〜２ｍｇ量のエスト ラジオール、又は生物学的当量の他のエストロゲンとして含有される請求項１記 載の医薬。 22．無月経を誘起する量の、競合プロゲステロンアンタゴニストが含有される請 求項１記載の医薬。 23．１日用の用量単位当たりの競合プロゲステロンアンタゴニストが、ＲＵ４８ ６の0.5mg〜10mgに相当する量で含有される請求項２２記載の医薬。 24．ホルモン補充療法に使用するための前記請求項１〜２３のいずれか１項記載 の医薬。 25．前記請求項１〜２６のいずれか１項に基づいて、分離して順次併用投与する ための、エストロゲンの個々の用量単位及び競合プロゲステロンアンタゴニスト の個々の用量単位を含有し、そしてエストロゲンの用量単位、又は部分的にアゴ ニスト効果をもつ抗エストロゲンの用量単位、並びに競合プロゲステロンアンタ ゴニストの用量単位を投与するための指示書を包含するホルモン補充療法のため の包装。