MXPA98007513A - Combinacion secuencial de estrogeno/antagonista de progesterona para terapia de reemplazo de hormonas - Google Patents
Combinacion secuencial de estrogeno/antagonista de progesterona para terapia de reemplazo de hormonasInfo
- Publication number
- MXPA98007513A MXPA98007513A MXPA/A/1998/007513A MX9807513A MXPA98007513A MX PA98007513 A MXPA98007513 A MX PA98007513A MX 9807513 A MX9807513 A MX 9807513A MX PA98007513 A MXPA98007513 A MX PA98007513A
- Authority
- MX
- Mexico
- Prior art keywords
- estrogen
- pharmaceutical agent
- agent according
- hydroxy
- dosage units
- Prior art date
Links
- 239000000262 estrogen Substances 0.000 title claims abstract description 82
- RJKFOVLPORLFTN-STHVQZNPSA-N Progesterone Natural products O=C(C)[C@@H]1[C@@]2(C)[C@H]([C@H]3[C@@H]([C@]4(C)C(=CC(=O)CC4)CC3)CC2)CC1 RJKFOVLPORLFTN-STHVQZNPSA-N 0.000 title claims description 9
- RJKFOVLPORLFTN-LEKSSAKUSA-N Syngestrets Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H](C(=O)C)[C@@]1(C)CC2 RJKFOVLPORLFTN-LEKSSAKUSA-N 0.000 title claims description 9
- 239000000186 progesterone Substances 0.000 title claims description 9
- 229960003387 progesterone Drugs 0.000 title claims description 9
- 230000003042 antagnostic Effects 0.000 title claims description 8
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 title claims description 6
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 title description 7
- 239000000044 progesterone antagonist Substances 0.000 claims abstract description 53
- 230000002860 competitive Effects 0.000 claims abstract description 29
- 238000002657 hormone replacement therapy Methods 0.000 claims abstract description 17
- 239000008177 pharmaceutical agent Substances 0.000 claims description 58
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 22
- -1 4-acetylphenyl Chemical group 0.000 claims description 20
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 19
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 13
- 239000000328 estrogen antagonist Substances 0.000 claims description 12
- 230000001833 anti-estrogenic Effects 0.000 claims description 11
- VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N 17β-estradiol Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N 0.000 claims description 10
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 10
- 229960005309 Estradiol Drugs 0.000 claims description 9
- 125000000530 1-propynyl group Chemical group [H]C([H])([H])C#C* 0.000 claims description 8
- 230000036961 partial Effects 0.000 claims description 8
- DBLOJPKZEOYNBN-SQNIBIBYSA-N (8S,13S,14S)-13-methyl-2,6,7,8,11,12,14,15,16,17-decahydro-1H-cyclopenta[a]phenanthren-3-one Chemical compound C1CC2=CC(=O)CCC2=C2[C@@H]1[C@@H]1CCC[C@@]1(C)CC2 DBLOJPKZEOYNBN-SQNIBIBYSA-N 0.000 claims description 6
- 238000009472 formulation Methods 0.000 claims description 6
- 230000001270 agonistic Effects 0.000 claims description 5
- JFEPJTGMGDGPHJ-PNKHAZJDSA-N (8R,9S,10R,13S,14S)-13-methyl-2,6,7,8,9,10,11,12,14,15,16,17-dodecahydro-1H-cyclopenta[a]phenanthren-3-one Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@@H]2[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CCC[C@@]1(C)CC2 JFEPJTGMGDGPHJ-PNKHAZJDSA-N 0.000 claims description 4
- 229940035811 conjugated estrogens Drugs 0.000 claims description 4
- IEXUMDBQLIVNHZ-YOUGDJEHSA-N (8S,11R,13R,14S,17S)-11-[4-(dimethylamino)phenyl]-17-hydroxy-17-(3-hydroxypropyl)-13-methyl-1,2,6,7,8,11,12,14,15,16-decahydrocyclopenta[a]phenanthren-3-one Chemical compound C1=CC(N(C)C)=CC=C1[C@@H]1C2=C3CCC(=O)C=C3CC[C@H]2[C@H](CC[C@]2(O)CCCO)[C@@]2(C)C1 IEXUMDBQLIVNHZ-YOUGDJEHSA-N 0.000 claims description 3
- 206010001928 Amenorrhoea Diseases 0.000 claims description 3
- BFPYWIDHMRZLRN-SLHNCBLASA-N Etivex Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@](CC4)(O)C#C)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 BFPYWIDHMRZLRN-SLHNCBLASA-N 0.000 claims description 3
- 229950011093 Onapristone Drugs 0.000 claims description 3
- 201000000736 amenorrhea Diseases 0.000 claims description 3
- 231100000540 amenorrhea Toxicity 0.000 claims description 3
- 229960002568 ethinylestradiol Drugs 0.000 claims description 3
- IIACRCGMVDHOTQ-UHFFFAOYSA-M sulfamate Chemical compound NS([O-])(=O)=O IIACRCGMVDHOTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 3
- 125000004801 4-cyanophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(C#N)=C([H])C([H])=C1* 0.000 claims description 2
- UYIFTLBWAOGQBI-BZDYCCQFSA-N Benzhormovarine Chemical compound C([C@@H]1[C@@H](C2=CC=3)CC[C@]4([C@H]1CC[C@@H]4O)C)CC2=CC=3OC(=O)C1=CC=CC=C1 UYIFTLBWAOGQBI-BZDYCCQFSA-N 0.000 claims description 2
- UDGHERQRWCEJIR-RANZSIQMSA-N C([C@H]12)CC3=CC(=O)CC[C@@H]3C1=CC[C@@]1(C)[C@H]2CCC1 Chemical compound C([C@H]12)CC3=CC(=O)CC[C@@H]3C1=CC[C@@]1(C)[C@H]2CCC1 UDGHERQRWCEJIR-RANZSIQMSA-N 0.000 claims description 2
- RSEPBGGWRJCQGY-RBRWEJTLSA-N Estradiol valerate Chemical compound C1CC2=CC(O)=CC=C2[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H](OC(=O)CCCC)[C@@]1(C)CC2 RSEPBGGWRJCQGY-RBRWEJTLSA-N 0.000 claims description 2
- 229960003399 Estrone Drugs 0.000 claims description 2
- DNXHEGUUPJUMQT-CBZIJGRNSA-N Hiestrone Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 DNXHEGUUPJUMQT-CBZIJGRNSA-N 0.000 claims description 2
- 229960001359 estradiol 3-benzoate Drugs 0.000 claims description 2
- 230000003442 weekly Effects 0.000 claims 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 4
- 229940079593 drugs Drugs 0.000 abstract description 2
- 210000000988 Bone and Bones Anatomy 0.000 description 15
- 210000004696 Endometrium Anatomy 0.000 description 15
- 239000000583 progesterone congener Substances 0.000 description 15
- 230000001076 estrogenic Effects 0.000 description 12
- 229940088597 Hormone Drugs 0.000 description 7
- 229960001603 Tamoxifen Drugs 0.000 description 7
- NKANXQFJJICGDU-QPLCGJKRSA-N Tamoxifen Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(/CC)=C(C=1C=CC(OCCN(C)C)=CC=1)/C1=CC=CC=C1 NKANXQFJJICGDU-QPLCGJKRSA-N 0.000 description 7
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 7
- 206010018987 Haemorrhage Diseases 0.000 description 6
- 230000000740 bleeding Effects 0.000 description 6
- 231100000319 bleeding Toxicity 0.000 description 6
- 239000000306 component Substances 0.000 description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 6
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 6
- 229940046836 Anti-estrogens Drugs 0.000 description 5
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 5
- 229940011871 Estrogens Drugs 0.000 description 5
- 229940030484 SEX HORMONES AND MODULATORS OF THE GENITAL SYSTEM ESTROGENS Drugs 0.000 description 5
- 230000001028 anti-proliferant Effects 0.000 description 5
- 229940046080 endocrine therapy drugs Estrogens Drugs 0.000 description 5
- 230000002829 reduced Effects 0.000 description 5
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 4
- 230000001684 chronic Effects 0.000 description 4
- 230000004059 degradation Effects 0.000 description 4
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 4
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 4
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 4
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 4
- 210000000748 cardiovascular system Anatomy 0.000 description 3
- 239000007933 dermal patch Substances 0.000 description 3
- 201000003914 endometrial carcinoma Diseases 0.000 description 3
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 3
- 238000009164 estrogen replacement therapy Methods 0.000 description 3
- 230000009245 menopause Effects 0.000 description 3
- 230000001681 protective Effects 0.000 description 3
- 206010014733 Endometrial cancer Diseases 0.000 description 2
- 210000000754 Myometrium Anatomy 0.000 description 2
- 208000001132 Osteoporosis Diseases 0.000 description 2
- 210000004291 Uterus Anatomy 0.000 description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 2
- 230000003111 delayed Effects 0.000 description 2
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 2
- 230000002962 histologic Effects 0.000 description 2
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 2
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 2
- OZAIFHULBGXAKX-UHFFFAOYSA-N precursor Substances N#CC(C)(C)N=NC(C)(C)C#N OZAIFHULBGXAKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 2
- 229940002612 prodrugs Drugs 0.000 description 2
- 230000004936 stimulating Effects 0.000 description 2
- WFHDOIKSUKQTLH-IBXXTFBESA-N (8R,9S,10R,13S,14S,17R)-13-ethyl-17-ethynyl-17-hydroxy-1,2,6,7,8,9,10,11,12,14,15,16-dodecahydrocyclopenta[a]phenanthren-3-one;[(8R,9S,13S,14S,17S)-3-hydroxy-13-methyl-6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-decahydrocyclopenta[a]phenanthren-17-yl] pentanoate Chemical compound O=C1CC[C@@H]2[C@H]3CC[C@](CC)([C@](CC4)(O)C#C)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1.C1CC2=CC(O)=CC=C2[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H](OC(=O)CCCC)[C@@]1(C)CC2 WFHDOIKSUKQTLH-IBXXTFBESA-N 0.000 description 1
- QOXOZONBQWIKDA-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxypropyl Chemical group [CH2]CCO QOXOZONBQWIKDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010000210 Abortion Diseases 0.000 description 1
- 208000008787 Cardiovascular Disease Diseases 0.000 description 1
- 210000003169 Central Nervous System Anatomy 0.000 description 1
- 229940108922 Climara Drugs 0.000 description 1
- 241000283073 Equus caballus Species 0.000 description 1
- UOACKFBJUYNSLK-XRKIENNPSA-N Estradiol 17β-cyclopentylpropionate Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H](C4=CC=C(O)C=C4CC3)CC[C@@]21C)C(=O)CCC1CCCC1 UOACKFBJUYNSLK-XRKIENNPSA-N 0.000 description 1
- RFWTZQAOOLFXAY-BZDYCCQFSA-N Estradiol enanthate Chemical compound C1CC2=CC(O)=CC=C2[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H](OC(=O)CCCCCC)[C@@]1(C)CC2 RFWTZQAOOLFXAY-BZDYCCQFSA-N 0.000 description 1
- TXHUMRBWIWWBGW-GVGNIZHQSA-N Estradiol undecylate Chemical compound C1CC2=CC(O)=CC=C2[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H](OC(=O)CCCCCCCCCC)[C@@]1(C)CC2 TXHUMRBWIWWBGW-GVGNIZHQSA-N 0.000 description 1
- KDYQVUUCWUPJGE-UHFFFAOYSA-N Ethamoxytriphetol Chemical compound C1=CC(OCCN(CC)CC)=CC=C1C(O)(C=1C=CC=CC=1)CC1=CC=C(OC)C=C1 KDYQVUUCWUPJGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000036499 Half live Effects 0.000 description 1
- 206010060800 Hot flush Diseases 0.000 description 1
- 210000004185 Liver Anatomy 0.000 description 1
- 241000282567 Macaca fascicularis Species 0.000 description 1
- 206010027304 Menopausal symptom Diseases 0.000 description 1
- 208000010125 Myocardial Infarction Diseases 0.000 description 1
- JEYWNNAZDLFBFF-UHFFFAOYSA-N Nafoxidine Chemical compound C1CC2=CC(OC)=CC=C2C(C=2C=CC(OCCN3CCCC3)=CC=2)=C1C1=CC=CC=C1 JEYWNNAZDLFBFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950002366 Nafoxidine Drugs 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 229940053934 Norethindrone Drugs 0.000 description 1
- VIKNJXKGJWUCNN-XGXHKTLJSA-N Norethisterone Chemical compound O=C1CC[C@@H]2[C@H]3CC[C@](C)([C@](CC4)(O)C#C)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 VIKNJXKGJWUCNN-XGXHKTLJSA-N 0.000 description 1
- 206010067572 Oestrogenic effect Diseases 0.000 description 1
- 229940094984 Other estrogens in ATC Drugs 0.000 description 1
- 210000002381 Plasma Anatomy 0.000 description 1
- GZUITABIAKMVPG-UHFFFAOYSA-N Raloxifene Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1C1=C(C(=O)C=2C=CC(OCCN3CCCCC3)=CC=2)C2=CC=C(O)C=C2S1 GZUITABIAKMVPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004622 Raloxifene Drugs 0.000 description 1
- 229940044959 Vaginal Cream Drugs 0.000 description 1
- 229940044953 Vaginal Ring Drugs 0.000 description 1
- 231100000176 abortion Toxicity 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000000240 adjuvant Effects 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 230000000708 anti-progestin Effects 0.000 description 1
- 239000003418 antiprogestin Substances 0.000 description 1
- 230000002238 attenuated Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 230000000875 corresponding Effects 0.000 description 1
- 230000001419 dependent Effects 0.000 description 1
- 230000001627 detrimental Effects 0.000 description 1
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 1
- 230000002357 endometrial Effects 0.000 description 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 1
- 238000005755 formation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000002440 hydroxy compounds Chemical class 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000001788 irregular Effects 0.000 description 1
- 230000004748 mammary carcinogenesis Effects 0.000 description 1
- 230000002175 menstrual Effects 0.000 description 1
- 125000000250 methylamino group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 229960000993 norethisterone Drugs 0.000 description 1
- VOXZDWNPVJITMN-WKUFJEKOSA-N oestradiol Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 VOXZDWNPVJITMN-WKUFJEKOSA-N 0.000 description 1
- 239000003539 oral contraceptive agent Substances 0.000 description 1
- 230000000737 periodic Effects 0.000 description 1
- 230000003285 pharmacodynamic Effects 0.000 description 1
- 230000000275 pharmacokinetic Effects 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 230000003449 preventive Effects 0.000 description 1
- 230000004224 protection Effects 0.000 description 1
- 230000001012 protector Effects 0.000 description 1
- 229960000854 protirelin Drugs 0.000 description 1
- XNSAINXGIQZQOO-SRVKXCTJSA-N protirelin Chemical compound NC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)CC1=CN=CN1 XNSAINXGIQZQOO-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- 231100000486 side effect Toxicity 0.000 description 1
- 238000009097 single-agent therapy Methods 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- 201000010874 syndrome Diseases 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic Effects 0.000 description 1
- 230000037317 transdermal delivery Effects 0.000 description 1
- 239000000522 vaginal cream Substances 0.000 description 1
- 239000006213 vaginal ring Substances 0.000 description 1
Abstract
La presente invención se refiere a un medicamento que contiene una combinación de unidades dosificadas individuales de un estrógeno y unidades dosificadas individuales de un antagonista competitivo de progesterona, para la administración separada y secuencial de las mismas, el medicamento se usa para terapia de reemplazo de hormonas. La invención se relaciona adicionalmente a un estuche que contiene estos medicamentos.
Description
COMBINACIÓN SECUENCIAL DE ESTROGENO/ANTAGONISTA DE PROGESTERONA PARA TERAPIA DE REEMPLAZO DE HORMONAS
DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN La presente invención se relaciona a un agente farmacéutico que contiene en combinación unidades de dosificación individuales de un estrógeno y unidades de dosificación individuales de un antagonista competitivo de progesterona para la administración separada y secuencial de las mismas, un estuche para terapia de reemplazo de hormonas, que contiene unidades de dosificación individuales de un estrógeno y unidades de dosificación individuales de un antagonista competitivo de progesterona para su administración separada y secuencial, y al uso del agente farmacéutico mencionado arriba para la terapia de reemplazo de hormonas. Con el inicio de la menopausia en la mujer, los así llamados síntomas menopáusicos ocurren debido a una producción alterada de hormonas. A causa de la producción reducida de estrógeno, el riesgo de osteoporosis se incrementa al mismo tiempo (reducción de tejido óseo mientras se retiene la misma estructura ósea, debido a una degradación incrementada del hueso y/o un crecimiento reducido del hueso) ; asimismo en la' mujer postmenopáusica, se observa una proporción de infarto al miocardio que está significativamente incrementada comparada a la mujer premenopáusica, y una incidencia incrementada de otras enfermedades cardiovasculares, las cuales también pueden ser atribuidas a una producción reducida de estrógeno. La terapia de reemplazo de hormonas (= TRH) con estrógenos o con una combinación de estrógeno/gestágeno es actualmente el método estándar para tratar los síntomas que son asociados con la menopausia (Ernster, V. L. et al., (1988): Benefits and Risks of Menopausal Estrogen and/o Progestin Hormone Use; Prev. Med. 17:201-223). Los estrógenos ejercen una acción protectora sobre el sistema cardiovascular, sobre los huesos (reducción del riesgo de osteoporosis) , y sobre el sistema nervioso central (prevención de .los así llamados "sofocos de calor") . Sin embargo, el uso crónico de estrógenos en la terapia de reemplazo de hormonas da lugar a un riesgo incrementado de carcinoma del endometrio (Ernster, V. L. et al., (1988): Benefits and Risks of Menopausal Estrogen and/o Progestin Hormone Use; Prev. Med. 17:201-223) . Usando simultáneamente un gestágeno para la terapia de reemplazo de hormonas, el efecto estimulante del estrógeno sobre el endometrio es suprimido (Gibbson, . E., 1986, Biochemical and Histologic Effects of Sequential Estrogen/Progestin Therapy on the Endometrium of Postmenopausal omen; Am. J. Obstet. Gynecol : w 154: 46-61); en contraste, sin embargo, en el caso de la terapia combinada con un estrógeno y un gestágeno, los efectos
protectores de los componentes estrogénicos con respecto a 'los lípidos del plasma pueden al menos ser atenuados (Lobo, R.
(1992) : The Role of Progestins in Hormone Replacement Therapy;
Am. J. Obstet. Gynecol. 166: 1997-2004). Además, con un tratamiento de estrógeno/gestágeno 0 basado en una dosificación de hormonas que es menor que con un agente anticonceptivo oral, puede ocurrir un sangrado menstrual intracíclico indeseable (Hillard, T. C. et al. (1992): Continuous Combined Conjugated Equine Estrogen-Progestagen Therapy: Effects of Medroxyprogesterone Acétate and Norethindrone Acétate on 5 Bleeding Patterns and Endometrial Histologic Diagnosis; Am. J. Obstet. Gynecol. 167: 1-7). Finalmente, descubrimientos recientes mostraron que muchos gestágenos pueden incrementar el riesgo de cáncer de seno
(Staffa, J. A. et al.- (1992): Progestins and Breast Cáncer: An 0 Epidemiologic Review; 57: 473-491); King, R. J. B. (1991): A
Discussion of the Roles of Estrogen and Progestin in Human
Mammary Carcinogenesis; J. Ster. Biochem. Molec. Bio. 39: 8111- 8118) . En resumen, el cuadro que se forma es que las
>. monoterapias de estrógeno y las terapias de combinación de estrógeno/gestágeno conocidas no representan opciones
satisfactorias para tratar los síntomas que están asociados con la menopausia. Recientemente, se ha propuesto también el uso de antiestrógenos "verdaderos" para la producción de agentes farmacéuticos para la terapia de reemplazo de hormonas (TRH) (EP-0 A-0 178 862) . Antiestrógenos "verdaderos" se refiere, de acuerdo a EP-A-0 178 862, por ejemplo, a tamoxifeno, nafoxidina, MER-25, así como también a aquellos antiestrógenos que actúan de una manera mediada por receptores, y que al mismo tiempo también tienen una acción parcial estrogénica (agonística) . Esta acción 5 parcial estrogénica ocurre en el útero y en el hueso. Una desventaja a tal agente farmacéutico que contiene un antiestrógeno "verdadero" con una acción estrogénica parcial es que, debido a la estimulación estrogénica crónica del endometrio, tal como ocurre con el uso de estrógenos, existe un 0 riesgo incrementado del desarrollo de un carcinoma del endometrio \ (Fornander, T. et al. (1989): Adjuvant Tamoxifen in Early Breast Cáncer: Occurrence of New Primary Cancers : Lancet 21: 117-119).
En contraste, se producen efectos positivos sobre el hueso por la acción estrogénica parcial del tamoxifeno; en la mujer, el tamoxifeno parece prevenir parcialmente la degradación de la masa ósea (Love, R. R. et al. (1992) : Effects of Tamoxifen on Bone Mineral Density in Postmenopausal Women with Breast Cáncer; N. Engl. J. Med. 26: 852-856) . Además, los estudios sobre el tamoxifeno han demostrado que su componente antiestrogénico es responsable de la inhibición del crecimiento cuando se usa en el tratamiento del cáncer del seno en mujeres postmenopáusicas (Buckley, M. M. T. et al. (1989) ; Tamoxifen: A Reappraisal of its Pharmacodynamic and Pharmacokinetic Properties and Therapeutic Use; Drugs 37: 451-490) . Además, los antiestrógenos tales como el raloxifeno para inhibir la degradación dsea y para tratar el síndrome perimenopáusico han llegado a ser conocidos (Patente
Norteamericana No. 5,393,763 o No. 5,391,557). Los antiestrógenos de este tipo muestran una acción agonística (estrogénica) claramente reducida sobre el endometrio, pero ejercen una acción significativamente estrogénica sobre el hueso. Puesto que estas substancias tampoco están completamente disociadas, sin embargo
(es decir, siempre tienen una acción estrogénica residual sobre el endometrio) , también pueden resultar en una proliferación del endometrio después de un tratamiento a largo plazo. „ Por consiguiente, el uso crónico necesario de un antiestrógeno con una acción agonística parcial en la terapia de 5 reemplazo de hormonas puede ser considerado perjudicial, puesto que la estimulación del endometrio puede promover el desarrollo de carcinoma del endometrio. WO-EP 94/03408 propone evitar esta estimulación permanente del endometrio usando simultáneamente un compuesto con 0 una acción antagonística de la progesterona, así como también un compuesto con una acción antiestrogénica, mientras al mismo tiempo existe una acción agonística parcial, para la producción de un agente farmacéutico para la terapia de reemplazo de hormonas. En el caso de tal agente farmacéutico, el componente 5 -con una acción antagonística de la progesterona inhibe los cambios que son causados por la acción estrogénica parcial del antiestrógeno (estimulación del miometrio y del endometrio) solamente en el útero, mientras, sin embargo, los otros efectos estrogénicos, que son altamente deseados en la terapia de 0 reemplazo de hormonas, por ejemplo sobre hueso y sobre el sistema cardiovascular, permanecen sin cambio. La administración de un estrógeno, opcionalmente junto con un gestágeno, ambos a dosis muy bajas, las cuales por sí mismas no aseguran un comportamiento de sangrado estable, combinadas con una administración periódica y fija de una antiprogestina (antagonista de progesterona) para la anticoncepción y para la terapia de reemplazo de hormonas, está descrita en WO-A 93/17686. El antagonista de la progesterona asegura una reducción en el afloramiento del sangrado. El uso conjunto, y preferiblemente simultáneo de un antagonista competitivo de la progesterona con un estrógeno sin gestágeno está descrito en WO-A 94/18983. El uso del estrógeno de acuerdo a esta publicación se hace enteramente de acuerdo a los principios convencionales de la terapia de reemplazo de estrógeno. El antagonista de la progesterona se usa en una cantidad que inhibe la proliferación del endometrio que es inducida por el estrógeno. En cualquier caso, el tratamiento crónico (por ejemplo, diariamente) con un antagonista de la progesterona puede dar lugar a efectos secundarios, por ejemplo en el hígado, a causa del agobio diario del organismo. El objeto de esta invención es proporcionar un agente farmacéutico que está basado en un estrdgeno y un antagonista de la progesterona, para la terapia de reemplazo de hormonas, y que tiene una acción antiproliferativa más fuerte sobre el endometrio - * que el agente farmacéutico que "está descrito de acuerdo a WO-A
* 93/17686 y WO-A 94/18983. Este objeto de logra por esta invención, y 5 específicamente por un agente farmacéutico que contiene en combinación unidades de dosificación individuales de un estrógeno y unidades de dosificación individuales de un antagonista competitivo de la progesterona en su administración separada y secuencial . 10 Este agente farmacéutico puede ser usado para la terapia de reemplazo de hormonas. Además del agente farmacéutico, esta invención también se relaciona a un estuche que contiene este agente farmacéutico. En el agente farmacéutico de acuerdo a la invención,
las unidades de dosificación que contienen los antagonistas de la progesterona son así usados solamente después de un periodo de tiempo específico, durante el cual se administraron las unidades de dosificación que contienen exclusivamente estrógeno. Durante el periodo en el cual se administra el antagonista de la
progesterona, no se proporciona estrógeno. Esta administración secuencial del antagonista de la progesterona inhibe la proliferación del endometrio, que de otra manera es inducida por el estrógeno, y además reduce el nivel del sangrado irregular dependiente del estrógeno. El uso del antagonista de la progesterona resulta así en protección del endometrio, y finalmente induce amenorrea. En este caso, el efecto protector del estrógeno sobre los huesos permanece completamente intacto. Se ha encontrado que tal agente farmacéutico tiene, de manera suficientemente sorprendente, una acción antiproliferativa más fuerte que los agentes farmacéuticos que se producen de acuerdo a WO-A 93/17686 y WO-A 94/18983. La acción antiproliferativa más fuerte del agente farmacéutico de acuerdo a la invención se debe a la acción antiproliferativa más fuerte del antagonista de la progesterona en ausencia de estrógeno, que cuando se usa un antagonista de la progesterona simultáneamente con un estrógeno (WO-A 94/18983) . El riesgo de un "efecto sin oposición del estrógeno" es reducido de esta manera. Las ventajas del agente farmacéutico de acuerdo a la invención descansan en el hecho de que, con este último, los efectos positivos del estrógeno sobre los huesos y los lípidos no son inhibidos, y no se induce el afloramiento del sangrado. Esto se logra evitando la tensión adicional sobre el organismo, como sería el caso con un tratamiento combinado.
Se demostró que en el caso de monas Cynomolgus ovariectomizados (como modelos animales para la mujer postmenopáusica) , la proliferación del miometrio o endometrio que es estimulada por el estradiol es inhibida por un antagonista de la progesterona, tal como RU 486 que se administra durante un periodo de 7 días - - después de 28 días cuando se administró estrógeno solo. Los agentes farmacéuticos de acuerdo a la invención son adecuados de ambas maneras, para uso preventivo y para uso curativo en la terapia de reemplazo de hormonas (TRH) , puesto que la degradación de la masa ósea se previene por el estrógeno, y simultáneamente el estrógeno ejerce un efecto protector sobre el sistema cardiovascular, y el efecto estimulante no deseado sobre el endometrio es prevenido por la acción antiproliferativa del antagonista de la progesterona. Estos agentes farmacéuticos son así especialmente adecuados para su uso a largo plazo en la TRH. En el agente farmacéutico de acuerdo a la invención, las unidades de dosificación del estrógeno se proponen para su administración preferiblemente durante un periodo de 28 a 112 días. En otra modalidad del agente farmacéutico de acuerdo a la invención, las unidades de dosificación del antagonista competitivo de la progesterona se proporcionan para su administración durante un periodo de al menos 4 días, y a lo más 30 días. Una modalidad especial del agente farmacéutico de acuerdo a la invención contiene las unidades de dosificación del antagonista competitivo de la progesterona para su administración durante un periodo de 7 días . El agente farmacéutico de acuerdo a la invención preferiblemente está diseñado de tal manera que las unidades de dosificación del estrógeno y las unidades de dosificación del antagonista competitivo de la progesterona están presentes juntos en el agente farmacéutico, en un número tal que la suma del número de unidades de dosificación diaria del estrógeno y las unidades de dosificación del antagonista competitivo de la progesterona es 28, o 28 más 7, o 28 más un múltiplo de 7. La toma de esta modalidad del agente farmacéutico de acuerdo a la invención da lugar así a un ciclo de administración que dura exactamente un cierto número de semanas, pero al menos cuatro semanas. Como ejemplos, pueden ser usados los siguientes compuestos : 28 unidades diarias de estrógeno + 7 unidades diarias de antagonista de progesterona, 28 unidades diarias de estrógeno + 14 unidades diarias de antagonista de progesterona, 28 unidades diarias de estrógeno + 21 unidades diarias de antagonista de progesterona, 56 unidades diarias de estrógeno + 21 unidades diarias de antagonista de progesterona, etc. Las composiciones del agente farmacéutico de acuerdo a la invención que son preferidas, así como son también posibles, sin embargo, en las cuales el número de las unidades de dosificación diarias de estrógeno y el número de unidades de dosificación de los antagonistas competitivos de progesterona no son en cada caso 7 o un múltiplo de 7: es importante solamente que la suma de estas unidades diarias pueda ser dividida por 7, es decir, la toma del agente farmacéutico da lugar a un ciclo de -administración de exactamente 4 semanas o múltiplo de semana. De acuerdo a otra modalidad, el estrógeno está presente en unidades de dosificación que están propuestas para su administración diaria. El antagonista de la progesterona también puede estar presente en unidades de dosificación oral diarias. Si las unidades de dosificación del antagonista competitivo de la progesterona se proporcionan para su administración durante un periodo de 7 días, estas unidades de dosificación pueden ventajosamente estar presentes en la forma de una unidad de dosificación que puede ser administrada una vez por semana . En tal unidad de dosificación que va a ser administrada una vez por semana, el antagonista de progesterona debe ser preparado preferiblemente en una formulación que resulte en una liberación retardada del ingrediente activo. Una liberación retardada del antagonista competitivo de la progesterona puede ser lograda, por ejemplo, formulando la unidad de dosificación que va a ser administrada oralmente como una tableta compuesta, o proporcionando la unidad de dosificación que va a ser administrada oralmente con un revestimiento de desintegración cronometrada, como es fácilmente sabido para un experto en la técnica. Por formación de derivados, por ejemplo por esterificación de un grupo hidroxi libre en un precursor efectivo, el antagonista competitivo de la progesterona que se usa para la producción del agente farmacéutico de acuerdo a la invención también puede tener una vida media más prolongada que se precursor. Como resultado, se logra también una acción de mayor duración. Este principio es implementado en, por ejemplo, los esteres de llß- [4-N,N- (dimetilamino) -fenil] -17ß-hidroxi-17ß- ( (3-hidroxipropil) -13ß-metil-4, 9 (10) -gonadien-3-ona (onapristona) : que están descritos en EP-A 0 186 834. El aspecto estrogénico de esta invención es análogo a 5 la terapia de reemplazo de estrógeno convencional . Consecuentemente, cualquier compuesto que es efectivo como estrógeno puede ser usado en las dosis conocidas y de acuerdo a los métodos que se conocen para la terapia de reemplazo de estrógenos . 10 Como estrógenos, todos los compuestos estrogénicamente activos son adecuados para los propósitos de esta invención. Los estrógenos que pueden ser usados dentro del alcance de esta invención son, por ejemplo, el etinilestradiol, 17S- estradiol así como su esteres, tales como estradiol-3-benzoato, 15 estradiol-17-valerato, -cipionato, -undecilato, -enantato y/o otros esteres de estradiol (US-PS 2,611,773, US-PS 2,990,414, US- PS 2,054,271, US-PS 2,225,419 y US-PS 2,156,599) y estrógenos conjugados. Los estradiol-, etinilestradiol- y estrona-3- 20 sulfamatos, por ejemplo el estrona-N,N-dime ilsulfamato, estrona- N,N-dietilsulfamato, etinilestradiol-3 -N,N-dimetilsulfamato, etinilestradiol-3 -N,N-dietilsulfamato, etinilestradiol-3 -N,N-tetrametilensulfamato, sulfamato de estrona, estradiol-3-sulfamato, estradiol-3 -N,N-dimetil-sulfamato, estradiol-3-N,N-dietilsulfamato, etinil-estradiol-3-sulfamato, todos los cuales representan prodrogas para los 3-hidroxi compuestos correspondientes (W. Elger et al., en J. Steroid Biochem. Molec. Biol., Vol. 55, No. %, 395-403, 1995; DE 44 29 398 Al y DE 44 29 397 Al) , también pueden ser usados en el agente farmacéutico de acuerdo a la invención. Finalmente, los derivados oralmente biodisponibles del 17ß- y 17ß-estradiol con un anillo D modificado del esqueleto del esteroide son también adecuados. Se prefiere el uso de un estrógeno natural (también estrógenos conjugados) o una prodroga de un estrógeno natural de acuerdo a la invención. El antagonista de la progesterona preferiblemente se selecciona para esta invención del siguiente grupo de compuestos : llß- [4- (dimetilamino) fenil] -17ß-hidroxi-17a- (1-propinil) estra-4, 9-dien-3-ona (RU 38 486); llß- [4- (dimetilamino) fenil] - 17ß-hidroxi - 17a- (1-propinil) -18a-homoestra-4, 9-dien-3-ona; llß- [4- (dimetilamino) fenil] -17aß-hidroxi-17a- (1-propinil) -17a-homoestra-4, 9, 16-trien-3-ona;
17a-etinil-17ß-hidroxi-llß- (4 -metoxifenil) -estra-4, 9-dien-3-ona; llß- (4-acetilfenil) -17ß-hidroxi-17a- (1-propionil) estra -4, 9-dien-3-ona; los esteroides 19, llß-puenteados de EP-A- 0 283 428; los 10S-H esteroides de EP-A 0 404 283, especialmente: (Z) -llß- [4- (dimetilamino) fenil] -17ß-hidroxi-17a- (3-hidroxi-1 -propenil) estr-4-en-3-ona; llß- [4 -di me til amino) fenil] -17a-hidroxi-17ß- (3 -hidroxipropil) -13a-estra-4, 9-dien-3-ona (onapristona); (Z) -llß- (4-acetilfenil) -17ß-hidroxi-17a- (3-hidroxi-l-propenil) estra-4 , 9-dien-3-ona; (Z) -6' - (4 -cianofenil) -9, lla-dihidro-17ß-hidroxi-17a- (3-hidroxi-1 -propenil) -4'H-naft [3' ,2' ,1' : 10, 9, 11] estra-4, 9 (11) -dien-3-ona; (Z) -9, 1 la - dihidro -17ß-hi droxi -17a- (3 -hidroxi-1-propenil) -6' - (3 -piridinil) -4'H-naft [3',2',1':10,9,11] -estra-4, 9 (11) -dien-3-ona; 4' , 5 ' -dihidro-llß- [4- (dimetilamino) fenil] -6ß-metilespiro [estra-4, 9-dien-17ß, 2' (3 ?) -furan] -3 -ona; 4' ,5'-dihidro-llß- [4- (dimetilamino) fenil] -7ß-metilespiro testra-4, 9-dien-17ß, 2 ' (3'H) -furan] -3-ona;
llß- (4-acetilfenil) -19, 24-dinor-17, 23-epoxi-17a-cola-4, 9, 20-trien-3-ona. Especialmente preferidos para los propósitos de esta invención son los siguientes antagonistas de progesterona: llß- [4- (dimetilamino) fenil] - 17ß-hidroxi -17a- (1-propinil) estra-4, 9-dien-3-ona (RU 38 486); (Z) -llß- [4- (dimetilamino) fenil] -17ß-hidroxi-17a- (3-hidroxi-1 -propenil) estr-4-en-3-ona; 4' , 5 ' -dihidro-llß- [4- (dimetilami o) fenil] - 6ß-metilespiro [estra-4, 9-dien-17ß, 2' (3 ?) -furan] -3 -ona; 4' , 5' -dihidro-llß- [4- (dimetilami o) fenil] -7ß-metilespiro [estra-4, 9-dien-17ß, 2 ' (3'H) -furan] -3 -ona; llß- (4-acetilfenil) -19, 24-dinor-17, 23-epoxi-17a-cola- 4, 9,20-trien-3-ona. Para los propósitos de esta invención, la formulación del estrógeno y del antagonista de la progesterona se hace de una manera completamente convencional, como ya es conocido para la formulación de estos compuestos para su uso individual en terapia de reemplazo de hormonas para estrdgeno, por ejemplo Cyclo-Progynova, o en terapia de tumores o para aborto para los antagonistas de la progesterona, por ejemplo mifepristonas . En particular, se hace referencia también a la información que está contenida en WO-A 93/17686 y WO-A 94/18983. Además de la administración oral del estrógeno y el antagonista de la progesterona, es igualmente posible administrar uno o ambos de los componentes transdérmicamente, por ejemplo con un parche cutáneo, el cual es mejor conocido para la administración de estrógeno (Climara Patch) . Además, la administración puede ser hecha usando un sistema de liberación intrauterina, pero esta variante no es preferida dentro del alcance de esta invención. La administración de uno o ambos componentes como una formulación de depósito (depot) también es posible. Finalmente, todos los tipos de administración mencionados arriba pueden ser combinados. Por ejemplo, el estrógeno puede ser administrado transdérmicamente con un parche cutáneo, y el antagonista de la progesterona puede ser administrado diariamente oralmente, o una o más veces como una formulación de depósito (depot) . El estrógeno está contenido por unidad de dosificación diaria de acuerdo a la invención en una cantidad de 1 a 2 mg de estradiol o una cantidad bioequivalente de otro estrógeno. Como cantidades bioequivalentes de otros estrógenos para los propósitos de esta invención, pueden ser consideradas las siguientes cantidades: etinilestradiol 5-35 µg .L estrógenos conjugados: 0.625 a 1.25 mg. En el caso de la administración transdérmica del 5 estrógeno, el sistema de administración transdérmica debe liberar diariamente aproximadamente 50 µg de estradiol o una cantidad bioequivalente de otro estrógeno. La administración del estrógeno usando una crema vaginal o anillo vaginal también es posible. Las cantidades 10 diarias son de alrededor de 1.25 mg o 0.2 mg en el caso del estradiol. En este caso, estos son solo valores aproximados. En el agente farmacéutico de acuerdo a la invención, el antagonista competitivo de la progesterona está contenido en cada unidad de dosificación preferiblemente en una cantidad tal que,
cuando se usa durante el periodo de tiempo propuesto, es suficiente para que ocurra la amenorrea. En una modalidad preferida especialmente del agente farmacéutico de acuerdo a la invención, el antagonista competitivo de la progesterona está contenido en cada unidad de
dosificación diaria en una cantidad que es equivalente a 0.5 mg a 10 mg, preferiblemente de 1 mg a 5 mg de RU 486. El estuche que contiene el agente farmacéutico de acuerdo a la invención se prepara de tal manera que, además de los dos componentes, estrógeno y antagonista de la progesterona, en la forma de administración respectivamente propuesta (oralmente en forma de pildoras, tabletas con cubierta, etc. en un empaque con contenedores en forma de burbuja, como puede ser apropiado para el estrógeno y/o los antagonistas de la progesterona, o el estrógeno como un parche cutáneo y el antagonista de la progesterona en la forma de pildoras, tabletas con cubierta, etc. en un empaque con contenedores en forma de burbuja, o en una cápsula como un depósito (depot) que va a ser administrada una vez) , el estuche también contiene instrucciones para el uso del agente farmacéutico (inserto del estuche) .
Claims (25)
1. Agente farmacéutico caracterizado porque contiene en combinación unidades de dosificación, individuales de un estrógeno y unidades de dosificación individuales de un antagonista competitivo de progesterona, para la administración separada y secuencial de éste.
2. Agente farmacéutico de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque las unidades de dosificación del estrógeno se proponen para su administración durante un periodo de 28 a 90 días.
3. Agente farmacéutico de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque las unidades de dosificación del estrógeno se proponen para su administración durante un periodo de 28 a 30 días.
4. Agente farmacéutico de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque las unidades de dosificación del estrógeno se preparan para su administración oral .
5. Agente farmacéutico de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque las unidades de dosificación del estrógeno se preparan para su administración transdérmica.
6. Agente farmacéutico de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque las unidades de dosificación del antagonista competitivo de la progesterona se proponen para su administración durante un periodo de al menos 4 días a cuando mucho 30 días.
7. Agente farmacéutico de conformidad con la reivindicación 6, caracterizado porque las unidades de dosificación del antagonista competitivo de la progesterona se proponen para su administración durante un periodo de 7 días.
8. Agente farmacéutico de conformidad con la reivindicación 7, caracterizado porque las unidades de dosificación del estrógeno se proponen para su administración durante un periodo de 28 a 30 días.
9. Agente farmacéutico de conformidad con la reivindicación 7, caracterizado porque las unidades de dosificación del estrógeno se proponen para su administración durante un periodo de 60 días.
10. Agente farmacéutico de conformidad con la reivindicación 5, caracterizado porque las unidades de dosificación del antagonista competitivo de la progesterona se proponen para su administración durante un. periodo de 20 días.
11. Agente farmacéutico de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones de arriba, caracterizado porque las unidades de dosificación del estrógeno y las unidades de dosificación del antagonista competitivo de la progesterona juntos están presentes en el agente farmacéutico en un número tal que la suma del número de unidades de dosificación diarias del estrógeno y las unidades de dosificación del antagonista competitivo de la progesterona es 28 o 28 más 7, o 29 más un múltiplo de 7.
12. Agente farmacéutico de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque las unidades de dosificación del antagonista competitivo de la progesterona se preparan para su administración oral.
13. Agente farmacéutico de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque las unidades de dosificación del antagonista de la progesterona están presentes como una formulación de depósito que va a ser administrada una o más veces .
14. Agente farmacéutico de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque cada unidad de dosificación individual del estrógeno es una unidad de dosificación diaria.
15. Agente farmacéutico de conformidad con la -reivindicación 1, caracterizado porque cada unidad de dosificación individual del antagonista competitivo de la progesterona es una unidad de dosificación diaria.
16. Agente farmacéutico de conformidad con la reivindicación 7, caracterizado porque cestas unidades de dosificación están presentes en forma de una unidad de dosificación semanal que va a ser administrada una vez.
17. Agente farmacéutico de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el estrógeno se selecciona del siguiente grupo de compuestos: etinilestradiol, 17ß-estradiol, estradiol-3-benzoato, estradiol-17-valerato, -cipionato, -undecilato, -enantato, estrógenos conjugados, estrona-N,N-dimetilsulfamato, estrona-N,N-dietilsulfamato, etinilestradiol-3 -N, N-dimetilsulfamato, etinilestradiol-3 -N, N-dietilsulfamato, etinilestradiol-3 -N,N-tetrametilensulfamato, sulfamato de estrona, estradiol-3-sulfamato, estradiol-3-N,N-dimetilsulfamato, estradiol-3-N,N-dietilsulfamato, etinilestradiol-3 -sulfamato.
18. Agente farmacéutico de conformidad con la reivindicación 17, caracterizado porque el estrógeno es un estrógeno natural.
19. Agente farmacéutico de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porgue el antagonista competitivo de la progesterona preferiblemente se selecciona del siguiente grupo de compuestos: llß- [4- (dimetilamino) fenil] - 17ß-hidroxi- 17a- (1-propinil) estra-4, 9-dien-3-ona (RU 38 486); llß- [4- (dimetilamino) fenil] - 17ß-hidroxi - 17a- (1-propinil) -18a-homoestra-4, 9-dién-3-ona; llß- [4- (dimetilamino) fenil] -17aß-hidroxi-17aa- (1-propinil) -17a-homoestra-4, 9, 16-trien-3-ona; 17a-etinil-17ß-hidroxi-llß- (4 -metoxifenil) -estra-4, 9-dien-3-ona; llß- (4-acetilfenil) -17ß-hidroxi-17a- (1-propionil) estra-4 , 9 -dien- 3 -ona; llß- [4- (dimetilamino) fenil] - 17a-hidroxi - 17ß- (3-hidroxipropil) -13a-estra-4, 9-dien-3-ona (onapristona); (Z) -llß- [4- (dimetilamino) fenil] -17ß-hidroxi-17a- (3-hidroxi - 1 -propenil ) estr-4 -en-3 -ona ; (Z) -llß- (4-acetilfenil) -17ß-hidroxi-17a- (3-hidroxi-l-propenil) estra-4, 9 - dien- 3 -ona; (Z) -6' - (4 -cianofenil) -9, lla-dihidro-17ß-hidroxi-17a- (3-hidroxi-1 -propenil) -4'H-naft [3' ,2' ,1' : 10, 9, 11] estra-4, 9 (11) -dien-3 - ona ; (Z) -9 , lla- dihidro - 17ß- hidroxi - 17a- (3 -hidroxi- 1-propenil) -6' - (3 -piridinil) -4'H-naft [3' ,2',1':10,9,11] -estra-4, 9 (11) -dien-3-ona; 4 ' , 5 ' -dihidro-llß- [4 - (dimetilamino) fenil] -6ß-metilespiro [estra-4, 9 -dien- 17ß, 2 ' (3'H) -furan] -3 -ona; 4 ' , 5' -dihidro-llß- [4- (dimetilamino) fenil] -7ß-metilespiro [estra-4, 9-dien-17ß', 2' (3'H) -furan] -3 -ona; llß- (4-acetilfenil) -19, 24-dinor-17, 23-epoxi-17a-cola-4, 9,20-trien-3-ona.
20. Agente farmacéutico de conformidad con la reivindicación 19, caracterizado porque el antagonista competitivo de progesterona es: llß- [4- (dimetilamino) fenil] - 17ß-hidroxi - 17a- (1-propinil) estra-4, 9, dien-3-ona (RU 486); (Z) -llß- [4- (dimetilamino) fenil] -17ß-hidroxi-17a- (3- hidroxi-1-propenil) estr-4-en-3 -ona; 4 ' , 5 ' -dihidro-llß- [4- (dimetilamino) fenil] - 6ß-metilespiro [estra-4, 9-dieno-17ß,2 ' (3 ?) -furan] -3-ona; 4 ' , 5 ' -dihidro-llß- [4- ( dimet i lemino ) fenil] -7ß-metilespiro [estra-4, 9-dieno-17ß, 2 ' (3 ?) -furan] -3-ona; llß- (4-acetilfenil) -19, 24-dinor-17 , 23-epoxi-17a-cola-4,9, 20 -trien-3 -ona.
21. Agente farmacéutico de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el estrógeno está contenido en una cantidad de 1 a 2 mg de estradiol, o una cantidad bioequivalente de otro estrógeno por unidad de dosificación diaria. . >
22. Agente farmacéutico de conformidad con la 5 reivindicación 1, caracterizado porque el antagonista competitivo de la progesterona está contenido en una cantidad que provoca amenorrea .
23. Agente farmacéutico de conformidad con la 10 reivindicación 23, caracterizado porque el antagonista competitivo de la progesterona está contenido en una cantidad que es equivalente a 0.5 mg a 10 mg de RU 486 por unidad de dosificación diaria. 15
24. Agente farmacéutico de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 23 de arriba, caracterizado porque es para usarse para la terapia de reemplazo de hormonas .
25. Estuche para terapia de reemplazo de hormonas, 20 caracterizado porque contiene unidades de dosificación individuales de un estrógeno y unidades de dosificación individuales de un antagonista competitivo de progesterona para su administración separada y secuencial de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 24 de arriba así como también instrucciones para la administración de las unidades de dosificación de estrógeno o antiestrógeno con una acción agonística parcial y las unidades de dosificación del antagonista competitivo de la progesterona.
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DE19610635.4 | 1996-03-11 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
MXPA98007513A true MXPA98007513A (es) | 1999-02-24 |
Family
ID=
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US5719136A (en) | Combination of progesterone antagonists and antiestrogens with partial agonistic action for hormone substitution therapy for perimenopausal and postmenopausal women | |
US5468736A (en) | Hormone replacement therapy | |
KR100365879B1 (ko) | 프로게스테론길항제및게스타겐을포함하는자궁내막증식증또는자궁평활근종치료제 | |
RU2189819C2 (ru) | Схемы приема прогестогена-антипрогестогена | |
CZ288062B6 (cs) | Přípravek pro ženskou antikoncepci | |
IL186656A (en) | Method of contraception and a contraception kit | |
EP0888775A2 (en) | Control of selective estrogen receptor modulators | |
CA2268211A1 (en) | Control of selective estrogen receptor modulators | |
CA2248841C (en) | Sequential oestrogen/progesterone antagonist combination for hormone replacement therapy | |
EP1605924B1 (en) | Mesoprogestins (progesterone receptor modulators) as a component of compositions for hormone replacement therapy (hrt) | |
AU2003206424B2 (en) | Sequential estrogen/progesterone antagonist combination for hormone replacement therapy | |
MXPA98007513A (es) | Combinacion secuencial de estrogeno/antagonista de progesterona para terapia de reemplazo de hormonas | |
US7629334B1 (en) | Mesoprogrestins (progesterone receptor modulations) as a component of compositions for hormone replacement therapy (HRT) |