JPH01132523A - ホルモン製剤及び方法 - Google Patents
ホルモン製剤及び方法Info
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
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Description
【発明の詳細な説明】
〔産業上の利用分野〕
本発明は、エストロゲン(卵胞ホルモン)とグロゲスチ
ン(黄体ホルモン)の組合せを使用しかつ相対的に優性
のエストロゲン活性の短い時期と相対的に優性のグロゲ
スタゲン活性の短い時期とが交互にくる避妊製剤および
避妊方法に関する。lfc閉経期lfcは去勢女性のホ
ルモン交換療法のために同様のホルモン組合せt用いる
製剤も記述される。
ン(黄体ホルモン)の組合せを使用しかつ相対的に優性
のエストロゲン活性の短い時期と相対的に優性のグロゲ
スタゲン活性の短い時期とが交互にくる避妊製剤および
避妊方法に関する。lfc閉経期lfcは去勢女性のホ
ルモン交換療法のために同様のホルモン組合せt用いる
製剤も記述される。
〔従来の技術及び発明が解決しようとする課題〕月経周
期の黄体期において血清グロゲストロンレペルが増加し
セしてグロゲストロン仲介分泌物変化が子宮内膜におい
て生じる。グロゲストロン受容体の存在は、子宮内膜に
おけるグロゲストロン作用にとって必要な予備必須条件
であり(参照W(10) ters、 M、 R,及び
C1ark、 J、)tグロゲストロン受容体の量とエ
ストロゲン誘発の子宮応答拮抗作用との関係Endoc
rinology 105二582、1979)−jし
て周期の卵胞期におけるエストロゲンの盛りはエストロ
ゲン及びグロゲストロン受容体の双方の発達に責任があ
ることが文献に示されている(参照Bayard、 F
、、 Damilano。
期の黄体期において血清グロゲストロンレペルが増加し
セしてグロゲストロン仲介分泌物変化が子宮内膜におい
て生じる。グロゲストロン受容体の存在は、子宮内膜に
おけるグロゲストロン作用にとって必要な予備必須条件
であり(参照W(10) ters、 M、 R,及び
C1ark、 J、)tグロゲストロン受容体の量とエ
ストロゲン誘発の子宮応答拮抗作用との関係Endoc
rinology 105二582、1979)−jし
て周期の卵胞期におけるエストロゲンの盛りはエストロ
ゲン及びグロゲストロン受容体の双方の発達に責任があ
ることが文献に示されている(参照Bayard、 F
、、 Damilano。
8、、 Robel、 P、及びBaulien、 E
、 E、 ヒトの子宮内膜における細胞質及び核エスト
ラジオールとプロゲストo7受容体J、C11n En
docrinol Metab。
、 E、 ヒトの子宮内膜における細胞質及び核エスト
ラジオールとプロゲストo7受容体J、C11n En
docrinol Metab。
46二6ss、 1978)、J一方、グロゲストロン
は。
は。
それ自身の受容体に対し負のフィードバック効果を働か
せ(参照Tseng、L、及びGurpide、 E、
ヒトの子宮内膜におけるエストラジオール受容体レベ
ルについてのグロゲスチンの効果J、C11nEndo
crinol Metab、 41 二402. 19
75)そしテlたおそらくエストロゲン受容体調節因子
の誘発により子宮内膜のエストロゲン受容体を低下調節
するように作用する(参照Leav i t t、 W
、 W、 。
せ(参照Tseng、L、及びGurpide、 E、
ヒトの子宮内膜におけるエストラジオール受容体レベ
ルについてのグロゲスチンの効果J、C11nEndo
crinol Metab、 41 二402. 19
75)そしテlたおそらくエストロゲン受容体調節因子
の誘発により子宮内膜のエストロゲン受容体を低下調節
するように作用する(参照Leav i t t、 W
、 W、 。
0kul icz、 W、 C,、McCracken
、 J、ん、 Schrarrm、 W、 S 。
、 J、ん、 Schrarrm、 W、 S 。
及びRobidoux、 W、 F、 Jr、羊の子宮
にオiフルフ。
にオiフルフ。
ゲストロン停止に続く核エストロゲン受容体及びオキシ
トシン受答体の急速な回復J、 SteroidBio
chem、 22 : 686.1985)。
トシン受答体の急速な回復J、 SteroidBio
chem、 22 : 686.1985)。
これらの生理的変化は閉経後の女性においてエチニルエ
ストラジオールの投与によるエストロゲン及びグログス
チン受容体の誘発によって示されるように薬理学的に再
現することができる(参照Kreitmann、 B、
、 bugat、 )L及びBayard。
ストラジオールの投与によるエストロゲン及びグログス
チン受容体の誘発によって示されるように薬理学的に再
現することができる(参照Kreitmann、 B、
、 bugat、 )L及びBayard。
F、ヒトの子宮内膜におけるグロゲストロン受容体濃度
のエストロゲン及びグロゲスチン調節J。
のエストロゲン及びグロゲスチン調節J。
C11n Endocrinol Metab、 49
:926.1979)。
:926.1979)。
Neumannova等(参照ヒトの子宮内膜における
受容体力学及び17ベーターヒドロキシステロイド脱水
素酵素についてタモキシフェン、メドロキシーグロゲス
トロン、及びその組合せの短期効果Ubstet、Gy
neco1.66:695.1985)はl九、エスト
ロゲン盛りの女性においてメドロキシーグロゲストロン
アセテートの投与は子宮内膜のグロゲスチン受容体の濃
度を減少するとともに同時により能力の無いエストロン
へのエストラジオールの代謝を°請は負う酵素である1
7ペーターヒドロキシステロイド脱水素酵素ノ活性を増
加することを文献で示している。
受容体力学及び17ベーターヒドロキシステロイド脱水
素酵素についてタモキシフェン、メドロキシーグロゲス
トロン、及びその組合せの短期効果Ubstet、Gy
neco1.66:695.1985)はl九、エスト
ロゲン盛りの女性においてメドロキシーグロゲストロン
アセテートの投与は子宮内膜のグロゲスチン受容体の濃
度を減少するとともに同時により能力の無いエストロン
へのエストラジオールの代謝を°請は負う酵素である1
7ペーターヒドロキシステロイド脱水素酵素ノ活性を増
加することを文献で示している。
ヒト子宮内膜において抗エストロゲンとして作用するグ
ロゲスチンで以てエストロゲン及びグロゲス)oン又は
グロゲスチンの間に複雑相互作用が生じる。エストロゲ
ン及びグロゲスチン相互作用は1fc活発である。例え
ば、エストロゲン投与はエストロゲン及びグロゲスチン
受容体の濃度を3日以内にピークレベル、基準線の7倍
の高さに増加する(参照Ekert、 kL、L、及び
Katzenellenbogen、 B、 S、−次
組織培養におけるヒトの子宮内膜細胞二天然及び合成エ
ストロゲンによるグロゲストロン受容体レベルのガラス
器内調整J、C11n Endocrinol Met
ab、 52:699゜1981)。受容体濃度の二倍
増加は一日以内で起きる。黄体期の最初から58目にお
けるグロゲストロンの正常な生理レベルはエストロゲン
受容体数の急速かつ重要な減少をもたらす(参照Kre
i tmann−Gimb(10)、 B、、 Bay
ard、 F、、 N1xon、 W。
ロゲスチンで以てエストロゲン及びグロゲス)oン又は
グロゲスチンの間に複雑相互作用が生じる。エストロゲ
ン及びグロゲスチン相互作用は1fc活発である。例え
ば、エストロゲン投与はエストロゲン及びグロゲスチン
受容体の濃度を3日以内にピークレベル、基準線の7倍
の高さに増加する(参照Ekert、 kL、L、及び
Katzenellenbogen、 B、 S、−次
組織培養におけるヒトの子宮内膜細胞二天然及び合成エ
ストロゲンによるグロゲストロン受容体レベルのガラス
器内調整J、C11n Endocrinol Met
ab、 52:699゜1981)。受容体濃度の二倍
増加は一日以内で起きる。黄体期の最初から58目にお
けるグロゲストロンの正常な生理レベルはエストロゲン
受容体数の急速かつ重要な減少をもたらす(参照Kre
i tmann−Gimb(10)、 B、、 Bay
ard、 F、、 N1xon、 W。
E、及びHodgen、 G、 D、正常な月経周期の
間のサル子B内膜中のエストロゲン及びグログストロン
処理体のパターン5teroids 35:471.1
980)。
間のサル子B内膜中のエストロゲン及びグログストロン
処理体のパターン5teroids 35:471.1
980)。
イヌ奇胎マカク(cynomolgous macaq
ues) ヘのグロゲストロンの外因性投与は1ないし
2日以内にエストロゲン受容体を有効に抑制しく参照W
e s t N、 B、及びBrenner、 R+、
M、イヌ奇胎マカク頚。
ues) ヘのグロゲストロンの外因性投与は1ないし
2日以内にエストロゲン受容体を有効に抑制しく参照W
e s t N、 B、及びBrenner、 R+、
M、イヌ奇胎マカク頚。
子宮内膜及び卵管における連続エストラジオール−グロ
グストロン処理の間のエストラジオール受容体のグロゲ
ストロン仲介抑制J、SteroidBiochem、
22:29.1985)そしてメドロキシーグロゲス
テロンアセテートは月経前の女性におけるグロゲスチン
受容体レベルを4時間以内に効果的に抑制することがで
きた(参照NeLInannovaM、、 Kaupp
ila、 A、、 Kivinen、 S、及びVi
hko、ル、ヒトの子宮内膜における受容体力学及び1
7ベーターヒドロキシステロイド脱水素酵素についての
タモキシフヱン、メドロキシーグロゲ−ステロンアセテ
ート、及びその組合せの短期間効果。
グストロン処理の間のエストラジオール受容体のグロゲ
ストロン仲介抑制J、SteroidBiochem、
22:29.1985)そしてメドロキシーグロゲス
テロンアセテートは月経前の女性におけるグロゲスチン
受容体レベルを4時間以内に効果的に抑制することがで
きた(参照NeLInannovaM、、 Kaupp
ila、 A、、 Kivinen、 S、及びVi
hko、ル、ヒトの子宮内膜における受容体力学及び1
7ベーターヒドロキシステロイド脱水素酵素についての
タモキシフヱン、メドロキシーグロゲ−ステロンアセテ
ート、及びその組合せの短期間効果。
0bstet、Gynerol、 66:695.19
as)。、:fLに対シ、一定のエストロゲンレベルの
存在におけるグログストロン処理は、羊の子宮内膜にお
いてエストロゲン誘発の生理応答即ちオキシトシン受容
体の生成と関連して、核エストロゲン受容体の急速な(
6ないし12時間)回復をも几らすことが示されている
(参照Leavitt、 W、W、。
as)。、:fLに対シ、一定のエストロゲンレベルの
存在におけるグログストロン処理は、羊の子宮内膜にお
いてエストロゲン誘発の生理応答即ちオキシトシン受容
体の生成と関連して、核エストロゲン受容体の急速な(
6ないし12時間)回復をも几らすことが示されている
(参照Leavitt、 W、W、。
0kul icz、 W、 C,、McCracken
、 J、尤、 5chrarryn、 W、 S。
、 J、尤、 5chrarryn、 W、 S。
及びR+obidoux、 W、 F、 Jr、 ヒ
ツジの子宮におけるグログストロン処理に続く核エスト
ロゲン受容体及びオキシトシン受容体の急速な回復J。
ツジの子宮におけるグログストロン処理に続く核エスト
ロゲン受容体及びオキシトシン受容体の急速な回復J。
5teroid Biochem、 22 : 686
.1 q a 5 )。同様の現象は妊娠したモルモッ
ト(テンジクネズミ)においてエストロゲンレベルが分
娩前にプロゲストロンレベルに対し上昇したときに生じ
る(参照Alexandrova、 M、及び5olo
ff、 M、 S、 モA/モ1トにおけるオキシトシ
ン受容体及び分娩Bio1.Reprod、 22 :
1106.1980 ) 。
.1 q a 5 )。同様の現象は妊娠したモルモッ
ト(テンジクネズミ)においてエストロゲンレベルが分
娩前にプロゲストロンレベルに対し上昇したときに生じ
る(参照Alexandrova、 M、及び5olo
ff、 M、 S、 モA/モ1トにおけるオキシトシ
ン受容体及び分娩Bio1.Reprod、 22 :
1106.1980 ) 。
従って、エストロゲンは、エストロゲン及びグロゲスチ
ン受容体の双方の0度を刺激しそして子宮内膜の感受性
をエストロゲン及び10ゲスチンの双方に誘発するよう
に作用することは明らかである。グロゲストロン2.7
はグロゲスチンは子宮内膜繊織中のエストロゲン受答体
を減少することによってまた17ベーターヒドロキシス
テロイド脱水素酵素活性を増加することによって抗エス
トロゲン活性を発揮する。しがし、ヒトの子宮内膜機能
についてのグログストロンの刺激効果は、おそらくグロ
ゲスチン及びエストロゲン受容体の自己刺激低下調節の
ため。
ン受容体の双方の0度を刺激しそして子宮内膜の感受性
をエストロゲン及び10ゲスチンの双方に誘発するよう
に作用することは明らかである。グロゲストロン2.7
はグロゲスチンは子宮内膜繊織中のエストロゲン受答体
を減少することによってまた17ベーターヒドロキシス
テロイド脱水素酵素活性を増加することによって抗エス
トロゲン活性を発揮する。しがし、ヒトの子宮内膜機能
についてのグログストロンの刺激効果は、おそらくグロ
ゲスチン及びエストロゲン受容体の自己刺激低下調節の
ため。
短い期間であることは明らかである。例えば。
17ベーターヒドロキシステロイド脱水、を酵素につい
てのグログストロンの効果は3日でピークとなりそして
七の後酵素の抑制によって2ないし3週間続く(参照W
h i t ehcad、 M、 ] 、、 Town
send。
てのグログストロンの効果は3日でピークとなりそして
七の後酵素の抑制によって2ないし3週間続く(参照W
h i t ehcad、 M、 ] 、、 Town
send。
P、 T、、 Pryse−Davies、 J、等閉
経後の子宮内膜の生化学及び形態学についてのエストロ
ゲン及びグロゲスチンの効果、N、Engl、J、Me
d 305:1599゜1981)。
経後の子宮内膜の生化学及び形態学についてのエストロ
ゲン及びグロゲスチンの効果、N、Engl、J、Me
d 305:1599゜1981)。
最近多数の避妊製剤が市場に出廻っている。
こrLはいくつかの一般型に容易に分類することができ
る。こ几らの第一のものは単イU裂創として仰られてい
る。これらは一定量のエストロゲン及びグロゲスチンを
含有する。こnらピルを用いた妨害側効果はピルのエス
トロゲン及びグログスチン成分間のバランスに依存する
。例えば、相対的にグロゲスチン優性のピルを用いると
、製剤は:時間外で、エストロゲン及びグロゲスチン受
容体の枯1!4ヲもたらすであろう。予測される結果は
、オン−ピル(on−pill)無月軽重たは不良の上
皮形成による突発出血もしくは発炎のいずれかを結局ひ
き起しうる無刺激(understimulated)
または萎縮子宮内膜である。
る。こ几らの第一のものは単イU裂創として仰られてい
る。これらは一定量のエストロゲン及びグロゲスチンを
含有する。こnらピルを用いた妨害側効果はピルのエス
トロゲン及びグログスチン成分間のバランスに依存する
。例えば、相対的にグロゲスチン優性のピルを用いると
、製剤は:時間外で、エストロゲン及びグロゲスチン受
容体の枯1!4ヲもたらすであろう。予測される結果は
、オン−ピル(on−pill)無月軽重たは不良の上
皮形成による突発出血もしくは発炎のいずれかを結局ひ
き起しうる無刺激(understimulated)
または萎縮子宮内膜である。
一方、相対的にエストロゲン優性の製剤を用いると、長
期使用により子宮内膜の生長において確認さ几ていない
脆弱性ストロマ(stroma)の発達と連続発炎また
は突発出血をもたらすであろうことは可能である。
期使用により子宮内膜の生長において確認さ几ていない
脆弱性ストロマ(stroma)の発達と連続発炎また
は突発出血をもたらすであろうことは可能である。
トリファシクス(triphasics)として知ら几
る新製剤はエストロゲン及びグロゲスチンの種々のレベ
ルを有する。最も多くの場合相対的に一定レベルのエス
トロゲンと周期を通して段階的に増加するグロゲスチン
よりなる。このパターンのエストロゲン及びグロゲスチ
ン投与ハハッケージの始めにおいて相対的にエストロゲ
ン優性の製剤でバグケージの最後に向けてグロゲスタゲ
ン活性が増加するものとなる。パッケージの始めでのエ
ストロゲン活性は子宮内膜がパッケージの終りに向けて
増加するグロゲスチンのレベルに感受しやすくするよう
にエストロゲン及びグロゲスチン受容体の双方を誘発す
るので。
る新製剤はエストロゲン及びグロゲスチンの種々のレベ
ルを有する。最も多くの場合相対的に一定レベルのエス
トロゲンと周期を通して段階的に増加するグロゲスチン
よりなる。このパターンのエストロゲン及びグロゲスチ
ン投与ハハッケージの始めにおいて相対的にエストロゲ
ン優性の製剤でバグケージの最後に向けてグロゲスタゲ
ン活性が増加するものとなる。パッケージの始めでのエ
ストロゲン活性は子宮内膜がパッケージの終りに向けて
増加するグロゲスチンのレベルに感受しやすくするよう
にエストロゲン及びグロゲスチン受容体の双方を誘発す
るので。
子宮内膜の安定性はこれらピルを用いるとより良好とな
りつる。パッケージの終りに向けてのグロゲスチン接触
の相対的゛に長い期間はエストロゲン及びグロゲスチン
受容体とその活性の減少をなお導きうるけnども、グロ
ゲスチン活性はより濃厚な、より安定な子宮内膜ストロ
マを生成する。この種の製剤を用いての重要な問題は、
こnらピルを薬剤相互作用に感じやすくするバグケージ
の始めにおける低投与量のステロイド17’Cは突発排
卵を導きつる不良ビルである。
りつる。パッケージの終りに向けてのグロゲスチン接触
の相対的゛に長い期間はエストロゲン及びグロゲスチン
受容体とその活性の減少をなお導きうるけnども、グロ
ゲスチン活性はより濃厚な、より安定な子宮内膜ストロ
マを生成する。この種の製剤を用いての重要な問題は、
こnらピルを薬剤相互作用に感じやすくするバグケージ
の始めにおける低投与量のステロイド17’Cは突発排
卵を導きつる不良ビルである。
パッケージの始めは、使用者が卵胞の発達が始lる間で
あるところの7日の無薬剤期間を終えてし1つので、突
発排卵の而で重大な時期である。妊娠が起らないとして
も突発排卵は周期の調整を良好にできないであろう。
あるところの7日の無薬剤期間を終えてし1つので、突
発排卵の而で重大な時期である。妊娠が起らないとして
も突発排卵は周期の調整を良好にできないであろう。
エストロゲン交換療法は、閉経期の女性においていくつ
かの理由のため警告さ几ている。エストロゲン交換は顔
面潮紅を和らげそしてこの潮紅の免荷及び寝汗は睡眠パ
ターンを改善しかつ患者の一般感情を良好なものとする
のに寄与する(参照Campbell S、、 Whi
tehead M、 1. 工JLトロゲン療法及び閉
経期症候群In C11nics 1nObstetr
ics and Gynecology : Volu
me 4 、、閉経R,B、Greenblat t、
tr、w、w、5tudd、London、W、B。
かの理由のため警告さ几ている。エストロゲン交換は顔
面潮紅を和らげそしてこの潮紅の免荷及び寝汗は睡眠パ
ターンを改善しかつ患者の一般感情を良好なものとする
のに寄与する(参照Campbell S、、 Whi
tehead M、 1. 工JLトロゲン療法及び閉
経期症候群In C11nics 1nObstetr
ics and Gynecology : Volu
me 4 、、閉経R,B、Greenblat t、
tr、w、w、5tudd、London、W、B。
5aunders、 1977.ベージ51−47 ;
Er1ik Y、。
Er1ik Y、。
Tataryn 1. V、、 Meldrum 11
. R,等寝起きエピソードと閉経期顔面潮紅の関連J
AMA 24 : 1741゜1981)。エストロゲ
ン交換は、閉経後の骨格。
. R,等寝起きエピソードと閉経期顔面潮紅の関連J
AMA 24 : 1741゜1981)。エストロゲ
ン交換は、閉経後の骨格。
特に椎骨本体からのカルシウム損失を抑え、圧挫骨折及
び体長損失を防止する(参照Lindsaykik、
Hart D、M、、 Forrest、 C,等卵巣
摘出さfL7’(女性におけるを椎オステオポローシス
の防止。
び体長損失を防止する(参照Lindsaykik、
Hart D、M、、 Forrest、 C,等卵巣
摘出さfL7’(女性におけるを椎オステオポローシス
の防止。
Lancet 2:1151.1980)。長期間エス
トロゲン療法はまた前腕及び股関節部の古典的なオステ
オポローシス骨折の発生率の減少と関連するという数々
の研究が今報告されている(参照Hutchinson
、 T、ん、 Po1ansky、 8.M、、 Fi
nestein、 A。
トロゲン療法はまた前腕及び股関節部の古典的なオステ
オポローシス骨折の発生率の減少と関連するという数々
の研究が今報告されている(参照Hutchinson
、 T、ん、 Po1ansky、 8.M、、 Fi
nestein、 A。
股関節部及び遠位の撓骨の骨折に対する閉経後のエスト
ロゲン保fiLancet 2ニア06.1979 ;
Pagan in i =Hi 11 、ん、 Ros
s、 R,に、、 Gerkins、 V、 R。
ロゲン保fiLancet 2ニア06.1979 ;
Pagan in i =Hi 11 、ん、 Ros
s、 R,に、、 Gerkins、 V、 R。
等股関節骨折における閉経後のエストロゲン療法の対照
症例研究Ann(10)s of Intern(10
) Medicine95;28.1981 : We
iss N、S、、 Ure C,L、、Ba1lar
dJ、H,等エストロゲンの閉経後使用による股関節部
及び下側前腕の骨折の危険性の減少NewEng’1a
nd Journ(10) of Medicine
503 : 1195゜1980)。長期間エストロゲ
ン使用の別の有益な効果は、おそらく血中リボたんばく
濃度の変化を介しての虚血性心臓病による死亡の危険性
の減少である(参照Ross HLK、、 Pagan
ini −Hi 11A、、 Mack T、M、等閉
経期のエストロゲン療法および虚血性心臓病からの保護
Lancet、 1 : 858゜1981)。エスト
ロゲン交換は1次滑液鞘及び尿道の血管分布及び健康を
改良することが示さ几ている。閉経期症状を免荷するの
に必要な投与量においてエストロゲン投与と関連する唯
一の主要危険因子は、子宮内膜の過刺激と子宮内膜癌の
危険性増大である(参照Cramer D、W、。
症例研究Ann(10)s of Intern(10
) Medicine95;28.1981 : We
iss N、S、、 Ure C,L、、Ba1lar
dJ、H,等エストロゲンの閉経後使用による股関節部
及び下側前腕の骨折の危険性の減少NewEng’1a
nd Journ(10) of Medicine
503 : 1195゜1980)。長期間エストロゲ
ン使用の別の有益な効果は、おそらく血中リボたんばく
濃度の変化を介しての虚血性心臓病による死亡の危険性
の減少である(参照Ross HLK、、 Pagan
ini −Hi 11A、、 Mack T、M、等閉
経期のエストロゲン療法および虚血性心臓病からの保護
Lancet、 1 : 858゜1981)。エスト
ロゲン交換は1次滑液鞘及び尿道の血管分布及び健康を
改良することが示さ几ている。閉経期症状を免荷するの
に必要な投与量においてエストロゲン投与と関連する唯
一の主要危険因子は、子宮内膜の過刺激と子宮内膜癌の
危険性増大である(参照Cramer D、W、。
Knapp L C,子宮内膜癌及び外因性ニス)aゲ
ンの疫学的研究レヴz−Obstetrics and
()ynecology54 : 521.1979
: 8hapiro S、、 Coughman D
、W、。
ンの疫学的研究レヴz−Obstetrics and
()ynecology54 : 521.1979
: 8hapiro S、、 Coughman D
、W、。
5loan D、等子宮内膜の腺癌に関して結合エスト
ロゲンの最近及び過去の使用New EnglandJ
ourn(10) of Medicine 303:
4B5.1980)。
ロゲンの最近及び過去の使用New EnglandJ
ourn(10) of Medicine 303:
4B5.1980)。
エストロゲンは、細胞有糸分裂及び増殖を刺激しかつ1
)NA合成と子′g内膜中の核エストラジオール受容体
のレベルを増加することにより子宮内膜の癌に罹患しや
すくする(参照WhiteheadM、 1.、 To
wnsen P、 ’l’、、 Pryce−L)av
ies J、閉経後の子宮内膜の生化学及び形態学上の
エストロゲン及びグロゲスチンの効果New Engl
and Journ(10)of Medicine
305:1599.1981 ;WhiteheadM
、 1.、 ’l”ownsen P、 ’l’、、
Pryce−Davies J、、 et (10)。
)NA合成と子′g内膜中の核エストラジオール受容体
のレベルを増加することにより子宮内膜の癌に罹患しや
すくする(参照WhiteheadM、 1.、 To
wnsen P、 ’l’、、 Pryce−L)av
ies J、閉経後の子宮内膜の生化学及び形態学上の
エストロゲン及びグロゲスチンの効果New Engl
and Journ(10)of Medicine
305:1599.1981 ;WhiteheadM
、 1.、 ’l”ownsen P、 ’l’、、
Pryce−Davies J、、 et (10)。
低投与量エストロゲン治療を受けている閉経後の女性の
子宮内膜の形態学上及び生化学上のプロゲスチンの作用
American Journ(10) ofObst
etrics and Gynecology、’ 1
42 : 791.1982参照)。
子宮内膜の形態学上及び生化学上のプロゲスチンの作用
American Journ(10) ofObst
etrics and Gynecology、’ 1
42 : 791.1982参照)。
1力月につ@13日間グロゲスチンを投与するとニス)
oゲンのこれらの刺激効果から子宮内膜を保護すること
が説明さnている(Gambr i l lR,lJ、
、 Jr、、 Massey F’、M、、 Ca5t
aneda et (10)、子宮内膜ガ/の危険を減
少する定めのグロゲストゲン使用の試験0bstetr
ics and Gynecology 55 ニア
32、1980 : 5tudd J、 W、W、、
’I’hom f’iL )1.、 Patterso
nM、 E、 L、、 WadeJvans T、外部
からのエストロゲンを受けている閉経後の女性における
子宮内膜病変の予防及び治療jn : Pa5etto
N、、 Paol、etti H+、。
oゲンのこれらの刺激効果から子宮内膜を保護すること
が説明さnている(Gambr i l lR,lJ、
、 Jr、、 Massey F’、M、、 Ca5t
aneda et (10)、子宮内膜ガ/の危険を減
少する定めのグロゲストゲン使用の試験0bstetr
ics and Gynecology 55 ニア
32、1980 : 5tudd J、 W、W、、
’I’hom f’iL )1.、 Patterso
nM、 E、 L、、 WadeJvans T、外部
からのエストロゲンを受けている閉経後の女性における
子宮内膜病変の予防及び治療jn : Pa5etto
N、、 Paol、etti H+、。
Armbns J、L、、 Editors、閉経期及
び閉経後LanCe5ter MP’l’ Press
、 127.1980参照)。
び閉経後LanCe5ter MP’l’ Press
、 127.1980参照)。
グログスチンを投与すると核のエストラジオールレセグ
ター濃度を減少させて子宮内膜を保護し、−t″れによ
す抗有糸分裂性効果會起す核エストロゲンの生物学的利
用能が減少し、DNA合成を低下させる。更にグロゲス
チンは子宮内膜のエストラジオール−17β−デヒドロ
ゲナーゼ。
ター濃度を減少させて子宮内膜を保護し、−t″れによ
す抗有糸分裂性効果會起す核エストロゲンの生物学的利
用能が減少し、DNA合成を低下させる。更にグロゲス
チンは子宮内膜のエストラジオール−17β−デヒドロ
ゲナーゼ。
即ちエストラジオールを、より効果のないエストロゲン
に代謝する酵素の活性ケも増加させる。
に代謝する酵素の活性ケも増加させる。
(Wlli tehead M、 1.、 Towns
en P、 T、、 f’ryce−1)aviesJ
、閉経後の子宮内膜のエストロゲン及びグロゲスチンの
生化学及び形態学上の効果New EnglandJo
urn(10) of Medicine、 305
: 1599.1981 :King HJ、 J、
B、、 Townsen )1. T、、 S1目e
N、C,、et aJ。
en P、 T、、 f’ryce−1)aviesJ
、閉経後の子宮内膜のエストロゲン及びグロゲスチンの
生化学及び形態学上の効果New EnglandJo
urn(10) of Medicine、 305
: 1599.1981 :King HJ、 J、
B、、 Townsen )1. T、、 S1目e
N、C,、et aJ。
閉経前及び閉経後の子宮からの上皮及び基質中のエスト
ロゲン及ヒグロゲステロンレセクターレベルの調節Jo
urn(10) of 5teroids andBi
ochemistry、 1 6 : 2 1
. 1 982 e Gurpide E、
目的組織でのホルモン作用の酵素調tiJourn(
10)of Toxicology and Envi
roment(10) He(10)th、 4 :2
49、197B 参M)、グロゲスチンをエストロゲン
に添加する補欠治療は閉経5年以内に開始したとき骨の
質量が増加する。Nachtig(10)l L。
ロゲン及ヒグロゲステロンレセクターレベルの調節Jo
urn(10) of 5teroids andBi
ochemistry、 1 6 : 2 1
. 1 982 e Gurpide E、
目的組織でのホルモン作用の酵素調tiJourn(
10)of Toxicology and Envi
roment(10) He(10)th、 4 :2
49、197B 参M)、グロゲスチンをエストロゲン
に添加する補欠治療は閉経5年以内に開始したとき骨の
質量が増加する。Nachtig(10)l L。
E、、 Nachtig(10)l LH,、Nach
tig(10) l LD、、 et (10)。
tig(10) l LD、、 et (10)。
エストロゲン補欠治療:骨孔症に関する10年間の保護
研究、 0bstetrics and Gyt+ec
ology55 : 277. 1979 ; L+n
dsay 几II@ Hart D、M、、 lI
’orrestC,、et (10)、卵巣別際された
女性におけるを髄の多孔症の予防Lancet 2:1
151.1980参照)。
研究、 0bstetrics and Gyt+ec
ology55 : 277. 1979 ; L+n
dsay 几II@ Hart D、M、、 lI
’orrestC,、et (10)、卵巣別際された
女性におけるを髄の多孔症の予防Lancet 2:1
151.1980参照)。
し力為しながら高密度リボたんばぐコレステロール濃度
全抑制する潜在のプロゲスチンの逆効果についての懸念
が説明されている。(Hi rvonenE、、 M(
10)konen M、、 Manninen V、閉
経後の補欠治療間のリボたんばくにおける異なるグロゲ
ストゲンの効果New England Journ(
10) of Medicine304:560.19
81参照)。このコレステロール部分は虚血性心蔵病及
びアテローム硬化症に対して保護効果を有すると思わ几
る。プロゲスチンによるHDLコレステロールの低下は
、心筋不全の発生率′lr減少させるエストロゲンの有
益な効果を長期間無効にすることができる。プロゲスチ
ンの他の副作用はアクネ、胸圧痛、うつ病及び被刺激性
を含む(Barranco V、P、 7クネーEのア
ンドロゲン優勢の及びエストロゲン優勢の経口避妊薬の
効果Cutis 14:3B4.1974:Roy(
10)College of Gener(10) P
ractioners、経口避妊薬と健康: An I
nterim Report、New York :P
itman。
全抑制する潜在のプロゲスチンの逆効果についての懸念
が説明されている。(Hi rvonenE、、 M(
10)konen M、、 Manninen V、閉
経後の補欠治療間のリボたんばくにおける異なるグロゲ
ストゲンの効果New England Journ(
10) of Medicine304:560.19
81参照)。このコレステロール部分は虚血性心蔵病及
びアテローム硬化症に対して保護効果を有すると思わ几
る。プロゲスチンによるHDLコレステロールの低下は
、心筋不全の発生率′lr減少させるエストロゲンの有
益な効果を長期間無効にすることができる。プロゲスチ
ンの他の副作用はアクネ、胸圧痛、うつ病及び被刺激性
を含む(Barranco V、P、 7クネーEのア
ンドロゲン優勢の及びエストロゲン優勢の経口避妊薬の
効果Cutis 14:3B4.1974:Roy(
10)College of Gener(10) P
ractioners、経口避妊薬と健康: An I
nterim Report、New York :P
itman。
1974参照)。プロゲスチンの副作用は投与量に依存
して現わ几るので閉経後のエストロゲンの補欠で使用す
るプロゲスチンの投与、fは、子宮保護のために必要最
小限にすべきである(Padwick M、 L、、
Pryce−Davies J、、 Whitehea
d M。
して現わ几るので閉経後のエストロゲンの補欠で使用す
るプロゲスチンの投与、fは、子宮保護のために必要最
小限にすべきである(Padwick M、 L、、
Pryce−Davies J、、 Whitehea
d M。
■、エストロゲンを投与された閉経後の女性のプロゲス
チンの最適投惨tを決定するための簡単な方法New
England Journ(10) of Medi
cine315:930.1986参照)。
チンの最適投惨tを決定するための簡単な方法New
England Journ(10) of Medi
cine315:930.1986参照)。
子宮内膜のよプな目的とする組織におけるエストロゲン
及びプロゲスチンの両方の生物学的効果u、エストロゲ
ン及びプロゲスチンレセプターのレベルに依存している
。エストロゲン及びプロゲスチンの両方は%それら自身
のレセプターのレベルに転調影響を及ぼす。例えば月経
周期の黄体期中、漿液プロゲステロンのレベルは増加し
、−セしてプロゲステロンによる分泌物の変化が子宮内
膜中に現われる。グログステロンレセプターの存在は子
宮内膜中のプロゲステロン作用のために必要不可決であ
ることが示されておt) (Waiters M、R−
及びC1ark J、H,グログステロンレセプターの
量とエストロゲン優勢発する同子宮応答の拮抗作用間と
の関係Endocrinology 105 : S
82.1979参照)、そしてその周期の卵胞期中のエ
ストロゲンブライミンクはエストロゲン及びプロゲステ
ロンレセプターの両方の発達に応答することは十分に証
明されている(Bayard k’、、 Dami 1
ano S、、 RobelP、及びHaul ieu
E、 E、ヒトの子宮の細胞質の並びに核のエストラ
ジオール及びグロゲストロンレセグターJourn(1
0) C11nic(10) Endocrinolo
gyand Metabolism 46 : 635
.1978参照)。一方グロゲステロンはそれ自身のレ
セプターに負のフィードバック効果を及ぼしく’rse
ng L、及びGurpide E、ヒトの子宮におけ
るエストラジオールレセプターレベル上のプロゲスチン
効果Journ(10) CNn1c(10) End
ocrinology andMetabol ism
4 に402,1975参照)、そして更にエストロ
ゲンレセプター調整ファクターの誘導により可能な子宮
内膜エストロゲンレセプターを低く調節するために作用
する(Leavitt W。
及びプロゲスチンの両方の生物学的効果u、エストロゲ
ン及びプロゲスチンレセプターのレベルに依存している
。エストロゲン及びプロゲスチンの両方は%それら自身
のレセプターのレベルに転調影響を及ぼす。例えば月経
周期の黄体期中、漿液プロゲステロンのレベルは増加し
、−セしてプロゲステロンによる分泌物の変化が子宮内
膜中に現われる。グログステロンレセプターの存在は子
宮内膜中のプロゲステロン作用のために必要不可決であ
ることが示されておt) (Waiters M、R−
及びC1ark J、H,グログステロンレセプターの
量とエストロゲン優勢発する同子宮応答の拮抗作用間と
の関係Endocrinology 105 : S
82.1979参照)、そしてその周期の卵胞期中のエ
ストロゲンブライミンクはエストロゲン及びプロゲステ
ロンレセプターの両方の発達に応答することは十分に証
明されている(Bayard k’、、 Dami 1
ano S、、 RobelP、及びHaul ieu
E、 E、ヒトの子宮の細胞質の並びに核のエストラ
ジオール及びグロゲストロンレセグターJourn(1
0) C11nic(10) Endocrinolo
gyand Metabolism 46 : 635
.1978参照)。一方グロゲステロンはそれ自身のレ
セプターに負のフィードバック効果を及ぼしく’rse
ng L、及びGurpide E、ヒトの子宮におけ
るエストラジオールレセプターレベル上のプロゲスチン
効果Journ(10) CNn1c(10) End
ocrinology andMetabol ism
4 に402,1975参照)、そして更にエストロ
ゲンレセプター調整ファクターの誘導により可能な子宮
内膜エストロゲンレセプターを低く調節するために作用
する(Leavitt W。
W、、 0kulicz W、 C,、McCrack
en J、A、、 Schrarrm〜’V、S。
en J、A、、 Schrarrm〜’V、S。
及び几obidoux W、 111.、 Jr、グロ
ゲステロン除去ニ続く羊の子宮の核のエストロゲンレセ
プター及びオキシトシンレセプターの迅速な回復Jou
rn(10)Steroid Biochemistr
y 22:6B6.19s5参照)。
ゲステロン除去ニ続く羊の子宮の核のエストロゲンレセ
プター及びオキシトシンレセプターの迅速な回復Jou
rn(10)Steroid Biochemistr
y 22:6B6.19s5参照)。
これらの生理学的な変化はエチニルエストラジオールの
投与による閉経後の女性にエストロゲン及びプロゲスチ
ンレセプターの誘発により示されるように薬理学的に再
生産することができる(Kreitmann B、、
Bugat R,及びBayard F。
投与による閉経後の女性にエストロゲン及びプロゲスチ
ンレセプターの誘発により示されるように薬理学的に再
生産することができる(Kreitmann B、、
Bugat R,及びBayard F。
ヒトの子宮のグログステロンレセプター濃度のエストロ
ゲン及びプロゲスチンの調節Journ(10)C1i
nic(10) Endocrinology and
Metabolism 49:926、1979 参
照)。ニューマンツバ等(レセ7’ 4’ −dlh
力学上のタモキシフェン、メトロキシプロゲステロンア
セテート及び−’f(nらの組合せ並びにヒトの子宮の
17β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼの短期
効果0bstetricsand Gynecolog
y 66:695.1985参照)は、エストラジオー
ルをより効力のないエストロンに代謝するための要因で
ある酵素、17β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナ
ーゼの作用が同時期に増加している間、予めエストロゲ
ンを投与σnた女性におけるメトロキシプロゲステロン
アセテートの投与が子宮プロゲスチンレセプターの濃度
を減少させるということも証明している。
ゲン及びプロゲスチンの調節Journ(10)C1i
nic(10) Endocrinology and
Metabolism 49:926、1979 参
照)。ニューマンツバ等(レセ7’ 4’ −dlh
力学上のタモキシフェン、メトロキシプロゲステロンア
セテート及び−’f(nらの組合せ並びにヒトの子宮の
17β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼの短期
効果0bstetricsand Gynecolog
y 66:695.1985参照)は、エストラジオー
ルをより効力のないエストロンに代謝するための要因で
ある酵素、17β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナ
ーゼの作用が同時期に増加している間、予めエストロゲ
ンを投与σnた女性におけるメトロキシプロゲステロン
アセテートの投与が子宮プロゲスチンレセプターの濃度
を減少させるということも証明している。
複雑な相互作用がヒトの子宮内膜中でエストロゲンと1
0ゲステロンまたはプロゲスチンの間で抗エヌトロゲン
のようなプロゲスチン作用によって起こる。エストロゲ
ン及びプロゲスチン相互作用もまた動的である。例えば
エストロゲン投与iエストロゲン及びプロゲスチンレセ
プターの両方の濃度全3日以内でベースライン上の7倍
のピークレベルlで増加させる(EkertL L、及
びKatzeneilenbogen B、8.主な組
織培養中のヒトの子宮細胞:天然エストロゲン及び試験
官内の合成エストロゲンによるプロゲステロンレセグタ
ーレベルの調整Journ(10) C1C11nic
(10)Endocrinolo and Metab
o目sm 52:699゜1981参照)。レセグター
濃度において3倍に増加することは1日の中で起こる。
0ゲステロンまたはプロゲスチンの間で抗エヌトロゲン
のようなプロゲスチン作用によって起こる。エストロゲ
ン及びプロゲスチン相互作用もまた動的である。例えば
エストロゲン投与iエストロゲン及びプロゲスチンレセ
プターの両方の濃度全3日以内でベースライン上の7倍
のピークレベルlで増加させる(EkertL L、及
びKatzeneilenbogen B、8.主な組
織培養中のヒトの子宮細胞:天然エストロゲン及び試験
官内の合成エストロゲンによるプロゲステロンレセグタ
ーレベルの調整Journ(10) C1C11nic
(10)Endocrinolo and Metab
o目sm 52:699゜1981参照)。レセグター
濃度において3倍に増加することは1日の中で起こる。
黄体期の最初の3日に通常の生理学的レベルのグロゲス
テロンはエストロゲンレセグターの数ヲ迅速ニカつ相当
の量で減少はせることになる(Krejtmann−G
imb(10) B、、 Bayard F、、 N1
xon W、 E、及びHodgenG、 D、通常の
月経周期間のサルの子宮中のエストロゲン及びグロゲス
テロンレセプターのパターy 5teroids 35
: 471.1980参照)。グロゲステロンをジノ
モルゴス属マカヴクに外部から投与すると1日ないし2
日以内にエストロゲンレセグターを相当量で抑制しくW
es t N、 H,及びBrenner几1M、エス
トラジオールーズロゲスデロン処理に続けてマカノクの
クビ、子宮及び卵管中のエストラジオールレセグターの
間接グログステロン抑制Journ(10) 5ter
oid Biochemistry22:29,198
5参照)、そしてメトロキシグログステロンアセテート
は閉経後の女性のグログスチンレセプターレベルを4時
間以内ニ相当ノ量で抑制することができる(Neuma
nnova M、。
テロンはエストロゲンレセグターの数ヲ迅速ニカつ相当
の量で減少はせることになる(Krejtmann−G
imb(10) B、、 Bayard F、、 N1
xon W、 E、及びHodgenG、 D、通常の
月経周期間のサルの子宮中のエストロゲン及びグロゲス
テロンレセプターのパターy 5teroids 35
: 471.1980参照)。グロゲステロンをジノ
モルゴス属マカヴクに外部から投与すると1日ないし2
日以内にエストロゲンレセグターを相当量で抑制しくW
es t N、 H,及びBrenner几1M、エス
トラジオールーズロゲスデロン処理に続けてマカノクの
クビ、子宮及び卵管中のエストラジオールレセグターの
間接グログステロン抑制Journ(10) 5ter
oid Biochemistry22:29,198
5参照)、そしてメトロキシグログステロンアセテート
は閉経後の女性のグログスチンレセプターレベルを4時
間以内ニ相当ノ量で抑制することができる(Neuma
nnova M、。
Kauppila A、、 Kivinen S、及び
Vihko R,レセプター動力学上のタモキシフェン
、メトロキシプロゲステロンアセテート及びそれらの組
合せ並びにヒトの子宮中の17β−ヒドロキシステロイ
ドアルデヒドの短期効果並びに産科学及び婦人科学66
:695.1985参照)。こ几とは逆に一定レベルの
エストロゲンの存在下でグロゲステロン投与を中止する
と、生物学的反応を誘発したエストロゲン、すなわちオ
キシトシンレセグターの生成と関連させて、ヒツジの子
宮内膜中で核エストロゲンレセグターは迅速(6ないし
12時間)に回復することが示されている(Leav
i t t W、 W、、 0kul icz W、
C,、McCracken J、 A、。
Vihko R,レセプター動力学上のタモキシフェン
、メトロキシプロゲステロンアセテート及びそれらの組
合せ並びにヒトの子宮中の17β−ヒドロキシステロイ
ドアルデヒドの短期効果並びに産科学及び婦人科学66
:695.1985参照)。こ几とは逆に一定レベルの
エストロゲンの存在下でグロゲステロン投与を中止する
と、生物学的反応を誘発したエストロゲン、すなわちオ
キシトシンレセグターの生成と関連させて、ヒツジの子
宮内膜中で核エストロゲンレセグターは迅速(6ないし
12時間)に回復することが示されている(Leav
i t t W、 W、、 0kul icz W、
C,、McCracken J、 A、。
S c h r arrm W、 8.及びRobid
oux W、 F、、 Jr、プロゲステロン除去に続
く羊の子宮内の核エストロゲンレセグター及びオキシト
シンレセグターの迅速な回復Journ(10) 5t
eroids and Bio−chemistry2
2:6B6.1985参照)。エストロゲンレベルが分
娩よジ優先してグロゲステロンレベルに関係して上昇す
るとき、類似の現象が妊娠しているモルモットに現われ
る(Biology andReproduction
22:1106. 1980)L。
oux W、 F、、 Jr、プロゲステロン除去に続
く羊の子宮内の核エストロゲンレセグター及びオキシト
シンレセグターの迅速な回復Journ(10) 5t
eroids and Bio−chemistry2
2:6B6.1985参照)。エストロゲンレベルが分
娩よジ優先してグロゲステロンレベルに関係して上昇す
るとき、類似の現象が妊娠しているモルモットに現われ
る(Biology andReproduction
22:1106. 1980)L。
ソ几故、エストロゲンはエストロゲン及びプロゲスチン
レセプターの両方の濃度全刺激し、セしてエストロゲン
及びプロゲスチンの両方に対する子宮内膜の感受性を誘
発するために作用することがわかる。プロゲスチンもし
くはプロゲスチンはエストロゲンレセグターの濃度全減
少させることにより、ヤして子宮内膜組織中での17!
−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ活性を増加さ
せることにより、抗エストロゲン作用を発揮する。しか
しながら、ヒトの子宮内膜機能へのグロゲステロンの刺
激効果はお宅らくプロゲスチンレセプターが自己誘発イ
氏下調節の几めに短期間である。Neumannova
M、。
レセプターの両方の濃度全刺激し、セしてエストロゲン
及びプロゲスチンの両方に対する子宮内膜の感受性を誘
発するために作用することがわかる。プロゲスチンもし
くはプロゲスチンはエストロゲンレセグターの濃度全減
少させることにより、ヤして子宮内膜組織中での17!
−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ活性を増加さ
せることにより、抗エストロゲン作用を発揮する。しか
しながら、ヒトの子宮内膜機能へのグロゲステロンの刺
激効果はお宅らくプロゲスチンレセプターが自己誘発イ
氏下調節の几めに短期間である。Neumannova
M、。
Kauppila A、、 Kivinen S、 a
nd Vihko R,vセグタ−127力学上のタモ
キシフェン、メトロキシグログステロンアセテート及び
それらの組み合わせ。
nd Vihko R,vセグタ−127力学上のタモ
キシフェン、メトロキシグログステロンアセテート及び
それらの組み合わせ。
及びヒトの子宮中の17β−ヒドロキシステロイドデヒ
ドロゲナーゼの短期効果、産科学及び婦人科学66 :
695.1985 :Whitehead NL 1
.。
ドロゲナーゼの短期効果、産科学及び婦人科学66 :
695.1985 :Whitehead NL 1
.。
Townsen P、T、、 Pryce−Davie
s J、 et (10)、閉経後の子宮の生化学及び
形態学に関するエストロゲン及びグロゲスチンの効果%
New England Joun(10)of Me
dicine、 305:1599.1981参照)。
s J、 et (10)、閉経後の子宮の生化学及び
形態学に関するエストロゲン及びグロゲスチンの効果%
New England Joun(10)of Me
dicine、 305:1599.1981参照)。
例えば17β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ
へのグロゲスチンの効果Fi5日目でピークになり、七
の後、酵素の抑制により2ないし5週間続((Whit
ehead M、 L、 Townsend P、T、
。
へのグロゲスチンの効果Fi5日目でピークになり、七
の後、酵素の抑制により2ないし5週間続((Whit
ehead M、 L、 Townsend P、T、
。
Pryce−Davies J、et (10)、閉経
後の子宮の生化学及び形態学の効果、New Engl
and Journ(10) ofMedicine、
305:1599.1981参照)。
後の子宮の生化学及び形態学の効果、New Engl
and Journ(10) ofMedicine、
305:1599.1981参照)。
現在のホルモンの補欠は一箇月に10〜13日間(例え
ば15〜25日)グロゲスチンの添加を伴う連続した(
毎日または周期的に)(例えば−箇月につき1〜25日
)エストロゲン投与からなる。このタイプの補欠養生は
閉経期の症状を防ぐのに効果的で、そして同時に増殖も
しくは腺癌の発達に対して子宮内膜を保護する。しかし
ながら、グロゲスチンの周期的な投与は。
ば15〜25日)グロゲスチンの添加を伴う連続した(
毎日または周期的に)(例えば−箇月につき1〜25日
)エストロゲン投与からなる。このタイプの補欠養生は
閉経期の症状を防ぐのに効果的で、そして同時に増殖も
しくは腺癌の発達に対して子宮内膜を保護する。しかし
ながら、グロゲスチンの周期的な投与は。
65〜75チの女性に予定きfした急減出血l友は周期
に至らせる。3()lellberg D、、 Ni1
sson S、更年期障害の治療におけるエストリオー
ル成分を有する及び有しない三相のエストラジオール/
ノルエチステロンアセテート製剤の比較;Maturi
tas 5 : 235.1984 ;Christ
ensen M、 S、。
に至らせる。3()lellberg D、、 Ni1
sson S、更年期障害の治療におけるエストリオー
ル成分を有する及び有しない三相のエストラジオール/
ノルエチステロンアセテート製剤の比較;Maturi
tas 5 : 235.1984 ;Christ
ensen M、 S、。
Wagen C,、Christiansen C,、
’l’ransbol 1.閉経後の女性の環状エスト
ロゲン/ゲスタゲンの投与応答評価ニヤの婦人科学的及
び代謝的作用の12シーポでコントロールした試験Am
ericanJourn(10) of (Jbste
trics and ()ynecology、 14
4 :873、1982参照)。この急減出血は通常患
者に歓迎さ几るものではなく、コンプライアンスの問題
を引き起こすことがある。更にグロゲスチン投与は、子
宮内膜の増殖並びにエストロゲン及びグロゲステンレセ
グター誘発に伴513〜16日lでの未対性のエストロ
ゲン治療により優先されるので、グロゲスチンの高投与
量はこれらの効果に拮抗し、結果として副作用及び逆代
謝影響を受ける機会が更に大きくなる。
’l’ransbol 1.閉経後の女性の環状エスト
ロゲン/ゲスタゲンの投与応答評価ニヤの婦人科学的及
び代謝的作用の12シーポでコントロールした試験Am
ericanJourn(10) of (Jbste
trics and ()ynecology、 14
4 :873、1982参照)。この急減出血は通常患
者に歓迎さ几るものではなく、コンプライアンスの問題
を引き起こすことがある。更にグロゲスチン投与は、子
宮内膜の増殖並びにエストロゲン及びグロゲステンレセ
グター誘発に伴513〜16日lでの未対性のエストロ
ゲン治療により優先されるので、グロゲスチンの高投与
量はこれらの効果に拮抗し、結果として副作用及び逆代
謝影響を受ける機会が更に大きくなる。
ホルモンの補欠のためのより新しい連続した低投与量の
エストロゲン及びグロゲスチン養生は急減出血の問題を
避けることができる(Magos A−L・。
エストロゲン及びグロゲスチン養生は急減出血の問題を
避けることができる(Magos A−L・。
Hrincatt M、、σDowd T、、 et
(10)、無月経及び子宮萎縮に続く閉経後の女性にお
ける続く経口エストロゲン及びプロゲストゲン治療、’
Maturitas6:145.1984参照)。
(10)、無月経及び子宮萎縮に続く閉経後の女性にお
ける続く経口エストロゲン及びプロゲストゲン治療、’
Maturitas6:145.1984参照)。
しかしこnらの養生中のグロゲスチンの毎日の投与は急
減出血と関連するであろう子宮内膜を萎縮させるエスト
ロゲン及びグロゲスチンレセグターの両方の低下を引き
起こす。閉経後の女性の異常出血が子宮カルシツマと関
係していることは公知であるが、−’enは通常L)&
Cによる肥大のための子宮内膜を採取して調査しなけれ
ばならない。更にグロゲスチンの毎日の投与はエストロ
ゲンのHDLコレステロール代謝への好ましい効果がH
DLコレステロール中での低下を伴って悪影響するであ
ろうという心配か程こっている。
減出血と関連するであろう子宮内膜を萎縮させるエスト
ロゲン及びグロゲスチンレセグターの両方の低下を引き
起こす。閉経後の女性の異常出血が子宮カルシツマと関
係していることは公知であるが、−’enは通常L)&
Cによる肥大のための子宮内膜を採取して調査しなけれ
ばならない。更にグロゲスチンの毎日の投与はエストロ
ゲンのHDLコレステロール代謝への好ましい効果がH
DLコレステロール中での低下を伴って悪影響するであ
ろうという心配か程こっている。
本発明は連続した毎日投与のための、総量20ないし3
5投与単位からなる避妊の七めの妊娠齢の女性に投与す
るための薬剤を提供する。
5投与単位からなる避妊の七めの妊娠齢の女性に投与す
るための薬剤を提供する。
該薬剤は全部で20ないし35の連続して毎日投与する
ための投与単位からなり、各投与単位は、相対的にエス
トロゲン作用の優勢な合剤及び相対的にグロゲスチン作
用の優勢な合剤から選択さn7’(エストロゲンとグロ
ゲスチンの合剤からなり、複数のエストロゲン作用の優
勢な投与単位と複数のグロゲスチン作用の優勢な投与単
位とが交互に投与さnる。セして更に各投与単位は所望
により薬理学的に許容されつる不活性担体も含む。
ための投与単位からなり、各投与単位は、相対的にエス
トロゲン作用の優勢な合剤及び相対的にグロゲスチン作
用の優勢な合剤から選択さn7’(エストロゲンとグロ
ゲスチンの合剤からなり、複数のエストロゲン作用の優
勢な投与単位と複数のグロゲスチン作用の優勢な投与単
位とが交互に投与さnる。セして更に各投与単位は所望
により薬理学的に許容されつる不活性担体も含む。
他の点において1本発明は、妊娠齢の女性に。
毎日連続して20ないし55の投与単位を投与すること
からなる避妊方法を提供する。各投与単位は、相対的に
エストロゲン作用の優勢な合剤及び相対的にグロゲスチ
ン作用の優勢な合剤から選択Inるエストロゲンとグロ
ゲスチンの合剤からなり、複数のエストロゲン作用の優
勢な投与単位と複数のグロゲスチン作用の優勢な投与単
位とが交互に投与さnる。
からなる避妊方法を提供する。各投与単位は、相対的に
エストロゲン作用の優勢な合剤及び相対的にグロゲスチ
ン作用の優勢な合剤から選択Inるエストロゲンとグロ
ゲスチンの合剤からなり、複数のエストロゲン作用の優
勢な投与単位と複数のグロゲスチン作用の優勢な投与単
位とが交互に投与さnる。
本発明の好ましい方式においては、エストロゲン作用の
優勢な投与を20ないし65の投与単位の始1り及び終
わりに使用する。
優勢な投与を20ないし65の投与単位の始1り及び終
わりに使用する。
好Iしい避妊法は、21及び24の投与単位を含む。
本発明の他の点においては、治療用薬剤中に。
さらに71向または4個の、グラシーボまたはホルモン
を含1ない他の薬剤がらなジうる投与単位が含”lnて
いてもよい。これらは通常21日または24日投与単位
の完了時に与える。
を含1ない他の薬剤がらなジうる投与単位が含”lnて
いてもよい。これらは通常21日または24日投与単位
の完了時に与える。
従って、本発明の明細書において、短期間のグロゲスチ
ンの投与と、短期間グロゲスチンを投与しないか又は減
少させることを交互に行う、1m、!=Kjジ、低投与
量のグログスチンでエストロゲンによる子宮内膜増殖及
び腺癌の危険に対する子宮内膜の保護がより良好に行え
る薬剤が記載されている。グログスチンの保護作用が投
与期間と関係があり、要求さ几る最大の保護作用を得る
ための最低限の投与期間が12ないし13日間と考えら
れることが既に論証されている。本発明の薬剤は、低い
投与量のグログスチンを、その月を通じて断続的に、最
低限で15日間投与する。
ンの投与と、短期間グロゲスチンを投与しないか又は減
少させることを交互に行う、1m、!=Kjジ、低投与
量のグログスチンでエストロゲンによる子宮内膜増殖及
び腺癌の危険に対する子宮内膜の保護がより良好に行え
る薬剤が記載されている。グログスチンの保護作用が投
与期間と関係があり、要求さ几る最大の保護作用を得る
ための最低限の投与期間が12ないし13日間と考えら
れることが既に論証されている。本発明の薬剤は、低い
投与量のグログスチンを、その月を通じて断続的に、最
低限で15日間投与する。
本発明は妊娠齢lたは七几より高齢の、閉経、手術、放
射線もしくは化学物質による卵巣の切除、もしくは摘出
または先天性卵巣機能不全により、卵巣のエストロゲン
及びグロゲステロンの産生が障害さnfc女性に投与す
るための治療用薬剤を提供する。該治療用薬剤は、各投
与単位が連続的な毎日の投与のためのものである複数の
投与単位からなり、該投与単位が、相対的にエストロゲ
ン作用の優勢な合剤及び相対的にグロゲスチン作用の優
勢な合剤から選択されるエストロゲンとグロゲスチンの
合剤からなり。
射線もしくは化学物質による卵巣の切除、もしくは摘出
または先天性卵巣機能不全により、卵巣のエストロゲン
及びグロゲステロンの産生が障害さnfc女性に投与す
るための治療用薬剤を提供する。該治療用薬剤は、各投
与単位が連続的な毎日の投与のためのものである複数の
投与単位からなり、該投与単位が、相対的にエストロゲ
ン作用の優勢な合剤及び相対的にグロゲスチン作用の優
勢な合剤から選択されるエストロゲンとグロゲスチンの
合剤からなり。
複数のエストロゲン作用の優勢な投与単位と複数のグロ
ゲスチン作用の優勢な投与単位とが交互に投与される。
ゲスチン作用の優勢な投与単位とが交互に投与される。
lた。各投与単位は、所望により薬理学的に許容でれう
る不活性担体をも含む。
る不活性担体をも含む。
他の点において1本発明はホルモンの補欠治療を必要と
する女性1%に妊娠齢またはそ几よジ高齢の、閉経、手
術、放射線もしくは化学物質による卵巣の切除、または
先天性卵巣機能不全により、卵巣のエストロゲン及びグ
ロゲステロンの産生が障害さnた女性に対する投与のた
めのホルモンの補欠療法を提供する。該治療法は、相対
的にエストロゲン作用の優勢な合剤及び相対的にグロゲ
スチン作用の優勢な合剤から選択さ几るエストロゲンと
グロゲスチンの合剤からなり、複数のエストロゲン作用
の優勢な投与単位と複数のグロゲスチン作用の優勢な投
与単位とが交互になっている次数の投与単位ケ。
する女性1%に妊娠齢またはそ几よジ高齢の、閉経、手
術、放射線もしくは化学物質による卵巣の切除、または
先天性卵巣機能不全により、卵巣のエストロゲン及びグ
ロゲステロンの産生が障害さnた女性に対する投与のた
めのホルモンの補欠療法を提供する。該治療法は、相対
的にエストロゲン作用の優勢な合剤及び相対的にグロゲ
スチン作用の優勢な合剤から選択さ几るエストロゲンと
グロゲスチンの合剤からなり、複数のエストロゲン作用
の優勢な投与単位と複数のグロゲスチン作用の優勢な投
与単位とが交互になっている次数の投与単位ケ。
連続して毎日投与することからなる。
本発明の避妊薬により、結果として周期が良 ・好に調
整される。エストロゲン作用の断続的な増加は、子宮の
成長及びグログスチンレセグターを刺激する。これによ
り子宮は、後のグロゲスチンの作用に対する感受性がよ
り高くなり。
整される。エストロゲン作用の断続的な増加は、子宮の
成長及びグログスチンレセグターを刺激する。これによ
り子宮は、後のグロゲスチンの作用に対する感受性がよ
り高くなり。
これにより、エストロゲンレセプターが減少し。
17β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼが増加
することにより成長が制限さ几る。グロゲスチンレセプ
ターと10ゲスチンの相互作用は子宮の分泌の変化を起
こし、これにょジ支質はより密になり、子宮は安定する
結果となる。
することにより成長が制限さ几る。グロゲスチンレセプ
ターと10ゲスチンの相互作用は子宮の分泌の変化を起
こし、これにょジ支質はより密になり、子宮は安定する
結果となる。
七の後再び、相対的に優勢なエストロゲン作用に戻るこ
とが、エストロゲンレセプター及びグロケスチンレセプ
ターを刺ML、グロゲスチンに対する子宮の感受性を更
新する。このダッシュ/ブール(push/pull)
作用は、子宮の作用をエストロゲン及びグロゲスチンの
作用の日数に依存して狭い範囲に保つ。
とが、エストロゲンレセプター及びグロケスチンレセプ
ターを刺ML、グロゲスチンに対する子宮の感受性を更
新する。このダッシュ/ブール(push/pull)
作用は、子宮の作用をエストロゲン及びグロゲスチンの
作用の日数に依存して狭い範囲に保つ。
本発明の膚妊薬の発明の構成においては、3相(tri
phasic)包装の最初の部分の間には存在するステ
ロイドの低レベルを避け、七九により3相薬剤が薬剤相
互作用及びピルのミス(missedpil+)に対し
てより感受性となる。その結果。
phasic)包装の最初の部分の間には存在するステ
ロイドの低レベルを避け、七九により3相薬剤が薬剤相
互作用及びピルのミス(missedpil+)に対し
てより感受性となる。その結果。
排卵の突発がより少なくなるため、ピルの失敗。
即ち妊娠の発生がより少なくなり、lた1周期のBy!
4整も良好になる。
4整も良好になる。
この避妊薬は、少ないプロゲスチンで10グステロン効
果をより良好にする。この避妊薬では、プロゲスチンの
投与量は、殆どの単相の薬剤に比べて顕著に減少し、総
ステロイド投与量は現存の3相のものに比べてより低く
なり、さらに1本発明の薬剤は良好な周期の調整及び薬
効を提供する。プロゲスチン投与の減少は。
果をより良好にする。この避妊薬では、プロゲスチンの
投与量は、殆どの単相の薬剤に比べて顕著に減少し、総
ステロイド投与量は現存の3相のものに比べてより低く
なり、さらに1本発明の薬剤は良好な周期の調整及び薬
効を提供する。プロゲスチン投与の減少は。
Hl)Lコレステロールレベルニ対スル負の影9′ft
。
。
より少なくする結果となる。ML)Lコレステロールが
アテローム性動脈硬化の発達に対して保護作用を有する
こと、及びヤのa度がエストロゲンによジ増加し、プロ
ゲスチンにより減少することが示ざnている。
アテローム性動脈硬化の発達に対して保護作用を有する
こと、及びヤのa度がエストロゲンによジ増加し、プロ
ゲスチンにより減少することが示ざnている。
または1本発明の避妊薬により可能となるプロゲスチン
投与量の減少により、良好なエストロゲン効果を有する
ピルが得られる結果となる。
投与量の減少により、良好なエストロゲン効果を有する
ピルが得られる結果となる。
従って、この薬剤はアクネ、油性肌および多毛の処理に
も良好なものであり、オン−ピル(on−pilり無月
経の機会もより少ない。
も良好なものであり、オン−ピル(on−pilり無月
経の機会もより少ない。
本発明の避妊薬は、多数の動物種においてエストロゲン
ブライミング(priming)が視床下部及び下垂体
前葉の腺の1−グステロンレセグターa度を増加させる
ことが証明芒几ているので(Katzenellenb
ogen、 B、8.Dynamics of ste
roidhormone receptor
action、Annu(10) lもev、ph
ysiol。
ブライミング(priming)が視床下部及び下垂体
前葉の腺の1−グステロンレセグターa度を増加させる
ことが証明芒几ているので(Katzenellenb
ogen、 B、8.Dynamics of ste
roidhormone receptor
action、Annu(10) lもev、ph
ysiol。
42=17.1980参照)、低い投与量のステロイド
で排卵をより良好に抑止できると考えらたている。従っ
て1本発明の相補的方法におけるエストロゲン及びプロ
ゲスチン薬剤の投与にょジ。
で排卵をより良好に抑止できると考えらたている。従っ
て1本発明の相補的方法におけるエストロゲン及びプロ
ゲスチン薬剤の投与にょジ。
断続的なエストロゲンブライミングを起こさせることに
より、プロゲスチンとエストロゲンの両方の中枢ネガテ
ィブフィードパlり作用ヲ強化することができる。
より、プロゲスチンとエストロゲンの両方の中枢ネガテ
ィブフィードパlり作用ヲ強化することができる。
本発明のホルモン補欠薬剤により、消退性出血が無くな
り:エストロゲン作用が断続的に増加し;そして子宮の
成長及びグログスチンレセ7”ターが刺激さ几る結果と
なる。これにより。
り:エストロゲン作用が断続的に増加し;そして子宮の
成長及びグログスチンレセ7”ターが刺激さ几る結果と
なる。これにより。
後のプロゲスチンに対する子宮の感受性がより高くなり
、これにより、エストロゲンレセグターの減少及び17
β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼが増加して
成長が制限さnる。グログスチンレセグターとプロゲス
チンの相互作用は子宮の分泌の変化を起こし、これによ
り支質はより密にな9、子宮は安定する。その後再び、
相対的に優勢なエストロゲン作用に戻るこトカエストロ
ゲンレセプター及びグロゲスチンレセグターを刺激し、
プロゲスチンに対する子宮の感受性を更新する。このダ
ッシュ/ブール(push/pu I l )作用は、
子宮の作用をエストロゲン及びプロゲスチンの作用の日
数に依存して狭い範囲に保ち、安定な子宮を維持し、−
+:の結果。
、これにより、エストロゲンレセグターの減少及び17
β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼが増加して
成長が制限さnる。グログスチンレセグターとプロゲス
チンの相互作用は子宮の分泌の変化を起こし、これによ
り支質はより密にな9、子宮は安定する。その後再び、
相対的に優勢なエストロゲン作用に戻るこトカエストロ
ゲンレセプター及びグロゲスチンレセグターを刺激し、
プロゲスチンに対する子宮の感受性を更新する。このダ
ッシュ/ブール(push/pu I l )作用は、
子宮の作用をエストロゲン及びプロゲスチンの作用の日
数に依存して狭い範囲に保ち、安定な子宮を維持し、−
+:の結果。
破綻性または消退性出血がなくなる。
本発明のホルモンの補欠薬剤は、より少ないプロゲスチ
ンでより良いプロゲスチンの効果を奏する。本発明の薬
剤により、プロゲスチンの投与量は、プロゲスチンを一
定の−H投与tT含有する薬剤に比べて、顕著に減少す
る。総ステoイ)”投与tは、卵巣機能不全のホルモン
補欠療法のための現存の周期的エストロゲン及ヒグロゲ
スチン投与方法のものと同等であるか。
ンでより良いプロゲスチンの効果を奏する。本発明の薬
剤により、プロゲスチンの投与量は、プロゲスチンを一
定の−H投与tT含有する薬剤に比べて、顕著に減少す
る。総ステoイ)”投与tは、卵巣機能不全のホルモン
補欠療法のための現存の周期的エストロゲン及ヒグロゲ
スチン投与方法のものと同等であるか。
Iたはさらに低い。プロゲスチン投与量の/1.M少に
よr)、HDLコレステロールレベルに対する負の影響
がより少なくなる結果上なる。k−H)Lコレステロ−
ルの濃度はエストロゲンにより減少し。
よr)、HDLコレステロールレベルに対する負の影響
がより少なくなる結果上なる。k−H)Lコレステロ−
ルの濃度はエストロゲンにより減少し。
プロゲスチンにより増加する。
本発明の療法において、成分として使用しうるエストロ
ゲンは、慣用的に使用しうるいずれのものでもよい。典
型的には、エストロゲンは合成及び天然エストロゲンか
らなる群がら選択さn5る。合成エストロゲンは5例え
ばエチニルエストラジオール、メストラノール及びキネ
ストラノールから選択さ几うる。特に興味深いのは、1
7α−エチニルエストラジオール並びにソレラのエステ
ル及びエーテルである。好ましいエストロゲンは17α
−エチニルエストラジオ−ルである。天然エストロゲン
は1例えば抱合エキンエストロゲン、エストラジオール
−17β、エストラジオールバレレート、エストロン。
ゲンは、慣用的に使用しうるいずれのものでもよい。典
型的には、エストロゲンは合成及び天然エストロゲンか
らなる群がら選択さn5る。合成エストロゲンは5例え
ばエチニルエストラジオール、メストラノール及びキネ
ストラノールから選択さ几うる。特に興味深いのは、1
7α−エチニルエストラジオール並びにソレラのエステ
ル及びエーテルである。好ましいエストロゲンは17α
−エチニルエストラジオ−ルである。天然エストロゲン
は1例えば抱合エキンエストロゲン、エストラジオール
−17β、エストラジオールバレレート、エストロン。
ビペラチンエストロンスルフェート、エストリオール、
エストリオールサクシネート、デソゲストレル及びポリ
ニストロールホスフェートである。
エストリオールサクシネート、デソゲストレル及びポリ
ニストロールホスフェートである。
7o ゲスチン成分は、いずれのグロゲスチン活性化合
物でもよい。従って、グロゲスチンは。
物でもよい。従って、グロゲスチンは。
プロゲステロン及びその誘導体1例えば17−ヒトロキ
シグロゲステロンエステル、17α−エチニルテストス
テロン及びそしらの誘導体。
シグロゲステロンエステル、17α−エチニルテストス
テロン及びそしらの誘導体。
17α−エチニル−19−ノル−テストステロン及びそ
の誘導体、ノルエチンドロン、ノルエチンドロンアセテ
ート、エチノジオールジアセテート、ターイドロゲステ
ロン、メドロキシ−プロゲステロンアセテート、ノルエ
チノドレル、アリルエストレノール、リノエストレノー
ル、フィングスタノールアセテート、メドロゲストン。
の誘導体、ノルエチンドロン、ノルエチンドロンアセテ
ート、エチノジオールジアセテート、ターイドロゲステ
ロン、メドロキシ−プロゲステロンアセテート、ノルエ
チノドレル、アリルエストレノール、リノエストレノー
ル、フィングスタノールアセテート、メドロゲストン。
ノルゲストリエノン、ジメチデロム、エチステロン、サ
イズロチロン、ラボ−ノルゲストレル、d−ノルゲスト
レル、 dl−ノルゲストレル、d−17α−アセトキ
シ−15β−エチル−17αエチニルーゴン−4−エン
−3−オンオキシム、サイグロステロンアセテート、ゲ
ストデン及びノルグスチメートである。好Iしいグロゲ
スチンはノルエチンドロン、d−ノルゲストレル及びノ
ルグスチメートである。
イズロチロン、ラボ−ノルゲストレル、d−ノルゲスト
レル、 dl−ノルゲストレル、d−17α−アセトキ
シ−15β−エチル−17αエチニルーゴン−4−エン
−3−オンオキシム、サイグロステロンアセテート、ゲ
ストデン及びノルグスチメートである。好Iしいグロゲ
スチンはノルエチンドロン、d−ノルゲストレル及びノ
ルグスチメートである。
本発明の好ましい態様において、複数の投与は、1ない
し5の投与単位からなってもよいが。
し5の投与単位からなってもよいが。
好lしくは三つの投与単位が使用される。従って1本発
明の好lしい態様において、相対的にエストロゲン作用
の強い三つの投与単位が相対的にグロゲスチン作用の強
い三つの投与単位と交互になり1合計21’jたは24
の投与単位となる。41たは7個のホルモンを含1ない
投与単位が、天然の28日の女性の月経周期に近似させ
る友めに含1れる。これらの丸薬はグラターボ1次はホ
ルモンを含lない他の薬剤からなってもよい。適当な相
補剤の例には、ビタミン、例えば鉄供給剤が含1れる。
明の好lしい態様において、相対的にエストロゲン作用
の強い三つの投与単位が相対的にグロゲスチン作用の強
い三つの投与単位と交互になり1合計21’jたは24
の投与単位となる。41たは7個のホルモンを含1ない
投与単位が、天然の28日の女性の月経周期に近似させ
る友めに含1れる。これらの丸薬はグラターボ1次はホ
ルモンを含lない他の薬剤からなってもよい。適当な相
補剤の例には、ビタミン、例えば鉄供給剤が含1れる。
総投与量単位が3の倍数からならない場合、ホルモンを
含lない投与単位は、総数が要求さn72数になるよう
に含1れうる。
含lない投与単位は、総数が要求さn72数になるよう
に含1れうる。
一般的に1本発明の薬剤に混合さ几るエストロゲン及び
グロゲスチンの量は1選ばれたエストロゲンl友はグロ
ゲスチンの型に依存する。
グロゲスチンの量は1選ばれたエストロゲンl友はグロ
ゲスチンの型に依存する。
しかしながら、使用されt量は、一般的には現在市販さ
れている配合物に使用される量に比べて、上記の理由で
少ない。本発明の配合物において、エストロゲンレベル
は一定に保几れ、グロゲスチンレベルは要求さnるエス
トロゲン1友はグロゲスチン優位性を作るように増加ま
たは下降させられる。それぞれのホルモンは固有の活性
を有するので、量の選択はエストロゲンまたはグロゲス
チンの型に依存して行われる。
れている配合物に使用される量に比べて、上記の理由で
少ない。本発明の配合物において、エストロゲンレベル
は一定に保几れ、グロゲスチンレベルは要求さnるエス
トロゲン1友はグロゲスチン優位性を作るように増加ま
たは下降させられる。それぞれのホルモンは固有の活性
を有するので、量の選択はエストロゲンまたはグロゲス
チンの型に依存して行われる。
典型的には、避妊薬の各投与単位あ几りのエストロゲン
の量は、17α−エチニルエストラジオールについて最
低約α020W9.最高約1050ηの範囲であるか。
の量は、17α−エチニルエストラジオールについて最
低約α020W9.最高約1050ηの範囲であるか。
lたは他の合成1次は天然エストロゲンにおいて同等の
投与量であり、投与単位あ友ジのグロゲスチンの量は、
ノルエチンドロンまたは合成もしくは天然グロゲスチン
の同等のものについて、最小約α00η、最大約1.0
09の範囲である。
投与量であり、投与単位あ友ジのグロゲスチンの量は、
ノルエチンドロンまたは合成もしくは天然グロゲスチン
の同等のものについて、最小約α00η、最大約1.0
09の範囲である。
従って、ホルモンの最高量は21日間の投与量で約47
21nfないし約22.05rqの範囲でありうる。
21nfないし約22.05rqの範囲でありうる。
いくつかの好ましい組み合わせを下記に示す。
1.17α−エチニル−エストラジオールα035ツと
ノルエチンドロンα5〜からなる三つの投与率(1:、
17α−エチニル−エストラジオール[LO55qとノ
ルエチンドロンα75〜からなる三つの投与単位とが交
互になって、三つの投与単位が合計7グループあり、始
めと終わりがノルエチンドロン(15ηを含有する配合
物である。
ノルエチンドロンα5〜からなる三つの投与率(1:、
17α−エチニル−エストラジオール[LO55qとノ
ルエチンドロンα75〜からなる三つの投与単位とが交
互になって、三つの投与単位が合計7グループあり、始
めと終わりがノルエチンドロン(15ηを含有する配合
物である。
2、 17α−エチニル−エストラジオールl1035
■とノルエチンドロンα5ツからなる三つの投与単位と
、17α−エチニル−エストラジオールα35++yと
ノルエチンドロンα5ηからなる三つの投与単位とが交
互になって、三つの投与単位が合計7グループあり、始
めと終わりがノルエチンドロン[L5+yyを含有する
配合物である。
■とノルエチンドロンα5ツからなる三つの投与単位と
、17α−エチニル−エストラジオールα35++yと
ノルエチンドロンα5ηからなる三つの投与単位とが交
互になって、三つの投与単位が合計7グループあり、始
めと終わりがノルエチンドロン[L5+yyを含有する
配合物である。
典型的には、ホルモンの補欠薬剤の投与単位あたりのエ
ストロゲンの!lは、最小でエストロンヌルフエー1−
17’(は七の等腫物約13〜.最大でエストロンスル
フェート1宛はその等腫物約2.5rnfである。投与
単位当たジのグロゲスチンの量は、最低で0rIvIか
ら最高で5巧のノルエチンドロンl九はその等腫物であ
る。
ストロゲンの!lは、最小でエストロンヌルフエー1−
17’(は七の等腫物約13〜.最大でエストロンスル
フェート1宛はその等腫物約2.5rnfである。投与
単位当たジのグロゲスチンの量は、最低で0rIvIか
ら最高で5巧のノルエチンドロンl九はその等腫物であ
る。
いくつかの好ましい併用は下記のものを含む。
1、 ピペラジンエストロンスルフェートα75ツの3
投与単位’i、ピペラジンエストロンスルフェートα7
5+yyトノルエチンドロン135〜の3投与単位と交
互に用いる。
投与単位’i、ピペラジンエストロンスルフェートα7
5+yyトノルエチンドロン135〜の3投与単位と交
互に用いる。
2 ピペラジンエストロンスルフニー)[L75W9と
ノルエチンドロン(L15rnIの3投与単位を、ピペ
ラジンエストロンスルフェートα75mgト/ルエチン
ドロンα65mgの6投与単位と交互に用いる。
ノルエチンドロン(L15rnIの3投与単位を、ピペ
ラジンエストロンスルフェートα75mgト/ルエチン
ドロンα65mgの6投与単位と交互に用いる。
上記併用は、3又は4日群に分けてもよく。
3又は4日群のいずnかを用いて始め、そして他を用い
て終る。
て終る。
本発明の製剤は、経口的に、好1しくはタブレット形態
で、非経口的に、経舌下的に、経皮的に、経膣的に、経
鼻的に又は経頬的に投与してもよい。投与方法が製剤と
して有用なエストロゲン及びグロゲスチンの種類、並び
に投与単位を決定する。
で、非経口的に、経舌下的に、経皮的に、経膣的に、経
鼻的に又は経頬的に投与してもよい。投与方法が製剤と
して有用なエストロゲン及びグロゲスチンの種類、並び
に投与単位を決定する。
そのような系を製造する几めの関連方法を含む経皮的投
与方法は、従来よく知ら几でいる。
与方法は、従来よく知ら几でいる。
これに関しては、アメリカ合衆国特許第4752478
号、第4685911号、第4438139号及び第4
291014号の各明細書を参照してよい。
号、第4685911号、第4438139号及び第4
291014号の各明細書を参照してよい。
一般的に、製剤は投与方法に基づいて慣用の公知手順に
従って製造する。それ故、有効成分は投与の几めに薬学
的に許容さ′n?4る形態で公知方法に従って製造する
。前記成分は、七の必要量を適切な薬学的担体例えば添
加剤、ビヒクル及び/又は風味改良物質と共に配合する
。前記物質は希釈剤、結合剤及び潤滑剤として考えても
よい。ガム、澱粉及び砂糖も一般的項目である。前記物
質又は賦形剤の椙類の代表的なものは、マンニトール、
ラクトース、 澱粉、 スfアリン酸マグネシウム、サ
ッカリンナトリウム。
従って製造する。それ故、有効成分は投与の几めに薬学
的に許容さ′n?4る形態で公知方法に従って製造する
。前記成分は、七の必要量を適切な薬学的担体例えば添
加剤、ビヒクル及び/又は風味改良物質と共に配合する
。前記物質は希釈剤、結合剤及び潤滑剤として考えても
よい。ガム、澱粉及び砂糖も一般的項目である。前記物
質又は賦形剤の椙類の代表的なものは、マンニトール、
ラクトース、 澱粉、 スfアリン酸マグネシウム、サ
ッカリンナトリウム。
タルク、セルロース、クルコース、スクロース。
炭酸マグネシウム及び同種のものの薬学的グレードであ
る。有効成分(S)は全製剤の約α01重量%ないし約
9999重量%を占め、そして残部は薬学的に許容し得
る担体からなる。有効成分のパーセンテージは受渡し系
又は投与方法に従って変化してよく、そして従来技術の
慣用の方法に基づいて選ぶ。
る。有効成分(S)は全製剤の約α01重量%ないし約
9999重量%を占め、そして残部は薬学的に許容し得
る担体からなる。有効成分のパーセンテージは受渡し系
又は投与方法に従って変化してよく、そして従来技術の
慣用の方法に基づいて選ぶ。
それ故、有効成分は選ばれた担体と共に配合し、そして
例えばタブレット形態の場合には。
例えばタブレット形態の場合には。
そのタグレフトを形成する友めのタブノット成形装置内
に置き、続いて選ば几た養生法に従って包装する。
に置き、続いて選ば几た養生法に従って包装する。
製剤の経口形態においては、避妊薬は好ましい順序での
投与のために配置さfL7j毎日の投与量を有する薬学
的なキット又はパブケージの形態で製造するのが好まし
い。七れ故、別の観点からは1本発明は一致した特定の
順序(ここで投与単位の順序又は配置は毎日の投与の程
度に相当する)で複数の投与単位で配合型避妊薬を含む
薬学的パッケージも提供する。
投与のために配置さfL7j毎日の投与量を有する薬学
的なキット又はパブケージの形態で製造するのが好まし
い。七れ故、別の観点からは1本発明は一致した特定の
順序(ここで投与単位の順序又は配置は毎日の投与の程
度に相当する)で複数の投与単位で配合型避妊薬を含む
薬学的パッケージも提供する。
前記パッケージは、順に配置さ几た28投与単位を含む
透明パッケージの形態で、且つ本発明の周期的養生法の
几めに設定した配合されたエストロゲン/プロゲスチン
製剤を含む21又は24タブレツト及び七の後の7ない
し4の1ラシーボからなるのが好ましい。
透明パッケージの形態で、且つ本発明の周期的養生法の
几めに設定した配合されたエストロゲン/プロゲスチン
製剤を含む21又は24タブレツト及び七の後の7ない
し4の1ラシーボからなるのが好ましい。
グラシーボタブレットとホルモンを含むタブレットとは
色又は形が異なるのが好ましい。日付は表示を包装の際
に行ってもよい。包装は管状又は箱状又はストリッグ状
であってよい。箱は、投与が容易なように七の中に分け
て収納されているタブレット形態する円形、正方形、又
は七の他の形状であってよい。日付は表示は。
色又は形が異なるのが好ましい。日付は表示を包装の際
に行ってもよい。包装は管状又は箱状又はストリッグ状
であってよい。箱は、投与が容易なように七の中に分け
て収納されているタブレット形態する円形、正方形、又
は七の他の形状であってよい。日付は表示は。
各タブレットが使用されるべき日付げに応じて各タブレ
ットに隣接して示さ几ていてよい。タブレットが使用さ
nるべき順序のいくつかの表示は、その形態に関係なく
パッケージ上に表わすのが好lしい。
ットに隣接して示さ几ていてよい。タブレットが使用さ
nるべき順序のいくつかの表示は、その形態に関係なく
パッケージ上に表わすのが好lしい。
下記実施例において1本発明の特定の態様を示す。それ
らは本発明の詳細な説明するためのものであり、そして
如何なる限定をも意味しない。特記しない限り1部及び
パーセンチ−シバ重量による。
らは本発明の詳細な説明するためのものであり、そして
如何なる限定をも意味しない。特記しない限り1部及び
パーセンチ−シバ重量による。
実施例1
17α−エチニル−エストラジオール(EE)aOt5
”l’とノルエチンド07 (NET) a、ssyの
投与単位の3日相を、EECLO35”5’とNE’l
’0.75”lFの投与単位の3日相と交互に用い、7
相(21日又昧21投与単位)の全体に対して、始めと
終りにNETα5雫併用を行う。
”l’とノルエチンド07 (NET) a、ssyの
投与単位の3日相を、EECLO35”5’とNE’l
’0.75”lFの投与単位の3日相と交互に用い、7
相(21日又昧21投与単位)の全体に対して、始めと
終りにNETα5雫併用を行う。
実施例2
3日相(EE[Lo3syとNE’l’[L5ay)投
与単位)を、EE(LO55’5’とNETIIL35
グの3日相と交互に用い、始めと終りにα5ツ併用を行
う。
与単位)を、EE(LO55’5’とNETIIL35
グの3日相と交互に用い、始めと終りにα5ツ併用を行
う。
実施例3
EECL055’F(7)投与単位の2日相を、EEo
、035WとNETα35ツの投与単位と交互に用い、
始めと終りに第一の単位投与を用い、そして合計24日
間行う。
、035WとNETα35ツの投与単位と交互に用い、
始めと終りに第一の単位投与を用い、そして合計24日
間行う。
実施例4
EE(LO35ツとNET[1L15グの投与単位の3
日相を、EEα035ツ及びNETa、35IIFト交
互ニ用い、そして合計24日間行う。
日相を、EEα035ツ及びNETa、35IIFト交
互ニ用い、そして合計24日間行う。
実施例5
実施例1と2に示すような上記併用の各々の5日相と4
日相を、3又は4日相のいずれかを用いて始め、そして
他を用いて終るように使用する。
日相を、3又は4日相のいずれかを用いて始め、そして
他を用いて終るように使用する。
実施例6
上記の各々の4日及び3日相を製造し、NET(L5a
FとEEα035グの4日単位投与で出発し、そして終
りにNET(L75”FとEEo、055雫を用いる。
FとEEα035グの4日単位投与で出発し、そして終
りにNET(L75”FとEEo、055雫を用いる。
実施例7
上記製剤の各々の3日及び4日相を、NETQ、!+5
”l’とEElo3syの3日相を用イテ始め、そして
NET 1.5 ”J’とEEα035雫の4日相を用
いて終るように使用する。
”l’とEElo3syの3日相を用イテ始め、そして
NET 1.5 ”J’とEEα035雫の4日相を用
いて終るように使用する。
実施例8
実施例1と2に示すようシ投与単位を用いた1日交互相
を使用する。
を使用する。
実施例9
実施例1又は2に示すような投与単位製剤を用いて、2
日交互相を唯一の3日相を用いて終るか又は始まるよう
に使用する。
日交互相を唯一の3日相を用いて終るか又は始まるよう
に使用する。
実施例10
agao3sPとレボノルゲストレル(D−ノルゲスト
レル)n、ossyの3日相をEEα0351’jlと
レボノルゲストレル0.075”Pの3日相と交互に用
いる。
レル)n、ossyの3日相をEEα0351’jlと
レボノルゲストレル0.075”Pの3日相と交互に用
いる。
実施例11
EE[LO35’Fとノルゲステメートl1osyの3
日相をEEQ、、Q55sy及び/A/ゲスf % −
トao75’/と交互に用いる。
日相をEEQ、、Q55sy及び/A/ゲスf % −
トao75’/と交互に用いる。
実施例12
]JCL035”l’とノルゲスチメート(LO5”l
’の3日相をEE[10359及びノルゲスチメート1
035”5’と交互に用いる。
’の3日相をEE[10359及びノルゲスチメート1
035”5’と交互に用いる。
実施例13及び14
突破出血に関し、周期制御が許容される事を確立するた
めに、3周期全体の間−製剤を女性2八に投与した。試
験製剤は、17α−エチニル−エストラジオール0.0
35’J’とノルエチンドロンα5’/の3投与単位と
、17α−エチニル−エストラジオール[LO35”F
とノルエチンドロン0.75”lの3投与単位とを交互
に、三つの7群全体の間始めと終りにノルエチンドロン
[L5ツ併用を行って使用するものからなる。
めに、3周期全体の間−製剤を女性2八に投与した。試
験製剤は、17α−エチニル−エストラジオール0.0
35’J’とノルエチンドロンα5’/の3投与単位と
、17α−エチニル−エストラジオール[LO35”F
とノルエチンドロン0.75”lの3投与単位とを交互
に、三つの7群全体の間始めと終りにノルエチンドロン
[L5ツ併用を行って使用するものからなる。
1)実施例15
3箇月間経口避妊薬を含む如何なるホルモン製剤も摂取
しなかった23歳の未経産の女性が2周期の開本発明の
試験製剤を摂取することを承知した。被検者は健康であ
シ且つ喫煙しなかった。被検者は経口避妊薬の使用に対
して全く禁忌を持たず、そして彼女の月経周期は規則的
であった。被検者は21連続日(第一周期)に対して彼
女の周期(月経の開始が日1と考える)の第5番目の日
に試験製剤を用い始め、7日の間隔(如何なるホルモン
も存在しなかった)を置き、次いで別の21日(第二周
期)に対して試験製剤を用い始めた。第一周期において
、試験製剤を摂取している間、被検者は出血又は出血斑
が全くなく、そしてホルモン不存在間隔の第二番目の日
に急減出血が始まった。急減出血は5日間続き、そして
赤味を帯びた褐色の出血斑からなる通常の月経期間より
も軽かった。急減出血に伴う不快感は全くなかった。第
二周期においては、被検者は試験製剤を摂取している間
、出血又は出血斑もなく、そして再び褐色の非常に軽い
急減出血があり、それは試験製剤の摂取を止めた2日後
に始捷り、そして6日間続いた。被検者は二試験周期の
間、全く副作用を経験しなかった。
しなかった23歳の未経産の女性が2周期の開本発明の
試験製剤を摂取することを承知した。被検者は健康であ
シ且つ喫煙しなかった。被検者は経口避妊薬の使用に対
して全く禁忌を持たず、そして彼女の月経周期は規則的
であった。被検者は21連続日(第一周期)に対して彼
女の周期(月経の開始が日1と考える)の第5番目の日
に試験製剤を用い始め、7日の間隔(如何なるホルモン
も存在しなかった)を置き、次いで別の21日(第二周
期)に対して試験製剤を用い始めた。第一周期において
、試験製剤を摂取している間、被検者は出血又は出血斑
が全くなく、そしてホルモン不存在間隔の第二番目の日
に急減出血が始まった。急減出血は5日間続き、そして
赤味を帯びた褐色の出血斑からなる通常の月経期間より
も軽かった。急減出血に伴う不快感は全くなかった。第
二周期においては、被検者は試験製剤を摂取している間
、出血又は出血斑もなく、そして再び褐色の非常に軽い
急減出血があり、それは試験製剤の摂取を止めた2日後
に始捷り、そして6日間続いた。被検者は二試験周期の
間、全く副作用を経験しなかった。
2)実施例14
被検者は、17α−エチニル−エストラジオールとdl
−ノルゲストレル〔トリフアシル(Triphasil
) 、ライス製薬(Wyeth Phar −mac
eutic(10)s )の商標〕を含む市販の経口避
妊剤を連続して摂取していた27歳の未経産の女性であ
った。被検者は一周期の開本発明の試験製剤を摂取する
ことを承知した。
−ノルゲストレル〔トリフアシル(Triphasil
) 、ライス製薬(Wyeth Phar −mac
eutic(10)s )の商標〕を含む市販の経口避
妊剤を連続して摂取していた27歳の未経産の女性であ
った。被検者は一周期の開本発明の試験製剤を摂取する
ことを承知した。
被検者は最後のトリフアシルタブレットの使用もc′−
続く7日のホルモン不存在間隔の後、試験製剤を用い始
めた。試験製剤は21日間摂取され、続いて7日の薬剤
不存在間隔が取られた。被検者は、彼女が試験製剤を摂
取した期間中、全く出血斑又は出血がなく、そして試験
製剤の摂取を止めた2日後に始まった急減出血を経験し
た。急減出血は4日続き、痛みがなく、そして被検者の
通常の月経期間と同様の量及び色であった。被検者は試
験製剤による副作用を全く有しなかった。
続く7日のホルモン不存在間隔の後、試験製剤を用い始
めた。試験製剤は21日間摂取され、続いて7日の薬剤
不存在間隔が取られた。被検者は、彼女が試験製剤を摂
取した期間中、全く出血斑又は出血がなく、そして試験
製剤の摂取を止めた2日後に始まった急減出血を経験し
た。急減出血は4日続き、痛みがなく、そして被検者の
通常の月経期間と同様の量及び色であった。被検者は試
験製剤による副作用を全く有しなかった。
両波検者は、周期制御、副作用及び月経出血の項目にお
いて本試験製剤が許容され得ることを明らかにした。
いて本試験製剤が許容され得ることを明らかにした。
実施例によりホルモン−置換療法を詳しく説明する。
実施例15
ピペラジンエストロンスルフェート[L75”ll)投
与単位の3日相を、エストロンスルフェートQ、75ツ
とNET(L35ツの投与単位の3日相と交互に連続し
て、且つ経口的に与える。
与単位の3日相を、エストロンスルフェートQ、75ツ
とNET(L35ツの投与単位の3日相と交互に連続し
て、且つ経口的に与える。
実施例16
3日相(エストロンスルフェート(175mpトノルエ
テンドロンcL15”lFの投与単位)を、エストロン
スルフェート[L75115+トノルエチンドロン[L
35”l’の3日相と交互に連続して、且つ経口的に与
える。
テンドロンcL15”lFの投与単位)を、エストロン
スルフェート[L75115+トノルエチンドロン[L
35”l’の3日相と交互に連続して、且つ経口的に与
える。
実施例17
経口用の微細化した17β−エストラジオール11vの
5日相を、17β−エストラジオール1ツとノルエチン
ドロン(L35’j’の3日相ト交互に連続して与える
。
5日相を、17β−エストラジオール1ツとノルエチン
ドロン(L35’j’の3日相ト交互に連続して与える
。
実施例18
経皮用の17β−エストラジオール(100μg/日)
の3日相を、経皮用の17β−エストラジオール(10
0μg/日)と経皮用のノルエチンドロン(α55”l
l日)の3日相と交互に連続して与える。
の3日相を、経皮用の17β−エストラジオール(10
0μg/日)と経皮用のノルエチンドロン(α55”l
l日)の3日相と交互に連続して与える。
実施例19
エストロンスルフニー)1.25’/の3日相を、エス
トロンスルフェート1.25雫とノルエチンドロン(L
35”jlの3日相と交互に連続して、且つ経口的に与
える。
トロンスルフェート1.25雫とノルエチンドロン(L
35”jlの3日相と交互に連続して、且つ経口的に与
える。
実施例20
エストロンスルフニー)1.25”F’の3日相“を。
エストロンスルフェート1.25j!/トノルエチンド
ロンα5グの3日相と交互に連続して、且つ経口的に与
える。
ロンα5グの3日相と交互に連続して、且つ経口的に与
える。
実施例21
実施例15と14に示す投与単位を使用した1日又は2
日交互相を連続して、且つ経口的に与える。
日交互相を連続して、且つ経口的に与える。
実施例22
エストロンスルフェート0.75グ(7) 3 日a
ヲ、エストロンスルフェート0.75ツとノルゲスチメ
−) (1050’/の3日相と交互に連続して、且つ
経口的に与える。
ヲ、エストロンスルフェート0.75ツとノルゲスチメ
−) (1050’/の3日相と交互に連続して、且つ
経口的に与える。
実施例23
実施例13と14に示すような併用の各々の3日及び4
日相を、3又は4日相のいずれかを用いて始め、そして
連続的、且つ経口的に与える。
日相を、3又は4日相のいずれかを用いて始め、そして
連続的、且つ経口的に与える。
実施例24
実施例13と14に示すような併用の各々の2日及び3
日相を、2又は3日相のV、ずれかを用いて始め、そし
て連続的、且つ経口的に与える。
日相を、2又は3日相のV、ずれかを用いて始め、そし
て連続的、且つ経口的に与える。
本発明をその特定の態様に関して記載したけれども、種
々の変更をしてよく、そして本発明の観念及び範囲から
逸脱しないかぎり均等物を置換してよいということを当
業者は理ブγ1すべきであろう。更に特別の条件、材料
又は材料組成物、方法、製造工程又は複数の工程、又は
次いで本目的を本発明の精神に適合させるために、本発
明の本質的示唆から逸脱しないlil& !l)、多く
の改良を行ってもよい。
々の変更をしてよく、そして本発明の観念及び範囲から
逸脱しないかぎり均等物を置換してよいということを当
業者は理ブγ1すべきであろう。更に特別の条件、材料
又は材料組成物、方法、製造工程又は複数の工程、又は
次いで本目的を本発明の精神に適合させるために、本発
明の本質的示唆から逸脱しないlil& !l)、多く
の改良を行ってもよい。
特許出願人 ジエンキャップ リサーチ リミテッ
ド(ほか2名) 手続補正書 昭和63年12月14日
ド(ほか2名) 手続補正書 昭和63年12月14日
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 (1)おのおの連日投与される全部で20ないし35の
投与単位からなり;おのおのの投与単位が、複数のエス
トロゲン作用の優勢な投与単位と複数のプロゲスチン作
用の優勢な投与単位とが交互になつている相対的にエス
トロゲン作用の優勢な合剤及び相対的にプロゲスチン作
用の優勢な合剤から選択されるエストロゲンとプロゲス
チンの合剤からなる;また、おのおのの投与単位が薬理
学的に許容される担体を含んでいる、避妊の目的で妊娠
令の女性に投与するための調合薬。 (2)複数の相対的にエストロゲン作用の優勢な投与単
位が全投与単位の始めと終りにある請求項1記載の調合
薬。 (3)全投与単位が21であり、そして21投与単位の
後に、プラシーボまたはホルモンを含まない他の薬剤か
らなる追加の7投与単位が投与用として含まれている請
求項2記載の調合薬。 (4)全投与単位が24であり、そして24投与単位の
後に、プラシーボまたはホルモンを含まない他の薬剤か
らなる追加の4投与単位が投与用として含まれている請
求項2記載の調合薬。 (5)エストロゲンが合成及び天然エストロゲン類から
選択されてよく又プロゲスチンがあらゆるプロゲスチン
活性化合物から選択される請求項1ないし4記載の調合
薬。 (6)エストロゲンがエチニルエストラジオール、メス
トラノール及びキネストラノール、17α−エチニルエ
ストラジオール並びにそれらのエステル及びエーテルか
ら選択され、またプロゲスチンがプロゲステロン及びそ
の誘導体から選択される請求項1ないし4記載の調合薬
。 (7)エストロゲンが複合化したエキンエストロゲン、
エストラジオール−17β、エストラジオールバレレー
ト、エストロンピペラジン、エストロンスルフェート、
エストリオール、エストリオールサクシネート及びポリ
エストロールフォスフェートから選択され、そしてプロ
ゲスチンが17−ヒドロキシプロゲステロンエステル、
19−ノル−17−ヒドロキシプロゲステロンエステル
、17α−エチニルテストステロン、17α−エチニル
−19−ノル−テストステロン及びそれらの誘導体、ノ
ルエチンドロン、ノルエチンドロンアセテート、エチノ
ジオールジアセテート、ダイドロゲステロン、メドロキ
シ−プロゲステロンアセテート、ノルエチノドレル、ア
リルエストレノール、リノエストレノール、キンゲスタ
ノールアセテート、メドロゲストン、ノルゲストリエノ
ン、ジメチステロン、エチステロン、サイプロテロンア
セテート、レボノルゲストレル、d−ノルゲストレル、
d1−ノルゲストレル、d−17β−アセトキシ−13
β−エチル−17α−エチニル−ゴン−4−エン−3−
オンオキシム、サイロプロテロンアセテート、ゲストデ
ン、ノルゲスチメート及びデソゲストレルから選択され
る請求項1ないし4記載の調合薬。 (8)エストロゲンが17α−エチニルエストラジオー
ルから選択され、そしてプロゲスチンがノルエチンドロ
ル、d−ノルゲストレル及びノルゲスチメートから選択
される請求項1ないし4記載の調合薬。 (9)優勢な投与単位群の数が1ないし5であつてよい
請求項1ないし4記載の調合薬。 (10)優勢な投与単位群の数が3である請求項1ない
し4記載の調合薬。 (11)相対的にエストロゲン作用の優勢な三つの投与
単位が相対的にプロゲスチン作用の優勢な三つの投与単
位等と交互になつている請求項1ないし4記載の調合薬
。 (12)投与単位あたりのエストロゲン量が、17α−
エチニルエストラジオールについて最小約0.020m
g、最大約0.050mgの範囲であるか、または他の
合成または天然エストロゲンにおいて同等の投与量であ
り、そして投与単位あたりのプロゲスチン量が、ノルエ
チンドロンまたは合成もしくは天然プロゲスチンの同等
のものについて、最小約0.00mg、最大約1.00
mgの範囲である請求項1ないし4記載の調合薬。 (13)投与単位あたりのエストロゲン量が、17α−
エチニルエストラジオールについて最小約0.020m
g、最大約0.050mgの範囲であるか、または他の
合成または天然エストロゲンにおいて同等の投与量であ
り、そして投与単位あたりのプロゲスチン量が、ノルエ
チンドロンまたは合成もしくは天然プロゲスチンの同等
のものについて、最小約0.2mg、最大約1.00m
gの範囲である請求項1ないし4記載の調合薬。 (14)17α−エチニルエストラジオール0.035
mgとノルエチンドロン0.5mgからなる三つの投与
単位と、17α−エチニルエストラジオール0.035
mgとノルエチンドロン0.75mgからなる三つの投
与単位とが交互になっている請求項1ないし4記載の調
合薬。 (15)17α−エチニルエストラジオール0.035
mgとノルエチンドロン0.5mgからなる三つの投与
単位と、17α−エチニルエストラジオール0.035
mgとノルエチンドロン0.35mgからなる三つの投
与単位とが交互になつている請求項1ないし4記載の調
合薬。 (16)投与単位を三つ又は四つにグループ分けし、3
日群又は4日群のいずれかで始める請求項12記載の調
合薬。 (17)投与単位を三つ又は四つにグループ分けし、3
日群又は4日群のいずれかで始める請求項13記載の調
合薬。 (18)投与単位が経口、舌下、経皮、腔内、鼻内、非
経口的又は口腔投与用に製剤化されており、エストロゲ
ン及びプロゲスチン投与量が投与経路によって調整され
ている請求項1ないし4記載の調合薬。 (19)おのおのの投与単位が、複数のエストロゲン作
用の優勢な投与単位と複数のプロゲスチン作用の優勢な
投与単位とが交互になっている相対的にエストロゲン作
用の優勢な合剤及び相対的にプロゲスチン作用の優勢な
合剤から選択されるエストロゲンとプロゲスチンの合剤
の投与単位20ないし35からなり、各投与単位が錠剤
形態であり固定順序に配列されている薬剤パッケージ。 (20)複数の相対的にエストロゲン作用の優勢な投与
単位がエストロゲン−プロゲスチン投与単位の始めと終
りにある請求項19記載の薬剤パッケージ。 (21)全エストロゲン−プロゲスチン投与単位が21
であり、そして21投与単位の後に、プラシーボまたは
ホルモンを含まない他の薬剤からなる追加の7投与単位
が含まれている請求項20記載の薬剤パッケージ。 (22)全エストロゲン−プロゲスチン投与単位が24
であり、そして24投与単位の後に、プラシーボまたは
ホルモンを含まない他の薬剤からなる追加の4投与単位
が含まれている請求項20記載の薬剤パッケージ。 (23)エストロゲンが合成及び天然エストロゲン類か
ら選択されてよく又プロゲスチンがあらゆるプロゲスチ
ン活性化合物から選択される請求項19ないし22記載
の薬剤パッケージ。 (24)エストロゲンが複合化したエキンエストロゲン
、エストラジオール−17β、エストラジオールバレレ
ート、エストロンピペラジン、エストロンスルフェート
、エストリオール、エストリオールサクシネート及びポ
リエストロールフォスフェートから選択され、そしてプ
ロゲスチンが17−ヒドロキシプロゲステロンエステル
、19−ノル−17−ヒドロキシプロゲステロンエステ
ル、17α−エチニルテストステロン、17α−エチニ
ル−19−ノル−テストステロン及びそれらの誘導体、
ノルエチンドロン、ノルエチンドロンアセテート、エチ
ノジオールジアセテート、ダイドロゲステロン、メドロ
キシ−プロゲステロンアセテート、ノルエチノドレル、
アリルエストレノール、リノエストレノール、キンゲス
タノールアセテート、メドロゲストン、ノルゲストリエ
ノン、ジメチステロン、エチステロン、サイプロテロン
アセテート、レボノルゲストレル、d−ノルゲストレル
、d1−ノルゲストレル、d−17β−アセトキシ−1
3β−エチル−17α−エチニル−ゴン−4−エン−3
−オンオキシム、サイプロテロンアセテート、ゲストデ
ン、ノルゲスチメート及びデソゲストレルから選択され
る請求項19ないし22記載の調合薬。 (25)エストロゲンが17α−エチニルエストラジオ
ールから選択され、そしてプロゲスチンがノルエチンド
ロン、d−ノルゲストレル及びノルゲスチメートから選
択される請求項19ないし22記載の薬剤パッケージ。 (26)優勢な投与単位群の数が1ないし5であってよ
い請求項19ないし22記載の薬剤パッケージ。 (27)優勢な投与単位群の数が3である請求項19な
いし22記載の薬剤パッケージ。 (28)相対的にエストロゲン作用の優勢な三つの投与
単位が相対的にプロゲスチン作用の優勢な三つの投与単
位等と交互になっている請求項1ないし4記載の薬剤パ
ッケージ。 (29)投与単位あたりのエストロゲン量が、17α−
エチニルエストラジオールについて最小約 0.020mg、最大約0.050mgの範囲であるか
、または他の合成または天然エストロゲンにおいて同等
の投与量であり、そして投与単位あたりのプロゲスチン
量が、ノルエチンドロンまたは合成もしくは天然プロゲ
スチンの同等のものについて、最小約0.00mg、最
大約1.00mgの範囲である請求項19ないし22記
載の薬剤パッケージ。 (30)投与単位あたりのエストロゲン量が、17α−
エチニルエストラジオールについて最小約0.020m
g、最大約0.050mgの範囲であるか、または他の
合成または天然エストロゲンにおいて同等の投与量であ
り、そして投与単位あたりのプロゲスチン量が、ノルエ
チンドロンまたは合成もしくは天然プロゲスチンの同等
のものについて、最小約0.2mg、最大約1.00m
gの範囲である請求項20記載の薬剤パッケージ。 (31)17α−エチニルエストラジオール0.035
mgとノルエチンドロン0.5mgからなる三つの投与
単位と、17α−エチニルエストラジオール0.035
mgとノルエチンドロン0.75mgからなる三つの投
与単位とが交互になつている請求項19ないし22記載
の薬剤パッケージ。 (32)17α−エチニルエストラジオール0.035
mgとノルエチンドロン0.5mgからなる三つの投与
単位と、17α−エチニルエストラジオール0.035
mgとノルエチンドロン0.35mgからなる三つの投
与単位とが交互になっている請求項19ないし22記載
の薬剤パッケージ。 (33)投与単位を三つ又は四つにグループ分けし、3
日群又は4日群のいずれかで始める請求項12記載の薬
剤パッケージ。 (34)投与単位を三つ又は四つにグループ分けし、3
日群又は4日群のいずれかで始める請求項15記載の薬
剤パッケージ。 (35)複数のエストロゲン作用の優勢な投与単位と複
数のプロゲスチン作用の優勢な投与単位とが交互になつ
ている相対的にエストロゲン作用の優勢な合剤及び相対
的にプロゲスチン作用の優勢な合剤から選択されるエス
トロゲンとプロゲスチンの合剤からなる20ないし35
の投与単位を妊娠令の女性に連日投与することからなる
避妊の方法。 (36)複数の相対的にエストロゲン作用の優勢な投与
単位がエストロゲン−プロゲステン投与単位の始めと終
りにある請求項35記載の避妊の方法。 (37)全投与単位が21であり、そして21投与単位
の後に、プラシーボまたはホルモンを含まない他の薬剤
からなる追加の7投与単位が投与用として含まれている
請求項36記載の避妊の方法。 (38)全投与単位が24であり、そして21投与単位
の後に、プラシーボまたはホルモンを含まない他の薬剤
からなる追加の4投与単位が投与用として含まれている
請求項36記載の避妊の方法。 (39)エストロゲンが合成及び天然エストロゲン類か
ら選択されてよく又プロゲスチンがあらゆるプロゲスチ
ン活性化合物から選択される請求項35ないし38記載
の避妊の方法。 (40)エストロゲンがエチニルエストラジオール、メ
ストラノール及びキネストラノール、17α−エチニル
エストラジオール並びにそれらのエステル及びエーテル
から選択され、またプロゲスチンがプロゲステロン及び
その誘導体から選択される請求項35ないし38記載の
避妊の方法。 (41)エストロゲンが複合化したエキンエストロゲン
、エストラジオール−17β、エストラジオールバレレ
ート、エストロンピペラジン、エストロンスルフェート
、エストリオール、エストリオールサクシネート及びポ
リエストロールフォスフェートから選択され、そしてプ
ロゲスチンが17−ヒドロキシプロゲステロンエステル
、19−ノル−17−ヒドロキシプロゲステロンエステ
ル、17α−エチニルテストステロン、17α−エチニ
ル−19−ノル−テストステロン及びそれらの誘導体、
ノルエチンドロン、ノルエチンドロンアセテート、エチ
ノジオールジアセテート、ダイドロゲステロン、メドロ
キシ−プロゲステロンアセテート、ノルエチノドレル、
アリルエストレノール、リノエストレノール、キンゲス
タノールアセテート、メドロゲストン、ノルゲストリエ
ノン、ジメチステロン、エチステロン、サイプロテロン
アセテート、レボノルゲストレル、d−ノルゲストレル
、d1−ノルゲストレル、d−17β−アセトキシ−1
3β−エチル−17α−エチニル−ゴン−4−エン−3
−オンオキシム、サイプロテロンアセテート、ゲストデ
ン、ノルゲスチメート及びデソゲストレルから選択され
る請求項35ないし38記載の避妊の方法。 (42)エストロゲンが17α−エチニルエストラジオ
ールから選択され、そしてプロゲスチンがノルエチンド
ロン、d−ノルゲストレル及びノルゲスチメートから選
択される請求項35ないし38記載の避妊の方法。 (43)優勢な投与単位群の数が1ないし5であってよ
い請求項35ないし38記載の避妊の方法。 (44)優勢な投与単位群の数が3である請求項35な
いし38記載の避妊の方法。 (45)相対的にエストロゲン作用の優勢な三つの投与
単位が相対的にプロゲスチン作用の優勢な三つの投与単
位等と交互になっている請求項35ないし38記載の避
妊の方法。 (46)投与単位あたりのエストロゲン量が、17α−
エチニルエストラジオールについて最小約 0.020mg、最大約0.050mgの範囲であるか
、または他の合成または天然エストロゲンにおいて同等
の投与量であり、そして投与単位あたりのプロゲスチン
量が、ノルエチンドロンまたは合成もしくは天然プロゲ
スチンの同等のものについて、最小約0.00mg、最
大約1.00mgの範囲である請求項35ないし38記
載の避妊の方法。 (47)投与単位あたりのエストロゲン量が、17α−
エチニルエストラジオールについて最小約0.020m
g、最大約0.050mgの範囲であるか、または他の
合成または天然エストロゲンにおいて同等の投与量であ
り、そして投与単位あたりのプロゲスチン量が、ノルエ
チンドロンまたは合成もしくは天然プロゲスチンの同等
のものについて、最小約0.2mg、最大約1.00m
gの範囲である請求項35ないし38記載の避妊の方法
。 (48)ノルエチンドロン0.5mgを有する17α−
エチニル−エストラジオール0.035mgの3つの投
与単位と、ノルエチンドロン0.75mgを有する17
α−エチニル−エストラジオール 0.035mgの3つの投与単位とが交互になっている
請求項35ないし38記載の避妊の方法。 (49)17α−エチニル−エストラジオール0.03
5mgおよびノルエチンドロン0.5mgの3つの投与
単位と、17α−エチニル−エストラジオール0.03
5mgおよびノルエチンドロン0.35mgの3つの投
与単位とが交互になっている請求項35ないし38記載
の避妊の方法。 (50)投与単位を3つおよび4つの群に分け、3日ま
たは4日の群のいずれかで始める請求項35ないし38
記載の避妊の方法。 (51)投与単位を経口投与する請求項35ないし38
記載の避妊の方法。 (52)閉経、手術、放射線、または化学物質による卵
巣の切除もしくは摘出または先天性卵巣機能不全のいず
れかにより卵巣のエストロゲン及びプロゲステロンの産
生が妨げられた妊娠齢またはそれより高齢の女性のホル
モン治療用薬剤であって、 相対的にエストロゲン作用の優勢な合剤及 び相対的にプロゲスチン作用の優勢な合剤から選択され
、多数のエストロゲン作用の優勢な投与と多数のプロゲ
スチン作用の優勢な投与とが交互になっているエストロ
ゲンとプロゲスチンの合剤からなる連続して毎日投与す
るための複数の投与単位からなり、そして各投与単位は
所望により薬理学的に許容性の不活性担体を含有しても
良いことを特徴とするホルモン治療用薬剤。 (53)エストロゲンが合成及び天然エストロゲンから
選択され得、そしてプロゲスチンがあらゆる月経前期に
活性な化合物から選択される請求項52記載の薬剤。 (54)エストロゲンがエチニルエスラジオール、メス
トラノール及びキネストラノールからなる合成エストロ
ゲンから選択される請求項 52記載の薬剤。 (55)エストロゲンが17α−エチニルエストラジオ
ール並びにそれらのエステル及びエーテルからなる群か
ら選択される請求項52記載の薬剤。 (56)エストロゲンが抱合エキンエストロゲン、17
β−エストラジオール、エストラジオールバレレート、
エストロン、エストロンスルフェート、ピペラジンエス
トロンスルフェート、エストリオール、エストリオール
スクシネート及びポリエストロールホスフェートから選
択される天然エストロゲンである請求項52記載の薬剤
。 (57)プロゲスチンがプロゲステロン、17−ヒドロ
キシプロゲステロンエステル、19−ノル−17−ヒド
ロキシ−プロゲステロンエステル、17α−エチニルテ
ストステロン、 17α−エチニル−19−ノル−テストステロン及びそ
れらの誘導体、ノルエチンドロン、ノルエチンドロンア
セテート、エチノジオールジアセテート、ダイドロゲス
テロン、メドロキシプロゲステロンアセテート、ノルエ
チノドレル、アリルエストレノール、リノエストレノー
ル、キンゲスタノールアセテート、メドロゲストン、ノ
ルゲストリエノン、ジメチステロン、エチステロン、サ
イプロテロン、サイプロテロンアセテート、レボ−ノル
ゲストレル、d−ノルゲストレル、dl−ノルゲストレ
ル、d−17β−アセトキシ−13β−エチル−17α
−エチニル−ゴネ−4−エノ−3−オンオキシム、ゲス
トデン、ノルゲスチメート及びデソゲストレルから選択
される請求項52記載の薬剤。 (58)プロゲスチンがノルエチンドロン、ノルゲスチ
メート及びプロゲステロンから選択される請求項52記
載の薬剤。 (59)エステロゲンが請求項53ないし56記載のも
のであり、そしてプロゲスチンがプロゲステロン、17
−ヒドロキシプロゲステロンエステル、19−ノル−1
7−ヒドロキシ−プロゲンテロンエステル、17α−エ
チニルテストステロン、17α−エチニル−19−ノル
−テストステロン及びそれらの誘導体、ノルエチンドロ
ン、ノルエチンドロンアセテート、エチノジオールジア
セテート、ダイドロゲステロン、メドロキシプロゲステ
ロンアセテート、ノルエチノドレル、アリルエストレノ
ール、リノエストレノール、キンゲスタノールアセテー
ト、メドロゲストン、ノルゲストリエノン、ジメチステ
ロン、エチステロン、サイプロテロン、サイプロテロン
アセテート、レボ−ノルゲストレル、d−ノルゲストレ
ル、dl−ノルゲストレル、d−17β−アセトキシ−
13β−エチル−17α−エチニル−ゴネ−4−エノ−
3−オンオキシム、ゲストデン、ノルゲスチメート及び
デソゲストレルから選択される請求項52記載の薬剤。 (60)エストロゲンが請求項53ないし56記載のも
のであり、そして プロゲスチンがノルエチンドロン、ノルゲ スチメート及びプロゲステロンから選択される請求項5
2記載の薬剤。 (61)エストロゲンがピペラジンエストロンスルフェ
ートから選択され、そしてプロゲスチンがノルエチンド
ロン、d−ノルゲストレル及びノルゲスチメートから選
択される請求項52記載の薬剤。 (62)優勢な投与単位の数が1ないし5からなり得る
請求項52記載の薬剤。 (63)優勢な投与単位の数が3である請求項52記載
の薬剤。 (64)相対的にエストロゲン作用の優勢な3つの投与
単位と、相対的にプロゲスチン作用の優勢な3つの投与
単位とが次々に交互になっている請求項52記載の薬剤
。 (65)投与単位当たりのエストロゲンの量が、ピペラ
ジンエストロンスルフェート最低約0.3mgないし最
高約2.5mgの範囲であるか、またはその他の合成も
しくは天然エストロゲンにおいて当量の投与量であり、
そして投与単位当たりのプロゲスチンの量が、ノルエチ
ンドロンまたは合成もしくは天然プロゲスチンの同等物
最低約0.1mgないし最高約5.0mgの範囲である
請求項52記載の薬剤。 (66)ピペラジンエストロンスルフェート0.75m
gの3つの投与単位と、ピペラジンエストロンスルフェ
ート0.75mg及びノルエチンドロン0.35mgの
3つの投与単位とが交互になっており、そして薬剤が経
口の形態である請求項 52記載の薬剤。 (67)ピペラジンエストロンスルフェート0.75m
g及びノルエチンドロン0.15mgの3つの投与単位
とピペラジンエストロンスルフェート0.75mg及び
ノルエチンドロン0.35mgの3つの投与単位とが交
互になっており、そして薬剤が経口の形態である請求項
52記載の薬剤。 (68)経皮性の17β−エストラジオール(0.1m
g/日)の3つの投与単位と経皮性の17β−エストラ
ジオール(0.1mg/日)及び経皮性のノルエチンド
ロン(0.35mg/日)の3つの投与単位とが交互に
なっている請求項52記載の薬剤。 (69)ノルエチンドロン(0.15mg/日)を有す
る経皮性の17β−エストラジオール(0.1mg/日
)3日とノルエチンドロン(0.35mg/日)を有す
る経皮性の17β−エストラジオール(0.1mg/日
)とが交互になっている請求項52記載の薬剤。 (70)相対的にエストロゲン作用の優勢な合剤及び相
対的にプロゲスチン作用の優勢な合剤から選択されるエ
ストロゲン及びプロゲスチンの合剤からなる投与単位で
あって、多数のエストロゲン作用の優勢な投与単位と多
数のプロゲスチン作用の優勢な投与単位とが交互になっ
ている複数の毎日の投与単位を、連続的に、毎日順番に
女性に投与することからなる、そのような処置の必要な
女性に対して投与するためのホルモン補欠治療の方法。 (71)女性が閉経、手術、放射線、または化学物質に
よる卵巣の切除もしくは摘出または先天性卵巣機能不全
のいずれかにより卵巣のエストロゲン及びプロゲステロ
ンの産生が妨げられた妊娠齢またはそれより高齢の女性
である請求項70記載の方法。 (72)エストロゲンが合成及び天然エストロゲンから
選択され得、そしてプロゲスチンがあらゆる月経前期に
活性な化合物から選択される請求項70または71記載
の方法。 (73)エストロゲンが17α−エチニルエストラジオ
ール並びにそれらのエステル及びエーテルからなる群か
ら選択される請求項70または74記載の方法。 (74)エストロゲンが抱合エキンエストロゲン、17
β−エストラジオール、エストラジオールバレレート、
エストロン、エストロンスルフェート、ピペラジンエス
トロンスルフェート、エストリオール、エストリオール
スクシネート及びポリエストロールホスフェートから選
択される天然エストロゲンである請求項70または71
記載の方法。 (75)プロゲスチンがプロゲステロン、17−ヒヒド
ロキシプロゲステロンエステル、19−ノル−17−ヒ
ドロキシ−プロゲステロンエステル、17α−エチニル
テストステロン、17α−エチニル−19−ノル−テス
トステロン及びそれらの誘導体、ノルエチンドロン、ノ
ルエチンドロンアセテート、エチノジオールジアセテー
ト、ダイドロゲステロン、メドロキシプロゲステロンア
セテート、ノルエチノドレル、アリルエストレノール、
リノエストレノール、キンゲスタノールアセテート、メ
ドロゲストン、ノルゲストリエノン、ジメチステロン、
エチステロン、サイプロテロン、サイプロテロンアセテ
ート、レボ−ノルゲストレル、d−ノルゲストレル、d
l−ノルゲストレル、d−17β−アセトキシ−13β
−エチル−17α−エチニル−ゴネ−4−エノ−3−オ
ンオキシム、ゲストデシ、ノルゲスチメート及びデソゲ
ストレルから選択される請求項70または71記載の方
法。 (76)プロゲスチンがノルエチンドロン、ノルゲスチ
メート及びプロゲステロンから選択される請求項70ま
たは71記載の方法。 (77)エステロゲンがエチニルエスラジオール、メス
トラノール及びキネストラノールからなる合成エストロ
ゲンから選択され、そして プロゲスチンがプロゲステロン、17−ヒ ドロキシプロゲステロンエステル、19−ノル−17−
ヒドロキシ−プロゲステロンエステル、17α−エチニ
ルテストステロン、 17α−エチニル−19−ノル−テストステロン及びそ
れらの誘導体、ノルエチンドロン、ノルエチンドロンア
セテート、エチノジオールジアセテート、ダイドロゲス
テロン、メドロキシプロゲステロンアセテート、ノルエ
チノドレル、アリルエストレノール、リノエストレノー
ル、キンゲスタノールアセテート、メドロゲストン、ノ
ルゲストリエノン、ジメチステロン、エチステロン、サ
イプロテロン、サイプロテロンアセテート、レボ−ノル
ゲストレル、d−ノルゲストレル、dl−ノルゲストレ
ル、d−17β−アセトキシ−13β−エチル−17α
−エチニル−ゴネ−4−エノ−3−オンオキシム、ゲス
トデシ、ノルゲスチメート及びデソゲストレルから選択
される請求項70または71記載の方法。 (78)エストロゲンが17α−エチニルエストラジオ
ール並びにそれらのエステル及びエーテルからなる群か
ら選択され、そしてプロゲスチンがノルエチンドロン、
d−ノルゲストレル及びノルゲスチメートから選択され
る請求項70または71記載の方法。 (79)優勢な投与単位の数が1ないし5からなり得る
請求項70または71記載の方法。 (80)優勢な投与単位の数が3である請求項70また
は71記載の方法。 (81)相対的にエストロゲン作用の優勢な3つの投与
単位と、相対的にプロゲスチン作用の優勢な3つの投与
単位とが次々に交互になっている請求項70または71
記載の方法。 (82)投与単位当たりのエストロゲンの量が、ピペラ
ジンエストロンスルフェート最低約0.3mgないし最
高約5.0mgの範囲であるか、またはその他の合成も
しくは天然エストロゲンにおいて当量の投与量であり、
そして投与単位当たりのプロゲスチンの量が、ノルエチ
ンドロンまたは合成もしくは天然プロゲスチンの同等物
最低約0.0mgないし最高約5.0mgの範囲である
請求項70または71記載の方法。 (83)プロゲスチン作用の優勢な投与単位の数が2で
あり、そしてエストロゲン作用の優勢な投与単位の数が
3である請求項70または 71記載の方法。 (84)プロゲスチン作用の優勢な投与単位の数が3で
あり、そしてエストロゲン作用の優勢な投与単位の数が
2である請求項70または 71記載の方法。 (85)プロゲスチン作用の優勢な投与単位の数が3で
あり、そしてエストロゲン作用の優勢な投与単位の数が
4である請求項70または 71記載の方法。 (86)プロゲスチン作用の優勢な投与単位の数が4で
あり、そしてエストロゲン作用の優勢な投与単位の数が
3である請求項70または 71記載の方法。 (87)所望のホルモンを薬理学的に許容性の形態に調
製し、そしてこれを薬理学的に許容性の担体と共に調合
することからなる請求項1または52記載の薬剤の製造
方法。 (88)担体が添加剤、賦形剤及び/または芳香改良剤
から選択される請求項87記載の方法。 (89)担体がガム、スターチおよび糖から選択される
請求項88記載の方法。 (90)担体が製薬規格のマンニトール、ラクトースス
ターチ、ステアリン酸マグネシウム、サッカリンナトリ
ウム、タルク、セルロースから選択される請求項87記
載の方法。 (91)薬剤が経口投与に適当である形態に製造される
請求項87ないし90記載の方法。 (92)薬剤が、非経口的に、舌下に、経皮的に、膣内
に、鼻腔内に、または頬に、錠剤の形態での投与に適当
な形態に製造される請求項 87ないし91記載の方法。 (93)有効成分が薬剤全体の約0.01重量%ないし
約99.99重量%からなり、そして残部が薬理学的に
許容性の担体からなる請求項87ないし92記載の方法
。 (94)有効成分と投与単位が請求項2ないし18記載
のように製剤化される請求項93記載の方法。 (95)請求項1または52に記載したような投与単位
を含有する複数の錠剤またはその他の適当な薬剤の形態
からなる女性のホルモン治療のための多数の薬剤パック
。 (96)担体が添加剤、賦形剤及び/または芳香改良剤
から選択される請求項95記載の薬剤パック。 (97)担体がガム、スターチおよび糖から選択される
請求項96記載の薬剤パック。 (98)担体が製薬規格のマンニトール、ラクトースス
ターチ、ステアリン酸マグネシウム、サッカリンナトリ
ウム、タルク、セルロースから選択される請求項97記
載の薬剤パック。 (99)薬剤が経口投与に適当である形態に製造される
請求項95ないし98記載の薬剤パック。 (100)薬剤が、非経口的に、舌下に、経皮的に、膣
内に、鼻腔内に、または頬に、錠剤の形態での投与に適
当な形態に製造される請求項 95ないし99記載の薬剤パック。 (101)有効成分が薬剤全体の約0.01重量%ない
し約99.99重量%からなり、そして残部が薬理学的
に許容性の担体からなる請求項95ないし100記載の
薬剤パック。 (102)有効成分と投与単位が請求項2ないし18記
載のように製剤化される請求項101記載の薬剤パック
。
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