DE3888269T2

DE3888269T2 - Hormon-Zusammensetzung und -Anwendung.

Info

Publication number: DE3888269T2
Application number: DE3888269T
Authority: DE
Inventors: Robert F Casper
Original assignee: Jencap Research Ltd
Current assignee: Jencap Research Ltd
Priority date: 1987-09-24
Filing date: 1988-09-23
Publication date: 1994-07-07
Anticipated expiration: 2008-09-24
Also published as: ATE209919T1; HUT50043A; NZ226316A; AU630334B2; DE3856508D1; CN1042296C; DK529688D0; EP0309263A3; ES2169030T3; NO301689B1; FI101601B; JP3314207B2; FI884378A; JPH11286446A; JP3208482B2; EP0309263A2; AU3044892A; NO884230L; EP0559240A2; DE3856508T2

Description

Die Erfindung betrifft eine Formulierung zum Hormonersatz, die eine Kombination von Östrogen und Progestin verwendet und bei der eine kurze Periode relativ dominanter Östrogenaktivität mit einer kurzen Periode relativ dominanter Progestagenaktivität abwechselt, zur Hormonersatztherapie bei Frauen in den Wechseljahren und Frauen, bei denen die Eierstöcke entfernt wurden.
In der Lutealphase des Menstruationszyklus steigt der Progesteronspiegel im Serum an und Sekretveränderungen, die durch Progesteron vermittelt sind, erfolgen im Gebärmutterendometrium. Es wurde gezeigt, daß die Gegenwart von Progesteronrezeptoren eine notwendige Voraussetzung für die Progesteronwirkung im Endometrium ist (vgl. Walters, M. R. and Clark, J. H., Relationship between the quantity of progesteron receptors and the antagonism of estrogen-induced uterotropic response. Endocrinology 105 : 382, 1979), und es ist gut gesichert, daß die Induktion mit Östrogen in der follikulären Phase des Zyklus für die Entwicklung sowohl von Östrogen- als auch von Progesteronrezeptoren verantwortlich ist (vgl. Bayard, F., Damilano, S., Robel, P. and Baulieu, E. E., Cytoplasmic and nuclear estradiol and progesterone receptors in human endometrium, J. Clin. Endocrinol. Metab. 46 : 635, 1978). Auf der anderen Seite übt Progesteron einen negativen Rückkopplungseffekt auf seinen eigenen Rezeptor aus (vgl. Tseng, L. and Gurpide, E., Effects of progestins on estradiol receptor levels in human endometrium, J. Clin. Endocrinol. Metab. 41 : 402, 1975) und wirkt auch dabei, die Östrogenrezeptoren des Endometriums herabzuregulieren, möglicherweise durch Induktion eines Regulationsfaktors für Östrogenrezeptoren (vgl. Leavitt, W. W., Okulicz, W. C., McCracken, J. A., Schramm, W. S. and Robidoux, W. F. Jr., Rapid recovery of nuclear estrogen receptor and oxytocin receptor in the ovine uterus following progesterone withdrawal, J. Steroid Biochem. 22 : 686, 1985).
Diese physiologischen Veränderungen können pharmakologisch reproduziert werden, wie durch die Induktion von Östrogen- und Progestinrezeptoren bei Frauen nach den Wechseljahren durch Verabreichung von Ethinylestradiol gezeigt wurde (vgl. Kreitmann, B., Bugat, R and Bayard, F., Östrogen and Progestin Regulation of the Progesterone Receptor Concentration in Human Endometrium, J. Clin. Endocrinol. Metab. 49 : 926, 1979). Neumannova et al. (vgl.: Short- Term Effects of Tamoxifen, Medroxy-progesterone Acetate, and Their Combination on Receptor Kinetics and 17β-Hydroxysteroid Dehydrogenase in Human Endometrium, Obstet. Gynecol. 66 : 695, 1985) haben auch gezeigt, daß die Verabreichung von Medroxy-progesteron-acetat bei mit Östrogen behandelten Frauen die Konzentration von endometranen Progestinrezeptoren vermindert, während gleichzeitig die Aktivität von 17β-Hydroxysteroid-Dehydrogenase, einem Enzym, das für den Metabolismus von Östradiol zum weniger wirksamen Östron verantwortlich ist, gesteigert wird.
Zwischen Östrogen und Progesteron oder Progestin gibt es eine komplexe Wechselwirkung im menschlichen Endometrium, wobei die Progestine als Anti-Östrogene wirken. Die Wechselwirkungen zwischen Östrogen und Progestin sind ebenfalls dynamisch. Beispielsweise erhöhte die Verabreichung von Östrogen sowohl die Konzentration von Östrogen- als auch von Progestinrezeptoren innerhalb von drei Tagen auf Spitzenwerte, die siebenmal höher als der Basiswert lagen (vgl. Ekert, R. L. and Katzenellenbogen, B. S., Human Endometrial Cells in Primary Tissue Culture: Modulation of the Progesterone Receptor Level by Natural and Synthetic Estrogens In Vitro, J. Clin. Endocrinol. Metab. 52 : 699, 1981). Innerhalb eines Tages erfolgte eine dreifache Zunahme der Rezeptorkonzentrationen. Die normalen physiologischen Progesteronspiegel in den ersten drei Tagen der Lutealphase führten zu einer schnellen und signifikanten Abnahme der Anzahl der Östrogenrezeptoren (vgl. Kreitmann-Gimbal, B., Bayard, F., Nixon, W. E. and Hodgen, G. D., Patterns of Estrogen and Progesterone Receptors in Monkey Endometrium During the Normal Menstrual Cycle, Steroids 35 : 471, 1980). Die exogene Verabreichung von Progesteron an Hundsmakaken (Cynomolgous Macaques) supprimierte die Östrogenrezeptoren innerhalb von ein bis zwei Tagen signifikant (vgl. West, N. B. and Brenner, R. M., Progesterone-Mediated Suppression of Estradiol Receptors in Cynomolgous Macague Cervix, Endometrium and Oviduct During Sequential Estradiol-Progesterone Treatment; J. Steroid Biochem. 22 : 29, 1985) und Medroxy-progesteron-acetat war in der Lage, den Rezeptorspiegel für Progestin bei Frauen vor den Wechseljahren innerhalb von 4 Stunden zu supprimieren (vgl. Neumannova, M., Kauppila, A., Kivinen, S. and Vihko, R., Short-Term Effects of Tamoxifen, Medroxy-progesterone Acetate, and Their Combination on Receptor Kinetics and 17β-Hydroxysteroid Dehydrogenase in Human Endometrium; Obstet. Gynecol. 66 : 695, 1985). Im Gegensatz dazu wurde gezeigt, daß ein Entzug von Progesteron in Gegenwart eines konstanten Östrogenspiegels zu einer schnellen (6 bis 12 Stunden) Erholung der nuklearen Östrogenrezeptoren im Schafsendometrium führt, verbunden mit einer estrogeninduzierten biologischen Antwort, nämlich der Produktion von Oxytocinrezeptoren (vgl. Leavitt, W. W., Okulicz, W. C., McCracken, J. A., Schramm, W. S. und Robidoux, W. F. Jr., Rapid recovery of nuclear estrogen receptor and oxytocin receptor in the ovine uterus following progesterone withdrawal. J. Steroid Biochem. 22 : 686, 1985). Ein ähnliches Phänomen zeigt sich in trächtigen Meerschweinchen, wenn der Östrogenspiegel relativ zum Progesteronspiegel vor dem Gebären ansteigt (vgl. Alexandrova, M. and Soloff, M. S., Oxytocin receptors and parturition in the guinea pig; Biol. Reprod. 22 : 1106, 1980).
Es hat daher den Anschein, daß Östrogen stimulierend auf die Konzentration sowohl von Östrogen- als auch von Progestinrezeptoren wirkt und die Sensitivität des Endometriums sowohl gegenüber Östrogen als auch gegenüber Progestin induziert. Progesteron oder Progestin übt eine östrogenhemmende Wirkung aus, indem es Östrogenrezeptoren vermindert und die 17β-Hydroxysteroid-Dehydrogenase Aktivität im Endometriumgewebe steigert. Es hat jedoch den Anschein, daß die stimulatorischen Wirkungen des Progesterons auf die Funktion des menschlichen Endometriums von kurzer Dauer sind, wahrscheinlich wegen der selbst induzierten Regulation der Progestin- und Östrogenrezeptoren. Beispielsweise erreicht die Wirkung von Progesteron auf 17β-Hydroxysteroid-Dehydrogenase nach drei Tagen eine Spitze, worauf dann in 2 bis 3 Wochen die Suppression des Enzyms folgt (vgl. Whitehead, M. I., Townsend, P. T., Pryse-Davies, J. et al.; Effects of estrogens and progestins on the biochemistry and morphology of the postmenopausal endometrium. N. Engl. J. Med. 305 : 1599, 1981).
Zur Zeit gibt es auf dem Markt eine Reihe empfängnisverhütender Formulierungen, die leicht in mehrere generelle Typen klassifiziert werden können. Die ersten davon sind als monophasische Formulierungen bekannt. Sie enthalten eine konstante Menge Östrogen und Progestin. Unangenehme Nebenwirkungen dieser Pillen hängen vom Verhältnis der Östrogen- und der Progestinkomponente der Pille ab. Beispielsweise wird die Formulierung bei einer relativ dominanten Progestinpille mit der Zeit zu einer Verarmung sowohl an Östrogenals auch an Progestinrezeptoren führen. Das zu erwartende Ergebnis ist ein unterstimuliertes oder atrophisches Endometrium, was schließlich entweder Amenorrhoe auf die Pille oder Blutungsdurchbruch oder Zwischenblutung aufgrund schwacher Epithelialisierung verursacht. Auf der anderen Seite besteht bei einer relativ dominanten Östrogenpräparation die Möglichkeit, daß eine längere Anwendung zu endometranem Wachstum unter Entwicklung eines ungestützten, schwachen Stromas und zu anschließender Zwischenblutung oder zum Blutungsdurchbruch führt.
Neuere, als dreiphasisch bekannte Formulierungen besitzen variierende Östrogen- und Progestinmengen und bestehen in den meisten Fällen aus relativ konstanten Östrogenmengen mit schrittweiser Zunahme an Progestin über den Zyklus. Dies Muster von Östrogen- und Progestinzufuhr führt zu einer relativ dominanten Östrogenformulierung zu Beginn der Packung und einer zunehmenden Progestagenaktivität gegen Ende der Packung. Die endometrane Stabilität kann bei diesen Pillen besser sein, da die Östrogenaktivität zu Beginn der Packung sowohl Östrogen- als auch Progestinrezeptoren induziert, was das Endometrium gegenüber erhöhten Progestinspiegeln gegen Ende der Packung sensitiv macht. Die Progestinaktivität erzeugt dichteres, stabileres endometranes Stützgewebe, obwohl die relativ lange Dauer, die man dem Progestin gegen Ende der Packung ausgesetzt ist, dennoch zu weniger Östrogen- und Progestinrezeptoren und zu herabgesetzter Östrogen- und Progestinaktivität führt. Ein bedeutendes Problem bei dieser Art Formulierung sind die niedrige Steroiddosis zu Anfang der Packung, die diese Pillen für Wechselwirkungen mit Arzneimitteln anfällig macht, oder vergessene Pillen, die zum Ovulationsdurchbruch führen können. Was den Ovulationsdurchbruch betrifft, so ist die kritische Zeit der Anfang der Packung, da die Anwenderin gerade einen Zeitraum von 7 Tagen ohne Mittel beendet hat, währenddessen die Follikelentwicklung beginnen kann. Selbst wenn keine Schwangerschaft erfolgt, dann ein Ovulationsdurchbruch zu einer schlechten Zykluskontrolle führen.
Eine Östrogenersatztherapie ist bei Frauen nach den Wechseljahren aus mehreren Gründen gerechtfertigt. Östrogenersatz lindert fliegende Hitzen und die Linderung dieser Hitzen und von Nachtschweiß verbessert das Schlafmuster und trägt zum allgemeinen Wohlbefinden der Patientin bei (vgl. Campbell, S., Whitehead, M. I., Estrogen therapy and the menopausal syndrom. In Clinics in Obstetrics and Gynecology: Volume 4. The Menopause. Edited by R. B. Greenblatt, J. W. W. Studd, London, W. B. Saunders, 1977, Seiten 31-47; Erlik, Y., Tataryn, I. V., Meldrum, D. R. et al., Association of waking episodes with menopausal hot flushes. JAMA 24 : 1741, 1981). Östrogenersatz schützt gegen den Kalziumverlust des Skeletts nach den Wechseljahren, insbesondere der Wirbelkörper, und verhindert Trümmerbrüche und die Abnahme der Körpergröße (vgl. Lindsay, R., Hart, D. M., Forrest, C. et al., Prevention of spinal osteoporosis in oophorectomized women. Lancet 2 : 1151, 1980). Mehrere Studien haben nun berichtet, daß eine Langzeit-Östrogentherapie auch mit einer Verringerung der Häufigkeit klassischer osteoporotischer Frakturen des Unterarms und der Hüfte verbunden ist (vgl. Hutchinson, T. A., Polansky, S. M., Finestein, A., Postmenopausal estrogens protect against fractures of hip and distal radius. Lancet 2 : 706, 1979; Paganini-Hill, A., Ross, R. K., Gerkins, V. R. et al., A case control study of menopausal estrogen therapy in hip fractures. Annals of Internal Medicine 95 : 28, 1981; Weiss, N. S., Ure, C. L., Ballard, J. H. et al., Decreased risk of fractures of the hip and lower forearm with postmenopausal use of estrogen. New England Journal of Medicine 303 : 1195, 1980). Ein weiterer vorteilhafter Effekt der Langzeitanwendung von Östrogen ist die Risikoverminderung für Todesfälle aufgrund ischämischer Herzleiden, die wahrscheinlich durch Änderungen der Lipoproteinkonzentrationen im Blut verursacht werden (vgl. Ross, R. K., Paganini-Hill, A., Mack, T. M. et al., Menopausal estrogen therapy and protection from ischemic heart disease. Lancet 1 : 858, 1981). Es wurde auch gezeigt, daß der Östrogenersatz den Gefäßreichtum und den Gesundheitszustand der Vaginalmucosa und der Harnwege verbessert. Der einzige größere Risikofaktor, der mit der Verabreichung von Östrogen in den Dosen verbunden ist, die zur Linderung von Symptomen in den Wechseljahren erforderlich sind, ist die Hyperstimulierung des Endometriums und ein erhöhtes Risiko für Gebärmutterkrebs (vgl. Cramer, D. W., Knapp, R. C., Review of epidemiologic studies of endometrial cancer and exogenous estrogen. Obstetrics and Gynecology 54 : 521, 1979; Shapiro, S., Coughman, D. W., Sloan, D. et al., Recent and past use of conjugated estrogens in relation to adenocarcinoma of the endometrium. New England Journal of Medicine 303 : 485, 1980).
Östrogene prädisponieren für Gebärmutterkrebs, indem sie die Zellteilung und -vermehrung stimulieren und den Grad der DNA- Synthese und die Menge der nuklearen Östradiolrezeptoren im Endometrium erhöhen (vgl. Whitehead, M. I., Townsen, P. T., Pryce- Davies, J. et al., Effects of estrogens and progestins on the biochemistry and morphology of the postmenopausal endometrium. New England Journal of Medicine, 3 05 : 1599, 1981; Whitehead, M. I., Townsen, P. T., Pryce-Davies, J. et al., Actions of progestins on the morphology and biochemistry of the endometrium of postmenopausal women receiving low dose estrogen therapy. American Journal of Obstetrics and Gynecology, 142 : 791, 1982).
Es wurde gezeigt, daß die Zugabe eines Progestins 13 Tage jeden Monat das Endometrium vor diesen stimulatorischen Wirkungen des Östrogens schützt (vgl. Gambrill, R. D. Jr., Massey, F. M., Castaneda et al., Use of the progestogen challenge test to reduce the risk of endometrial cancer. Obstetrics and Gynecology, 55 : 732, 1980; Studd, J. W. W., Thom, M. H., Patterson, M. E. L., Wade- Evans, T., The prevention and treatment of endometrial pathology in postmenopausal women receiving exogenous estrogens. In: Pasetto, N., Paoletti, R., Armbus, J. L., Editors. The menopause and postmenopause. Lancester MPT Press. 127, 1980).
Die Beigabe eines Progestins schützt das Endometrium, indem es die Konzentration der nuklearen Östradiolrezeptoren reduziert und dabei die Bioverfügbarkeit des nuklearen Östrogens herabsetzt, was zu einer antimitotischen Wirkung und zur Verringerung der DNA-Synthese führt. Progestine steigern auch die Aktivität der endometranen Östradiol-17β-Dehydrogenase, eines Enzyms, das Östradiol zu Östron, einem weniger wirksamen Östrogen, abbaut (vgl. Whitehead, M. I., Townsen, P. T., Pryce-Davies, J., Effects of estrogens and progestins on the biochemistry and morphology of the postmenopausal endometrium; New England Journal of Medicine, 305 : 1599, 1981; King, R. J. B., Townsen, P. T., Sittle, N. C. et al., Regulation of estrogen and progesterone receptor levels in epithelium and stroma from pre and postmenopausal endometria. Journal of Steroids and Biochemistry, 16 : 21, 1982; Gurpide, E., Enzymatic modulation of hormonal action at the target tissue. Journal of Toxicology and Environmental Health, 4 : 249, 1978). Die Zugabe von Progestin bei der Östrogenersatztherapie kann auch zu einer Zunahme der Knochenmasse führen, wenn sie innerhalb von drei Jahren nach der Menopause beginnt (vgl. Nachtigall, L. E., Nachtigall, R. H., Nachtigall, R. D. et al., Östrogen replacement therapy: A 10 year prospective study in relationship to osteoporosis. Obstetrics and Gynecology, 53 : 277, 1979; Lindsay, R., Hart, D. M., Forrest, C. et al., Prevention of spinal osteoporosis in oophorectomized women. Lancet 2 : 1151, 1980). Es wurden jedoch hinsichtlich der potentiellen nachteiligen Wirkungen des Progestins bei der Suppression der Konzentration an High Density Lipoprotein-Cholesterin Bedenken geäußert (vgl. Hirvonen, E., Malkonen, M., Manninen, V., Effects of different Progestogens on lipoproteins during postmenopausal replacement therapy. New England Journal of Medicine 304 : 560, 1981). Diese Cholesterinfraktion scheint eine Schutzwirkung gegen ischämische Herzleiden und Atherosklerose zu besitzen. Die Verringerung von HDL-Cholesterin durch Progestin könnte die vorteilhaften Langzeitwirkungen des Östrogens bei der Verringerung der Fälle von Myocardinfarkten zunichte machen. Andere Nebenwirkungen des Östrogens umfassen Akne, Brustschwächlichkeit, Depression und Reizbarkeit (vgl. Barranco, V. P., Effect of androgen dominant and estrogen dominant oral contraceptives on acne. Cutis 14 : 384, 1974; Royal College of General Practioners. Oral contraceptives and Health: An Interim Report. New York: Pitman, 1974). Da die Nebenwirkungen der Progestine dosisabhängig zu sein scheinen, sollte die Dosis Progestin, die bei der Östrogenersatztherapie nach den Wechseljahren eingesetzt wird, das Minimum betragen, das zum Schutz des Endometriums nötig ist (vgl. Padwick, M. L., Pryce-Davies, J., Whitehead, M. I., A simple method for determining the optimal dosage of progestin in postmenopausal women receiving estrogens. New England Journal of Medicine 315 : 930, 1986).
Die biologische Wirkung sowohl von Östrogen als auch von Progestin in den Zielgeweben wie dem Endometrium hängt von der Menge der Östrogen- und Progestinrezeptoren ab. Sowohl Östrogen als auch Progestin üben einen modulierenden Einfluß auf die Menge ihrer eigenen Rezeptoren aus. Beispielsweise steigt in der Lutealphase des Menstruationszyklus der Progesteronspiegel im Serum an und im Gebärmutterendometrium kommt es zu durch Progesteron vermittelten Sekretänderungen. Es wurde gezeigt, daß die Gegenwart von Progesteronrezeptoren eine notwendige Voraussetzung für die Progesteronwirkung im Endometrium ist (vgl. Walters, M. R. and Clark, J. H., Relationship between the quantity of progesterone receptors and the antagonism of estrogen-induced uterotropic response; Endocrinology 105 : 382, 1979), und es ist gut gesichert, daß die Induktion mit Östrogen in der follikulären Phase des Zyklus für die Entwicklung sowohl der Östrogen- als auch der Progestinrezeptoren verantwortlich ist (vgl. Bayard, F., Damilano, S., Robel, P. and Baulieu, E. E., Cytoplasmic and nuclear estradiol and progesterone receptors in human endometrium. Journal Clinical Endocrinology and Metabolism. 46 : 635, 1978). Auf der anderen Seite übt Progesteron einen negativen Rückkopplungseffekt auf seinen eigenen Rezeptor aus (vgl. Tseng, L. und Gurpide, E., Effects of progestins on estradiol receptor levels in human endometrium. Journal Clinical Endocrinology and Metabolism 41 : 402, 1975) und wirkt auch dabei, die Östrogenrezeptoren des Endometriums herunterzuregulieren, möglicherweise durch Induktion eines Regulationsfaktors für Östrogenrezeptoren (vgl. Leavitt, W. W., Okulicz, W. C., McCracken, J. A., Schramm, W. S. und Robidoux, W. F. Jr., Rapid recovery of nuclear estrogen receptor and oxytocin receptor in the ovine uterus following progesterone withdrawal, Journal Steroid Biochemistry 22 : 686, 1985).
Zur Zeit besteht der Hormonersatz in einer kontinuierlichen (täglichen oder zyklischen, beispielsweise Tag 1-25 eines jeden Monats) Östrogenverabreichung unter Zugabe eines Progestins über 10-13 Tage (beispielsweise Tag 13-25) jeden Monat. Diese Art Ersatzschema verhindert Beschwerden in den Wechseljahren und schützt das Endometrium gleichzeitig gegen die Entwicklung von Hyperplasie oder von Adenokarzinomen. Die zyklische Verabreichung eines Progestins führt jedoch zu einer planmäßigen Entzugsblutung oder -regel bei 65-75% der Frauen (vgl. Hellberg, D., Nilsson, s., Comparison of a triphasic estradiol/norethisterone acetat preparation with and without estriol component in the treatment of climacteric complaints; Maturitas 5 : 233, 1984; Christensen, M. S., Hagen, C., Christiansen, C., Transbol, I., Dose response evaluation of cyclic estrogen/gestagen in postmenopausal women: Placebo controlled trial of its gynecologic and metabolic actions. American Journal of Obstetrics and Gynecology 144 : 873, 1982). Diese Entzugsblutung ist gewöhnlich für die Patientin unerwünscht und kann zu Compliance- Problemen führen. Weil der Verabreichung von Progestin bis zu 13-16 Tage ungehemmter Östrogentherapie mit endometranem Wachstum und Induktion von Östrogen und Progestinrezeptoren vorangehen ist es auch möglich, daß eine hohe Dosis Progestin erforderlich ist, um diesen Effekten entgegenzuwirken, was die Wahrscheinlichkeit von Nebenwirkungen und nachteiligen Stoffwechseleffekten erhöht. Neuere kontinuierliche Dosierungsschemata zum Hormonersatz mit niedrigen Dosen Östrogen und Progestin können das Problem der Entzugsblutung vermeiden (vgl. Magos, A. L., Brincatt, M., O'Dowd, T. et al., Amenorrhea and endometrial atrophy following continuous oral estrogen and progestogen therapy in postmenopausal women. Maturitas 6 : 145, 1984). Die tägliche Verabreichung eines Progestins in diesen Schemata induziert jedoch eine Verarmung sowohl an Östrogen- als auch an Progestinrezeptoren, was zu endometraner Atrophie führt, die mit einem Blutungsdurchbruch verbunden sein kann. Da es bekannt ist, daß regelwidrige Blutungen bei Frauen nach den Wechseljahren mit Gebärmutterkarzinomen einhergehen, muß gewöhnlich mittels D & C durch Probenentnahme aus dem Endometrium eine Untersuchung auf Hypertrophie erfolgen. Die tägliche Verabreichung eines Progestins führt auch zu Bedenken, daß die günstigen Wirkungen des Östrogens auf den Metabolismus von HDL-Cholesterin durch ein Abfallen des HDL-Cholesterins nachteilig beeinträchtigt werden (vgl. Notelovitz, M., Gudat, J. C., Ware, M. D., Dougherty, M. C., British Journal of Obstetrics and Gynecology 90 : 171, 1983).
Die vorliegende Erfindung stellt ein Erzeugnis zum Hormonersatz bereit, das Östrogen und Progestin als Kombinationspräparat enthält, zur Verabreichung einer Menge Dosierungseinheiten einer Kombination mit relativ dominanter Östrogenaktivität und zur Verabreichung einer Menge Dosierungseinheiten einer Kombination mit relativ dominanter Progestinaktivität, bei dem die Dosierungseinheiten kontinuierlich und aufeinanderfolgend angeordnet sind, zur Verabreichung abwechselnd einer Anzahl Dosierungseinheiten der Kombination mit relativ dominanter Östrogenaktivität und einer Anzahl Dosierungseinheiten der Kombination mit relativ dominanter Progestinaktivität an eine Frau, die eine Hormonersatztherapie benötigt, wobei eine jede solche Anzahl Dosierungseinheiten aus 1 bis 5 Dosierungseinheiten besteht.
Eine jede Anzahl von Dosierungseinheiten besteht vorzugsweise aus 2 bis 4 und besonders bevorzugt aus 3 Dosierungseinheiten.
Das Erzeugnis kann in Form von Packungen mit jeweils 20 bis 35 Dosierungseinheiten angeboten werden.
Die Frau, die erfindungsgemäß mit einer Hormonersatztherapie behandelt wird, ist beispielsweise eine Frau im gebärfähigen Alter oder älter, bei der die Produktion von Östrogen und Progesteron in den Ovarien entweder wegen der natürlichen Menopause, wegen chirurgischer, bestrahlungsbedingter oder chemische Amputation oder Extirpation der Eierstöcke oder verfrühten Versagens der Eierstöcke unterbrochen ist.
Die Erfindung betrifft ferner die neue Verwendung von Östrogen und Progestin bei der Herstellung des neuen Erzeugnisses.
In der vorliegenden Offenbarung wird also eine Formulierung mit einer niedrigeren Dosis Progestin beschrieben, die das Endometrium besser gegen das mit Östrogen verbundene Risiko endometraner Hyperplasie und gegen Adenokarzinome zu schützen vermag, indem eine kurze Dauer, in der man Progestin verabreicht, mit einer kurzen Dauer ohne Progestin oder einer reduzierten Menge Progestin abwechselt. Es wurde gezeigt, daß eine Schutzwirkung von Progestin mit der Dauer der Verabreichung in Zusammenhang steht, wobei 12-13 Tage pro Monat als das Minimum erscheinen, das für den bestmöglichen Schutz erforderlich ist. Die vorliegende Formulierung verabreicht eine niedrige Dosis Progestin intermittierend über den Monat mit einer minimalen Exposition von 15 Tagen.
Die vorliegende Erfindung stellt eine pharmazeutische Zusammensetzung zur Verabreichung an eine Frau im gebärfähigen Alter oder älter bereit, bei der die Produktion von Östrogen und Progesteron in den Ovarien entweder aufgrund der natürlichen Menopause, wegen chirurgischer, bestrahlungsbedingter oder chemischer Entfernung oder Extirpation der Eierstöcke oder wegen verfrühten Versagens der Eierstöcke unterbrochen ist, die eine Menge von Dosierungseinheiten umfaßt, wobei jede Dosierungseinheit für eine kontinuierliche aufeinanderfolgende tägliche Verabreichung bestimmt ist und Kombinationen von Östrogen und Progestin umfaßt, die ausgewählt sind aus einer Kombination mit relativ dominanter Östrogenaktivität und einer Kombination mit relativ dominanter Progestinaktivität, wobei die Menge dominanter Östrogendosierungen mit einer Menge dominanter Progestindosierungen abwechselt, und jede Dosierungseinheit, falls erforderlich, zusätzlich einen pharmazeutisch annehmbaren inerten Träger umfaßt.
In einem weiteren Punkt betrifft die Erfindung die Verwendung von Östrogen und Progestin in einem Verfahren zur Herstellung eines Erzeugnisse zur Verwendung in einem Verfahren der Hormonersatztherapie zur Verabreichung an eine Frau, die eine solche Behandlung benötigt, insbesondere eine Frau im gebärfähigen Alter oder älter, bei der die Produktion von Östrogen und Progestin in den Ovarien entweder aufgrund der natürlichen Menopause, wegen chirurgischer, bestrahlungsbedingter oder chemischer Entfernung oder Extirpation der Eierstöcke oder verfrühten Versagens der Eierstöcke unterbrochen ist, das die tägliche kontinuierliche und aufeinanderfolgende Verabreichung abwechselnd einer Anzahl Dosierungseinheiten mit relativ dominanter Progestinaktivität und einer Anzahl Dosierungseinheiten mit relativ dominanter Östrogenaktivität umfaßt, wobei eine jede Anzahl Dosierungseinheiten aus 1 bis 5 Dosierungseinheiten besteht.
Die erfindungsgemäße Formulierung zum Hormonersatz führt zum Fernbleiben der Entzugsblutung; zu intermittierender Zunahme der Östrogenaktivität; und zur Stimulation des endometranen Wachstums und der Progestinrezeptoren. Dies macht das Endometrium empfindlicher gegenüber anschließender Progestinaktivität, die das Wachstum durch Verringerung der Östrogenrezeptoren und Zunahme der 17β-Hydroxysteroid-Dehydrogenase beschränkt. Die Wechselwirkung von Progestin mit den Progestinrezeptoren induziert Sekretveränderungen im Endometrium, was zu einem dichteren Stroma und zu endometraner Stabilität führt. Eine Rückkehr zu relativ dominanter Östrogenaktivität stimuliert dann wieder Östrogen- und Progestinrezeptoren und erneuert die endrometrane Sensitivität gegenüber Progestin. Diese "Push/Pull"-Aktivität hält, abhängig von der Anzahl der Tage mit Östrogen- und Progestagenaktivität, die endometrane Aktivität innerhalb eines engen Bereichs und erhält ein stabiles Endometrium, was dazu führt, daß kein Blutungsdurchbruch oder keine Entzugsblutung auftritt.
Diese Formulierung zum Hormonersatz erlaubt bessere prämenstruelle Wirkungen mit weniger Progestin. Mit der vorliegenden Formulierung wird die Dosis Progestin im Vergleich mit einem Präparat, das die konstante tägliche Verabreichung eines Progestins beinhaltet, bedeutend vermindert. Man erreicht eine Gesamtsteroiddosis, die ähnlich oder sogar niedriger liegt als bei der augenblicklichen zyklischen Verabreichungsmethode von Östrogen und Progestin bei der Hormonersatztherapie bei Versagen der Ovarien. Eine Verringerung der Progestindosierung führt zu einem weniger negativen Einfluß auf den HDL-Cholesterinspiegel. HDL-Cholesterin wird durch Östrogen erhöht und durch Progestin vermindert.
Alle üblicherweise verfügbaren Östrogene können als Komponenten in den erfindungsgemäßen Dosierungsschemata eingesetzt werden. Typischerweise kann das Östrogen aus der Gruppe ausgewählt werden, die natürliche und synthetische Östrogene umfaßt. Die synthetischen Östrogene können beispielsweise ausgewählt werden aus Ethinylestradiol, Mestranol und Chinestranol. Von besonderem Interesse sind 17α-Ethinylestradiol sowie dessen Ester und Ether. Das bevorzugte Östrogen ist 17α-Ethinylestradiol. Die natürlichen Östrogene können beispielsweise konjugierte Pferdeestrogene, 17β-Östradiol, Östradiolvalerianat, Östron, Piperazin-estronsulfat, Östriol, Östriolsuccinat und Polyestrolphosphat umfassen.
Die Progestinkomponente kann jede prämenstruell aktive Verbindung sein. Das Progestin kann also ausgewählt sein aus Progesteron und seinen Derivaten, beispielsweise 17-Hydroxyprogesteronestern, 19-Nor-17-hydroxyprogesteronestern, 17α-Ethinyltestosteron und dessen Derivaten, 17α-Ethinyl-19-nortestosteron und dessen Derivate, Norethisteron, Norethisteronacetat, Ethynodioldiacetat, Dydrogesteron, Medroxyprogesteronacetat, Norethynodrel, Allylestrenol, Lynoestrenol, Chingestanolacetat, Medrogeston, Norgestrienon, Dimethiderom, Ethisteron, Cyproteron, Lävo-Norgestrel, d-Norgestrel, dl-Norgestrel, d-17α-Acetoxy-13β-ethyl-17α-ethinyl-gon-4-en-3-onoxim, Cyproteronacetat, Gestoden, Desogestrel und Norgestimat.
Bevorzugte Progestine sind Norethisteron, d-Norgestrel und Norgestimat.
Erfindungsgemäß kann die Anzahl der Dosierungen 1 bis 5 Dosierungseinheiten umfassen, bevorzugt werden jedoch drei Dosierungseinheiten verwendet. In einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung wechseln folglich drei Dosierungseinheiten mit relativ dominanter Östrogenaktivität mit drei Dosierungseinheiten mit relativ dominanter Progestinaktivität ab.
Im allgemeinen hängen die Mengen Östrogen und Progestin, die in die erfindungsgemäßen Formulierungen eingebracht werden, von der Art des ausgewählten Östrogens oder Progestins ab. Die eingesetzten Mengen sind aus den zuvor genannten Gründen im allgemeinen jedoch geringer als die, die in den augenblicklich auf dem Markt befindlichen Formulierungen verwendet werden. In der vorliegenden Formulierung wird die Östrogenmenge konstant gehalten, während die Progestinmenge nach oben oder nach unten angepaßt wird, um die erforderliche Östrogen- oder Progestindominanz herbeizuführen. Die Wahl der Menge hängt von der Art des Östrogens oder Progestins ab, da jedes Hormon seine eigene spezifische Aktivität besitzt.
Typischerweise liegt die Menge Östrogen in den Formulierungen zum Hormonersatz pro Dosierungseinheit zwischen einem Minimum von ungefähr 0,3 mg Östronsulfat oder dessen Äquivalent und einem Maximum von ungefähr 2,5 mg Östronsulfat oder dessen Äquivalent. Die Menge Progestin pro Dosierungseinheit kann zwischen einem Minimum von 0 mg und einem Maximum von ungefähr 5 mg Norethisteron oder dessen Äquivalent liegen. (Diese Mengen beziehen sich im allgemeinen auf orale Dosierungen.)
Einige bevorzugte Kombinationen umfassen die folgenden:
1. Drei Dosierungseinheiten mit 0,75 mg Piperazin-estronsulfat abwechselnd mit drei Dosierungseinheiten mit 0,75 mg Piperazinestronsulfat und 0,35 mg Norethisteron.
2. Drei Dosierungseinheiten mit 0,75 mg Piperazin-estronsulfat und 0,15 mg Norethisteron abwechselnd mit drei Dosierungseinheiten mit 0,75 mg Piperazin-estronsulfat und 0,35 mg Norethisteron.
Die obigen Kombinationen können auch in Dreier- oder Vierergruppen angeordnet sein, beginnend mit irgendeiner Drei- oder Viertagesgruppe und endend mit der anderen. Für die Hormonersatztherapie kann es vorteilhaft sein, wenn die Gruppen mit einer Kombination dominanter Östrogenaktivität eine Dosierungseinheit mehr als die Dosierungseinheiten mit einer Kombination dominanter Progestinaktivität umfassen, oder umgekehrt, wobei die Anzahl in den Gruppen beispielsweise 2 und 3 oder 3 und 4 beträgt.
Die erfindungsgemäßen Formulierungen können oral, vorzugsweise in Tablettenform, parenteral, sublingual, transdermal, intravaginal, intranasal, oder bukkal verabreicht werden. Die Verabreichungsmethode bestimmt die Art der Östrogene und Progestine, die in den Formulierungen nützlich sind, ebenso wie die Mengen pro Dosierungseinheit.
Verfahren zur transdermalen Verabreichung einschließlich der mit der Herstellung solcher Systeme befaßten Methoden sind dem Fachmann bekannt. In diesem Zusammenhang wird auf die US-Patente Nr. 4,752,478, 4,685,911, 4,438,139 und 4,291,014 Bezug genommen.
Allgemein werden die Formulierungen nach den üblichen bekannten Verfahren in Übereinstimmung mit der Verabreichungsmethode hergestellt. Die wirksamen Bestandteile werden also nach bekannten Verfahren in einer für die Verabreichung pharmazeutisch annehmbaren Form hergestellt. Diese Bestandteile werden in den erforderlichen Mengen mit geeigneten pharmazeutischen Trägerstoffen wie Additiven, Vehikeln und/oder geschmacksverbessernden Substanzen kombiniert. Diese Substanzen können als Verdünnungsmittel, Bindemittel und Gleitmittel bezeichnet werden. Gummis, Stärken und Zucker sind ebenso übliche Begriffe. Typisch für solche Arten von Substanzen oder Exzipienten sind Mannitol, Laktosestärke, Magnesiumstearat, Natriumsaccharin, Talkum, Cellulose, Glukose, Saccharose, Magnesiumcarbonat u. ä. in pharmazeutischer Qualität. Der oder die aktive(n) Bestandteil(e) können ungefähr 0,01 Gew-% bis ungefähr 99,99 Gew.-% der Gesamtformulierung umfassen und der Rest macht den pharmazeutisch annehmbaren Träger aus. Der Prozentsatz wirksamer Bestandteile kann nach dem Zufuhrsystem oder der Verabreichungsmethode variieren und wird gemäß den auf diesem Gebiet bekannten Methoden gewählt.
Die wirksamen Bestandteile werden also mit dem gewählten Trägerstoff vermischt und beispielsweise im Fall einer Tablettenform zum Formen der Tabletten in eine Vorrichtung zum Tablettenformen gegeben, und die Tabletten werden anschließend gemäß dem gewählten Dosierungsschema verpackt.
In der oralen Form der Formulierung werden die Dosierungseinheiten bevorzugt in Form eines pharmazeutischen Kits oder einer pharmazeutischen Packung hergestellt, wobei die täglichen Dosierungen für eine passende aufeinanderfolgende Verabreichung angeordnet sind. Die vorliegende Erfindung stellt also weiter auch eine pharmazeutische Packung bereit, die Dosierungseinheiten vom Kombinationstyp in vielfachen Dosierungseinheiten in einer bestimmten, synchronisierten Folge enthält, worin die Folge oder Anordnung der Dosierungseinheiten den Stadien der täglichen Verabreichung entspricht. Dies kann als Multipräparatepackung (multi-preparation-pack) bekannt sein.
Bevorzugt werden solche Packungen in Form einer transparenten Packung mit 28 in Folge angeordneten Dosierungseinheiten.
Vorzugsweise weisen die Tabletten, die die Hormone enthalten, unterschiedliche Farben und Formen auf. Die Packungen können mit Datumsangaben versehen werden. Die Packung kann ein Röhrchen, eine Schachtel oder eine Durchdrückpackung sein. Die Schachtel kann rund, quadratisch oder anders geformt sein, wobei die Tabletten darin zur leichteren Darreichung getrennt untergebracht sind. Datumsangaben können neben jeder Tablette erscheinen, entsprechend den Tagen, an denen jede Tablette einzunehmen ist. Vorzugsweise erscheint auf der Verpackung, unabhängig von ihrer Form, irgendeine Angabe, in welcher Reihenfolge die Tabletten einzunehmen sind.
In den folgenden Beispielen werden spezielle Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung beschrieben. Sie sollen zur Erläuterung der Erfindung dienen. Alle Teile und Prozentangaben beziehen sich auf das Gewicht, wenn nicht anders angegeben.

Beispiele, die die Hormonersatztherapie erläutern

Beispiel 1

Dreitagesphasen mit Dosierungseinheiten von 0,75 mg Piperazinestronsulfat, die mit Dreitagesphasen mit Dosierungseinheiten von 0,75 mg Östronsulfat und 0,35 mg NET abwechseln, kontinuierlich und oral verabreicht.

Beispiel 2

Dreitagesphasen (Dosierungseinheiten von 0,75 mg Östronsulfat und 0,15 mg Norethisteron), die mit Dreitagesphasen von 0,75 mg Östronsulfat und 0,35 mg Norethisteron abwechseln, kontinuierlich und oral verabreicht.

Beispiel 3

Dreitagesphasen von 1 mg oralem mikronisiertem 17β-Östradiol, die mit Dreitagesphasen mit 1 mg 17β-Östradiol und 0,35 mg Norethisteron abwechseln, kontinuierlich und oral verabreicht.

Beispiel 4

Dreitagesphasen transdermales 17β-Östradiol (100 ug/Tag), die mit Dreitagesphasen transdermalem 17β-Östradiol (100 ug/Tag) und transdemalem Norethisteron (0,35 mg/Tag) abwechseln, kontinuierlich verabreicht.

Beispiel 5

Dreitagesphasen mit 1,25 mg Östronsulfat, die mit Dreitagesphasen mit 1,25 mg Östronsulfat und 0,35 mg Norethisteron abwechseln, kontinuierlich und oral verabreicht.

Beispiel 6

Dreitagesphasen mit 1,25 mg Östronsulfat, die mit Dreitagesphasen mit 1,25 mg Östronsulfat und 0,5 mg Norethisteron abwechseln, kontinuierlich und oral verabreicht.

Beispiel 7

Abwechselnde Eintages- oder Zweitagesphasen unter Verwendung der in den Beispielen 1 und 2 angegebenen Dosierungseinheiten, kontinuierlich und oral verabreicht.

Beispiel 8

Dreitagesphasen mit 0,75 mg Östronsulfat, die mit Dreitagesphasen mit 0,75 mg Östronsulfat und 0,050 mg Norgestimat abwechseln, kontinuierlich und oral verabreicht.

Beispiel 9

Dreitages- oder Viertagesphasen jeder der Kombinationen, wie sie in den Beispielen 1 und 2 angegeben sind, beginnend mit entweder einer Drei- oder einer Viertagesphase und kontinuierlich und oral verabreicht.

Beispiel 10

Zweitages- oder Dreitagesphasen jeder der Kombinationen, wie sie in den Beispielen 1 und 2 angegeben sind, beginnend mit entweder einer Zwei- oder einer Dreitagesphase und kontinuierlich und oral verabreicht.
Unsere gleichzeitig anhängige Teilanmeldung betrifft die verwandte kontrazeptive Anwendung des hier beschriebenen und für die Verwendung bei der Hormonersatztherapie beanspruchten cyclischen Dosierungsschemas.

Claims

1. Präparat zum Hormonersatz, das Östrogen und Progestin als ein Kombinationspräparat enthält, bei dem eine Menge Dosierungseinheiten kontinuierlich und aufeinanderfolgend angeordnet sind zur Verabreichung abwechselnd einer Anzahl Dosierungseinheiten mit relativ dominanter Östrogenaktivität und einer Anzahl Dosierungseinheiten mit relativ dominanter Progestinaktivität an eine Frau, die Hormonersatz benötigt, wobei eine jede Anzahl Dosierungseinheiten aus 1 bis 5 Dosierungseinheiten besteht.

2. Präparat nach Anspruch 1, wobei eine Frau im gebärfähigen Alter oder älter behandelt wird, bei der die Produktion von Östrogen und Progesteron in den Ovarien entweder aufgrund der natürlichen Menopause, wegen chirurgischer, bestrahlungsbedingter oder chemischer Entfernung oder Extirpation der Eierstöcke oder wegen verfrühten Versagens der Eierstöcke unterbrochen ist.

3. Präparat nach Anspruch 1 oder 2, bei dem eine jede Anzahl Dosierungseinheiten aus 2 bis 4 Dosierungseinheiten besteht.

4. Präparat nach irgendeinem der vorhergehenden Ansprüche, bei dem eine jede Anzahl Dosierungseinheiten aus 3 Dosierungseinheiten besteht.

5. Präparat nach irgendeinem der vorhergehenden Ansprüche, bei dem die Dosierungseinheiten oral, parenteral, sublingual, transdermal, intravaginal, intranasal oder bukkal verabreicht werden.

6. Präparat nach Anspruch 5, bei dem die Dosierungseinheiten oral verabreicht werden.

7. Präparat nach Anspruch 5, bei dem die Dosierungseinheiten transdermal verabreicht werden.

8. Präparat nach irgendeinem der vorhergehenden Ansprüche, bei dem das Östrogen ausgewählt ist aus synthetischen Östrogenen, ausgewählt aus 17β-Ethinylestradiol und dessen Estern und Ethern, Ethinylestradiol, Mestranol und Chinestranol, und aus natürlichen Östrogenen, ausgewählt aus konjugierten Pferdeestrogenen, 17β-Östradiol, Östradiolvalerianat, Östron, Östronsulfat, Piperazin-estronsulfat, Östriol, Östriolsuccinat und Polyestrolphosphat.

9. Präparat nach Anspruch 8, bei dem das Östrogen ausgewählt ist aus Östronsulfat, Piperazin-estronsulfat und 17β-Östradiol.

10. Präparat nach irgendeinem der vorhergehenden Ansprüche, bei dem das Progestin ausgewählt ist aus Progesteron, 17-Hydroxyprogesteronestern, 19-Nor-17-Hydroxyprogesteronestern, 17α-Ethinyltestosteron und dessen Derivaten, 17α-Ethinyl-19- nortestosteron und dessen Derivaten, Norethisteron, Norethisteronacetat, Ethynodioldiacetat, Dydrogesteron, Medroxyprogesteronacetat, Norethynodrel, Allylestrenol, Lynoestrenol, Chingestanolacetat, Medrogeston, Norgestrienon, Dimethisteron, Ethisteron, Cyproteron, Cyproteronacetat, Lävo- Norgestrel, d-Norgestrel, dl-Norgestrel, d-17α-Acetoxy-13βethyl-17α-ethinyl-gon-4-en-3-on-oxim, Gestoden, Norgestimat und Desogestrel.

11. Präparat nach Anspruch 10, bei dem das Progestin Norethisteron oder Norgestimat oder Progesteron ist.

12. Präparat nach irgendeinem der vorhergehenden Ansprüche, bei dem die Menge Östrogen pro Dosierungseinheit zwischen einem Minimum von ungefähr 0,3 mg und einem Maximum von ungefähr 5,0 mg Piperazin-estronsulfat oder dessen Äquivalentdosierung eines anderen synthetischen oder natürlichen Östrogens liegt, und die Menge Progestin pro Dosierungseinheit zwischen einem Minimum von ungefähr 0,0 mg und einem Maximum von ungefähr 5,0 mg Norethisteron oder dessen Äquivalent eines synthetischen oder natürlichen Progestins liegen kann.

13. Präparat nach Anspruch 12, bei dem die Menge Östrogen pro Dosierungseinheit zwischen 0,3 mg und 2,5 mg Piperazinestronsulfat oder dessen Äquivalent liegt.

14. Präparat nach Anspruch 12 oder 13, bei dem die Dosierungseinheiten zur oralen Verabreichung bestimmt sind und eine jede Anzahl 1, 2, 3, oder 4 ist und die Dosierungseinheiten mit einer Kombination mit relativ dominanter Östrogenaktivität 0,75 mg Piperazin-estronsulfat enthalten und die Dosierungseinheiten mit einer Kombination relativ dominanter Progestinaktivität 0,75 mg Piperazin-estronsulfat und 0,35 mg Norethisteron enthalten.

15. Präparat nach Anspruch 12 oder 13, bei dem die Dosierungseinheiten zur oralen Verabreichung bestimmt sind und eine jede Anzahl 1, 2, 3, oder 4 ist und bei der die Dosierungseinheiten mit einer Kombination mit dominanter Östrogenaktivität 0,75 mg Piperazin-estronsulfat und 0,15 mg Norethisteron enthalten und die Dosierungseinheiten mit einer Kombination dominanter Progestinaktivität 0,75 mg Piperazin-estronsulfat und 0,35 mg Norethisteron enthalten.

16. Präparat nach Anspruch 14 oder 15, bei dem die Dosierungseinheiten jeder Art der hormonhaltigen Dosierungseinheit zur Verabreichung in alternierenden Dreiergruppen vorliegen.

17. Präparat nach Anspruch 12 oder 13, bei dem eine jede Anzahl 3 ist, und bei dem die Dosierung mit einer Kombination mit relativ dominanter Östrogenaktivität 1 mg 17β-Östradiol enthalten und die Dosierung mit einer Kombination relativ dominanter Progestinaktivität 1 mg 17β-Östradiol und 0,35 mg Norethisteron enthalten und jeweils oral verabreicht werden.

18. Präparat nach Anspruch 12 oder 13, bei dem eine jede Anzahl 3 ist, und bei dem die Dosierungseinheit mit einer Kombination mit relativ dominanter Östrogenaktivität 0,75 mg Östronsulfat enthält und die Dosierungseinheit mit einer Kombination mit relativ dominanter Progestinaktivität 0,75 mg Östronsulfat und 0,050 mg Norgestimat enthält, jeweils oral verabreicht.

19. Präparat nach Anspruch 12 oder 13, bei dem eine jede Anzahl 3 ist, und bei dem die Dosierungseinheit mit einer Kombination mit relativ dominanter Östrogenaktivität 1,25 mg Östronsulfat enthält und die Kombination mit relativ dominanter Progestinaktivität 1,25 mg Östronsulfat und entweder 0,35 mg oder 0,5 mg Norethisteron enthält, jeweils oral verabreicht.

20. Präparat nach Anspruch 12 oder 13, bei dem eine jede Anzahl 1, 2, 3 oder 4 ist, und bei dem die Kombination mit relativ dominanter Östrogenaktivität 0,75 mg Östronsulfat und 0,15 mg Norethisteron enthält und die Kombination mit relativ dominanter Progestinaktivität 0,75 mg Östronsulfat und 0,35 mg Norethisteron enthält, jeweils oral verabreicht.

21. Präparat nach Anspruch 12 oder 13, bei dem die Dosierungseinheiten zur transdermalen Verabreichung und zur Verabreichung in alternierenden Dreitagesphasen mit 0,1 mg/Tag 17β-Östradiol und Dreitagesphasen mit 0,1 mg/Tag 17β-Östradiol plus 0,1 mg/Tag Norethisteron bestimmt sind.

22. Verwendung von Östrogen und Progestin in einem Verfahren zur Herstellung eines Erzeugnisses, dadurch gekennzeichnet, daß das Erzeugnis zur Hormonersatztherapie bestimmt ist und Östrogen und Progestin als Kombinationspräparat enthält, zur kontinuierlichen und aufeinanderfolgenden Verabreichung abwechselnd einer Anzahl Dosierungseinheiten mit relativ dominanter Östrogenaktivität und einer Anzahl von Dosierungseinheiten mit relativ dominanter Progestinaktivität an eine Frau, die Hormonersatz benötigt, wobei eine jede Anzahl Dosierungseinheiten aus 1 bis 5 Dosierungseinheiten besteht.

23. Verwendung nach Anspruch 22 zur Verabreichung an eine Frau im gebärfähigen Alter oder älter, bei der die Produktion an Östrogen und Progesteron in den Ovarien entweder aufgrund der natürlichen Menopause, wegen chirurgischer, bestrahlungsbedingter oder chemischer Entfernung oder Extirpation der Eierstöcke oder wegen verfrühten Versagens der Eierstöcke unterbrochen ist.

24. Verwendung nach Anspruch 22 oder 23, bei der das Erzeugnis die weiteren in irgendeinem der Ansprüche 3 bis 21 definierten Kennzeichen hat.