ES2260792T3 - Combinacion secuencial de un estrogeno y de un antagonista de progesterona para la terapia por reemplazo de hormonas. - Google Patents

Combinacion secuencial de un estrogeno y de un antagonista de progesterona para la terapia por reemplazo de hormonas.

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ES2260792T3 ES97920535T ES97920535T ES2260792T3 ES 2260792 T3 ES2260792 T3 ES 2260792T3 ES 97920535 T ES97920535 T ES 97920535T ES 97920535 T ES97920535 T ES 97920535T ES 2260792 T3 ES2260792 T3 ES 2260792T3
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Abstract

LA PRESENTE INVENCION TRATA DE UN MEDICAMENTO QUE CONTIENE UNA COMBINACION DE UNIDADES DE DOSIFICACION INDIVIDUALES DE ESTROGENO Y UNAS UNIDADES DE DOSIFICACION INDIVIDUALES DE UN ANTAGONISTA COMPETITIVO DE PROGESTERONA, PARA SER ADMINISTRADO POR SEPARADO Y DE FORMA SECUENCIAL, PUDIENDO SER UTILIZADO EN LA TERAPIA SUSTITUTORIA HORMONAL. LA INVENCION TRATA ADEMAS DEL EMBALAJE QUE CONTIENE ESTE MEDICAMENTO.

Description

Combinación secuencial de un estrógeno y de un antagonista de progesterona para la terapia por reemplazo de hormonas.
El presente invento se refiere a un medicamento que contiene, en combinación, unidades individuales de dosificación de un estrógeno y unidades individuales de dosificación de un antagonista competitivo de progesterona para la administración secuencial, por separado, de éstas, a un envase para la terapia por reemplazo de hormonas, que contiene unidades individuales de dosificación de un estrógeno y unidades individuales de dosificación de un antagonista competitivo de progesterona para la administración secuencial, por separado, de éstas, así como a la utilización del medicamento precedentemente mencionado para la terapia por reemplazo de hormonas.
Con el comienzo de la menopausia (climaterio) en mujeres, aparecen las denominadas molestias climatéricas a causa de la producción modificada de hormonas. Mediante la producción disminuida de estrógenos, aumenta al mismo tiempo el riesgo de osteoporosis (disminución del tejido óseo mientras que se conserva la estructura de los huesos, por degradación aumentada de los huesos y/o formación disminuida de huesos); asimismo, en el caso de mujeres en el estadio posterior a la menopausia se observa una tasa de infartos cardíacos, que ha aumentado manifiestamente en comparación con la de mujeres en el estadio anterior a la menopausia, así como una aparición aumentada de otras enfermedades cardiovasculares, lo cual se atribuye asimismo a la producción disminuida de estró-
genos.
La terapia por reemplazo de hormonas (de hormon replacement therapy = HRT) con estrógenos o con una combinación de un estrógeno y de un gestágeno, es hasta ahora el método corriente para curar los síntomas vinculados con la menopausia (Ernster VL y colaboradores (1988): Benefits and risks of menopausal estrogen and/or progestin hormone use [Beneficios y riesgos del uso de hormonas estrógenas y/o progestinas en la menopausia]; Prev. Med. 17: 201-223).
El estrógeno ejerce un efecto protector sobre el sistema cardiovascular, sobre los huesos (disminución del riesgo de osteoporosis) y sobre el sistema nervioso central (evitación de los denominados sofocos (en inglés "hot-flashes")). Por otro lado, la utilización crónica de estrógenos en la terapia por reemplazo de hormonas conduce a una elevación del riesgo de la formación de un carcinoma de endometrio (Ernster VL y colaboradores (1988): Benefits and risks of menopausal estrogen and/or progestin hormone use; Prev. Med. 17: 201-223).
Mediante la utilización simultánea de un gestágeno para la terapia por reemplazo de hormonas, se reprime ciertamente el efecto estimulante del estrógeno sobre el endometrio (Gibbson WE, 1986, Biochemical and histologic effects of sequential estrogen/progestin therapy on the endometrium of postmenopausal women [Efectos bioquímicos e histológicos de una terapia secuencial con estrógenos y progestinas sobre el endometrio de una mujer en el estadio posterior a la menopausia]; Am. J. Obstet. Gynecol: 154:46-61), pero por otra parte, en el caso de la terapia combinada con un estrógeno y un gestágeno se pueden por lo menos debilitar los efectos protectores del componente estrógeno (Lobo R. (1992); The role of progestins in hormone replacement therapy [El cometido de las progestinas en una terapia por reemplazo de hormonas]; Am. J. Obstet. Gynecol. 166: 1997-2004).
Además, al someterse a un tratamiento con estrógenos y gestágenos, a causa de la dosificación disminuida de hormonas, en comparación con la de un anticonceptivo oral, pueden aparecer hemorragias intermedias indeseadas (Hillard TC y colaboradores (1992); Continuous combined conjugated equine estrogen-progestagen therapy: Effects of medroxiprogesterone acetate and norethindrone acetate on bleeding patterns and endometrial histologic diagnosis [Terapia continua combinada con estrógenos y progestágenos equinos conjugados: efectos del acetato de medroxi-progesterona y del acetato de noretindrona sobre cuadros hemorrágicos y el diagnóstico histológico del endometrio]; Am. J. Obstet. Gynecol. 167: 1-7).
Finalmente, unos hallazgos más recientes muestran que algunos gestágenos pueden aumentar el riesgo de la formación de una enfermedad de cáncer de mama (Staffa JA y colaboradores (1992): Progestins and breast cancer: an epidemiologic review [Progestinas y cáncer de mama: una recopilación epidemiológica]; 57: 473-491); King RJB (1991): A discussion of the roles of estrogen and progestin in human mammary carcinogenesis [Un debate sobre los cometidos de un estrógeno y una progestina en la carcinogénesis mamaria humana]; J. Ster. Biochem. Molec. Bio. 39: 8111-8118).
Resumiendo, se establece el cuadro de que las conocidas monoterapias con estrógenos así como las terapias combinadas con estrógenos y gestágenos no constituyen ninguna posibilidad satisfactoria para el tratamiento de los síntomas vinculados con la menopausia.
Hace poco tiempo se ha propuesto también la utilización de antiestrógenos "verdaderos" para la producción de medicamentos destinados a la terapia por reemplazo de hormonas (HRT) (documento de solicitud de patente europea EP-A-0.178.862). Por antiestrógenos "verdaderos" se entienden, de acuerdo con el documento EP-A-0.178.862, por ejemplo, tamoxifeno, nafoxidina, MER-25, es decir aquellos antiestrógenos que actúan de un modo mediado por receptores y que al mismo tiempo poseen todavía un efecto parcial (agonista) estrógeno. Este efecto parcial estrógeno aparece en el útero y en los huesos.
Es desventajoso en el caso de un medicamento de este tipo, que contiene un antiestrógeno "verdadero" con un efecto estrógeno parcial, el hecho de que, debido a la estimulación estrógena crónica del endometrio, tal como ocurre en el caso de la utilización de estrógenos, existe un riesgo aumentado de la generación de un carcinoma del endometrio (Fornander T y colaboradores (1989): Adjuvant tamoxifen in early breast cancer; ocurrence of new primary cancers [Tamoxifeno coadyuvante en un cáncer precoz de mama: aparición de nuevos cánceres primarios]: Lancet 21:117-119).
Por otro lado, mediante el efecto parcial estrógeno del tamoxifeno se muestran efectos positivos sobre los huesos; parece ser que el tamoxifeno impide parcialmente en mujeres la descomposición de la masa ósea (Love RR y colaboradores (1992): Effects of tamoxifen on bone mineral density in postmenopausal women with breast cancer [Efectos del tamoxifeno sobre la densidad de minerales en huesos en mujeres con cáncer de mama en el estadio posterior a la menopausia]; N. Engl. J. Med. 26:852-856).
Además, ciertas investigaciones realizadas con el tamoxifeno han mostrado que el componente antiestrógeno de éste es responsable de la inhibición del crecimiento en el caso de emplearse en la terapia del carcinoma de mama en mujeres en el estadio posterior a la menopausia (Buckley MMT y colaboradores (1989); Tamoxifen: A reappraisal of its pharmacodynamic and pharmacokinetic properties and therapeutic use; [Tamoxifeno: Una reevaluación de sus propiedades farmacodinámicas y farmacocinéticas y de su uso terapéutico; Drugs 37:451-490).
Además se han conocido antiestrógenos del tipo de raloxifeno, destinados a la inhibición de la descomposición de los huesos así como al tratamiento del síndrome peri-menopáusico (patentes de los EE.UU. US 5.393.763 y respectivamente 5.391.557). Los antiestrógenos de este tipo muestran un efecto (estrógeno) agonista manifiestamente reducido en el endometrio, pero producen un manifiesto efecto estrógeno en los huesos. Puesto que, sin embargo, tampoco estas sustancias se disocian totalmente (es decir, tienen siempre todavía un efecto residual estrógeno en el endometrio), pueden conducir también a una proliferación del endometrio después de un tratamiento a largo plazo.
Por consiguiente, la utilización crónica necesaria de un antiestrógeno con un efecto parcial agonista en la terapia por reemplazo de hormonas se ha de considerar como peligrosa, puesto que una estimulación del endometrio puede favorecer la generación de un carcinoma del endometrio.
En el documento de solicitud de patente PCT-EP 94/03408 se propone evitar esta estimulación permanente del endometrio mediante la utilización simultánea de un compuesto con un efecto antagonista de progesterona así como de un compuesto con un efecto antiestrógeno que simultáneamente tiene un efecto parcial agonista, para la producción de un medicamento destinado a la terapia por reemplazo de hormonas. En el caso de un medicamento de este tipo, el componente con un efecto antagonista de progesterona inhibe las modificaciones causadas por el efecto estrógeno parcial del antiestrógeno (estimulación del miometrio y del endometrio) solamente en el útero, mientras que, sin embargo, se conservan los otros efectos estrógenos extremadamente deseados en la terapia por reemplazo de hormonas, por ejemplo en los huesos y sobre el sistema cardiovascular.
La administración de un estrógeno, eventualmente en común con un gestágeno, ambos en unas dosificaciones muy bajas, que por sí solas no garantizan ningún comportamiento estable de hemorragias, combinada con una administración periódica en una sola vez de una antiprogestina (antagonista de progesterona) para la contracepción y para la terapia por reemplazo de hormonas, se ha descrito en el documento de solicitud de patente internacional WO-A 93/17686. Mediante los antagonistas de progesterona se llega a la reducción de hemorragias por ruptura (del endometrio).
La utilización en común, preferiblemente simultánea, de un antagonista competitivo de progesterona con un estrógeno y sin ningún gestágeno, se desprende del documento WO-A 94/18983. La utilización del estrógeno de acuerdo con esta publicación se realiza totalmente desde puntos de vista convencionales de la terapia por reemplazo de hormonas. El antagonista de progesterona se utiliza en una cantidad que inhibe la proliferación del endometrio, inducida por el estrógeno.
En cualquier caso, un tratamiento crónico (p.ej. diario) con un antagonista de progesterona puede conducir, a causa de la carga diaria del organismo, a efectos colaterales, por ejemplo en el hígado.
Es misión del presente invento proporcionar un medicamento sobre la base de un estrógeno y de un antagonista de progesterona para la terapia por reemplazo de hormonas, que posea en el endometrio un efecto antiproliferativo más fuerte que el de los medicamentos descritos según los documentos WO-A 93/17686 y WO-A 94/18983.
El problema planteado por esta misión se resuelve mediante el presente invento, y ciertamente mediante un medicamento que contiene, en combinación, unidades individuales de dosificación de un estrógeno y unidades individuales de dosificación de un antagonista competitivo de progesterona, para la administración secuencial, por separado, de éstas.
Este medicamento se puede utilizar para la terapia por reemplazo de hormonas.
Además de al medicamento, el presente invento se refiere también a un envase, que contiene este medicamento.
En el medicamento conforme al invento, las unidades de dosificación que contienen el antagonista de progesterona pasan a utilizarse, por lo tanto, tan sólo a continuación de un determinado intervalo de tiempo, durante el cual se habían administrado exclusivamente unidades de dosificación que contenían estrógenos. Durante el período de tiempo de la administración del antagonista de progesterona no se administra ningún estrógeno. Mediante esta administración secuencial del antagonista de progesterona se inhibe una proliferación del endometrio, por lo demás inducida por el estrógeno, y además se disminuye la magnitud de las hemorragias irregulares dependientes del estrógeno. La utilización del antagonista de progesterona conduce por lo tanto a una protección del endometrio e induce, a fin de cuentas, una amenorrea. El efecto protector del estrógeno sobre los huesos se conserva en tal caso plenamente.
Se encontró que un medicamento de este tipo presenta sorprendentemente un efecto antiproliferativo más fuerte que el de los medicamentos preparados de acuerdo con los documentos WO-A 93/17686 y WO-A 94/18983.
El efecto antiproliferativo más fuerte del medicamento conforme al invento se basa en el efecto antiproliferativo del antagonista de progesterona, que es más fuerte en ausencia de un estrógeno que durante una utilización simultánea de un antagonista de progesterona con un estrógeno (WO-A 94/18983). Se disminuye de esta manera el riesgo de un efecto estrógeno sin oposición [del inglés "unopposed estrogen effect"].
Las ventajas del medicamento conformes al invento se encuentran en el hecho de que con éste no se inhiben los positivos efectos del estrógeno sobre los huesos y los lípidos y no se induce ninguna hemorragia por ruptura (del endometrio). Esto se consigue mediando evitación de una carga suplementaria del organismo, tal como se presentaría ésta en el caso de un tratamiento combinado.
Se pudo mostrar que en el caso de monas cinomolgas ovariectomizadas (a las que se les ha extirpado el ovario) (como modelo animal para una mujer en el estadio posterior a la menopausia) la proliferación del miometrio y respectivamente del endometrio, estimulada por estradiol, se inhibe mediante un antagonista de progesterona, tal como RU 486, aplicado durante un período de tiempo de 7 días - después de una administración exclusiva de un estrógeno durante 28 días -.
Los medicamentos conformes al invento son apropiados tanto para un empleo preventivo como también para un empleo curativo en la terapia por reemplazo de hormonas (HRT: de Hormone Replacement Therapy), puesto que mediante el estrógeno se evita una descomposición de masa ósea, al mismo tiempo el estrógeno actúa sobre el sistema cardiovascular protegiéndolo, y los indeseados efectos estimulantes sobre el endometrio se impiden mediante el efecto antiproliferativo del antagonista de progesterona.
Estos medicamentos son apropiados, por consiguiente, especialmente bien en la aplicación a largo plazo en la HRT.
En el medicamento conforme al invento, las unidades de dosificación del estrógeno están previstas para la administración preferentemente durante un período de tiempo de 28 a 112 días.
En otra forma de realización adicional del medicamento conforme al invento, las unidades de dosificación del antagonista competitivo de progesterona están previstas para la administración a lo largo de un período de tiempo de por lo menos 4 días y de como máximo de 30 días.
Una forma especial de realización del medicamento conforme al invento contiene las unidades de dosificación del antagonista competitivo de progesterona para su administración a lo largo de un período de tiempo de 7 días.
El medicamento conforme al invento está estructurado preferiblemente de tal manera que las unidades de dosificación del estrógeno y las unidades de dosificación del antagonista competitivo de progesterona se presentan en común en el medicamento en un número tal que la suma del número de las unidades diarias de dosificación del estrógeno y de las unidades de dosificación del antagonista competitivo de progesterona sea de 28 o de 28 más 7 o de 28 más un múltiplo de 7.
La ingestión de esta forma de realización del medicamento conforme al invento conduce por lo tanto a un ciclo de administración exactamente de varias semanas, pero por lo menos de 4 semanas.
Como ejemplos pueden servir las siguientes composiciones:
28 unidades diarias de un estrógeno + 7 unidades diarias de un antagonista de progesterona, 28 unidades diarias de un estrógeno + 14 unidades diarias de un antagonista de progesterona, 28 unidades diarias de un estrógeno + 21 unidades diarias de un antagonista de progesterona, 56 unidades diarias de un estrógeno + 21 unidades diarias de un antagonista de progesterona, etc.
Sin embargo, son posibles exactamente igual de bien unas composiciones preferidas del medicamento conforme al invento, en las que el número de las unidades diarias de dosificación del estrógeno y el número de las unidades diarias de dosificación del antagonista competitivo de progesterona no son en cada caso un número de 7 o múltiplo de 7: solamente es decisivo el hecho de que la suma de estas unidades diarias ha de ser divisible por 7, es decir que la ingestión del medicamento conduce a un ciclo de administración exactamente de 4 o más semanas.
De acuerdo con otra forma de realización, el estrógeno se presenta en unas unidades de dosificación destinadas a la administración diaria por vía oral.
Asimismo, el antagonista de progesterona puede presentarse en unidades diarias de dosificación por vía oral.
Si las unidades de dosificación del antagonista competitivo de progesterona están previstas para su administración a lo largo de un período de tiempo de 7 días, entonces estas unidades de dosificación se pueden presentar ventajosamente en forma de una unidad de dosificación que se ha administrar una vez por semana.
En una de tales unidades de dosificación que se han de administrar una vez por semana, el antagonista de progesterona debería ser preparado preferiblemente en una formulación que conduzca a una liberación retardada de la sustancia activa.
Una liberación retardada del antagonista competitivo de progesterona se puede realizar, por ejemplo, mediante formulación de la unidad de dosificación que se ha de administrar por vía oral en forma de una tableta con matriz, o proveyendo a la unidad de dosificación, que se ha de administrar por vía oral, de un revestimiento retardador, tal como resulta conocido esto sin dificultades para un experto en la especialidad.
También el antagonista competitivo de progesterona, utilizado para la preparación del medicamento conforme al invento, puede tener mediante una derivatización, por ejemplo mediante una esterificación de un grupo hidroxi libre en un precursor eficaz, un período de tiempo de semivida más largo que el de este compuesto precursor. De esta manera se consigue asimismo un efecto más largamente persistente. Este principio es realizado por ejemplo en los ésteres de la 11\beta-[4-N,N-(dimetilamino)fenil]-17\alpha-hidroxi-17\beta-(3-hidroxipropil)-13\alpha-metil-4,9(10)-gonadien-3-ona (onapristona), que se describen en el documento EP-A 0.186.834.
El aspecto estrógeno del presente invento es análogo al de una terapia habitual por reemplazo de estrógenos. De modo correspondiente, cualquier compuesto que sea eficaz como estrógeno se puede utilizar, en las cantidades de dosificación conocidas y de acuerdo con los métodos conocidos, para la terapia por reemplazo de hormonas.
Como estrógenos entran en cuestión para las finalidades del presente invento todos los compuestos eficaces como estrógenos.
Estrógenos, que se pueden utilizar dentro del marco del presente invento, son por ejemplo etinil-estradiol, 17\beta-estradiol así como sus ésteres tales como el 3-benzoato de estradiol, los 17-valerato, -cipionato, -undecilato y -enantato de estradiol y/u otros ésteres de estradiol (documentos de patente de los EE.UU. US-PS 2.611.773, US-PS 2.990.414, US-PS 2.054.271, US-PS 2.225.419 y US-PS 2.156.599) y estrógenos conjugados.
También se pueden utilizar en el medicamento conforme al invento 3-sulfamatos de estradiol, de etinil-estradiol y de estrona, por ejemplo N,N-dimetil-sulfamato de estrona, N,N-dietil-sulfamato de estrona, 3-N,N-dimetil-sulfamato de etinil-estradiol, 3-N,N-dietil-sulfamato de etinil-estradiol, 3-N,N-tetrametilen-sulfamato de etinil-estradiol, sulfamato de estrona, 3-sulfamato de estradiol, 3-N,N-dimetil-sulfamato de estradiol, 3-N,N-dietil-sulfamato de estradiol y 3-sulfamato de etinil-estradiol, todos los cuales constituyen profármacos para los correspondientes compuestos 3-hidroxílicos (W. Elger y colaboradores en J. Steroid Biochem. Molec. Biol., volumen 55, N1 3/4, 395-403, 1995; documentos de solicitudes de patentes alemanas DE 44.29.398 A1 y DE 44.29.397 A1).
Finalmente, también entran en cuestión todavía los derivados biodisponibles por vía oral de los 17\beta- y 17\alpha-estradioles con un anillo D modificado del entramado de esteroide.
Se prefiere conforme al invento la utilización de un estrógeno natural (también de estrógenos conjugados) o de un profármaco de un estrógeno natural.
El antagonista de progesterona se escoge para el presente invento, de manera preferida, entre el conjunto formado por los compuestos
11\beta-[4-(dimetilamino)fenil]-17\beta-hidroxi-17\alpha-(1-propinil)-estra-4,9-dien-3-ona (RU 38486)
11\beta-[4-(dimetilamino)fenil]-17\beta-hidroxi-17\alpha-(1-propinil)-18a-homoestra-4,9-dien-3-ona
11\beta-[4-(dimetilamino)fenil]-17a\beta-hidroxi-17a\alpha-(1-propinil)-17a-homoestra-4,9,16-trien-3-ona
17\alpha-etinil-17\beta-hidroxi-11\beta-(4-metoxi-fenil)estra-4,9-dien-3-ona
11\beta-(4-acetil-fenil)-17\beta-hidroxi-17\alpha-(1-propinil)estra-4,9-dien-3-ona
los esteroides puenteados en 19,11\beta procedentes del documento EP-A 0.283.428,
los 10\beta-H-esteroides procedentes del documento EP-A 0.404.283, en particular
(Z)-11\beta-[4-(dimetilamino)fenil]-17\beta-hidroxi-17\alpha-(3-hidroxi-1-propenil)estr-4-en-3-ona
11\beta-[4-(dimetilamino)fenil]-17\alpha-hidroxi-17\beta-(3-hidroxi-propil)-13\alpha-estra-4,9-dien-3-ona (onapristona)
(Z)-11\beta-(4-acetil-fenil)-17\beta-hidroxi-17\alpha-(3-hidroxi-1-propenil)-estra-4,9-dien-3-ona
(Z)-6'-(4-ciano-fenil)-9,11\alpha-dihidro-17\beta-hidroxi-17\alpha- (3-hidroxi-1-propenil)-4'H-naft 3',2',1':10,9,11]estra-4,9(11)-dien-3-ona
(Z)-9,11\alpha-dihidro-17\beta-hidroxi-17\alpha-(3-hidroxi-1-propenil)-6'-(3-piridinil)-4'H-naft[3',2',1':10,9,11]estra-4,9(11)-dien-3-ona
4',5'-dihidro-11\beta-[4-(dimetilamino)fenil]-6\beta-metil-espiro-[estra-4,9-dieno-17\beta,2'(3'H)-furan]-3-ona
4',5'-dihidro-11\beta-[4-(dimetilamino)fenil]-7\beta-metil-espiro-[estra-4,9-dieno-17\beta,2'(3'H)-furan]-3-ona
11\beta-(4-acetil-fenil)-19,24-dinor-17,23-epoxi-17\alpha-cola-4,9,20-trien-3-ona.
Son preferidos en particular para las finalidades del presente invento los siguientes antagonistas de progesterona
11\beta-[4-(dimetilamino)fenil]-17\beta-hidroxi-17\alpha-(1-propinil)-estra-4,9-dien-3-ona (RU 38486)
(Z)-11\beta-[4-(dimetilamino)fenil]-17\beta-hidroxi-17\alpha-(3-hidroxi-1-propenil)estr-4-en-3-ona
4',5'-dihidro-11\beta-[4-(dimetilamino)fenil]-6\beta-metil-espiro-[estra-4,9-dieno-17\beta,2'(3'H)-furan]-3-ona
4',5'-dihidro-11\beta-[4-(dimetilamino)fenil]-7\beta-metil-espiro-[estra-4,9-dieno-17\beta,2'(3'H)-furan]-3-ona
11\beta-(4-acetil-fenil)-19,24-dinor-17,23-epoxi-17\alpha-cola-4,9,20-trien-3-ona.
La formulación del estrógeno y del antagonista de progesterona se efectúa de una manera totalmente convencional para las finalidades del presente invento, como ya es conocida para la formulación de estos compuestos para su utilización individual en la terapia por reemplazo de hormonas para un estrógeno, por ejemplo cicloproginova, y respectivamente en la terapia de tumores o para la interrupción de un embarazo para antagonistas de progesterona, por ejemplo mifepristona.
En particular se remite también a los datos contenidos en los documentos WO-A 93/17686 y WO-A 94/18983.
Junto a la administración por vía oral del estrógeno y del antagonista de progesterona, es posible exactamente igual de bien administrar uno o ambos de los componentes por vía transdérmica, por ejemplo con un emplasto o parche cutáneo, que es conocido óptimamente para la aplicación de estrógenos (parche Climara).
Además, es posible la administración mediante un sistema de liberación intrauterina, pero esta variante no es preferida dentro del marco del presente invento.
También es posible la administración de uno de los componentes, o también la de ambos, como una formulación de depósito (liberación retardada).
Finalmente, se pueden combinar todos los mencionados modos de aplicación. Por ejemplo, el estrógeno se puede aplicar por vía transdérmica con un parche cutáneo y el antagonista de progesterona se puede administrar diariamente por vía oral, o una o múltiples veces como una formulación de depósito.
El estrógeno está contenido por cada unidad de dosificación diaria, conforme al invento, en una cantidad de 1 a 2 mg de estradiol o en una cantidad bioequivalente de otro estrógeno.
Como cantidades bioequivalentes de otros estrógenos para las finalidades del presente invento se han de considerar las siguientes cantidades:
etinil-estradiol 5 - 35 \mug
estrógenos conjugados de 0,625 a 1,25 mg.
En el caso de una aplicación por vía transdérmica del estrógeno, el sistema de aplicación por vía transdérmica debería poner en libertad diariamente alrededor de 50 \mug de estradiol o una cantidad bioequivalente de otro estrógeno distinto.
También es posible la aplicación del estrógeno mediante una crema vaginal o un anillo vaginal.
Las cantidades diarias están situadas, en el caso del estradiol, en torno a 1,25 mg y respectivamente 0,2 mg. En este caso se trata de valores orientativos.
El antagonista competitivo de progesterona está contenido en el medicamento conforme al invento, en cada una de las unidades de dosificación, preferiblemente en una cantidad tal, que es suficiente para la formación de una amenorrea en el caso de una utilización durante el intervalo de tiempo previsto.
En una forma de realización especialmente preferida del medicamento conforme al invento, el antagonista competitivo de progesterona está contenido, por cada unidad de dosificación diaria, en una cantidad que es equivalente a 0,5 mg hasta 10 mg, preferiblemente a 1 mg hasta 5 mg de RU 486.
El envase que contiene el medicamento conforme al invento, está dispuesto de tal manera que, aparte de los dos componentes, el estrógeno y el antagonista de progesterona, en la forma de aplicación en cada caso considerada (por vía oral en forma de píldoras, grageas, etc., dentro de un envase de tipo blister (= de ampollas), lo cual puede corresponder al estrógeno y/o al antagonista de progesterona, o el estrógeno como un parche cutáneo y el antagonista de progesterona en forma de píldoras, grageas, etc. en un envase de tipo blister o en una cápsula como un depósito que se ha de administrar de una sola vez), contiene además instrucciones para la utilización del medicamento (folleto informativo).

Claims (25)

1. Medicamento que contiene, en combinación, unidades individuales de dosificación de un estrógeno y unidades individuales de dosificación de un antagonista competitivo de progesterona para su administración secuencial, por separado, efectuándose en primer lugar la administración de las unidades individuales de dosificación del estrógeno y siendo seguida ésta por la administración de las unidades individuales de dosificación del antagonista competitivo de progesterona, y que se efectúa en ausencia del estrógeno.
2. Medicamento de acuerdo con la reivindicación 1, en el que las unidades de dosificación del estrógeno están previstas para la administración a lo largo de un período de tiempo de 28 a 90 días.
3. Medicamento de acuerdo con la reivindicación 1, en el que las unidades de dosificación del estrógeno están previstas para la administración a lo largo de un período de tiempo de 28 a 30 días.
4. Medicamento de acuerdo con la reivindicación 1, en el que las unidades de dosificación del estrógeno están dispuestas para la administración por vía oral.
5. Medicamento de acuerdo con la reivindicación 1, en el que las unidades de dosificación del estrógeno están dispuestas para la aplicación por vía transdérmica.
6. Medicamento de acuerdo con la reivindicación 1, en el que las unidades de dosificación del antagonista competitivo de progesterona están previstas para la administración a lo largo de un período de tiempo de por lo menos 4 días hasta como máximo 30 días.
7. Medicamento de acuerdo con la reivindicación 6, en el que las unidades de dosificación del antagonista competitivo de progesterona están previstas para la administración a lo largo de un período de tiempo de 7 días.
8. Medicamento de acuerdo con la reivindicación 7, en el que las unidades de dosificación del estrógeno están previstas para la administración a lo largo de un período de tiempo de 28 a 30 días.
9. Medicamento de acuerdo con la reivindicación 7, en el que las unidades de dosificación del estrógeno están previstas para la administración a lo largo de un período de tiempo de 60 días.
10. Medicamento de acuerdo con la reivindicación 5, en el que las unidades de dosificación del antagonista competitivo de progesterona están previstas para la administración a lo largo de un período de tiempo de 20 días.
11. Medicamento de acuerdo con una de las precedentes reivindicaciones, caracterizado porque las unidades de dosificación del estrógeno y las unidades de dosificación del antagonista competitivo de progesterona se presentan en el medicamento en común en un número tal, que la suma del número de las unidades diarias de dosificación del estrógeno y del de las unidades de dosificación del antagonista competitivo de progesterona es de 28 o de 28 más 7 o de 28 más un múltiplo de 7.
12. Medicamento de acuerdo con la reivindicación 1, en el que las unidades de dosificación del antagonista de progesterona están dispuestas para la administración por vía oral.
13. Medicamento de acuerdo con la reivindicación 1, en el que las unidades de dosificación del antagonista de progesterona se presentan como una formulación de depósito, que se ha de administrar de una sola vez o en múltiples veces.
14. Medicamento de acuerdo con la reivindicación 1, en el que cada unidad individual de dosificación del estrógeno es una unidad de dosificación diaria.
15. Medicamento de acuerdo con la reivindicación 1, en el que cada unidad individual de dosificación del antagonista competitivo de progesterona es una unidad de dosificación diaria.
16. Medicamento de acuerdo con la reivindicación 7, en el que estas unidades de dosificación se presentan en forma de una unidad de dosificación que se ha de administrar una vez por semana.
17. Medicamento de acuerdo con la reivindicación 1, en el que el estrógeno se selecciona entre el conjunto de los compuestos
etinil-estradiol, 17\beta-estradiol, 3-benzoato de estradiol, los 17-valerato, -cipionato, -undecilato, -enantato de estrona, estrógenos conjugados, N,N-dimetil-sulfamato de estrona, N,N-dietil-sulfamato de estrona,3-N,N-dimetil-sulfamato de etinil-estradiol, 3-N,N-dietil-sulfamato de etinil-estradiol, 3-N,N-tetrametilen-sulfamato de etinil-estradiol, sulfamato de estrona, 3-sulfamato de estradiol, 3-N,N-dimetil-sulfamato de estradiol, 3-N,N-dietil-sulfamato de estradiol y 3-sulfamato de etinil-estradiol.
18. Medicamento de acuerdo con la reivindicación 17, en el que el estrógeno es un estrógeno natural.
19. Medicamento de acuerdo con la reivindicación 1, en el que el antagonista competitivo de progesterona se selecciona entre el conjunto formado por los compuestos
11\beta-[4-(dimetilamino)fenil]-17\beta-hidroxi-17\alpha-(1-propinil)-estra-4,9-dien-3-ona (RU 486)
11\beta-[4-(dimetilamino)fenil]-17\beta-hidroxi-17\alpha-(1-propinil)-18a-homoestra-4,9-dien-3-ona
11\beta-[4-(dimetilamino)fenil]-17a\beta-hidroxi-17a\alpha-(1-propinil)-17a-homoestra-4,9,16-trien-3-ona
17\alpha-etinil-17\beta-hidroxi-11\beta-(4-metoxi-fenil)estra-4,9-dien-3-ona
11\beta-(4-acetil-fenil)-17\beta-hidroxi-17\alpha-(1-propinil)estra-4,9-dien-3-ona
11\beta-[4-(dimetilamino)fenil]-17\alpha-hidroxi-17\beta-(3-hidroxi-propil)-13\alpha-estra-4,9-dien-3-ona(onapristona)
(Z)-11\beta-[4-(dimetilamino)fenil]-17\beta-hidroxi-17\alpha-(3-hidroxi-1-propenil)estr-4-en-3-ona
(Z)-11\beta-(4-acetil-fenil)-17\beta-hidroxi-17\alpha-(3-hidroxi-1-propenil)-estra-4,9-dien-3-ona
(Z)-6'-(4-ciano-fenil)-9,11\alpha-dihidro-17\beta-hidroxi-17\alpha- (3-hidroxi-1-propenil)-4'H-naft[3',2',1':10,9,11] estra-4,9(11)-dien-3-ona
(Z)-9,11\alpha-dihidro-17\beta-hidroxi-17\alpha-(3-hidroxi-1-propenil)-6'-(3-piridinil)-4'H-naft[3',2',1':10,9,11]estra-4,9(11)-dien-3-ona
4',5'-dihidro-11\beta-[4-(dimetilamino)fenil]-6\beta-metil-espiro-[estra-4,9-dieno-17\beta,2'(3'H)-furan]-3-ona
4',5'-dihidro-11\beta-[4-(dimetilamino)fenil]-7\beta-metil-espiro-[estra-4,9-dieno-17\beta,2'(3'H)-furan]-3-ona
11\beta-(4-acetil-fenil)-19,24-dinor-17,23-epoxi-17\alpha-cola-4,9,20-trien-3-ona
20. Medicamento de acuerdo con la reivindicación 19, en el que el antagonista competitivo de progesterona es
11\beta-[4-(dimetilamino)fenil]-17\beta-hidroxi-17\alpha-(1-propinil)-estra-4,9-dien-3-ona (RU 38486)
(Z)-11\beta-[4-(dimetilamino)fenil]-17\beta-hidroxi-17\alpha-(3-hidroxi-1-propenil)estr-4-en-3-ona
4',5'-dihidro-11\beta-[4-(dimetilamino)fenil]-6\beta-metil-espiro-[estra-4,9-dieno-17\beta,2'(3'H)-furan]-3-ona
4',5'-dihidro-11\beta-[4-(dimetilamino)fenil]-7\beta-metil-espiro-[estra-4,9-dieno-17\beta,2'(3'H)-furan]-3-ona
11\beta-(4-acetil-fenil)-19,24-dinor-17,23-epoxi-17\alpha-cola-4,9,20-trien-3-ona.
21. Medicamento de acuerdo con la reivindicación 1, en el que el estrógeno está contenido en una cantidad de 1 a 2 mg de estradiol o en una cantidad bioequivalente de otro estrógeno por cada unidad de dosificación diaria.
22. Medicamento de acuerdo con la reivindicación 1, en el que el antagonista competitivo de progesterona está contenido en una cantidad que provoca una amenorrea.
23. Medicamento de acuerdo con la reivindicación 22, en el que el antagonista competitivo de progesterona está contenido, por cada unidad de dosificación diaria, en una cantidad que es equivalente a 0,5 mg hasta 10 mg de RU 486.
24. Medicamento de acuerdo con una de las precedentes reivindicaciones 1 a 23, para su utilización en la terapia por reemplazo de hormonas.
25. Envase para la terapia por reemplazo de hormonas, que contiene unidades individuales de dosificación de un estrógeno y unidades individuales de dosificación de un antagonista competitivo de progesterona para su administración secuencial, por separado, de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 24 precedentes, así como datos para la aplicación de las unidades de dosificación del estrógeno o del antiestrógeno con efecto parcial agonista y de las unidades de dosificación del antagonista competitivo de progesterona.
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