HU214598B - Eljárás fogamzásgátló és hormonterápiához alkalmazható, ösztrogént és progesztint tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására - Google Patents

Abstract

A találmány tárgya eljárás nők főgamzásgátlására és/vagyhőrmőnkezelésére alkalmas gyógyszerkészítmények előállítására, őlymódőn, hőgy 20–35 napi adagőlásra alkalmas egységdózisőkat készí enekaz ösztrőgén és prőgesztin hatású hatóanyag(ők) gyógyszerészetihőrdőzóanyaggal való elkeverésével, ezeket egymást követően sőrbarendezik őly módőn, hőgy 1–4 napi egységdózisból álló, váltakőzvdőmináns ösztrőgén és dőmináns prőgesztin fázisőkat nyerjenek, afázisőkat adőtt esetben hőrmőnmentes egységdózisból vagyegységdózisőkból álló fázisőkkal kiegészítve, amely hőrmőntartalmúegységdóz sőkban a dőmináns ösztrőgén fázisban ösztrőgén hatásúhatóanyagőt vagy ösztrőgén hatású anyag plűsz prőgesztin hatású anyagkőmbinációját és a dőmináns prőgesztin fázisban ösztrőgén hatású anyagplűs prőgesztin hatású anyag kőmbinációját alkalmazzák őly módőn, hőgya dőmináns prőgesztin fázist alkőtó egységdózisőkban a prőgesztinhatású anyagőt nagyőbb, a dőmináns ösztrőgén fázist alkőtó egységdzisőkban a prőgesztin hatású anyagőkat kisebb mennyiségbenalkalmazzák, mimellett az ösztrőgén tartalmú anyagőt állandó szintentartják, és főgamzásgátlásra alkalmas készítmények esetébenegységdózis nként 0,02–0,05 mg 17-alfa-etinil-ösztradiőlt vagy emennyiség hatásának megfelelő mennyiségű valamely más ösztrőgén hatásúanyagőt és 0–1 mg nőretindrőnt vagy e mennyiség hatásának megfelelőmennyis gű valamely más prőgesztin hatású anyagőt kőmbinálnak, éshőrmőnkezelésre alkalmas készítmények esetében egységdózisőnként0,3–2,5 mg piperazin-ösztrőn-szűlfátőt vagy e mennyiség hatásánakmegfelelő ennyiségű valamely más ösztrőgén hatású anyagőt és 0–5 mgnőretindrőnt vagy e mennyiség hatásának megfelelő mennyiségű valamelymás prőgesztin hatású anyagőt kőmbinálnak. ŕ

Description

A találmány tárgya eljárás nők fogamzásgátlására és/vagy hormonkezelésére alkalmas gyógyszerkészítmények előállítására, oly módon, hogy 20-35 napi adagolásra alkalmas egységdózisokat készítenek az ösztrogén és progesztin hatású hatóanyag(ok) gyógyszerészeti hordozóanyaggal való elkeverésével, ezeket egymást követően sorba rendezik oly módon, hogy 1-4 napi egységdózisból álló, váltakozva domináns ösztrogén és domináns progesztin fázisokat nyeqenek, a fázisokat adott esetben hormonmentes egységdózisból vagy egységdózisokból álló fázisokkal kiegészítve, amely hormontartalmú egységdózisokban a domináns ösztrogén fázisban ösztrogén hatású hatóanyagot vagy ösztrogén hatású anyag plusz progesztin hatású anyag kombinációját és a domináns progesztin fázisban ösztrogén hatású anyag plusz progesztin hatású anyag kombinációját alkalmazzák oly módon, hogy a domináns progesztin fázist alkotó egységdózisokban a progesztin hatású anyagot nagyobb, a domináns ösztrogén fázist alkotó egységdózisokban a progesztin hatású anyagokat kisebb mennyiségben alkalmazzák, mimellett az ösztrogén tartalmú anyagot állandó szinten tartják, és fogamzásgátlásra alkalmas készítmények esetében egységdózisonként 0,02-0,05 mg 17-alfaetinil-ösztradiolt vagy e mennyiség hatásának megfelelő mennyiségű valamely más ösztrogén hatású anyagot és 0-1 mg noretindront vagy e mennyiség hatásának megfelelő mennyiségű valamely más progesztin hatású anyagot kombinálnak, és hormonkezelésre alkalmas készítmények esetében egységdózisonként 0,3-2,5 mg piperazinösztron-szulfátot vagy e mennyiség hatásának megfelelő mennyiségű valamely más ösztrogén hatású anyagot és 0-5 mg noretindront vagy e mennyiség hatásának megfelelő mennyiségű valamely más progesztin hatású anyagot kombinálnak.

A leírás terjedelme 24 oldal (ezen belül 9 lap ábra)

HU 214 598 B

HU 214 598 Β

A találmány tárgya eljárás fogamzásgátló készítmények előállítására, amely készítmények ösztrogént és progesztint tartalmaznak olyan kombinációban, hogy rövid, relatíve domináns ösztrogén hatás rövid, relatíve domináns progesztin hatással váltakozik. A találmány szerinti eljárással nyert kombinált készítmények klimaxos nők esetében hormon-adagolásra is alkalmazhatók.

A menstruációs ciklus luteális szakaszában megnő a progeszteron szint és a méh nyálkahártyában progeszteron-közvetített szekréciós változás következik be. Kimutatták, hogy a progeszteron receptorok jelenléte előfeltétele a nyálkahártyában kialakuló progeszteron hatásnak (1. Walters, M. R. and Clark, J. H. Relationship between the quantity of progesterone receptors and the antagonism of estrogen-induced uterotropic response Endocrinology 105:382, 1979) és, hogy a ciklus tüsző-szakaszában az ösztrogén-telítődés következtében fejlődnek ki az ösztrogén és progeszteron receptorok (1. Bayard, F., Damilano, S., Robel, P. and Baulien, E. E. Cytoplasmic and nuclear estradiol and progesterone receptors in humán endometrium, J. Clin. Endocrinol Metab. 46:635, 1978). Másrészről ismert az is, hogy a progeszteron adagolás a progeszteron-receptorok mennyiségét is csökkenti (1. Tseng, L. and Gurpide, E. Effects of progestíns on estradiol receptor levels ín humán endometrium, J. Clin Endocrinol Metab. 41:402, 1975) és szabályozza az endometriális ösztrogén receptorokat feltehetően az ösztrogén receptor szabályozó faktor kiváltásával (1. Leavitt, W. W. Okulicz, W. C., McCracken, J. A., Schramm, W. S. and Robidoux, W. F. Jr. Rapid recovery of nuclear oestrogen receptor and oxytocin receptor in the ovine uterus following progesterone withdrawal, J. Steroid Biochem. 22:686, 1985).

Ezt a fiziológiai változást lehet reprodukálni farmakológiai úton ösztrogén és progesztin receptorok indukálásával klimax utáni nők esetében etinilösztradiol adagolásával (Kreitmann B., Bugát R. and Bayard F. Estrogen and progestin regulation of the progesterone receptor concentration in humán endometrium. Journal Clinical Endocrinology and Metabolism 49:926, 1979). Neumannova és munkatársai kimutatták, hogy ösztrogénnel kezelt (telített) nők esetében medroxi-progeszteron-acetát adagolásával csökken az endometriális progesztin receptor koncentráció és ugyanakkor nő a 17-béta-hidroxi-szteroid dehidrogenáz aktivitása, amely felelős az ösztradiol kevésbé aktív ösztronná való metabolizmusáért.

Az ösztrogén és progeszteron vagy progesztin között a humán endometriumban komplex kölcsönhatás van, a progesztinek anti-ösztrogénként hatnak. Az ösztrogén és progesztin kölcsönhatás dinamikus is. így például az ösztrogén adagolás mind az ösztrogén mind a progesztin receptorok koncentrációját az alapszinthez viszonyítva 7szeresére növelte 3 nap alatt (Ékért, R. L. and Katzenellenbogen, B. S. Humán Endometrial Cells in Primary Tissue, Culture: Modulation of the Progesterone Receptor Level by Natural and Synthetic Estrogens In Vitro, J. Clin Endocrinol Metab. 52:699, 1981), egy nap alatt háromszoros növekedés volt tapasztalható.

A progeszteron normál fiziológiás szintje a luteális szakasz első három napján az ösztrogén receptorok számának gyors és jellegzetes csökkenését eredményezi. (Kreitmann-Gimbal, B., Bayard, F., Nixon, W. E. and Hodgen, G. D. Pattems of Estrogen and Progesterone Receptors in Monkey Endometrium During the Normál Menstruál Cycle, Steroids 35:471, 1980). Cynomolgous macaque kísérleti állatok esetében progeszteron exogén adagolásával 1-2 nap alatt jelentősen vissza lehet szorítani az ösztrogén receptorokat. (West, N. B. and Brenner, R. M. Progesterone-Mediated Suppression of Estradiol Receptors in Cynomolgous Macaque Cervix, Endometrium and Oviduct During Sequential EstradiolProgesterone Treatment, J. Steroid Biochem. 22:29, 1985), míg medroxi-progeszteron-acetát adagolással a progeszteron receptor szintet lehet visszaszorítani 4 óra alatt klimax előtti nők esetében (Neumannova M., Kauppila, A., Kivinen, S. and Vihko, R. Short-Term Effects of Tamoxifen, Nedroxyprogesterone Acetate, and Their Combination on Receptor Kinetics and 17betaHydroxysteroid Dehydrogenase in Humán Endometrium, Obstet. Gynecol. 66:695, 1905). Ezzel szemben a progeszteron megvonás konstans ösztrogén szint esetén az ösztrogén receptorok gyors (6-12 órán belüli) visszaállását eredményezi juhok endometriumán vizsgálva, amely együtt jár áz ösztrogén-kiváltotta biológiai válasszal, azaz az oxytocin receptorok képződésével (Leavitt, W. W., Okulicz, W. C., McCracken, J. A., Schramm, W. S. and Robidoux, W. F. Jr. Rapid recovery of nuclear oestrogen receptor and oxytocin receptor in the ovine uterus following progesterone withdrawal, J. Steroid Biochem. 22:686, 1985). Hasonló jelenség tapasztalható terhes tengerimalacok esetében is, ha az ösztrogén szint relatíve magasabbra emelkedik mint a progeszteron szint, a szülést megelőzően. (Alexandrova, M. and Soloff, M. S. Oxytocin receptors and parturition in the guineapig, Bioi. Repród. 22:1106,1980).

A fentiek alapján úgy tűnik, hogy az ösztrogén stimulálja mind az ösztrogén, mind a progesztin receptor koncentrációt és fokozza az endometrium érzékenységét mind az ösztrogénnel mind a progesztinnel szemben. A progeszteron vagy progesztin anti-ösztrogén hatást fejt ki azáltal, hogy csökkenti az ösztrogén-receptorokat és növeli a 17-béta-hidroxi-szteroid dehidrogenáz aktivitást az endometriális szövetben. Mindazonáltal úgy tűnik, hogy a progeszteron stimuláló hatása az emberi endometriális működésre rövid idejű, feltehetően egy önmaga által kiváltott és a progesztin és ösztrogén receptorokra vonatkozó szabályozó hatás miatt. így például a progeszteronnak a 17-béta hidroxi-szteroiddehidrogenázra kifejtett hatása 3 nap után éri el a maximumot, ezt követően két-három héten át az enzim-működés vissza van fojtva. (Whitehead, M. I., Townsend, P. T., Pryse-Davies, J. és munkatársai. Effects of ostrogens and progestíns on the biochemistry and morphology of the postmenopausal endometrium, N. Engl, J. Med 305:1599, 1981).

A jelenleg ismert és forgalomban lévő fogamzásgátló szereket különböző csoportokba osztályozzák. Az első csoportba tartoznak az úgynevezett egyfázisú készít2

HU 214 598 Β menyek, amelyek konstans mennyiségű ösztrogént és progesztint tartalmaznak. Ezen készítmények kellemetlen mellékhatása a pirula ösztrogén és progesztin komponensének arányától függ. így például relatíve domináns progesztin tartalom esetében egy idő után az ösztrogén és progesztin receptorok kiürülése következik be. A várható hatás egy alulstimulált vagy sorvadt endometrium, amely a pirula hatására amenorrhea-t vagy áttöréses vagy pecsételő vérzést vált ki a csekély hámosodás következtében. A relatíve domináns ösztrogén tartalom következménye, hogy hosszabb szedés után endometriális növekedés következhet be, támasz nélküli törékeny váz kifejlődésével, ami pecsételő vagy áttöréses vérzést okoz.

A készítmények egy újabb csoportját képezik az úgynevezett háromfázisú készítmények, amelyekben az ösztrogén és progesztin szint változik, legtöbb esetben viszonylag magas, konstans mennyiségű ösztrogént, és a ciklus ideje alatt fokozatosan növekvő mennyiségű progesztint tartalmaznak. Az ösztrogén és progesztin ilyen kombinációjának adagolása a doboz szedésének elején relatíve domináns ösztrogén hatás kialakulását és a doboz szedésének vége felé fokozódó progesztogén aktivitást eredményez. Az endometriális stabilitás az ilyen típusú pirulák esetében jobb, mivel a szedés elején jelentkező ösztrogén aktivitás ösztrogén és progesztin receptorok kialakulását egyaránt jelenti, és ez érzékennyé teszi az endometriumot a szedés vége felé jelentkező megnövekedett progesztin szintre. A progesztin aktivitás sűrűbb, szilárdabb endometriális vázat eredményez, bár a viszonylag hosszú progesztin hatás a doboz szedésének vége felé csökkent ösztrogén és progesztin receptorokhoz és csökkent aktivitáshoz vezethet. A legjellegzetesebb probléma az ilyen típusú készítményekkel, hogy a doboz szedésének elején alacsony a szteroidok mennyisége és ez hatóanyag-kölcsönhatást eredményezhet vagy a kihagyott pirula áttöréses ovulációt okozhat. A doboz szedésének kezdeti szakasza kritikus az áttöréses ovulációra nézve, mivel a

7-napos gyógyszermentesség éppen befejeződött, amelynek során a tüszőérés éppen megkezdődött. Bár a terhesség előfordulása nem valószínű, az áttöréses ovuláció csökkentheti a ciklus szabályozhatóságát.

Klimaxos nők esetében az ösztrogén-adagolásos terápia több esetben is szükséges lehet. Az ösztrogén-adagolás könnyíti a hőhullámokat, az éjszakai leizzadásokat és így elősegíti a páciens közérzetének javulását (Campbell S., Whitehead Μ. I. Estrogen therapy and the menopausal syndrome. In Clinics in Obstetrics and Gynecology: Volume 4. The Menopause. Edited by R. B. Greenblatt, J. W. W. Studd, London, W. B. Saunders, 1977, 31-47. old.; Eriik Y., Tataryn I. V., Meldrum D. R. és munkatársai. Association of waking episodes with menopausal hot flushes. JAMA 24:1741, 1981). Az ösztrogén adagolás véd a klimax idején a csontrendszerben, különösen a gerinc-részen bekövetkező kalciumveszteséggel szemben és így megelőzhetők a csonttörések és a tömegveszteségek (Lindsay R., Hart D. M., Forrest, C. és munkatársai. Prevention of spinal osteoporosis oophorectomized women. Láncét 2:1151,

1980). Vizsgálatokat végeztek arra vonatkozóan, hogy a hosszan tartó ösztrogén-kezelések csökkentik a klasszikus osteoporotikus alkar- és csípőcsont-törések előfordulását is (Hutchinson, T. A., Polansky, S. M., Finestein, A. Postmenopausal estrogens protect against fractures of hip and distal radius. Láncét 2:706, 1979; Paganini-Hill, A., Ross, R. K., Gerkins, V. R. és munkatársai; A case control study of menopausal estrogen therapy in hip fractures. Annals of Internál Medicine 95:28, 1981; Weiss N. S., Ure C. L., Ballard J. H. et al. Decreased risk of fractures of the hip and lower forearm with postmenopausal use of estrogen. New England Journal of Medicine 303:1195, 1980). A hosszabb ösztrogénadagolás előnyös hatásai közé tartozik az isémiás szívmegbetegedések következtében beálló halálesetek ritkább előfordulása is, amely valószínűleg a vér lipoprotein koncentrációjának változásával függ össze. (Ross R. K., Paganini-Hill A., Mack T. M. és munkatársai. Menopausal estrogen therapy and protectin írom ischemic heart disease. Láncét 1:058, 1981). Az ösztrogén-adagolás fokozza az érképződést és a vaginális nyálkahártyák és a vizelet-vezeték rendszer egészséges állapotát. Az ösztrogén adagolásának - a klimaxos tünetek csökkentéshez szükséges mennyiségben - fő veszélye egyedül az endometrium túlstimulálása és az endometriális rák kifejlődésének megnövekedett valószínűsége (Cramer D. W., Knapp R. C. Review of epidemiologic studies of endometrial cancer and exogenous estrogen. Obstetrics and Gynecology 54:521, 1979; Shapiro S., Coughman D. W., Sloan D. és munkatársai. Recent and pást use of conjugated estrogens in relation to adenocarcinoma of the endometrium. New England Journal of Medicine 303:405, 1980).

Az ösztrogének azáltal tesznek hajlamossá a rákra, hogy stimulálják a sejt mitosist és szaporodást és növelik a DNS szintézis szintjét és az ösztradiol receptor magok koncentrációját az endometriumban (Whitehead M. I., Townsen P. T., Fryce-Davies J. és munkatársai. Effects of estrogens and progestins on the biochemistry and morphology of the postmenopausal endometrium. New England Journal of Medicine 305:1599, 1981; Whitehead Μ. I., Townsen P. T., Pryce-Davies J. és munkatársai. Actions of progestins on the morphology and biochemistry of the endometrium of postmenopausal women receiving low dose estrogen therapy. American Journal of Obstetrics and Gynecology, 142:791, 1982).

Kimutatták, hogy minden hónapban 13 napon át való progesztin-adagolással az endometrium megvédhető az ösztrogén fenti stimuláló hatásával szemben (Gambrill R. D., Jr., Massey F. M., Castaneda és munkatársai. Use of the progestogen challenge test to reduce the risk of endometrial cancer. Obstetrics and Gynecology 55:732, 1980; Studd J. W. W., Thom M. H., Patterson Μ. E. L., Wade-Evans T. The prevention and treatment of endometrial pathology in postmenopausal women receiving exogenous estrogens. In: Pasetto N., Paoletti R., Armbus J. L., szerk. The menopause and postmenopause. Lancester MPT Press. 127, 1980).

HU 214 598 Β

A progesztin adagolásával az endometrium azáltal védhető, hogy csökken az ösztradiol receptorok koncentrációja és ily módon csökken az ösztrogén biohozzáférhetősége, ami antimitotikus hatást és a DNS-szintézis csökkenését eredményezi. A progesztin szintén csökkenti az endometriális ösztradiol-17-bétadehidrogenáz enzim működését, amely enzim az ösztradiolt a kevésbé aktív ösztronná metabolizálja (Whitehead Μ. I., Townsen P. T., Pryce-Davies J. Effects of estrogens and progestins on the biochemistry and morphology of the postmenopausal endometrium. New England Journal of Medicine. 305:1599, 1981; King R. J. B., Townsen P. T., Sittle N. C. és munkatársai Regulation of estrogen and progesterone receptor levels in epithelium and stroma írom pre and postmenopausal endometria. Journal of Steroids and Biochemistry, 16:21, 1982; Gurpide E. Enzymatic modulation of hormonal action at the target tissue. Journal of Toxicology and Environmental Health, 4:249, 1978). Az ösztrogén-pótlás melletti progesztin adagolás a csonttömeg növekedését is eredményezheti, ha 3 éven belül a menstruáció kimaradása után elkezdik a kezelést (Nachtigall L.E., Nachtigall R. H., Nachtigall R. D. és munkatársai. Estrogen replacement therapy: A 10 year prospective study in relationship to osteoporosis. Obstetrics and Gynecology 53:277, 1979; Lindsay R., Hart D. M., Forrest C. és munkatársai. Prevention of spinal osteoporosis in oophorectomized women. Láncét 2:1151, 1980). Mindazonáltal azonban utaltak arra is, hogy a progesztin káros hatása megnyilvánul abban, hogy visszaszorítja a nagysűrűségű lipoprotein koleszterin (high density lipoprotein cholesterol HDL) koncentrációját (Hirvonen E., Malkonen M., Manninen V. Effects of different progestogens on lipoproteins during postmenopausal replacement therapy. New England Journal of Medicine 304:560, 1981). E koleszterin frakciókról kimutatták, hogy védőhatással rendelkezik az ischémiás szívelégtelenségekkel és ateroszklerozissal szemben. A HDL koleszterin progesztinnel kiváltott csökkenése semlegesítheti az ösztrogén előnyös, a miokardiális infarktus előfordulásának csökkentésére kifejtett hatását. A progesztin adagolása ezenkívül okozhat még szőrtüszőgyulladást, mell-érzékenységet, depressziót, ingerlékenységet (Barranco V. P. Effect of androgen dominant and estrogen dominant órai contraceptives on acne. Cutis 14:384,1974; Royal College of General Practioners. Órai Contraceptives and Health: An Interim Report. New York: Pitman, 1974). Mivel azonban a progesztin okozta mellékhatások dózisfüggők, az alkalmazott progesztin-mennyiségeknek a szükséges dózison belül a lehető legalacsonyabbnak kell lennie. (Padwick M. I„ Pryce-Davies J., Whitehead Μ. I. A simple method fór determining the optimál dosage of progestin in postmenopausal women receiving estrogens. New England Journal of Medicine 315:930, 1906).

A jelenlegi hormon-adagolási kezelés folyamatos (napi vagy ciklusos, például minden hónap 1 - 25 napja) ösztrogén adagolásból és 10-13 napos (például minden hónap 13-25 napja) progesztin adagolásból áll. Az adagolás ezen módja megelőzi a klimaxos tüneteket és egyidejűleg védi az endometriumot a hiperplaziával vagy adenocarcinomával szemben. A progeszteron ilyen adagolása azonban a nők 65-75%-ánál menetrendszerű megszakításos vérzéshez vagy periódushoz vezethet. (Hellberg D., Nilson S. Comparison of a triphasic estradiol/norethisterone acetate preparation with and without estriol component in the treatment of climacteric complaints; Maturitas 5:233, 1984; Christensen M. S., Hagen C., Christiansen C., Transbol I. Dose response evaluation of cyclic estrogen/gestagen in postmenopausal women: Placebo controlled trial of its gynecologic and metabolic actions. Americal Journal of Obstetrics and Gynecology. 144:873, 1982). Az ilyen megszakításos vérzés legtöbb paciens esetében kellemetlenségeket okozhat. Mivel a progeszteron adagolást 13-16 napos, nem kompenzált ösztrogénkezelés előzi meg, amely endometriális proliferációt és ösztrogén és progesztin receptor indukálást okoz, lehetséges, hogy nagydózisú progesztin adagolás szükséges az említett hatások antagonizálásához, amely viszont növeb a mellékhatások és káros metabolikus hatások előfordulásának valószínűségét. Újabban, folyamatos alacsony dózisú ösztrogént és progesztint tartalmazó készítmények adagolásával kívánják a hormonális kezeléseknél a megszakított vérzés problémáját kiküszöbölni (Magos A. L., Brincatt M., O’Dowd T. és munkatársai. Amenoirhea and endometrial atrophy following continuous órai estrogen and progestogen therapy in postmenopausal women. Maturitas 6:145, 1984). A progesztin napi adagolása ilyen módon azonban kiválthatja mind az Ösztrogén mind a progesztin receptorok kiürülését, ami endometriális sorvadást és ezzel összefüggésben áttöréses vérzést okozhat. Miután a klimaxkorban lévő nők esetében az abnormális vérzések endometriális carcinoma-val lehetnek kapcsolatban vizsgálatokat kell végezni endometriális mintákon a hipertrófia megállapítására, általában D+C-vel. A progesztin napi adagolása okozhatja azt is, hogy az ösztrogénnek a HDL koleszterin metabolizmusra kifejtett kedvező hatása a HDL koleszterin mennyiségének csökkenése révén kedvezőtlenül változik. (Notelovitz M., Gudat J. C., Ware M. D., Dougherty M.C. British Journal of Obstetrics and Gynecology. 90:171,1983).

Bár a jelenleg ismert fogamzásgátló és hormonkezelésre alkalmas készítmények hatásosság szempontjából többé-kevésbé megfelelők, a gyakori és igen jelentős káros mellékhatások miatt szükség van a készítmények továbbfejlesztésére oly módon, hogy a kívánt hatást a mellékhatások kiküszöbölése vagy minimumra csökkentése mellett minél alacsonyabb szteroidszinttel lehessen biztosítani. Miután a kívánt fogamzásgátló hatás,, illetve hormonkezelés hatásosságának biztosítása érdekében az ösztrogén mennyiségének csökkentésére nem igen van lehetőség, ezt a célt csak a progesztin mennyiségének csökkentésével lehet elérni.

Felismertük, hogy ha a fogamzásgátlásra vagy nők hormonkezelésére olyan készítményeket alkalmazzuk, amelyekben a progesztin és ösztrogén hatóanyagok mennyiségét és adagolásuk sorrendiségét a receptor-dinamika figyelembevételével határozzuk meg, lényege4

HU 214 598 Β sen alacsonyabb progesztin dózis alkalmazásával ugyanazt a hatást éqük el, a káros mellékhatások jelentős csökkenése mellett.

Ezek alapján, találmányunk tárgya eljárás nők fogamzásgátlására vagy hormonkezelésére alkalmas gyógyszerkészítmény előállítására, oly módon, hogy

20- 35 napi adagolásra alkalmas egységdózist készítünk az ösztrogén és progesztin hatású hatóanyag(ok) gyógyszerészeti hordozóanyaggal való elkeverésével, ezeket egymást követően sorba rendezzük oly módon, hogy 1—4 napi egységdózisból álló, váltakozva domináns ösztrogén és domináns progesztin fázisokat nyerjünk, a fázisokat adott esetben hormonmentes egységdózisból vagy egységdózisokból álló fázisokkal kiegészítve, amely hormontartalmú egységdózisokban a domináns ösztrogén fázisban ösztrogén hatású hatóanyagot vagy ösztrogén hatású anyag plusz progesztin hatású anyag kombinációját és a domináns progesztin fázisban ösztrogén hatású anyag plusz progesztin hatású anyag kombinációját alkalmazzuk oly módon, hogy a domináns progesztin fázist alkotó egységdózisokban a progesztin hatású anyagot nagyobb, a domináns ösztrogén fázist alkotó egységdózisokban a progesztin hatású anyagokat kisebb mennyiségben alkalmazzuk, és fogamzásgátlásra alkalmas készítmények esetében egységdózisonként 0,02-0,05 mg 17alfa-etinilösztradiolt vagy e mennyiség hatásának megfelelő mennyiségű valamely más ösztrogén hatású anyagot és 0-1 mg noretindront vagy e mennyiség hatásának megfelelő mennyiségű valamely más progesztin hatású anyagot kombinálunk, és hormonkezelésre alkalmas készítmények esetében egységdózisonként 0,3-2,5 mg piperazin-ösztron-szulfátot vagy e mennyiség hatásának megfelelő mennyiségű valamely más ösztrogén hatású anyagot és 0-5 mg noretindront vagy e mennyiség hatásának megfelelő mennyiségű valamely más progesztin hatású anyagot kombinálunk.

A találmány szerinti eljárással előállított készítmények adagolásánál a domináns ösztrogén fázist alkotó egységdózisokban alkalmazott hatóanyag-mennyiség elősegíti az endometriumban a progesztin receptorok kifejlődését, a domináns progesztin fázist alkotó egységdózisokban alkalmazott progesztin hatóanyag mennyisége pedig elegendő ahhoz, hogy antagonizálja az endometriumra kifejtett hatását.

A találmány szerinti eljárással előállított készítmények általában 20-35 egységdózist tartalmaznak fix sorrendben elrendezve.

A találmány szerinti eljárás egyik előnyös kivitelezési módjánál a domináns ösztrogén hatású egységdózisokat a 20-35 egységdózisból álló sor elején és végén alkalmazzuk. Az előnyös fogamzásgátló készítmény

21- 24 egységdózist tartalmaz.

A találmány szerinti eljárás egy másik előnyös kivitelezési módjánál a készítményben még további hét vagy négy egységdózist alkalmazunk, amely placebót vagy más egyéb hormonmentes szert tartalmaz, amelyek általában a 21 vagy 24 egységet egészítik ki.

A találmány szerinti eljárással nyert fogamzásgátló készítmények előnye, hogy fokozottabb mértékben képesek védeni az endometriumot az ösztrogén által kiváltott endometriális hiperplaziaval és adenocarcinomával szemben kisebb progesztin dózis mellett is, azáltal, hogy ciklusosán váltakozva egy rövid progesztin fázist mindig egy progesztinmentes vagy csökkent progesztint tartalmazó fázis követ. Kimutattuk, hogy a progesztin védőhatása kapcsolatban van az adagolás havonkénti 1213 napjával, ami a minimális érték a legnagyobb védőhatás kifejtése érdekében. A találmány szerinti eljárással nyert készítmény segítségével alacsony dózisban adagoljuk a progesztint a hónapon keresztüli megszakításokkal, minimálisan 15 napon át.

A találmány szerinti eljárással nyert gyógyászati készítményeket fogamzásképes nőknek vagy olyan idősebb nőknek adagoljuk, akiknél a petefészki ösztrogén vagy progesztin termelés megszakadt, akár a természetes menopauza, akár sebészeti, sugárzásból adódó vagy petefészek eltávolítás vagy idő előtti petefészek károsodás következtében.

A találmány szerinti eljárással előállított gyógyászati készítmények alkalmasak hormonpótlásos kezelésre akár fogamzóképes nőknek, akár idősebb nőknek, akiknél a fentiek miatt ilyen kezelésre szükség van.

A találmány szerinti eljárással előállított fogamzásgátló készítmények a ciklus jobb szabályozását teszik lehetővé. Az ösztrogén hatás megszakítással végzett növelése stimulálja az endometriális növekedést és a progesztin receptorokat. Ez az endometriumot fokozottabban érzékennyé teszi a következő progesztin hatásra, amely behatárolja a növekedést az ösztrogén receptorok csökkentésével és a 17-béta-hidroxi-szteroid-dehidrogenáz növelésével. A progesztin és a progesztin receptorok közötti kölcsönhatás az endometriumban szekréció változást okoz, amely sűrűbb vázat és endometriális stabilitást eredményez. A visszatérő, relatíve domináns ösztrogén aktivitás stimulálja az ösztrogén és progesztin receptorokat és felújítja az endometriális érzékenységet a progesztinnel szemben. Az aktivitás ilyen növekvő/csökkenő változása az endometriális aktivitást szűk határok között tartja, függően az ösztrogén és progesztin hatások napjainak számától.

A találmány szerinti eljárással nyert fogamzásgátló készítmények kiküszöbölik a szteroidok alacsony szintjét, amely a háromfázisú készítmények esetében az első részben jelen van és amely ezen készítmények esetében fokozza a hatóanyag-kölcsönhatást és a kihagyott pirulák okozta problémákat. Emiatt esetünkben kevesebb terhesség fordul elő, a ciklus szabályozottsága is jobb a kevesebb áttöréses ovuláció következtében.

A találmány szerinti eljárással előállított fogamzásgátló készítmények jobb havivérzést megelőző hatást tesznek lehetővé kevesebb progesztinnel. E készítmények progesztintartalma jelentősen kisebb, mint a legtöbb ismert egyfázisú készítményé és teljes szteroid adagolás biztosítható, amely alacsonyabb, mint az ismert háromfázisú készítményeké és mégis jobb ciklusszabályozást és nagyobb biztonságot, hatásosságot eredményez. A progesztin adagolás csökkenése csökkenti a HDL koleszterin szintre kifejtett negatív hatást. A HDL koleszterin, mint kimutattuk, véd az ateroszklerozis ki5

HU 214 598 Β fejlődésével szemben és koncentrációja ösztrogén hatására nő és progesztin hatására csökken.

A találmány szerinti eljárással nyert csökkentett progesztin dózist tartalmazó fogamzásgátló készítmények továbbá azt is eredményezik, hogy a tablettáknak jó ösztrogén hatásuk is van, ezért e készítmények alkalmasak szőrtüszőgyulladás, olajos bőr és szőrösödés kezelésére is, továbbá kisebb az esély a tabletták hatására bekövetkező amenorrhea előfordulásának is.

Várható, hogy a találmány szerinti eljárással előállított fogamzásgátló készítmények a szteroidok alacsonyabb szintje mellett jobban képesek az ovulációt megakadályozni, mivel több kísérleti állat esetében az ösztrogén telítődés növeli a progeszteron koncentrációt a hipothalamuszban és az elülső agyfüggelékmirigyben (Katzenellenbogen, B. S. Dynamics of stercid hormoné receptor action, Annual Rév. Physiol. 42:17, 1980). Ezért a megszakított ösztrogén telítéssel, amelyet az ösztrogén és progesztin fázisok váltakozásával érünk el, lehetővé válik mind a progesztin mind az ösztrogén központi negatív visszacsatolási gátlását befolyásolni.

A találmány szerinti eljárással előállított készítmények adagolásával végzett hormonkezelésnél nincs a megszakított vérzés, biztosítható az ösztrogén aktivitás megszakított növelése, az endometriális növekedés és progesztin receptorok stimulálása. Ez az endometriumot fokozottabban érzékennyé teszi a későbbi progesztin aktivitással szemben, amely korlátozza a növekedést az ösztrogén receptorok csökkentésével és a 17-béta-hidroxi-szteroid dehidrogenáz mennyiségének növelésével. A progesztin és progesztin receptorok közötti kölcsönhatás szekréciós változást idéz elő az endometriumban, amely sűrűbb vázat és nagyobb endometriális stabilitást eredményez. A relatíve domináns aktivitáshoz való visszatérés stimulálja az ösztrogén és progesztin receptorokat és megújítja az endometriális érzékenységet a progesztinnel szemben. Ez a csökkenő/növekvő aktivitás az endometriális aktivitást szűk határok között tartja, függően az ösztrogén és progesztin aktivitások napjainak számától és stabil endometriumot tart fent, ami az áttöréses és megszakított vérzések megszűnését jelenti.

A találmány szerinti eljárással nyert készítményekkel végzett hormonkezelés jobb progesztin hatást biztosít kevesebb progesztinnel. A készítményekben jelentősen kisebb a progesztintartalom az ismert készítményekhez viszonyítva, amelyekkel naponta konstans mennyiségű progesztint adagolnak. Teljes szteroid szintet érnek el, amely azonos vagy éppen alacsonyabb mint a jelen ciklikus adagolással elért szint. A progesztin adagolás csökkenése csökkenti a HDL koleszterin szintre kifejtett negatív hatást, amely HDL koleszterin ismert módon az ateroszklerozis kifejlődésével szemben véd. A HDL koncentráció ösztrogén hatására nő és progesztin hatására csökken.

A találmány szerinti eljárással előállított készítményekben alkalmazható ösztrogén lehet bármely ismert ösztrogén, így lehet természetes vagy szintetikus eredetű. A szintetikus eredetű ösztrogén lehet például etinilösztradiol, mesztranol vagy kvinösztranol, előnyös a

17-alfa-etinil-ösztradiol és ennek észterei vagy éterei, különösen előnyös a 17-béta-etinil-ösztradiol. A természetes ösztrogének közül előnyösek a konjugált ekvin ösztrogének, ösztradiol-17-béta, ösztradiol-valerát, ösztron, piperazin-ösztron-szulfát, ösztriol, ösztriolszukcinát, dezogesztrol és poliösztrolfoszfát.

A progeszton komponens lehet bármilyen ismert progesztin hatású vegyület, így például valamely következő vegyület: progeszteron vagy valamely származéka, így például 17-hidroxi-progeszteron-észterek, 19-nor17-hidroxi-progeszteron-észterek, 17-alfa-etinil-tesztoszteron és származékai, 17-alfa-etinil-19-nor-tesztoszteron és származékai, noretindron, noretindron-acetát, etinodiol-diacetát, dihidrogeszteron, medroxi-progeszteron-acetát, noretinodrel, allil-ösztrenol, linoösztrenol, füingesztanol-acetát, medrogesztron, norgesztrienon, dimetiderom, etiszteron, ciproteron, lavo-norgesztral, d-norgesztrel, dl-norgesztrel, d-17-alfa-acetoxi-13-bétaetil-17-alfa-etinil-gon-4-en-3-onoxim, ciproteron-acetát, gesztoden és norgesztimat. Ezek közül előnyös progesztinek a noretindron, a d-norgesztral és a norgesztimat.

A találmány szerinti eljárás egy előnyös kivitelezési módjánál olyan készítményt állítunk elő, amelyben a fázisok egy - négy, előnyösen három egységdózist tartalmaznak azaz három relatíve domináns ösztrogén aktivitású dózis váltakozik három relatíve domináns progesztin aktivitású dózissal, és a készítmény összesen 21-25 egységdózist tartalmaz 4 vagy 7 hormonmentes egységdózissal együtt, így közelítve meg a természetes női ciklus 28 napját. Ezek a tabletták placebót vagy más hormonmentes szert tartalmaznak például vitaminokat, például vasat. Ha az egységdózisok száma hárommal nem osztható, a számukat megfelelően hormonmentes egységdózissal egészítjük ki.

A készítmény ösztrogén és progesztin tartalma függ az alkalmazott ösztrogén és progesztin típusától, de általában mennyiségük kevesebb mint a piacon jelenleg forgalomban lévő készítményé. A találmány szerinti készítményekben az ösztrogéntartalom konstans, míg a progesztintartalom úgy van beállítva, hogy a kívánt ösztrogén vagy progesztin dominanciát kapjuk. A mennyiség függ az alkalmazott ösztrogén vagy progesztin típusától, mivel mindegyik hormonnak megvan a saját jellemző aktivitása.

A találmány szerinti eljárással előállított fogamzásgátló készítményekben az ösztrogéntartalom egységdózisonként 0,020 mg-tól 0,050 mg-ig terjed 17-alfa-etinil-ösztradiol esetében vagy ennek megfelelő mennyiség más szintetikus vagy természetes ösztrogén esetében. A progesztin mennyisége egységdózisonként 0,00 mg és 1,00 mg közötti érték noretindron esetében vagy ennek megfelelő mennyiség más egyéb szintetikus vagy természetes származék esetében. Ennek megfelelően a 21 napon át adagolt teljes hormon mennyiség 6,72 és 22,05 mg közötti érték.

A következőkben ismertetünk néhány előnyös összetételt:

1. Három, egyenként 0,035 mg 17-alfa-etinilösztradiol-t és 0,5 mg noretindront tartalmazó egységdózis váltakozik három, egyenként 0,035 mg 17-alfa-etinil6

HU 214 598 Β ösztradiolt és 0,75 mg noretindront tartalmazó egységdózissal, a hármas csoportok száma összesen 7 és az elején és végén a 0,5 mg-os noretindron kombináció van.

2. Három, egyenként 0,035 mg 17-alfa-etinilösztradiolt és 0,5 mg noretindront tartalmazó egységdózis váltakozik három, egyenként 0,035 mg 17-alfa-etinilösztradiolt és 0,35 mg noretindront tartalmazó egységdózissal és az elején és végén a 0,5 mg-os noretindron kombináció van.

A hormonpótlásra szolgáló készítmények esetében az ösztrogén egységdózisonkénti mennyisége 0,3-2,5 mg ösztron-szulfát vagy ennek megfelelő mennyiségű más vegyület, a progesztin mennyisége 0 és 5 mg közötti mennyiség egységdózisonként, noretindron esetében vagy ennek megfelelő mennyiség más vegyület esetében.

Néhány előnyös kombináció például a következő:

1. Három, egyenként 0,75 mg piperazin-ösztronszulfátot és 0,15 mg noretindront tartalmazó egységdózis váltakozik három, egyenként 0,75 mg piperazin ösztron-szulfátot és 0,35 mg noretindront tartalmazó egységdózissal.

2) Három, egyenként 0,75 mg piperazin-ösztronszulfátot tartalmazó egységdózis váltakozik három, egyenként 0,75 mg pepiperazin-ösztron-szulfátot és 0,35 mg noretindront tartalmazó egységdózissal.

A fenti kombinációkat akár hármas akár négyes csoportokba oszthatjuk és az elején akár a hármas akár a négyes csoport lehet.

A találmány szerinti eljárással előállított készítményeket orálisan, előnyösen tabletta készítmény formájában, parenterálisan, nyelv alatti készítmény formájában, transzdermálisan, intravaginálisan, intranazálisan vagy bukkálisan adagoljuk. Az adagolás módja meghatározza az ösztrogén és progesztin típusát valamint az egységdózisonkénti mennyiséget.

A transzdermális adagolást, valamit a transzdermális adagolásra alkalmas készítmények előállítását például a 4752478, 4685911, 4438139 vagy 4219014 számú egyesült államokbeli szabadalmi leírás szerint végezzük.

A transzdermális készítmények - amelyeket különösen előnyösen a hormon terápiában alkalmaznak előnye az orális adagolású készítményekkel szemben elsődlegesen az, hogy a hormonok a máj megkerülésével jutnak át a szervezeten. A gyomor-bélrendszeri felszívódáshoz ugyanis a hormonoknak át kell jutni a májon, itt a hatóanyag metabolizmusa következhet be, mielőtt a hatóanyag a kívánt cél-szervet (méh, szív, csontok, központi idegrendszer, stb.) elérné. A máj elkerülésének fő előnye, hogy a hatóanyag alacsonyabb dózisban adagolható ugyanolyan hatás eléréséhez és ily módon nem kívánt metabolikus hatások (pl. változások a koagulációs faktorokban, glükóz metabolizmusban, lipidekben stb.), amelyek orális adagolásnál felléphetnek, elkerülhetők. Feltehető továbbá, hogy a gyomor elkerülésével megelőzhetők például különböző, az orális alkalmazásnál egyébként gyakran előforduló káros mellékhatások, így például az émelygés (1. például Transdermal Administration of Oestrogen/Progestin Hormon Replacement Therapy, M. J. Whitehead és munkatársai, The Láncét, 310-319, 1990. febr. 10).

A folyamatos transzdermális adagolású készítmények továbbá általában állandóbb hormonszintet biztosítanak a plazmában és így elkerülhetők az orális adagolásnál bekövetkező hullámzások.

A transzdermális készítmények különösen előnyösen alkalmazhatók olyan esetekben, amikor a kezelendő beteg különösen érzékeny orális adagolású gyógyszerekre a fellépő gyomor-bélrendszeri mellékhatások miatt, vagy feledékeny, így esetenként a szükséges napi hormondózishoz nem jut hozzá vagy esetleg orális adagolású gyógyszerekre nem reagál. Ezzel szemben előnyösek az orális adagolású készítmények a transzdermális készítményekkel szemben, ha a betegnek szív-érrendszeri vagy hiperlipidémiás panaszai vannak, bőrérzékenységben vagy különböző bőrbetegségekben szenved.

A transzdermális hormonterápiához alkalmazható készítményeknél bőrön át felszívódni képes valamely előzőek szerinti ösztrogén vagy progesztin hatású anyagot alkalmazzuk.

Az előnyös transzdermális készítmények tapaszok, amelyek segítségével a bőrön át például 25-100 pg/nap mennyiségű 17-B ösztradiolt vagy e mennyiség aktivitásának megfelelő más ösztrogén hatású anyagot és 25 pg-1000 pg/nap noretindron-acetátot vagy e mennyiség aktivitásának megfelelő más progesztin hatású anyagot juttatunk a szervezetbe és a progesztin hatású anyag mennyisége a progesztin domináns fázisban mindig nagyobb mint az ösztrogén domináns fázisban.

A transzdermális készítményeket ismert módon állítjuk elő, így például a fentiekben említett vagy a 4668232 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás szerint. Különösen előnyös módszer amikor a hormonokat etil-alkoholos gélbe foglaljuk.

A találmány szerinti eljárásnál ismert módon járunk el, így például az ismert módon nyert hatóanyagokat a kívánt mennyiségben összekeverjük a megfelelő gyógyszerészeti hordozóanyaggal, adalékanyaggal és/vagy egyéb segédanyaggal, így például ízesítő-, hígító-, kötő- vagy csúsztatóanyaggal, gumival, keményítővel, cukorral, mannittal, laktózzal, magnéziumsztearáttal, nátrium-szacharinnal, talkummal, cellulózzal, glükózzal, vagy magnézium-karbonáttal és a kapott keveréket napi adagolásra alkalmas egységdózissá alakítjuk. A hatóanyag(ok) mennyisége általában 0,01%-99,9 tömeg% a teljes mennyiségre vonatkoztatva. Az aktív hatóanyag mennyisége függ a hordozórendszertől, a hatóanyag típusától, az adagolás módjától és ismert módon van meghatározva.

A hatóanyagot például a megfelelően megválasztott hordozóanyaggal vagy egyéb anyagokkal elkeverjük és ismert módon tablettává alakítjuk, majd a kívánt sorrendben elhelyezve, csomagoljuk.

A fogamzásgátló készítményeket orális adagolás esetében előnyösen gyógyászati kitt vagy csomag formájában szereljük ki, amelyben a napi adagok a kívánt adagolásnak megfelelő sorrendben vannak elhelyezve. Ennek megfelelően a találmány oltalmi körébe tartozik az ilyen gyógyászati kittek (készletek) előállítása is, amelyek egymást követő, meghatározott sorrendben

HU 214 598 Β tartalmazzák a napi adagoknak megfelelő mennyiségben a kombinációs típusú fogamzásgátló egységdózisokat.

Az ilyen kittek előnyösen átlátszó csomagok, amelyekben 28 egységdózis van elhelyezve egymást követően és 21-24 tabletta ösztrogén/progesztin kombinációt tartalmaz a találmány szerinti ciklusos elosztás szerint és ezeken kívül még hét vagy négy placebót tartalmazó tablettát.

A placebót tartalmazó tabletták előnyösen eltérő színűek vagy formájúak a hormontartalmú tablettákétól. A csomag lehet tubus, doboz vagy csík, a doboz lehet kerek, négyszögletes vagy bármilyen más formájú, amelyekben a tabletták az adagolás megkönnyítése érdekében egymástól elkülönítve vannak elhelyezve. A tabletták mellett a nap, amelyen azt be kell szedni, szintén fel van tüntetve. Egyéb jelölés, a sorrendre vonatkozóan előnyösen a csomagon van feltüntetve, függetlenül annak formájától.

A következőkben a korlátozás szándéka nélkül a találmány szerinti eljárást közelebbről illusztráljuk.

1. példa

Orális adagolásra alkalmas tabletta egységdózisokat állítunk elő a következő összetétel szerint: a,) Domináns ösztrogén fázishoz:

0,035 mg 17a-etinil-ösztradiol 0,35 mg noretrindron

89.1 mg vízmentes laktóz

10,0 mg előgélesített keményítő 0,5 mg magnézium-sztearát a₂) Domináns progesztin fázishoz 0,035 mg 17<x-etinil-ösztradiol 0,5 mg noretindron

88,9 mg vízmentes laktóz 10,0 mg előgélesített keményítő 0,5 mg magnézium-sztearát bj) Domináns ösztrogén fázishoz 1,0 mg 17p-ösztradiol

88,5 mg vízmentes laktóz 10,0 mg előgélesített keményítő 0,5 mg magnézium-sztearát b₂) Domináns progesztin fázishoz 1,0 mg 17p-ösztradiol 0,35 mg noretindron

88,15 mg vízmentes laktóz 10,0 mg előgélesített keményítő

0,5 mg magnézium-szteraát A fenti összetételnek megfelelő napi egységdózisokat sorba rendezzük megfelelően kialakított dobozban úgy, hogy 3 egységdózisból álló domináns ösztrogén fázis váltakozik 3 egységdózisból álló domináns progesztin fázissal. így az elrendezés például a következo: a.| “3.]-a.] ·32^-2·2”^2^-^1^-^^,1”^1^-^2^-^2^2*^1*'^Ί^-^Ί^-^2^-^2^-^2 aj-apa!-. Ezt a 21 napos készítményt hormonmentes, 7 napos fázissal egészítjük ki, amely egységdózisának összetétele a következő:

44.1 mg laktóz

45,0 mg mikrokristályos cellulóz 0,9 mg sztearinsav

A fenti a]-a₂, illetve b_rb₂ összetételekből hormonkezelésre alkalmas készítményt is előállíthatunk, folyamatos adagolásra, hormonmentes fázisok nélkül. Ennél az elrendezés például a következő: ai-a₂-a_ra₂a_r... stb., vagy bj-Ej-bpb^b,-... stb. így 20-35 napos készleteket is előállíthatunk és ezeket folyamatosan adagoljuk a betegnek a szükséglet vagy az esetlegesen fellépő mellékhatások figyelembevételével akár több éven át.

2. példa

Az 1. példa szerint eljárva készítményt állítunk elő, amelyben három egységdózis, dózisonként 0,035 mg 17-alfa-etinil-ösztradiol (EE) és 0,5 mg noretindron (NET) tartalommal, váltakozik három egységdózissal, dózisonként 0,035 mg EE és 0,75 mg NET tartalommal. A készítmény összesen 7 fázist tartalmaz (21 nap vagy 21 egységdózis) és az elején és a végén a 0,5 mgos NET kombináció van elhelyezve.

3. példa

Az 1. példa szerint eljárva készítményt állítunk elő, amelyben három egységdózis, dózisonként 0,035 EE és 0,5 NET tartalommal váltakozik három egységdózissal, amely dózisonként 0,035 mg EE-t és 0,35 mg NET-et tartalmaz és az elején és végén a 0,5 mg-os kombináció van.

4. példa

Készítményt állítunk elő, amelyben két egységdózis (dózisonként 0,035 mg EE és 0,35 mg NET tartalommal) váltakozik két egységdózissal, amelyek 0,035 mg EE-t és 0,35 mg NET-et tartalmaznak és az elején és végén a NET nélküli egység fázis van.

5. példa

Az 1. példa szerint eljárva készítményt állítunk elő, amelyben három egységdózis - 0,035 mg EE és 0,15 mg NET tartalommal - váltakozik három egységdózissal, amelyek 0,035 mg EE-t és 0,35 mg NET-et tartalmaznak. A készítmény 8 fázist (24 egységdózist) tartalmaz.

6. példa

Az 1. példa szerint eljárva készítményt állítunk elő, amelyben három és négy egységdózis - amelyek összetétele azonos a 2. és 3. példában leírt valamely összetétellel - váltakozik, és vagy a háromnapos fázisokkal kezdődik és a négynapossal végződik, vagy fordítva.

7. példa

Az 1. példa szerint eljárva készítményt állítunk elő, amelyben négynapos és háromnapos fázisok váltakoznak, amelyek dózisainak összetétele a fentiekkel egyezik meg és a négynapos fázissal kezdődik, amelynek egységdózisa 0,5 mg NET-et és 0,035 mg EE-t tartalmaz és 0,75 mg NET-et és 0,035 mg EE-t tartalmazó dózisokkal végződik.

HU 214 598 Β

8. példa

Az 1. példa szerint eljárva készítményt állítunk elő, amelyben háromnapos és négynapos fázisok váltakoznak, a háromnapos fázisokkal kezdődően, amelyek összetétele 0,35 mg NET és 0,035 mg EE, és a végén a négynapos fázissal, amelyek összetétele 0,5 mg NET és 0,035 mg EE.

9. példa

Az 1. példa szerint eljárva egynaponként váltakozó fázisokból álló készítményt állítunk elő, amelyben az egységdózisok összetétele azonos az 2. és 3. példában leírtakkal.

10. példa

Az 1. példa szerint eljárva kétnaponként váltakozó fázisokból álló készítményt állítunk elő, amelynek kezdetén egyetlen háromnapos fázis van, az egységdózisok összetétele azonos a 2. vagy 3. példában leírtakkal.

11. példa

Az 1. példa szerint eljárva készítményt állítunk elő, amelyben háromnapos fázisok - az egységdózisok összetétele 0,035 mg EE és 0,05 mg levonorgesztel (0norgesztel) váltakoznak háromnapos fázisokkal, amelyben az egységdózisok összetétele 0,035 mg EE és 0,075 mg levonorgesztel.

12. példa

Az 1. példa szerint eljárva készítményt állítunk elő, amelyben háromnapos fázisok váltakoznak egymással, amelyekben az egységdózisok összetétele 0,035 mg EE és 0,05 mg norgesztimat, illetve 0,035 mg EE és 0,075 mg norgesztimát.

13. példa

Az 1. példa szerint eljárva készítményt állítunk elő, amelyben háromnapos fázisok váltakoznak, amelyekben az egységdózisok összetétele 0,035 mg EE és 0,05 mg norgesztimát, illetve 0,035 mg EE és 0,035 mg norgesztimát.

A fentiekhez hasonló fogamzásgátló készítményeket állíthatunk elő más ismert progesztin hatású vegyületek alkalmazásával is. így például egységdózisonként 0,015, 0,02, 0,025, 0,03, 0,035 és 0,05 mg 17a-etinilösztradiolt a domináns ösztrogén és domináns progesztin fázisok kialakításának érdekében egységdózisonként a következő progesztin hatású vegyületekkel kombinálunk:

noretindron	0,35 illetve	0,50 mg
norgesztimát	0,18 illetve	0,25 mg
dezogesztrel	0,05 illetve	0,15 mg
gesztoden	0,04 illetve	0,075 mg
ciproszteron-acetát	1,0 illetve	2,0 mg

14-15. példa

2-2 nőnek három cikluson keresztül adagoltuk a találmány szerinti készítményt a ciklus-szabályozás megállapítására, az áttöréses vérzés vizsgálatával. A vizsgált készítmény váltakozva három-három egységdózist tartalmazott, amelynek összetétele 0,035 mg 17-alfaetinil-ösztradiol és 0,5 mg noretindron, illetve 0,035 mg 17-alfa-etinil-ösztradiol és 0,75 mg noretindron volt, a készítmény összesen 7, három egységdózisból álló csoportot tartalmazott, az elején és végén a 0,5 mg-os noretindron kombinációval.

14. példa éves, még nem szült nőnek adagoltuk a vizsgálandó kompozíciót két cikluson keresztül, aki ezt megelőzően három hónappal nem szedett semmiféle, így orális adagolású fogamzásgátlót sem. A vizsgált személy egészségi állapota jó volt, nem dohányzott, orális fogamzásgátló szerekkel szemben ellenjavallat nem volt és menstruációs ciklusa rendben volt. A vizsgált személy a készítmény szedését a menstruációs ciklusa ötödik napján kezdte (a menstruáció kezdete számított

1. napnak) és ezt követően 21 napon át szedte a tablettákat (első ciklus), majd 7 nap hormonmentes periódus következett, majd a következő ciklus indult újabb 21 napon át (második ciklus). Az első ciklusban vérzés vagy pecsételő vérzés nem volt a tabletták szedése alatt, és a megszakított vérzés a hormonmentes periódus második napján kezdődött. A megszakított vérzés 5 napig tartott és gyengébb volt, mint a normál menstruációs ciklusban megszokott, vöröses-barnás pecsételő vérzés. Rossz közérzet nem volt a vérzés ideje alatt. A második ciklusban a tabletták szedése alatt vérzés vagy pecsételő vérzés nem volt, a tabletták abbahagyása után két nappal kezdődött egy gyenge, barnás megszakított vérzés, ami 6 napig tartott. A két ciklus alatt a vizsgált személynél semmiféle mellékhatás nem volt tapasztalható.

75. példa éves, még nem szült nőknek adagoltuk a találmány szerinti fogamzásgátló készítményt, a vizsgált személyek korábban ismert, kereskedelmi forgalomban kapható fogamzásgátló készítményt szedtek, amelyek 17-alfa-etinil-ösztradiolt és dl-norgesztolt (Triphasil, Wyeth Pharmaceuticals gyártmány márkaneve) tartalmaztak. A találmány szerinti készítményt egy cikluson keresztül adagoltuk, az adagolást a TRiphasil szedését követő 7 hormonmentes nap után kezdtük. A tablettákat 21 napon át szedték, amelyet 7 hormonmentes nap követett. A vizsgált személyeknél a szedés ideje alatt vérzés vagy pecsételés nem volt, a megszakított vérzés a szedés abbahagyása után két nappal kezdődött. A megszakított vérzés négy napig tartott, fájdalom nem volt és mennyisége és színe azonos volt egy normál menstruációs ciklus esetében tapasztalható vérzéssel. Mellékhatás a szedés ideje alatt nem volt.

A vizsgált személyek a készítményt alkalmasnak találták a ciklus szabályozása, mellékhatások és menstruációs vérzés szempontjából.

A következő példákkal a hormonpótlásos kezelésre alkalmas készítmény előállítását mutatjuk be.

16. példa

Az 1. példa szerint eljárva készítményt állítunk elő, amelyben háromnapos fázisok - az egységdózisok

HU 214 598 Β

0,75 mg piperazin ösztron-szulfátot tartalmaznak - váltakoznak háromnapos fázisokkal, amelyekben az egységdózisok 0,75 mg ösztronszulfátot és 0,35 mg NETet tartalmaznak. A készítményt folyamatosan, orálisan adagoljuk.

17. példa

Az 1. példa szerint eljárva készítményt állítunk elő, amelyben háromnapos fázisok - az egységdózísok 0,75 mg ösztron-szulfátot és 0,15 mg noretindront tartalmaznak - váltakoznak háromnapos fázisokkal, amelyekben az egységdózisok 0,75 mg ösztron-szulfátot és 0,35 mg noretindront tartalmaznak. A készítményt folyamatosan, orálisan adagoljuk.

18. példa

Az 1. példa szerint eljárva készítményt állítunk elő, amelyben háromnapos fázisok - az egységdózisok 1 mg mikronizált 17-béta-ösztradiolt tartalmaznak váltakoznak háromnapos fázisokkal, amelyekben az egységdózisok 1 mg 17-béta-ösztradiolt és 0,35 mg noretindront tartalmaznak. A készítményt folyamatosan, orálisan adagoljuk.

19. példa

Transzdermális adagolásra alkalmas készítményt állítunk elő, amely háromnapos fázisok - az egységdózisok 100 pg/nap mennyiségben 17-béta-ösztradiolt tartalmaznak - háromnapos egységdózisokkal váltakoznak - az egységdózisok 100 pg/nap mennyiségben 17béta-ösztradiolt és 0,35 mg/nap mennyiségben noretindront tartalmaznak.

20. példa

Az 1. példa szerint eljárva készítményt állítunk elő, amelyben háromnapos fázisok - az egységdózisok 1,25 mg ösztron szulfátot tartalmaznak - váltakoznak háromnapos fázisokkal, amelyekben az egységdózisok 1,25 mg ösztron szulfátot és 0,35 mg noretindront tartalmaznak.

21. példa

Az 1. példa szerint eljárva készítményt állítunk elő, amelyben háromnapos fázisok - az egységdózisok 1,25 mg ösztron-szulfátot tartalmaznak - váltakoznak háromnapos fázisokkal, amelyekben az egységdózisok 1,25 mg ösztronszulfátot és 0,5 mg noretindront tartalmaznak.

22. példa

Az 1. példa szerint eljárva egy- vagy kétnapos fázisokban váltakozva a 14. és 15. példa szerinti összetételű készítményt állítunk elő.

23. példa

Az 1. példa szerint eljárva készítményt állítunk elő, amelyben háromnapos fázisok - az egységdózisok 0,75 mg ösztron-szulfátot tartalmaznak - váltakoznak háromnapos fázisokkal, amelyben az egységdózisok 0,75 mg ösztron-szulfátot és 0,050 mg norgesztimátot tartalmaznak.

24. példa

Az 1. példa szerint eljárva készítményt állítunk elő, amelyben három- és négynapos fázisok váltakoznak az egységdózisok összetétele azonos a 14. és 15. példában leírtakkal - és/vagy a háromnapos vagy a négynapos fázissal indul.

25. példa

Az 1. példa szerint eljárva készítményt állítunk elő, amelyben a kétnapos és háromnapos fázisok váltakoznak, az egységdózisok összetétele azonos a 14. és 15. példában leírtakkal, és/vagy a két- vagy a háromnapos fázissal indul.

26. példa

Ösztrogén-tartalmú tapaszt állítunk elő, 4 mg 17βösztradiol hatóanyagot etanolos gél-típusú tartályba foglalva, a tapasz összfelülete 18 cm², amelyből a hatóanyag-tartalmú rész 10 cm². Ez 10 pg/nap hatóanyagbevitelt biztosít.

Ösztrogén/progesztin-tartalmú tapaszt állítunk elő 10 mg 17P-ösztradiol és 30 mg noretindron-acetát kombinációjából, a tapasz összfelülete kb. 10 cm², ez 50 pg 17p-ösztradiolt és 250 pg noretindron-acetátot biztosít naponta.

A tapaszokat meghatározott számban dobozokba csomagoljuk. Az első, 17P-ösztradiolt tartalmazó tapaszt felvisszük, majd 3 nap után eltávolítjuk és az ösztrogén/progesztin kombinációt tartalmazó tapaszt visszük fel, 4 nap után eltávolítjuk és ismételten a csak ösztrogént tartalmazó tapaszt visszük fel. A készítménnyel a kezelést ily módon végezzük folyamatosan.

A fentiekhez hasonló hormonkezelésre alkalmas készítményt állítunk elő más ismert ösztrogén és progesztin hatású anyagok alkalmazásával is. így például egységdózisonként

0,075, illetve 1,5 mg ösztropipátot,

0,625, illetve 1,25 mg konjugált ekvin ösztrogéneket,

1,0, 1,5,2,0, 2,5, 3,0 mg mikronizált 17-béta-ösztradiolt,

0,050, 0,070, 0,1 mg 17-béta-ösztradiolt (transzdermális adagolás) kombinálunk

0, illetve 0,35 mg noretindron,

0, illetve 0,5 mg norgesztimát,

0, illetve 0,05 mg dezogesztrel,

0, illetve 0,02 mg geszteden,

0, illetve 1,25 mg, 0, illetve 2,5 mg és 0, illetve 5,0 mg medroxiprogesztron-acetát,

0, illetve 0,5 mg és 0, illetve 1,0 mg ciproszteronacetát hatóanyagokkal.

A fentiekben ismertetett példák csupán a találmány szerinti eljárás illusztrálására szolgálnak és semmiképpen nem korlátozódnak azokra. Ennek megfelelően azoktól eltérő, de a találmány lényegét magában foglaló készítmények szintén a találmány oltalmi körébe tartoznak.

HU 214 598 Β

Hatástani vizsgálatok

1. Ciklusos ösztrogén progesztin kezelés hatása a szteroid receptor dinamikára nőstény Charles River patkány petefészkét Metofánnal végzett altatás alatt eltávolítottuk. Egy hét után az állatokat négy csoportra osztottuk és naponta, orálisan a következő, kismennyiségű kukoricaolajban oldott szteroid-összetételekkel kezeltük két héten át.

Kezelés Állatok száma

A) Csak olajos hordozóanyag 20

B) 0,5 mcg/kg etinil-ösztradiol (EE)+7 mcg/kg noretindron (NET) folyamatosan 20

C) 0,5 mcg/kg EE folyamatosan;

meg NET 3 napon át 20

D) 0,5 mcg/kg EE folyamatosan;

meg NET 2 napon át, majd 2 nap NET nélkül 20 hét elteltével az állatokat leöltük 6 napos vagy 4 napos intervallumokban, úgy hogy az állatok fele a 3 vagy 2 napos csak EE periódus végén, a másik fele a 3 vagy 2 napos EE+NET periódus végén volt. A méhüket eltávolítottuk, mértük, majd az ismert módon elvégzendő ösztrogén és progesztin receptor vizsgálatokhoz lefagyasztottuk.

A méhek tömegében a 4 különbözően kezelt csoport esetében különbség nem volt, mutatva, hogy az alkalmazott ösztrogén dózis nem uterothropikus hatású. A vizsgálatok során igen szignifikáns pozitív korreláció mutatkozott (r = 0,71) az ösztrogén és progesztin receptor koncentrációk között, jelezve, hogy az alkalmazott ösztrogén dózis mind az ösztrogén mind a progesztin receptorokat indukálta. A négy csoportnál meghatározott ösztrogén receptor szinteket az 1. ábrán mutatjuk be. A kontroll állatok méhe (A csoport iZZZZl) kb. 300 fmol/mg protein koncentrációban tartalmazott ösztrogén receptort. Folyamatos, 2 héten át tartó adagolás esetén (B csoport, IZZZZl) az ösztrogén receptor szint 200 fmol/mg protein koncentrációra esett vissza. 2 nap NET és ezt követő 2 nap NET nélküli kezelés (D csoport, ▲) minimális ciklusváltozást eredményezett kb. ugyanolyan ösztrogén receptor szintnél, mint a folyamatos progesztin adagolásnál. 3 nap NET adagolás (C csoport, □) az ösztrogén receptor szint nagy csökkenését eredményezte, amely ismét a kiindulási szintre növekedett a következő 3 napos, NET nélküli kezelés hatására.

A progeszteron receptor koncentráció értékeket mind a 4 csoportnál a 2. ábrán mutatjuk be. A szteroid kezelés nélküli, kontroll állatok méhében (A csoport, tZZZZl) a progeszteron receptorok koncentrációja kb. 110 fmol/mg protein, a folyamatos EE/NET kezelésű állatoknál (B csoport, iZZZZl) a progeszteron receptor koncentráció jelentősen lecsökkent, 50 fmol/mg protein értékre. 2 nap NET és 2 nap NET nélküli 4 napos ciklus (D csoport, ▲) közel ugyanolyan progeszteron szintet eredményezett mint a folyamatos NET kezelés, annak ellenére, hogy fele mennyiségű NET lett csak adagolva. A receptor koncentráció meghatározott ciklus szerint változott. Ezzel szemben, 3 nap NET adagolás után (C csoport, □) a progeszteron receptor szint jelentős csökkenése következett be, a folyamatos adagoláshoz képest. A csak ösztrogénnel végzett kezelés alatt a progeszteron receptor koncentráció növekedett, de lényegében alatta maradt a 4 napos ciklusnál mért értékeknek. Ez azt mutatja, hogy 3 nap Net + 3 nap NET nélküli kezelés jelentősen nagyobb érzékenységet eredményez a progesztinnel szemben a progeszteron receptorok csökkentésével mint a folyamatos EE/NET kezelés, bár csak fele mennyiségű progesztin került beadagolásra.

Ez a kísérlet alátámasztja, hogy ha egy rövid periódusú relatíve domináns ösztrogént, rövid periódusú, relatíve domináns progesztinnnal váltakozva adagolunk, a progesztinnal szemben megnövekedett érzékenységet kapunk. A bemutatott adatok mutatják, hogy a ciklusos szteroid kezelés valóban eredményezi a méhen belüli ösztrogén és progeszteron receptorok várt ciklusos szabályozását. Ily módon azonos vagy nagyobb progesztin hatást lehet elérni csökkentett progesztin dózissal is (a kísérletben fele dózissal). Bár igen nehéz a patkányoknál meghatározott dózisokat a humán terápiára átvinni, belátható, hogy szteroid receptor szintézisének és leszabályozásának kinetikája nem különbözik. így feltehetően a 2, illetve 3 napos progesztin kezelésnél kimutatott hatások nőknél is bekövetkeznek.

2. Klinikai vizsgálatok

2.1 Hormonkezelések

Bevezetés

A menopausa (klimax) az ötven körüli korban következik be és lényegében egy relatíve ösztrogén-hiányos állapot. A menopausa akut szimptómákat, így például hőhullámot, urogenitális atrófiát eredményez. Hosszabb időre kiható komplikációk a fokozódó csontvesztés, ami osteoporosishoz vezet, valamint a szív-érrendszeri betegségek, így agyvérzés, infarktus előfordulási gyakoriságának növekedése. Széleskörűen ismert, hogy az ösztrogén-kezelések csökkentik vagy eliminálják e szimptómákat és komplikációkat. Kimutatták azonban, hogy a hosszabb időn át végzett ösztrogén-kezelések gyakran endometriális hiperplaziát (méhnyálkahártya túlburjánzást) és esetleg endometriális adenocarcinomát okoznak. Az endometriális hiperplaziát megelőzhetjük, ha az ösztrogénnal progesztint is adagolunk, általában egymást követően. Az ösztrogén/progesztin együttes adagolásának célja, hogy megvédje az endometriumot a túlburjánzástól (erre való hajlamtól) és egyidejűleg csökkentse az endometriális rák kifejlődésének lehetőségét. Ebben a tekintetben az ösztrogén és progesztin kezelés vagy meg-(kell hogy) akadályozza postmenopausalis vérzést vagy jobban tervezhető vérzést módozatot (vagy pontosabb vérzést) biztosít. A jelenleg alkalmazott ösztrogén és progesztin kezelésnél 21 és 30 napon át adagolnak ösztrogént minden hónapban, 10-14 egymást követő napon át egyidejűleg adagolt progesztinnel együtt. Ez a standard kezelés a tipikus atrófíás postmenopauzális endometrium átalakulását eredményezi olyan endometriummá, amelyre a menstruációs ciklushoz hasonló proliferatív, szekréciós és vérzési fá11

HU 214 598 Β zisok jellemzők. A standard hormon kezelés biztosítja az ösztrogén-adagolás előnyeit és megvédi az endometriumot a hiperplaziától és rákos elváltozástól. Nagy hátránya azonban a menstruációs vérzés. Klimaxos nőknél a menstruációs periódus visszatérése nem kívánatos és veszélyes, különösen idősebb korban, és így emiatt a kezelést gyakran meg kell szakítani.

Mint azt már korábban is említettük, klimaxos nőknél a szív-érrendszeri betegségek’előfordulásának gyakorisága ösztrogén-kezeléssel csökkenthető. Ennek egyik lehetséges oka, hogy az ösztrogén megnöveli a HDL koleszterin szintet. A progesztin viszont csökkenti a HDL koleszterin szintet és így az ösztrogén által kifejtett védőhatás elveszhet. Ezért általában elfogadott, hogy a hátrányos hatás kiküszöbölésére a progesztint a lehető legkisebb dózisban kell alkalmazni.

Vizsgálatok

A találmány szerinti eljárással előállított készítményeket klinikai vizsgálatnak vetettük alá összehasonlítva az ismert folyamatosan adagolt készítményekkel, mindkét készítményben azonos szteroidot alkalmazva. Vizsgáltuk a tünetek enyhülését, a vérzést, az endometrium állapotát, a pecsételő vérzést és a lipid értékeket.

A vizsgálatokat a Róbert Wood Johnson Pharmaceutical Research Institute-ban végeztük 88 klimaxos nőn, akiket ismert készítményekkel folyamatos szteroid adagolással kezeltünk, úgy, hogy 28 napon keresztül napi 0,75 mg piperpzin-ösztron-szulfátot (EP) 10 napon át és a 19-28. napon naponta 1 mg noretnindront (NET) adagoltunk (3. ábra). Ily módon az összdózis 21 mg EP és 10 mg NET.

A találmány szerinti készítményeket 40 nőnek adagoltuk. Mindegyik beteg 28 napon át napi 0,75 mg EP-t kapott, a NET mennyisége 0,35 mg volt naponta, 3 napon át és minden ilyen 3 napot 3 NET-mentes nap követett (3. ábra). Ily módon a teljes ciklus alatt beadagolt EP összmennyisége 21 mg és a NET-é

4,9 mg, tehát fele mint amit a standard kezelésnél alkalmaztunk. A megfigyelést mindkét csoportnál 12 hónapon át végeztük, és kiterjedt a napi hőhullámokra, a vérzésre vagy pecsételő vérzésre. A 0., 6. és

12. hónapban endometriális biopsiát végeztünk, és a 3., 6. és 12. hónapban vérmintát vettünk a lipidszint megállapítására.

A hőhullámok előfordulását a 4. ábrán mutatjuk be. Az ábrából látható, hogy a standard hormonkezelésnél a hőhullámok %-os gyakorisága 50%-kal csökken 6 hónapos kezelés után és közel ezen a szinten marad a 12. hónap végéig. Ezzel szemben a találmány szerinti eljárással előállított készítménnyel végezve a kezelést a hőhullámok előfordulása már a kezelés 1 hónapjában kb. 50%-ra csökkent, 3 hónap után kb. 27%-ra és 6 hónap után 20%-ra, a 12. hónapban enyhe emelkedés mutatkozott (kb. 39%). A hőhullámok csökkent előfordulása annak ellenére bekövetkezett, hogy a NET dózisa a standard kezelésnél alkalmazottnak a fele volt. Feltehető, hogy ez a kedvező hatás a progesztin jobb hasznosításának köszönhető, amely a már részletesen ismertetett hormon dinamika eredménye.

A vérzések előfordulását az 5. ábrán mutatjuk be. A kezelés első hónapjában a nők 60%-ánál mutatkozott vérzés, ez a 3. hónapnál 70-80%-ra emelkedett és közel ezen az értéken maradt a 12. hónap végéig.

Ezzel szemben a találmány szerinti készítménnyel kezelt páciensek esetében a vérzések előfordulása (vérzés és pecsételő vérzés egyaránt) az első hónapban 52% volt, ami all. hónapra fokozatosan 12,5%-ra csökkent. A 6. és 12. hónapban enyhe emelkedés mutatkozott, feltehetően az elvégzett endometriális biopsia miatt. Ha csak a vérzés előfordulását vizsgáljuk, ennek előfordulása 9 hónap alatt kisebb mint 10%-ra csökkent. Összefoglalva, a találmány szerinti készítménnyel kezelt nők közel 90%-ánál 11 hónapon át nem volt vérzés. A standard, folyamatos kezelésnél előforduló vérzések nagy gyakorisága várható volt és ezt alátámasztotta az endometriális biopsián látható szekréciós változások nagy százaléka is (6. ábra).

A standard készítményekkel kezelt betegeknél a kezelés első 6 hónapja után közel 70%-os előfordulású volt a proliferációs vagy szekréciós endometrium és ez az érték megmaradt a 12. hónapig. 12 hónap után a betegek közel 40%-ánál volt szekréciós változás az endometriumban kimutatható, ami összemérhető a havi menstruációs periódus kezdetével.

Ezzel szemben a találmány szerinti készítménnyel kezelt nőknél az endometriás atrophia mint jellemző endometriás minta a vizsgált 12 hónapon át maradt, a 12. hónapra a nők 85%-ánál volt atrofiás és 15%-nál proliferációs endometrium. Hiperplazia egy esetben sem fordult elő, ami a készítmények védőhatását mutatja.

A közölt adatok azt mutatják, hogy a találmány szerinti készítményekkel megakadályozható az endometriális hiperplazia és endometriális karcinoma kifejlődése az ismert készítményeknél alkalmazott progesztin dózis felénél. Továbbá a nagyfokú endometriális atrófia következtében a 12 hónapos vizsgált időtartam alatt igen kevés esetben volt vérzés megfigyelhető és ez a kezelés jó elviselhetőségét jelzi.

A találmány szerinti készítmények elviselhetősége igen jó, mivel a 12 hónapos vizsgálati periódus alatt a 40 vizsgált személy csupán 11%-a maradt ki menstruációs vérzés vagy hőhullámok miatt. Ugyanakkor az ismert készítmények esetében ez 33%, tehát az előnyös hatás igen jelentős mértékű és mindez - ismételten hangsúlyozva - sokkal alacsonyabb progesztin dózis mellett valósul meg.

A találmány szerinti és az ismert készítmények esetében egyaránt, a progesztin kismértékben negatívan befolyásolja a HDL szérumszintet (7. ábra).

Az ismert folyamatos adagolású hormonkezelés esetén a HDL szint 6 hónap után átlagosan -4,0 mg/100 ml értékkel és a 12. hónap végére átlagosan -6,4 mg/100 ml értékkel csökken. A találmány szerinti készítmények esetében ez a csökkenés 6 hónap után -4,3 mg/100 ml, de 12 hónap után közel visszatér az alapszintet megközelítő -1,5 mg/100 ml-es értékre. Ezek az adatok azt mutatják, hogy a találmány szerinti készítmények fele mennyiségű progesztin esetén is kedvezőbbek a HDL-szintre egy éves időtartam után.

HU 214 598 Β

2.2 Orális fogamzásgátló készítmények vizsgálati adatai

Bevezetés

A jelenleg ismert, alacsony dózisú orális fogamzásgátlók mindegyike alkalmas a peteérés gátlására és így a terhesség megakadályozására. Ezek a készítmények vagy folyamatos adagolású ösztrogénből és progesztinből állnak (egyfázisú készítmények) vagy folyamatos ösztrogénből és két- vagy háromfázisú progesztinből (két- és háromfázisú készítmények) állnak, amely két utóbbinál a progesztin mennyisége fokozatosan növekszik (8. ábra). A progesztin komponens szinergizálja az ösztrogént és együttesen gátolják a peteérést, stabilizálják az endometriumot és így szabályozzák a ciklust, azaz megakadályozzák az áttöréses vérzést. Az újabb és újabb készítmények esetében is a fő ok azonban - amely miatt az orális készítmények szedését be kellett szüntetni - az, hogy vérzések és pecsételő vérzések teljesen kiszámíthatatlanul jelennek meg a készítménycsomag szedése során. Ezen készítmények legkellemetlenebb mellékhatása ez.

Vizsgálatok

A vizsgált, találmány szerinti készítmények abban különböznek az ismert orális fogamzásgátló készítményektől, hogy 6-21 ösztrogén és progesztin fázist tartalmaznak, a vizsgált készítményben 7 ösztrogén fázis és 7 progesztin fázis volt. A 8. ábra szerint az ösztrogén dózis konstans és folyamatos volt, és 3 nap relatíve alacsony dózisú progesztin váltakozott 3 nap relatíve magas dózisú progesztinnal annak érdekében, hogy kihasználja a már említett receptor dinamikát. A cél az volt, hogy összehasonlítsuk az áttöréses és pecsételő vérzések előfordulását a találmány szerinti, illetve az ismert egy-, két-, háromfázisú készítmények esetében.

A vizsgált nők azonos mennyiségű etinil-ösztradiolt (35 meg naponta, összesen a 21 nap alatt 0,735 mg) és változó mennyiségű noretindront kaptak. 86 nő kapott egyfázisú készítmény formájában folyamatosan etinil-ösztradiolt és folyamatosan norethindront (naponta 0,5 mg, összesen 21 nap alatt 10,5 mg). 286 nő kapott kétfázisú készítmény formájában folyamatosan etinilösztradiolt 7 napon át naponta 0,5 mg és 14 napon át naponta 1,0 mg NET-et (összesen 17,5 mg). 283 nő kapott háromfázisú készítmény formájában folyamatosan etinil-ösztradiolt és 7-7 napon át napi 0,5 - 0,75 1,0 mg NET-et (összesen 15,75 mg). 26 nőnek adagoltunk a találmány szerinti készítményt: folyamatosan etinil-ösztradiolt és 21 napon át 3 naponként váltakozva 0,5, illetve 0,75 mg NET-et (összesen 12,75 mg). Ily módon a vizsgált egyfázisú készítmény 9,8%-kal kevesebb, a kétfázisú, illetve háromfázisú készítmény 37,3%-kal, illetve 23,5%-kal több progesztint tartalmaz mint a találmány szerinti készítmény.

Az áttöréses és pecsételésre vonatkozó vizsgálati eredményeket a 9. ábrán foglaljuk össze. A vérzések leggyakrabban az egyfázisú készítményeknél fordulnak elő 78% első hónapban, 38,2%, illetve 35,8% a második és harmadik ciklusban. A legkisebb előfordulás a találmány szerinti készítménynél mutatkozott, 50%—29,9%-29,2% az első-második-harmadik ciklusban. A két- és háromfázisú készítményeknél a gyakoriság az első hónapban magasabb volt, mint a találmány szerinti készítmény esetében, a 2. és 3. hónapban közel azonos szintet ért el.

Ezek az eredmények azt mutatják, hogy a találmány szerinti készítményekkel az ismert két- és háromfázisú készítményekhez viszonyítva - amelyek 37,3, illetve 23,5%-kal több progesztint tartalmaznak, azonos vagy jobb ciklusszabályozást, az egyfázisú készítményhez viszonyítva pedig - amely 9,8%-kal kevesebb progesztint tartalmaz - sokkal jobb ciklusszabályzást lehet elérni. Mivel a progesztin-dózis csökkentése előnyös - csökkenthető annak káros hatása a lipid és glükoz-metabolizmusra - a találmány szerinti orális fogamzásgátló készítmények jobbak, mint jelenleg ismert NET-tartalmú készítmények.

Claims (17)

1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK

   1. Eljárás nők fogamzásgátlására és hormonkezelésére alkalmas ösztrogén és progesztin hatású hatóanyagokat tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására azzal jellemezve, hogy 20-35 napi adagolásra alkalmas egységdózisokat készítünk az ösztrogén és progesztin hatású hatóanyagok) gyógyszerészeti hordozóanyaggal való elkeverésével, ezeket egymást követően sorba rendezzük oly módon, hogy 1-4 napi egységdózisból álló, váltakozva domináns ösztrogén és domináns progesztin fázisokat nyerünk, a fázisokat adott esetben hormonmentes egységdózisból vagy egységdózisokból álló fázisokkal kiegészítve, amely hormontartalmú egységdózisokban a domináns ösztrogén fázisban ösztrogén hatású hatóanyagot vagy ösztrogén hatású anyag plusz progesztin hatású anyag kombinációját és a domináns progesztin fázisban ösztrogén hatású anyag plusz progesztin hatású anyag kombinációját alkalmazzuk oly módon, hogy a domináns progesztin fázist alkotó egységdózisokban a progesztin hatású anyagot nagyobb, a domináns ösztrogén fázist alkotó egységdózisokban a progesztin hatású anyagokat kisebb mennyiségben alkalmazzuk, mimellett az ösztrogén hatású anyagot állandó szinten tartjuk, és fogamzásgátlásra alkalmas készítmények esetében egységdózisonként 0,02-0,05 mg 17-alfa-etinil-ösztradiolt vagy e mennyiség hatásának megfelelő mennyiségű valamely más ösztrogén hatású anyagot és 0-1 mg noretindront vagy e mennyiség hatásának megfelelő mennyiségű valamely más progesztin hatású anyagot kombinálunk, és hormonkezelésre alkalmas készítmények esetében egységdózisonként 0,3-2,5 mg piperazin-ösztron-szulfátot vagy e mennyiség hatásának megfelelő mennyiségű valamely más ösztrogén hatású anyagot és 0-5 mg noretindront vagy e mennyiség hatásának megfelelő mennyiségű valamely más progesztin hatású anyagot kombinálunk.
2. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy ösztrogén hatású hatóanyagként 17a-etinilösztradiolt, 17p-ösztradiolt, 17Pösztradiol-valerátot konjugált ekvin-ösztrogéneket vagy piperazin-ösztronszulfátot és progesztin hatású hatóanyagként noretindront, dezogesztrelt, levo-norgesztelt, norgesztimá13

   HU 214 598 Β tót, progeszteront vagy medroxi-progeszteron-acetátot alkalmazunk.
3. 3. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a hatóanyagok és gyógyszerészeti hordozóanyagok keverékét orális adagolásra alkalmas egységdózisokká alakítjuk.
4. 4. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a hatóanyagok és gyógyszerészeti hordozóanyagok keverékét transzdermális adagolásra alkalmas egységdózisokká alakítjuk.
5. 5. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a hatóanyagok és gyógyszerészeti hordozóanyagok keverékét bukkális adagolásra alkalmas egységdózisokká alakítjuk.
6. 6. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy kétnapi egységdózisból álló domináns ösztrogén fázist és kétnapi egységdózisból álló domináns progesztin fázist alakítunk ki és ezen fázisokat egymást követően egymással váltakozva rendezzük el.
7. 7. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy háromnapi egységdózisból álló domináns ösztrogén fázist és háromnapi egységdózisból álló domináns progesztin fázist alakítunk ki és ezen fázisokat egymást követően egymással váltakozva rendezzük el.
8. 8. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy négynapi egységdózisból álló domináns ösztrogén fázist és háromnapi egységdózisból álló domináns progesztin fázist alakítunk ki és ezen fázisokat egymást követően egymással váltakozva rendezzük el.
9. 9. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy háromnapi egységdózisból álló domináns ösztrogén fázist és négynapi egységdózisból álló domináns progesztin fázist alakítunk ki és ezen fázisokat egymást követően egymással váltakozva rendezzük el.
10. 10. Az 1. igénypont szerinti eljárás fogamzásgátló készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy 20-35 napi egységdózist rendezünk el egymást követően és ezekben 0,02-0,05 mg 17a-etinil-ösztradiolt és 0-1,0 mg noretindront vagy annak megfelelő mennyiségű más progesztin hatású hatóanyagot alkalmazunk.
11. 11. A 10. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy 21-24 egységdózist rendezünk el egymást követően és ezeket 28 napi egységdózist tartalmazó készítményhez szükséges mennyiségben, hormonmentes egységdózisokkal egészítjük ki.
12. 12. A 10. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy háromnapi egységdózisból álló domináns ösztrogén fázist és háromnapi egységdózisból álló domináns progesztin fázist alakítunk ki és a domináns ösztrogén fázis egységdózisaiban 0,035 mg 17a-etinil ösztradiol és 0,35 mg noretindron kombinációját és a domináns progesztin fázis egységdózisaiban 0,035 mg 17a-etinil-ösztradiol és 0,5 mg noretindron kombinációját alkalmazzuk.
13. 13. Az 1. igénypont szerinti eljárás nők hormonkezelésére alkalmas készítmény előállítására, azzal jellemezve, hogy a napi egységdózisban 0,3-2,5 mg piperazin-ösztron-szulfátot és 0-5,0 mg noretindront alkalmazunk.
14. 14. A 13. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a domináns ösztrogén fázisban csak ösztrogén hatású hatóanyagot tartalmazó egységdózist alkalmazunk.
15. 15. A 13. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy három, orális adagolásra alkalmas egységdózisból álló domináns ösztrogén fázisokat és három, orális adagolásra alkalmas egységdózisból álló domináns progesztin fázisokat alakítunk ki, és a domináns ösztrogén fázisok egységdózisaiban 0,75 mg piperazin-ösztron-szulfátot és a domináns progesztin fázisok egységdózisaiban 0,75 mg piperazin-ösztro-szulfát és 0,35 mg noretindron kombinációját alkalmazzuk hatóanyagként,
16. 16. A 13. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy három, transzdermális adagolásra alkalmas egységdózisból álló domináns ösztrogén fázisokat és három, transzdermális adagolásra alkalmas egységdózisból álló domináns progesztin fázisokat alakítunk ki, és a domináns ösztrogén fázisok egységdózisaiban 0,1 mg 17(i-ösztradíol és a domináns progesztin fázisok egységdózisaiban 0,1 mg 173-ösztradiol és 0,35 mg noretindron kombinációját alkalmazzuk hatóanyagként.
17. 17. A 13. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy három, transzdermális adagolásra alkalmas egységdózisból álló domináns ösztrogén fázisokat és három, transzdermális adagolásra alkalmas egységdózisból álló domináns progesztin fázisokat alakítunk ki, és a domináns ösztrogén fázisok egységdózisaiban 0,1 mg 17P-ösztradiol és 0,15 mg noretindron kombinációját és a domináns progesztin fázisok egységdózisaiban 0,1 mg 17 β-ösztradiol és 0,35 mg noretindron kombinációját alkalmazzuk hatóanyagként.