JPH01132523A - ホルモン製剤及び方法 - Google Patents
ホルモン製剤及び方法Info
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
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Description
【発明の詳細な説明】
〔産業上の利用分野〕
本発明は、エストロゲン（卵胞ホルモン）とグロゲスチ
ン（黄体ホルモン）の組合せを使用しかつ相対的に優性
のエストロゲン活性の短い時期と相対的に優性のグロゲ
スタゲン活性の短い時期とが交互にくる避妊製剤および
避妊方法に関する。ｌｆｃ閉経期ｌｆｃは去勢女性のホ
ルモン交換療法のために同様のホルモン組合せｔ用いる
製剤も記述される。
ン（黄体ホルモン）の組合せを使用しかつ相対的に優性
のエストロゲン活性の短い時期と相対的に優性のグロゲ
スタゲン活性の短い時期とが交互にくる避妊製剤および
避妊方法に関する。ｌｆｃ閉経期ｌｆｃは去勢女性のホ
ルモン交換療法のために同様のホルモン組合せｔ用いる
製剤も記述される。
〔従来の技術及び発明が解決しようとする課題〕月経周
期の黄体期において血清グロゲストロンレペルが増加し
セしてグロゲストロン仲介分泌物変化が子宮内膜におい
て生じる。グロゲストロン受容体の存在は、子宮内膜に
おけるグロゲストロン作用にとって必要な予備必須条件
であり（参照Ｗ（１０） ｔｅｒｓ、 Ｍ、 Ｒ，及び
Ｃ１ａｒｋ、 Ｊ、）ｔグロゲストロン受容体の量とエ
ストロゲン誘発の子宮応答拮抗作用との関係Ｅｎｄｏｃ
ｒｉｎｏｌｏｇｙ １０５二５８２、１９７９）−ｊし
て周期の卵胞期におけるエストロゲンの盛りはエストロ
ゲン及びグロゲストロン受容体の双方の発達に責任があ
ることが文献に示されている（参照Ｂａｙａｒｄ、 Ｆ
、、 Ｄａｍｉｌａｎｏ。
期の黄体期において血清グロゲストロンレペルが増加し
セしてグロゲストロン仲介分泌物変化が子宮内膜におい
て生じる。グロゲストロン受容体の存在は、子宮内膜に
おけるグロゲストロン作用にとって必要な予備必須条件
であり（参照Ｗ（１０） ｔｅｒｓ、 Ｍ、 Ｒ，及び
Ｃ１ａｒｋ、 Ｊ、）ｔグロゲストロン受容体の量とエ
ストロゲン誘発の子宮応答拮抗作用との関係Ｅｎｄｏｃ
ｒｉｎｏｌｏｇｙ １０５二５８２、１９７９）−ｊし
て周期の卵胞期におけるエストロゲンの盛りはエストロ
ゲン及びグロゲストロン受容体の双方の発達に責任があ
ることが文献に示されている（参照Ｂａｙａｒｄ、 Ｆ
、、 Ｄａｍｉｌａｎｏ。
８、、 Ｒｏｂｅｌ、 Ｐ、及びＢａｕｌｉｅｎ、 Ｅ
、 Ｅ、 ヒトの子宮内膜における細胞質及び核エスト
ラジオールとプロゲストｏ７受容体Ｊ、Ｃ１１ｎ Ｅｎ
ｄｏｃｒｉｎｏｌ Ｍｅｔａｂ。
、 Ｅ、 ヒトの子宮内膜における細胞質及び核エスト
ラジオールとプロゲストｏ７受容体Ｊ、Ｃ１１ｎ Ｅｎ
ｄｏｃｒｉｎｏｌ Ｍｅｔａｂ。
４６二６ｓｓ、 １９７８）、Ｊ一方、グロゲストロン
は。
は。
それ自身の受容体に対し負のフィードバック効果を働か
せ（参照Ｔｓｅｎｇ、Ｌ、及びＧｕｒｐｉｄｅ、 Ｅ、
ヒトの子宮内膜におけるエストラジオール受容体レベ
ルについてのグロゲスチンの効果Ｊ、Ｃ１１ｎＥｎｄｏ
ｃｒｉｎｏｌ Ｍｅｔａｂ、 ４１ 二４０２． １９
７５）そしテｌたおそらくエストロゲン受容体調節因子
の誘発により子宮内膜のエストロゲン受容体を低下調節
するように作用する（参照Ｌｅａｖ ｉ ｔ ｔ、 Ｗ
、 Ｗ、 。
せ（参照Ｔｓｅｎｇ、Ｌ、及びＧｕｒｐｉｄｅ、 Ｅ、
ヒトの子宮内膜におけるエストラジオール受容体レベ
ルについてのグロゲスチンの効果Ｊ、Ｃ１１ｎＥｎｄｏ
ｃｒｉｎｏｌ Ｍｅｔａｂ、 ４１ 二４０２． １９
７５）そしテｌたおそらくエストロゲン受容体調節因子
の誘発により子宮内膜のエストロゲン受容体を低下調節
するように作用する（参照Ｌｅａｖ ｉ ｔ ｔ、 Ｗ
、 Ｗ、 。
０ｋｕｌ ｉｃｚ、 Ｗ、 Ｃ，、ＭｃＣｒａｃｋｅｎ
、 Ｊ、ん、 Ｓｃｈｒａｒｒｍ、 Ｗ、 Ｓ 。
、 Ｊ、ん、 Ｓｃｈｒａｒｒｍ、 Ｗ、 Ｓ 。
及びＲｏｂｉｄｏｕｘ、 Ｗ、 Ｆ、 Ｊｒ、羊の子宮
にオｉフルフ。
にオｉフルフ。
ゲストロン停止に続く核エストロゲン受容体及びオキシ
トシン受答体の急速な回復Ｊ、 ＳｔｅｒｏｉｄＢｉｏ
ｃｈｅｍ、 ２２ ： ６８６．１９８５）。
トシン受答体の急速な回復Ｊ、 ＳｔｅｒｏｉｄＢｉｏ
ｃｈｅｍ、 ２２ ： ６８６．１９８５）。
これらの生理的変化は閉経後の女性においてエチニルエ
ストラジオールの投与によるエストロゲン及びグログス
チン受容体の誘発によって示されるように薬理学的に再
現することができる（参照Ｋｒｅｉｔｍａｎｎ、 Ｂ、
、 ｂｕｇａｔ、 ）Ｌ及びＢａｙａｒｄ。
ストラジオールの投与によるエストロゲン及びグログス
チン受容体の誘発によって示されるように薬理学的に再
現することができる（参照Ｋｒｅｉｔｍａｎｎ、 Ｂ、
、 ｂｕｇａｔ、 ）Ｌ及びＢａｙａｒｄ。
Ｆ、ヒトの子宮内膜におけるグロゲストロン受容体濃度
のエストロゲン及びグロゲスチン調節Ｊ。
のエストロゲン及びグロゲスチン調節Ｊ。
Ｃ１１ｎ Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ Ｍｅｔａｂ、 ４９
：９２６．１９７９）。
：９２６．１９７９）。
Ｎｅｕｍａｎｎｏｖａ等（参照ヒトの子宮内膜における
受容体力学及び１７ベーターヒドロキシステロイド脱水
素酵素についてタモキシフェン、メドロキシーグロゲス
トロン、及びその組合せの短期効果Ｕｂｓｔｅｔ、Ｇｙ
ｎｅｃｏ１．６６：６９５．１９８５）はｌ九、エスト
ロゲン盛りの女性においてメドロキシーグロゲストロン
アセテートの投与は子宮内膜のグロゲスチン受容体の濃
度を減少するとともに同時により能力の無いエストロン
へのエストラジオールの代謝を°請は負う酵素である１
７ペーターヒドロキシステロイド脱水素酵素ノ活性を増
加することを文献で示している。
受容体力学及び１７ベーターヒドロキシステロイド脱水
素酵素についてタモキシフェン、メドロキシーグロゲス
トロン、及びその組合せの短期効果Ｕｂｓｔｅｔ、Ｇｙ
ｎｅｃｏ１．６６：６９５．１９８５）はｌ九、エスト
ロゲン盛りの女性においてメドロキシーグロゲストロン
アセテートの投与は子宮内膜のグロゲスチン受容体の濃
度を減少するとともに同時により能力の無いエストロン
へのエストラジオールの代謝を°請は負う酵素である１
７ペーターヒドロキシステロイド脱水素酵素ノ活性を増
加することを文献で示している。
ヒト子宮内膜において抗エストロゲンとして作用するグ
ロゲスチンで以てエストロゲン及びグロゲス）ｏン又は
グロゲスチンの間に複雑相互作用が生じる。エストロゲ
ン及びグロゲスチン相互作用は１ｆｃ活発である。例え
ば、エストロゲン投与はエストロゲン及びグロゲスチン
受容体の濃度を３日以内にピークレベル、基準線の７倍
の高さに増加する（参照Ｅｋｅｒｔ、 ｋＬ、Ｌ、及び
Ｋａｔｚｅｎｅｌｌｅｎｂｏｇｅｎ、 Ｂ、 Ｓ、−次
組織培養におけるヒトの子宮内膜細胞二天然及び合成エ
ストロゲンによるグロゲストロン受容体レベルのガラス
器内調整Ｊ、Ｃ１１ｎ Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ Ｍｅｔ
ａｂ、 ５２：６９９゜１９８１）。受容体濃度の二倍
増加は一日以内で起きる。黄体期の最初から５８目にお
けるグロゲストロンの正常な生理レベルはエストロゲン
受容体数の急速かつ重要な減少をもたらす（参照Ｋｒｅ
ｉ ｔｍａｎｎ−Ｇｉｍｂ（１０）、 Ｂ、、 Ｂａｙ
ａｒｄ、 Ｆ、、 Ｎ１ｘｏｎ、 Ｗ。
ロゲスチンで以てエストロゲン及びグロゲス）ｏン又は
グロゲスチンの間に複雑相互作用が生じる。エストロゲ
ン及びグロゲスチン相互作用は１ｆｃ活発である。例え
ば、エストロゲン投与はエストロゲン及びグロゲスチン
受容体の濃度を３日以内にピークレベル、基準線の７倍
の高さに増加する（参照Ｅｋｅｒｔ、 ｋＬ、Ｌ、及び
Ｋａｔｚｅｎｅｌｌｅｎｂｏｇｅｎ、 Ｂ、 Ｓ、−次
組織培養におけるヒトの子宮内膜細胞二天然及び合成エ
ストロゲンによるグロゲストロン受容体レベルのガラス
器内調整Ｊ、Ｃ１１ｎ Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ Ｍｅｔ
ａｂ、 ５２：６９９゜１９８１）。受容体濃度の二倍
増加は一日以内で起きる。黄体期の最初から５８目にお
けるグロゲストロンの正常な生理レベルはエストロゲン
受容体数の急速かつ重要な減少をもたらす（参照Ｋｒｅ
ｉ ｔｍａｎｎ−Ｇｉｍｂ（１０）、 Ｂ、、 Ｂａｙ
ａｒｄ、 Ｆ、、 Ｎ１ｘｏｎ、 Ｗ。
Ｅ、及びＨｏｄｇｅｎ、 Ｇ、 Ｄ、正常な月経周期の
間のサル子Ｂ内膜中のエストロゲン及びグログストロン
処理体のパターン５ｔｅｒｏｉｄｓ ３５：４７１．１
９８０）。
間のサル子Ｂ内膜中のエストロゲン及びグログストロン
処理体のパターン５ｔｅｒｏｉｄｓ ３５：４７１．１
９８０）。
イヌ奇胎マカク（ｃｙｎｏｍｏｌｇｏｕｓ ｍａｃａｑ
ｕｅｓ） ヘのグロゲストロンの外因性投与は１ないし
２日以内にエストロゲン受容体を有効に抑制しく参照Ｗ
ｅ ｓ ｔ Ｎ、 Ｂ、及びＢｒｅｎｎｅｒ、 Ｒ＋、
Ｍ、イヌ奇胎マカク頚。
ｕｅｓ） ヘのグロゲストロンの外因性投与は１ないし
２日以内にエストロゲン受容体を有効に抑制しく参照Ｗ
ｅ ｓ ｔ Ｎ、 Ｂ、及びＢｒｅｎｎｅｒ、 Ｒ＋、
Ｍ、イヌ奇胎マカク頚。
子宮内膜及び卵管における連続エストラジオール−グロ
グストロン処理の間のエストラジオール受容体のグロゲ
ストロン仲介抑制Ｊ、ＳｔｅｒｏｉｄＢｉｏｃｈｅｍ、
２２：２９．１９８５）そしてメドロキシーグロゲス
テロンアセテートは月経前の女性におけるグロゲスチン
受容体レベルを４時間以内に効果的に抑制することがで
きた（参照ＮｅＬＩｎａｎｎｏｖａＭ、、 Ｋａｕｐｐ
ｉｌａ、 Ａ、、 Ｋｉｖｉｎｅｎ、 Ｓ、及びＶｉ
ｈｋｏ、ル、ヒトの子宮内膜における受容体力学及び１
７ベーターヒドロキシステロイド脱水素酵素についての
タモキシフヱン、メドロキシーグロゲ−ステロンアセテ
ート、及びその組合せの短期間効果。
グストロン処理の間のエストラジオール受容体のグロゲ
ストロン仲介抑制Ｊ、ＳｔｅｒｏｉｄＢｉｏｃｈｅｍ、
２２：２９．１９８５）そしてメドロキシーグロゲス
テロンアセテートは月経前の女性におけるグロゲスチン
受容体レベルを４時間以内に効果的に抑制することがで
きた（参照ＮｅＬＩｎａｎｎｏｖａＭ、、 Ｋａｕｐｐ
ｉｌａ、 Ａ、、 Ｋｉｖｉｎｅｎ、 Ｓ、及びＶｉ
ｈｋｏ、ル、ヒトの子宮内膜における受容体力学及び１
７ベーターヒドロキシステロイド脱水素酵素についての
タモキシフヱン、メドロキシーグロゲ−ステロンアセテ
ート、及びその組合せの短期間効果。
０ｂｓｔｅｔ、Ｇｙｎｅｒｏｌ、 ６６：６９５．１９
ａｓ）。、：ｆＬに対シ、一定のエストロゲンレベルの
存在におけるグログストロン処理は、羊の子宮内膜にお
いてエストロゲン誘発の生理応答即ちオキシトシン受容
体の生成と関連して、核エストロゲン受容体の急速な（
６ないし１２時間）回復をも几らすことが示されている
（参照Ｌｅａｖｉｔｔ、 Ｗ、Ｗ、。
ａｓ）。、：ｆＬに対シ、一定のエストロゲンレベルの
存在におけるグログストロン処理は、羊の子宮内膜にお
いてエストロゲン誘発の生理応答即ちオキシトシン受容
体の生成と関連して、核エストロゲン受容体の急速な（
６ないし１２時間）回復をも几らすことが示されている
（参照Ｌｅａｖｉｔｔ、 Ｗ、Ｗ、。
０ｋｕｌ ｉｃｚ、 Ｗ、 Ｃ，、ＭｃＣｒａｃｋｅｎ
、 Ｊ、尤、 ５ｃｈｒａｒｒｙｎ、 Ｗ、 Ｓ。
、 Ｊ、尤、 ５ｃｈｒａｒｒｙｎ、 Ｗ、 Ｓ。
及びＲ＋ｏｂｉｄｏｕｘ、 Ｗ、 Ｆ、 Ｊｒ、 ヒ
ツジの子宮におけるグログストロン処理に続く核エスト
ロゲン受容体及びオキシトシン受容体の急速な回復Ｊ。
ツジの子宮におけるグログストロン処理に続く核エスト
ロゲン受容体及びオキシトシン受容体の急速な回復Ｊ。
５ｔｅｒｏｉｄ Ｂｉｏｃｈｅｍ、 ２２ ： ６８６
．１ ｑ ａ ５ ）。同様の現象は妊娠したモルモッ
ト（テンジクネズミ）においてエストロゲンレベルが分
娩前にプロゲストロンレベルに対し上昇したときに生じ
る（参照Ａｌｅｘａｎｄｒｏｖａ、 Ｍ、及び５ｏｌｏ
ｆｆ、 Ｍ、 Ｓ、 モＡ／モ１トにおけるオキシトシ
ン受容体及び分娩Ｂｉｏ１．Ｒｅｐｒｏｄ、 ２２ ：
１１０６．１９８０ ） 。
．１ ｑ ａ ５ ）。同様の現象は妊娠したモルモッ
ト（テンジクネズミ）においてエストロゲンレベルが分
娩前にプロゲストロンレベルに対し上昇したときに生じ
る（参照Ａｌｅｘａｎｄｒｏｖａ、 Ｍ、及び５ｏｌｏ
ｆｆ、 Ｍ、 Ｓ、 モＡ／モ１トにおけるオキシトシ
ン受容体及び分娩Ｂｉｏ１．Ｒｅｐｒｏｄ、 ２２ ：
１１０６．１９８０ ） 。
従って、エストロゲンは、エストロゲン及びグロゲスチ
ン受容体の双方の０度を刺激しそして子宮内膜の感受性
をエストロゲン及び１０ゲスチンの双方に誘発するよう
に作用することは明らかである。グロゲストロン２．７
はグロゲスチンは子宮内膜繊織中のエストロゲン受答体
を減少することによってまた１７ベーターヒドロキシス
テロイド脱水素酵素活性を増加することによって抗エス
トロゲン活性を発揮する。しがし、ヒトの子宮内膜機能
についてのグログストロンの刺激効果は、おそらくグロ
ゲスチン及びエストロゲン受容体の自己刺激低下調節の
ため。
ン受容体の双方の０度を刺激しそして子宮内膜の感受性
をエストロゲン及び１０ゲスチンの双方に誘発するよう
に作用することは明らかである。グロゲストロン２．７
はグロゲスチンは子宮内膜繊織中のエストロゲン受答体
を減少することによってまた１７ベーターヒドロキシス
テロイド脱水素酵素活性を増加することによって抗エス
トロゲン活性を発揮する。しがし、ヒトの子宮内膜機能
についてのグログストロンの刺激効果は、おそらくグロ
ゲスチン及びエストロゲン受容体の自己刺激低下調節の
ため。
短い期間であることは明らかである。例えば。
１７ベーターヒドロキシステロイド脱水、を酵素につい
てのグログストロンの効果は３日でピークとなりそして
七の後酵素の抑制によって２ないし３週間続く（参照Ｗ
ｈ ｉ ｔ ｅｈｃａｄ、 Ｍ、 ］ 、、 Ｔｏｗｎ
ｓｅｎｄ。
てのグログストロンの効果は３日でピークとなりそして
七の後酵素の抑制によって２ないし３週間続く（参照Ｗ
ｈ ｉ ｔ ｅｈｃａｄ、 Ｍ、 ］ 、、 Ｔｏｗｎ
ｓｅｎｄ。
Ｐ、 Ｔ、、 Ｐｒｙｓｅ−Ｄａｖｉｅｓ、 Ｊ、等閉
経後の子宮内膜の生化学及び形態学についてのエストロ
ゲン及びグロゲスチンの効果、Ｎ、Ｅｎｇｌ、Ｊ、Ｍｅ
ｄ ３０５：１５９９゜１９８１）。
経後の子宮内膜の生化学及び形態学についてのエストロ
ゲン及びグロゲスチンの効果、Ｎ、Ｅｎｇｌ、Ｊ、Ｍｅ
ｄ ３０５：１５９９゜１９８１）。
最近多数の避妊製剤が市場に出廻っている。
こｒＬはいくつかの一般型に容易に分類することができ
る。こ几らの第一のものは単イＵ裂創として仰られてい
る。これらは一定量のエストロゲン及びグロゲスチンを
含有する。こｎらピルを用いた妨害側効果はピルのエス
トロゲン及びグログスチン成分間のバランスに依存する
。例えば、相対的にグロゲスチン優性のピルを用いると
、製剤は：時間外で、エストロゲン及びグロゲスチン受
容体の枯１！４ヲもたらすであろう。予測される結果は
、オン−ピル（ｏｎ−ｐｉｌｌ）無月軽重たは不良の上
皮形成による突発出血もしくは発炎のいずれかを結局ひ
き起しうる無刺激（ｕｎｄｅｒｓｔｉｍｕｌａｔｅｄ）
または萎縮子宮内膜である。
る。こ几らの第一のものは単イＵ裂創として仰られてい
る。これらは一定量のエストロゲン及びグロゲスチンを
含有する。こｎらピルを用いた妨害側効果はピルのエス
トロゲン及びグログスチン成分間のバランスに依存する
。例えば、相対的にグロゲスチン優性のピルを用いると
、製剤は：時間外で、エストロゲン及びグロゲスチン受
容体の枯１！４ヲもたらすであろう。予測される結果は
、オン−ピル（ｏｎ−ｐｉｌｌ）無月軽重たは不良の上
皮形成による突発出血もしくは発炎のいずれかを結局ひ
き起しうる無刺激（ｕｎｄｅｒｓｔｉｍｕｌａｔｅｄ）
または萎縮子宮内膜である。
一方、相対的にエストロゲン優性の製剤を用いると、長
期使用により子宮内膜の生長において確認さ几ていない
脆弱性ストロマ（ｓｔｒｏｍａ）の発達と連続発炎また
は突発出血をもたらすであろうことは可能である。
期使用により子宮内膜の生長において確認さ几ていない
脆弱性ストロマ（ｓｔｒｏｍａ）の発達と連続発炎また
は突発出血をもたらすであろうことは可能である。
トリファシクス（ｔｒｉｐｈａｓｉｃｓ）として知ら几
る新製剤はエストロゲン及びグロゲスチンの種々のレベ
ルを有する。最も多くの場合相対的に一定レベルのエス
トロゲンと周期を通して段階的に増加するグロゲスチン
よりなる。このパターンのエストロゲン及びグロゲスチ
ン投与ハハッケージの始めにおいて相対的にエストロゲ
ン優性の製剤でバグケージの最後に向けてグロゲスタゲ
ン活性が増加するものとなる。パッケージの始めでのエ
ストロゲン活性は子宮内膜がパッケージの終りに向けて
増加するグロゲスチンのレベルに感受しやすくするよう
にエストロゲン及びグロゲスチン受容体の双方を誘発す
るので。
る新製剤はエストロゲン及びグロゲスチンの種々のレベ
ルを有する。最も多くの場合相対的に一定レベルのエス
トロゲンと周期を通して段階的に増加するグロゲスチン
よりなる。このパターンのエストロゲン及びグロゲスチ
ン投与ハハッケージの始めにおいて相対的にエストロゲ
ン優性の製剤でバグケージの最後に向けてグロゲスタゲ
ン活性が増加するものとなる。パッケージの始めでのエ
ストロゲン活性は子宮内膜がパッケージの終りに向けて
増加するグロゲスチンのレベルに感受しやすくするよう
にエストロゲン及びグロゲスチン受容体の双方を誘発す
るので。
子宮内膜の安定性はこれらピルを用いるとより良好とな
りつる。パッケージの終りに向けてのグロゲスチン接触
の相対的゛に長い期間はエストロゲン及びグロゲスチン
受容体とその活性の減少をなお導きうるけｎども、グロ
ゲスチン活性はより濃厚な、より安定な子宮内膜ストロ
マを生成する。この種の製剤を用いての重要な問題は、
こｎらピルを薬剤相互作用に感じやすくするバグケージ
の始めにおける低投与量のステロイド１７’Ｃは突発排
卵を導きつる不良ビルである。
りつる。パッケージの終りに向けてのグロゲスチン接触
の相対的゛に長い期間はエストロゲン及びグロゲスチン
受容体とその活性の減少をなお導きうるけｎども、グロ
ゲスチン活性はより濃厚な、より安定な子宮内膜ストロ
マを生成する。この種の製剤を用いての重要な問題は、
こｎらピルを薬剤相互作用に感じやすくするバグケージ
の始めにおける低投与量のステロイド１７’Ｃは突発排
卵を導きつる不良ビルである。
パッケージの始めは、使用者が卵胞の発達が始ｌる間で
あるところの７日の無薬剤期間を終えてし１つので、突
発排卵の而で重大な時期である。妊娠が起らないとして
も突発排卵は周期の調整を良好にできないであろう。
あるところの７日の無薬剤期間を終えてし１つので、突
発排卵の而で重大な時期である。妊娠が起らないとして
も突発排卵は周期の調整を良好にできないであろう。
エストロゲン交換療法は、閉経期の女性においていくつ
かの理由のため警告さ几ている。エストロゲン交換は顔
面潮紅を和らげそしてこの潮紅の免荷及び寝汗は睡眠パ
ターンを改善しかつ患者の一般感情を良好なものとする
のに寄与する（参照Ｃａｍｐｂｅｌｌ Ｓ、、 Ｗｈｉ
ｔｅｈｅａｄ Ｍ、 １． 工ＪＬトロゲン療法及び閉
経期症候群Ｉｎ Ｃ１１ｎｉｃｓ １ｎＯｂｓｔｅｔｒ
ｉｃｓ ａｎｄ Ｇｙｎｅｃｏｌｏｇｙ ： Ｖｏｌｕ
ｍｅ ４ 、、閉経Ｒ，Ｂ、Ｇｒｅｅｎｂｌａｔ ｔ、
ｔｒ、ｗ、ｗ、５ｔｕｄｄ、Ｌｏｎｄｏｎ、Ｗ、Ｂ。
かの理由のため警告さ几ている。エストロゲン交換は顔
面潮紅を和らげそしてこの潮紅の免荷及び寝汗は睡眠パ
ターンを改善しかつ患者の一般感情を良好なものとする
のに寄与する（参照Ｃａｍｐｂｅｌｌ Ｓ、、 Ｗｈｉ
ｔｅｈｅａｄ Ｍ、 １． 工ＪＬトロゲン療法及び閉
経期症候群Ｉｎ Ｃ１１ｎｉｃｓ １ｎＯｂｓｔｅｔｒ
ｉｃｓ ａｎｄ Ｇｙｎｅｃｏｌｏｇｙ ： Ｖｏｌｕ
ｍｅ ４ 、、閉経Ｒ，Ｂ、Ｇｒｅｅｎｂｌａｔ ｔ、
ｔｒ、ｗ、ｗ、５ｔｕｄｄ、Ｌｏｎｄｏｎ、Ｗ、Ｂ。
５ａｕｎｄｅｒｓ、 １９７７．ベージ５１−４７ ；
Ｅｒ１ｉｋ Ｙ、。
Ｅｒ１ｉｋ Ｙ、。
Ｔａｔａｒｙｎ １． Ｖ、、 Ｍｅｌｄｒｕｍ １１
． Ｒ，等寝起きエピソードと閉経期顔面潮紅の関連Ｊ
ＡＭＡ ２４ ： １７４１゜１９８１）。エストロゲ
ン交換は、閉経後の骨格。
． Ｒ，等寝起きエピソードと閉経期顔面潮紅の関連Ｊ
ＡＭＡ ２４ ： １７４１゜１９８１）。エストロゲ
ン交換は、閉経後の骨格。
特に椎骨本体からのカルシウム損失を抑え、圧挫骨折及
び体長損失を防止する（参照Ｌｉｎｄｓａｙｋｉｋ、
Ｈａｒｔ Ｄ、Ｍ、、 Ｆｏｒｒｅｓｔ、 Ｃ，等卵巣
摘出さｆＬ７’（女性におけるを椎オステオポローシス
の防止。
び体長損失を防止する（参照Ｌｉｎｄｓａｙｋｉｋ、
Ｈａｒｔ Ｄ、Ｍ、、 Ｆｏｒｒｅｓｔ、 Ｃ，等卵巣
摘出さｆＬ７’（女性におけるを椎オステオポローシス
の防止。
Ｌａｎｃｅｔ ２：１１５１．１９８０）。長期間エス
トロゲン療法はまた前腕及び股関節部の古典的なオステ
オポローシス骨折の発生率の減少と関連するという数々
の研究が今報告されている（参照Ｈｕｔｃｈｉｎｓｏｎ
、 Ｔ、ん、 Ｐｏ１ａｎｓｋｙ、 ８．Ｍ、、 Ｆｉ
ｎｅｓｔｅｉｎ、 Ａ。
トロゲン療法はまた前腕及び股関節部の古典的なオステ
オポローシス骨折の発生率の減少と関連するという数々
の研究が今報告されている（参照Ｈｕｔｃｈｉｎｓｏｎ
、 Ｔ、ん、 Ｐｏ１ａｎｓｋｙ、 ８．Ｍ、、 Ｆｉ
ｎｅｓｔｅｉｎ、 Ａ。
股関節部及び遠位の撓骨の骨折に対する閉経後のエスト
ロゲン保ｆｉＬａｎｃｅｔ ２ニア０６．１９７９ ；
Ｐａｇａｎ ｉｎ ｉ ＝Ｈｉ １１ 、ん、 Ｒｏｓ
ｓ、 Ｒ，に、、 Ｇｅｒｋｉｎｓ、 Ｖ、 Ｒ。
ロゲン保ｆｉＬａｎｃｅｔ ２ニア０６．１９７９ ；
Ｐａｇａｎ ｉｎ ｉ ＝Ｈｉ １１ 、ん、 Ｒｏｓ
ｓ、 Ｒ，に、、 Ｇｅｒｋｉｎｓ、 Ｖ、 Ｒ。
等股関節骨折における閉経後のエストロゲン療法の対照
症例研究Ａｎｎ（１０）ｓ ｏｆ Ｉｎｔｅｒｎ（１０
） Ｍｅｄｉｃｉｎｅ９５；２８．１９８１ ： Ｗｅ
ｉｓｓ Ｎ、Ｓ、、 Ｕｒｅ Ｃ，Ｌ、、Ｂａ１ｌａｒ
ｄＪ、Ｈ，等エストロゲンの閉経後使用による股関節部
及び下側前腕の骨折の危険性の減少ＮｅｗＥｎｇ’１ａ
ｎｄ Ｊｏｕｒｎ（１０） ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ
５０３ ： １１９５゜１９８０）。長期間エストロゲ
ン使用の別の有益な効果は、おそらく血中リボたんばく
濃度の変化を介しての虚血性心臓病による死亡の危険性
の減少である（参照Ｒｏｓｓ ＨＬＫ、、 Ｐａｇａｎ
ｉｎｉ −Ｈｉ １１Ａ、、 Ｍａｃｋ Ｔ、Ｍ、等閉
経期のエストロゲン療法および虚血性心臓病からの保護
Ｌａｎｃｅｔ、 １ ： ８５８゜１９８１）。エスト
ロゲン交換は１次滑液鞘及び尿道の血管分布及び健康を
改良することが示さ几ている。閉経期症状を免荷するの
に必要な投与量においてエストロゲン投与と関連する唯
一の主要危険因子は、子宮内膜の過刺激と子宮内膜癌の
危険性増大である（参照Ｃｒａｍｅｒ Ｄ、Ｗ、。
症例研究Ａｎｎ（１０）ｓ ｏｆ Ｉｎｔｅｒｎ（１０
） Ｍｅｄｉｃｉｎｅ９５；２８．１９８１ ： Ｗｅ
ｉｓｓ Ｎ、Ｓ、、 Ｕｒｅ Ｃ，Ｌ、、Ｂａ１ｌａｒ
ｄＪ、Ｈ，等エストロゲンの閉経後使用による股関節部
及び下側前腕の骨折の危険性の減少ＮｅｗＥｎｇ’１ａ
ｎｄ Ｊｏｕｒｎ（１０） ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ
５０３ ： １１９５゜１９８０）。長期間エストロゲ
ン使用の別の有益な効果は、おそらく血中リボたんばく
濃度の変化を介しての虚血性心臓病による死亡の危険性
の減少である（参照Ｒｏｓｓ ＨＬＫ、、 Ｐａｇａｎ
ｉｎｉ −Ｈｉ １１Ａ、、 Ｍａｃｋ Ｔ、Ｍ、等閉
経期のエストロゲン療法および虚血性心臓病からの保護
Ｌａｎｃｅｔ、 １ ： ８５８゜１９８１）。エスト
ロゲン交換は１次滑液鞘及び尿道の血管分布及び健康を
改良することが示さ几ている。閉経期症状を免荷するの
に必要な投与量においてエストロゲン投与と関連する唯
一の主要危険因子は、子宮内膜の過刺激と子宮内膜癌の
危険性増大である（参照Ｃｒａｍｅｒ Ｄ、Ｗ、。
Ｋｎａｐｐ Ｌ Ｃ，子宮内膜癌及び外因性ニス）ａゲ
ンの疫学的研究レヴｚ−Ｏｂｓｔｅｔｒｉｃｓ ａｎｄ
（）ｙｎｅｃｏｌｏｇｙ５４ ： ５２１．１９７９
： ８ｈａｐｉｒｏ Ｓ、、 Ｃｏｕｇｈｍａｎ Ｄ
、Ｗ、。
ンの疫学的研究レヴｚ−Ｏｂｓｔｅｔｒｉｃｓ ａｎｄ
（）ｙｎｅｃｏｌｏｇｙ５４ ： ５２１．１９７９
： ８ｈａｐｉｒｏ Ｓ、、 Ｃｏｕｇｈｍａｎ Ｄ
、Ｗ、。
５ｌｏａｎ Ｄ、等子宮内膜の腺癌に関して結合エスト
ロゲンの最近及び過去の使用Ｎｅｗ ＥｎｇｌａｎｄＪ
ｏｕｒｎ（１０） ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ ３０３：
４Ｂ５．１９８０）。
ロゲンの最近及び過去の使用Ｎｅｗ ＥｎｇｌａｎｄＪ
ｏｕｒｎ（１０） ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ ３０３：
４Ｂ５．１９８０）。
エストロゲンは、細胞有糸分裂及び増殖を刺激しかつ１
）ＮＡ合成と子′ｇ内膜中の核エストラジオール受容体
のレベルを増加することにより子宮内膜の癌に罹患しや
すくする（参照ＷｈｉｔｅｈｅａｄＭ、 １．、 Ｔｏ
ｗｎｓｅｎ Ｐ、 ’ｌ’、、 Ｐｒｙｃｅ−Ｌ）ａｖ
ｉｅｓ Ｊ、閉経後の子宮内膜の生化学及び形態学上の
エストロゲン及びグロゲスチンの効果Ｎｅｗ Ｅｎｇｌ
ａｎｄ Ｊｏｕｒｎ（１０）ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ
３０５：１５９９．１９８１ ；ＷｈｉｔｅｈｅａｄＭ
、 １．、 ’ｌ”ｏｗｎｓｅｎ Ｐ、 ’ｌ’、、
Ｐｒｙｃｅ−Ｄａｖｉｅｓ Ｊ、、 ｅｔ （１０）。
）ＮＡ合成と子′ｇ内膜中の核エストラジオール受容体
のレベルを増加することにより子宮内膜の癌に罹患しや
すくする（参照ＷｈｉｔｅｈｅａｄＭ、 １．、 Ｔｏ
ｗｎｓｅｎ Ｐ、 ’ｌ’、、 Ｐｒｙｃｅ−Ｌ）ａｖ
ｉｅｓ Ｊ、閉経後の子宮内膜の生化学及び形態学上の
エストロゲン及びグロゲスチンの効果Ｎｅｗ Ｅｎｇｌ
ａｎｄ Ｊｏｕｒｎ（１０）ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ
３０５：１５９９．１９８１ ；ＷｈｉｔｅｈｅａｄＭ
、 １．、 ’ｌ”ｏｗｎｓｅｎ Ｐ、 ’ｌ’、、
Ｐｒｙｃｅ−Ｄａｖｉｅｓ Ｊ、、 ｅｔ （１０）。
低投与量エストロゲン治療を受けている閉経後の女性の
子宮内膜の形態学上及び生化学上のプロゲスチンの作用
Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｊｏｕｒｎ（１０） ｏｆＯｂｓｔ
ｅｔｒｉｃｓ ａｎｄ Ｇｙｎｅｃｏｌｏｇｙ、’ １
４２ ： ７９１．１９８２参照）。
子宮内膜の形態学上及び生化学上のプロゲスチンの作用
Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｊｏｕｒｎ（１０） ｏｆＯｂｓｔ
ｅｔｒｉｃｓ ａｎｄ Ｇｙｎｅｃｏｌｏｇｙ、’ １
４２ ： ７９１．１９８２参照）。
１力月につ＠１３日間グロゲスチンを投与するとニス）
ｏゲンのこれらの刺激効果から子宮内膜を保護すること
が説明さｎている（Ｇａｍｂｒ ｉ ｌ ｌＲ，ｌＪ、
、 Ｊｒ、、 Ｍａｓｓｅｙ Ｆ’、Ｍ、、 Ｃａ５ｔ
ａｎｅｄａ ｅｔ （１０）、子宮内膜ガ／の危険を減
少する定めのグロゲストゲン使用の試験０ｂｓｔｅｔｒ
ｉｃｓ ａｎｄ Ｇｙｎｅｃｏｌｏｇｙ ５５ ニア
３２、１９８０ ： ５ｔｕｄｄ Ｊ、 Ｗ、Ｗ、、
’Ｉ’ｈｏｍ ｆ’ｉＬ ）１．、 Ｐａｔｔｅｒｓｏ
ｎＭ、 Ｅ、 Ｌ、、 ＷａｄｅＪｖａｎｓ Ｔ、外部
からのエストロゲンを受けている閉経後の女性における
子宮内膜病変の予防及び治療ｊｎ ： Ｐａ５ｅｔｔｏ
Ｎ、、 Ｐａｏｌ、ｅｔｔｉ Ｈ＋、。
ｏゲンのこれらの刺激効果から子宮内膜を保護すること
が説明さｎている（Ｇａｍｂｒ ｉ ｌ ｌＲ，ｌＪ、
、 Ｊｒ、、 Ｍａｓｓｅｙ Ｆ’、Ｍ、、 Ｃａ５ｔ
ａｎｅｄａ ｅｔ （１０）、子宮内膜ガ／の危険を減
少する定めのグロゲストゲン使用の試験０ｂｓｔｅｔｒ
ｉｃｓ ａｎｄ Ｇｙｎｅｃｏｌｏｇｙ ５５ ニア
３２、１９８０ ： ５ｔｕｄｄ Ｊ、 Ｗ、Ｗ、、
’Ｉ’ｈｏｍ ｆ’ｉＬ ）１．、 Ｐａｔｔｅｒｓｏ
ｎＭ、 Ｅ、 Ｌ、、 ＷａｄｅＪｖａｎｓ Ｔ、外部
からのエストロゲンを受けている閉経後の女性における
子宮内膜病変の予防及び治療ｊｎ ： Ｐａ５ｅｔｔｏ
Ｎ、、 Ｐａｏｌ、ｅｔｔｉ Ｈ＋、。
Ａｒｍｂｎｓ Ｊ、Ｌ、、 Ｅｄｉｔｏｒｓ、閉経期及
び閉経後ＬａｎＣｅ５ｔｅｒ ＭＰ’ｌ’ Ｐｒｅｓｓ
、 １２７．１９８０参照）。
び閉経後ＬａｎＣｅ５ｔｅｒ ＭＰ’ｌ’ Ｐｒｅｓｓ
、 １２７．１９８０参照）。
グログスチンを投与すると核のエストラジオールレセグ
ター濃度を減少させて子宮内膜を保護し、−ｔ″れによ
す抗有糸分裂性効果會起す核エストロゲンの生物学的利
用能が減少し、ＤＮＡ合成を低下させる。更にグロゲス
チンは子宮内膜のエストラジオール−１７β−デヒドロ
ゲナーゼ。
ター濃度を減少させて子宮内膜を保護し、−ｔ″れによ
す抗有糸分裂性効果會起す核エストロゲンの生物学的利
用能が減少し、ＤＮＡ合成を低下させる。更にグロゲス
チンは子宮内膜のエストラジオール−１７β−デヒドロ
ゲナーゼ。
即ちエストラジオールを、より効果のないエストロゲン
に代謝する酵素の活性ケも増加させる。
に代謝する酵素の活性ケも増加させる。
（Ｗｌｌｉ ｔｅｈｅａｄ Ｍ、 １．、 Ｔｏｗｎｓ
ｅｎ Ｐ、 Ｔ、、 ｆ’ｒｙｃｅ−１）ａｖｉｅｓＪ
、閉経後の子宮内膜のエストロゲン及びグロゲスチンの
生化学及び形態学上の効果Ｎｅｗ ＥｎｇｌａｎｄＪｏ
ｕｒｎ（１０） ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ、 ３０５
： １５９９．１９８１ ：Ｋｉｎｇ ＨＪ、 Ｊ、
Ｂ、、 Ｔｏｗｎｓｅｎ ）１． Ｔ、、 Ｓ１目ｅ
Ｎ、Ｃ，、ｅｔ ａＪ。
ｅｎ Ｐ、 Ｔ、、 ｆ’ｒｙｃｅ−１）ａｖｉｅｓＪ
、閉経後の子宮内膜のエストロゲン及びグロゲスチンの
生化学及び形態学上の効果Ｎｅｗ ＥｎｇｌａｎｄＪｏ
ｕｒｎ（１０） ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ、 ３０５
： １５９９．１９８１ ：Ｋｉｎｇ ＨＪ、 Ｊ、
Ｂ、、 Ｔｏｗｎｓｅｎ ）１． Ｔ、、 Ｓ１目ｅ
Ｎ、Ｃ，、ｅｔ ａＪ。
閉経前及び閉経後の子宮からの上皮及び基質中のエスト
ロゲン及ヒグロゲステロンレセクターレベルの調節Ｊｏ
ｕｒｎ（１０） ｏｆ ５ｔｅｒｏｉｄｓ ａｎｄＢｉ
ｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、 １ ６ ： ２ １
． １ ９８２ ｅ Ｇｕｒｐｉｄｅ Ｅ、
目的組織でのホルモン作用の酵素調ｔｉＪｏｕｒｎ（
１０）ｏｆ Ｔｏｘｉｃｏｌｏｇｙ ａｎｄ Ｅｎｖｉ
ｒｏｍｅｎｔ（１０） Ｈｅ（１０）ｔｈ、 ４ ：２
４９、１９７Ｂ 参Ｍ）、グロゲスチンをエストロゲン
に添加する補欠治療は閉経５年以内に開始したとき骨の
質量が増加する。Ｎａｃｈｔｉｇ（１０）ｌ Ｌ。
ロゲン及ヒグロゲステロンレセクターレベルの調節Ｊｏ
ｕｒｎ（１０） ｏｆ ５ｔｅｒｏｉｄｓ ａｎｄＢｉ
ｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、 １ ６ ： ２ １
． １ ９８２ ｅ Ｇｕｒｐｉｄｅ Ｅ、
目的組織でのホルモン作用の酵素調ｔｉＪｏｕｒｎ（
１０）ｏｆ Ｔｏｘｉｃｏｌｏｇｙ ａｎｄ Ｅｎｖｉ
ｒｏｍｅｎｔ（１０） Ｈｅ（１０）ｔｈ、 ４ ：２
４９、１９７Ｂ 参Ｍ）、グロゲスチンをエストロゲン
に添加する補欠治療は閉経５年以内に開始したとき骨の
質量が増加する。Ｎａｃｈｔｉｇ（１０）ｌ Ｌ。
Ｅ、、 Ｎａｃｈｔｉｇ（１０）ｌ ＬＨ，、Ｎａｃｈ
ｔｉｇ（１０） ｌ ＬＤ、、 ｅｔ （１０）。
ｔｉｇ（１０） ｌ ＬＤ、、 ｅｔ （１０）。
エストロゲン補欠治療：骨孔症に関する１０年間の保護
研究、 ０ｂｓｔｅｔｒｉｃｓ ａｎｄ Ｇｙｔ＋ｅｃ
ｏｌｏｇｙ５５ ： ２７７． １９７９ ； Ｌ＋ｎ
ｄｓａｙ 几ＩＩ＠ Ｈａｒｔ Ｄ、Ｍ、、 ｌＩ
’ｏｒｒｅｓｔＣ，、ｅｔ （１０）、卵巣別際された
女性におけるを髄の多孔症の予防Ｌａｎｃｅｔ ２：１
１５１．１９８０参照）。
研究、 ０ｂｓｔｅｔｒｉｃｓ ａｎｄ Ｇｙｔ＋ｅｃ
ｏｌｏｇｙ５５ ： ２７７． １９７９ ； Ｌ＋ｎ
ｄｓａｙ 几ＩＩ＠ Ｈａｒｔ Ｄ、Ｍ、、 ｌＩ
’ｏｒｒｅｓｔＣ，、ｅｔ （１０）、卵巣別際された
女性におけるを髄の多孔症の予防Ｌａｎｃｅｔ ２：１
１５１．１９８０参照）。
し力為しながら高密度リボたんばぐコレステロール濃度
全抑制する潜在のプロゲスチンの逆効果についての懸念
が説明されている。（Ｈｉ ｒｖｏｎｅｎＥ、、 Ｍ（
１０）ｋｏｎｅｎ Ｍ、、 Ｍａｎｎｉｎｅｎ Ｖ、閉
経後の補欠治療間のリボたんばくにおける異なるグロゲ
ストゲンの効果Ｎｅｗ Ｅｎｇｌａｎｄ Ｊｏｕｒｎ（
１０） ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ３０４：５６０．１９
８１参照）。このコレステロール部分は虚血性心蔵病及
びアテローム硬化症に対して保護効果を有すると思わ几
る。プロゲスチンによるＨＤＬコレステロールの低下は
、心筋不全の発生率′ｌｒ減少させるエストロゲンの有
益な効果を長期間無効にすることができる。プロゲスチ
ンの他の副作用はアクネ、胸圧痛、うつ病及び被刺激性
を含む（Ｂａｒｒａｎｃｏ Ｖ、Ｐ、 ７クネーＥのア
ンドロゲン優勢の及びエストロゲン優勢の経口避妊薬の
効果Ｃｕｔｉｓ １４：３Ｂ４．１９７４：Ｒｏｙ（
１０）Ｃｏｌｌｅｇｅ ｏｆ Ｇｅｎｅｒ（１０） Ｐ
ｒａｃｔｉｏｎｅｒｓ、経口避妊薬と健康： Ａｎ Ｉ
ｎｔｅｒｉｍ Ｒｅｐｏｒｔ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ ：Ｐ
ｉｔｍａｎ。
全抑制する潜在のプロゲスチンの逆効果についての懸念
が説明されている。（Ｈｉ ｒｖｏｎｅｎＥ、、 Ｍ（
１０）ｋｏｎｅｎ Ｍ、、 Ｍａｎｎｉｎｅｎ Ｖ、閉
経後の補欠治療間のリボたんばくにおける異なるグロゲ
ストゲンの効果Ｎｅｗ Ｅｎｇｌａｎｄ Ｊｏｕｒｎ（
１０） ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ３０４：５６０．１９
８１参照）。このコレステロール部分は虚血性心蔵病及
びアテローム硬化症に対して保護効果を有すると思わ几
る。プロゲスチンによるＨＤＬコレステロールの低下は
、心筋不全の発生率′ｌｒ減少させるエストロゲンの有
益な効果を長期間無効にすることができる。プロゲスチ
ンの他の副作用はアクネ、胸圧痛、うつ病及び被刺激性
を含む（Ｂａｒｒａｎｃｏ Ｖ、Ｐ、 ７クネーＥのア
ンドロゲン優勢の及びエストロゲン優勢の経口避妊薬の
効果Ｃｕｔｉｓ １４：３Ｂ４．１９７４：Ｒｏｙ（
１０）Ｃｏｌｌｅｇｅ ｏｆ Ｇｅｎｅｒ（１０） Ｐ
ｒａｃｔｉｏｎｅｒｓ、経口避妊薬と健康： Ａｎ Ｉ
ｎｔｅｒｉｍ Ｒｅｐｏｒｔ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ ：Ｐ
ｉｔｍａｎ。
１９７４参照）。プロゲスチンの副作用は投与量に依存
して現わ几るので閉経後のエストロゲンの補欠で使用す
るプロゲスチンの投与、ｆは、子宮保護のために必要最
小限にすべきである（Ｐａｄｗｉｃｋ Ｍ、 Ｌ、、
Ｐｒｙｃｅ−Ｄａｖｉｅｓ Ｊ、、 Ｗｈｉｔｅｈｅａ
ｄ Ｍ。
して現わ几るので閉経後のエストロゲンの補欠で使用す
るプロゲスチンの投与、ｆは、子宮保護のために必要最
小限にすべきである（Ｐａｄｗｉｃｋ Ｍ、 Ｌ、、
Ｐｒｙｃｅ−Ｄａｖｉｅｓ Ｊ、、 Ｗｈｉｔｅｈｅａ
ｄ Ｍ。
■、エストロゲンを投与された閉経後の女性のプロゲス
チンの最適投惨ｔを決定するための簡単な方法Ｎｅｗ
Ｅｎｇｌａｎｄ Ｊｏｕｒｎ（１０） ｏｆ Ｍｅｄｉ
ｃｉｎｅ３１５：９３０．１９８６参照）。
チンの最適投惨ｔを決定するための簡単な方法Ｎｅｗ
Ｅｎｇｌａｎｄ Ｊｏｕｒｎ（１０） ｏｆ Ｍｅｄｉ
ｃｉｎｅ３１５：９３０．１９８６参照）。
子宮内膜のよプな目的とする組織におけるエストロゲン
及びプロゲスチンの両方の生物学的効果ｕ、エストロゲ
ン及びプロゲスチンレセプターのレベルに依存している
。エストロゲン及びプロゲスチンの両方は％それら自身
のレセプターのレベルに転調影響を及ぼす。例えば月経
周期の黄体期中、漿液プロゲステロンのレベルは増加し
、−セしてプロゲステロンによる分泌物の変化が子宮内
膜中に現われる。グログステロンレセプターの存在は子
宮内膜中のプロゲステロン作用のために必要不可決であ
ることが示されておｔ） （Ｗａｉｔｅｒｓ Ｍ、Ｒ−
及びＣ１ａｒｋ Ｊ、Ｈ，グログステロンレセプターの
量とエストロゲン優勢発する同子宮応答の拮抗作用間と
の関係Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ １０５ ： Ｓ
８２．１９７９参照）、そしてその周期の卵胞期中のエ
ストロゲンブライミンクはエストロゲン及びプロゲステ
ロンレセプターの両方の発達に応答することは十分に証
明されている（Ｂａｙａｒｄ ｋ’、、 Ｄａｍｉ １
ａｎｏ Ｓ、、 ＲｏｂｅｌＰ、及びＨａｕｌ ｉｅｕ
Ｅ、 Ｅ、ヒトの子宮の細胞質の並びに核のエストラ
ジオール及びグロゲストロンレセグターＪｏｕｒｎ（１
０） Ｃ１１ｎｉｃ（１０） Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏ
ｇｙａｎｄ Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ ４６ ： ６３５
．１９７８参照）。一方グロゲステロンはそれ自身のレ
セプターに負のフィードバック効果を及ぼしく’ｒｓｅ
ｎｇ Ｌ、及びＧｕｒｐｉｄｅ Ｅ、ヒトの子宮におけ
るエストラジオールレセプターレベル上のプロゲスチン
効果Ｊｏｕｒｎ（１０） ＣＮｎ１ｃ（１０） Ｅｎｄ
ｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ ａｎｄＭｅｔａｂｏｌ ｉｓｍ
４ に４０２，１９７５参照）、そして更にエストロ
ゲンレセプター調整ファクターの誘導により可能な子宮
内膜エストロゲンレセプターを低く調節するために作用
する（Ｌｅａｖｉｔｔ Ｗ。
及びプロゲスチンの両方の生物学的効果ｕ、エストロゲ
ン及びプロゲスチンレセプターのレベルに依存している
。エストロゲン及びプロゲスチンの両方は％それら自身
のレセプターのレベルに転調影響を及ぼす。例えば月経
周期の黄体期中、漿液プロゲステロンのレベルは増加し
、−セしてプロゲステロンによる分泌物の変化が子宮内
膜中に現われる。グログステロンレセプターの存在は子
宮内膜中のプロゲステロン作用のために必要不可決であ
ることが示されておｔ） （Ｗａｉｔｅｒｓ Ｍ、Ｒ−
及びＣ１ａｒｋ Ｊ、Ｈ，グログステロンレセプターの
量とエストロゲン優勢発する同子宮応答の拮抗作用間と
の関係Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ １０５ ： Ｓ
８２．１９７９参照）、そしてその周期の卵胞期中のエ
ストロゲンブライミンクはエストロゲン及びプロゲステ
ロンレセプターの両方の発達に応答することは十分に証
明されている（Ｂａｙａｒｄ ｋ’、、 Ｄａｍｉ １
ａｎｏ Ｓ、、 ＲｏｂｅｌＰ、及びＨａｕｌ ｉｅｕ
Ｅ、 Ｅ、ヒトの子宮の細胞質の並びに核のエストラ
ジオール及びグロゲストロンレセグターＪｏｕｒｎ（１
０） Ｃ１１ｎｉｃ（１０） Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏ
ｇｙａｎｄ Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ ４６ ： ６３５
．１９７８参照）。一方グロゲステロンはそれ自身のレ
セプターに負のフィードバック効果を及ぼしく’ｒｓｅ
ｎｇ Ｌ、及びＧｕｒｐｉｄｅ Ｅ、ヒトの子宮におけ
るエストラジオールレセプターレベル上のプロゲスチン
効果Ｊｏｕｒｎ（１０） ＣＮｎ１ｃ（１０） Ｅｎｄ
ｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ ａｎｄＭｅｔａｂｏｌ ｉｓｍ
４ に４０２，１９７５参照）、そして更にエストロ
ゲンレセプター調整ファクターの誘導により可能な子宮
内膜エストロゲンレセプターを低く調節するために作用
する（Ｌｅａｖｉｔｔ Ｗ。
Ｗ、、 ０ｋｕｌｉｃｚ Ｗ、 Ｃ，、ＭｃＣｒａｃｋ
ｅｎ Ｊ、Ａ、、 Ｓｃｈｒａｒｒｍ〜’Ｖ、Ｓ。
ｅｎ Ｊ、Ａ、、 Ｓｃｈｒａｒｒｍ〜’Ｖ、Ｓ。
及び几ｏｂｉｄｏｕｘ Ｗ、 １１１．、 Ｊｒ、グロ
ゲステロン除去ニ続く羊の子宮の核のエストロゲンレセ
プター及びオキシトシンレセプターの迅速な回復Ｊｏｕ
ｒｎ（１０）Ｓｔｅｒｏｉｄ Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒ
ｙ ２２：６Ｂ６．１９ｓ５参照）。
ゲステロン除去ニ続く羊の子宮の核のエストロゲンレセ
プター及びオキシトシンレセプターの迅速な回復Ｊｏｕ
ｒｎ（１０）Ｓｔｅｒｏｉｄ Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒ
ｙ ２２：６Ｂ６．１９ｓ５参照）。
これらの生理学的な変化はエチニルエストラジオールの
投与による閉経後の女性にエストロゲン及びプロゲスチ
ンレセプターの誘発により示されるように薬理学的に再
生産することができる（Ｋｒｅｉｔｍａｎｎ Ｂ、、
Ｂｕｇａｔ Ｒ，及びＢａｙａｒｄ Ｆ。
投与による閉経後の女性にエストロゲン及びプロゲスチ
ンレセプターの誘発により示されるように薬理学的に再
生産することができる（Ｋｒｅｉｔｍａｎｎ Ｂ、、
Ｂｕｇａｔ Ｒ，及びＢａｙａｒｄ Ｆ。
ヒトの子宮のグログステロンレセプター濃度のエストロ
ゲン及びプロゲスチンの調節Ｊｏｕｒｎ（１０）Ｃ１ｉ
ｎｉｃ（１０） Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ ａｎｄ
Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ ４９：９２６、１９７９ 参
照）。ニューマンツバ等（レセ７’ ４’ −ｄｌｈ
力学上のタモキシフェン、メトロキシプロゲステロンア
セテート及び−’ｆ（ｎらの組合せ並びにヒトの子宮の
１７β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼの短期
効果０ｂｓｔｅｔｒｉｃｓａｎｄ Ｇｙｎｅｃｏｌｏｇ
ｙ ６６：６９５．１９８５参照）は、エストラジオー
ルをより効力のないエストロンに代謝するための要因で
ある酵素、１７β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナ
ーゼの作用が同時期に増加している間、予めエストロゲ
ンを投与σｎた女性におけるメトロキシプロゲステロン
アセテートの投与が子宮プロゲスチンレセプターの濃度
を減少させるということも証明している。
ゲン及びプロゲスチンの調節Ｊｏｕｒｎ（１０）Ｃ１ｉ
ｎｉｃ（１０） Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ ａｎｄ
Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ ４９：９２６、１９７９ 参
照）。ニューマンツバ等（レセ７’ ４’ −ｄｌｈ
力学上のタモキシフェン、メトロキシプロゲステロンア
セテート及び−’ｆ（ｎらの組合せ並びにヒトの子宮の
１７β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼの短期
効果０ｂｓｔｅｔｒｉｃｓａｎｄ Ｇｙｎｅｃｏｌｏｇ
ｙ ６６：６９５．１９８５参照）は、エストラジオー
ルをより効力のないエストロンに代謝するための要因で
ある酵素、１７β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナ
ーゼの作用が同時期に増加している間、予めエストロゲ
ンを投与σｎた女性におけるメトロキシプロゲステロン
アセテートの投与が子宮プロゲスチンレセプターの濃度
を減少させるということも証明している。
複雑な相互作用がヒトの子宮内膜中でエストロゲンと１
０ゲステロンまたはプロゲスチンの間で抗エヌトロゲン
のようなプロゲスチン作用によって起こる。エストロゲ
ン及びプロゲスチン相互作用もまた動的である。例えば
エストロゲン投与ｉエストロゲン及びプロゲスチンレセ
プターの両方の濃度全３日以内でベースライン上の７倍
のピークレベルｌで増加させる（ＥｋｅｒｔＬ Ｌ、及
びＫａｔｚｅｎｅｉｌｅｎｂｏｇｅｎ Ｂ、８．主な組
織培養中のヒトの子宮細胞：天然エストロゲン及び試験
官内の合成エストロゲンによるプロゲステロンレセグタ
ーレベルの調整Ｊｏｕｒｎ（１０） Ｃ１Ｃ１１ｎｉｃ
（１０）Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏ ａｎｄ Ｍｅｔａｂ
ｏ目ｓｍ ５２：６９９゜１９８１参照）。レセグター
濃度において３倍に増加することは１日の中で起こる。
０ゲステロンまたはプロゲスチンの間で抗エヌトロゲン
のようなプロゲスチン作用によって起こる。エストロゲ
ン及びプロゲスチン相互作用もまた動的である。例えば
エストロゲン投与ｉエストロゲン及びプロゲスチンレセ
プターの両方の濃度全３日以内でベースライン上の７倍
のピークレベルｌで増加させる（ＥｋｅｒｔＬ Ｌ、及
びＫａｔｚｅｎｅｉｌｅｎｂｏｇｅｎ Ｂ、８．主な組
織培養中のヒトの子宮細胞：天然エストロゲン及び試験
官内の合成エストロゲンによるプロゲステロンレセグタ
ーレベルの調整Ｊｏｕｒｎ（１０） Ｃ１Ｃ１１ｎｉｃ
（１０）Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏ ａｎｄ Ｍｅｔａｂ
ｏ目ｓｍ ５２：６９９゜１９８１参照）。レセグター
濃度において３倍に増加することは１日の中で起こる。
黄体期の最初の３日に通常の生理学的レベルのグロゲス
テロンはエストロゲンレセグターの数ヲ迅速ニカつ相当
の量で減少はせることになる（Ｋｒｅｊｔｍａｎｎ−Ｇ
ｉｍｂ（１０） Ｂ、、 Ｂａｙａｒｄ Ｆ、、 Ｎ１
ｘｏｎ Ｗ、 Ｅ、及びＨｏｄｇｅｎＧ、 Ｄ、通常の
月経周期間のサルの子宮中のエストロゲン及びグロゲス
テロンレセプターのパターｙ ５ｔｅｒｏｉｄｓ ３５
： ４７１．１９８０参照）。グロゲステロンをジノ
モルゴス属マカヴクに外部から投与すると１日ないし２
日以内にエストロゲンレセグターを相当量で抑制しくＷ
ｅｓ ｔ Ｎ、 Ｈ，及びＢｒｅｎｎｅｒ几１Ｍ、エス
トラジオールーズロゲスデロン処理に続けてマカノクの
クビ、子宮及び卵管中のエストラジオールレセグターの
間接グログステロン抑制Ｊｏｕｒｎ（１０） ５ｔｅｒ
ｏｉｄ Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ２２：２９，１９８
５参照）、そしてメトロキシグログステロンアセテート
は閉経後の女性のグログスチンレセプターレベルを４時
間以内ニ相当ノ量で抑制することができる（Ｎｅｕｍａ
ｎｎｏｖａ Ｍ、。
テロンはエストロゲンレセグターの数ヲ迅速ニカつ相当
の量で減少はせることになる（Ｋｒｅｊｔｍａｎｎ−Ｇ
ｉｍｂ（１０） Ｂ、、 Ｂａｙａｒｄ Ｆ、、 Ｎ１
ｘｏｎ Ｗ、 Ｅ、及びＨｏｄｇｅｎＧ、 Ｄ、通常の
月経周期間のサルの子宮中のエストロゲン及びグロゲス
テロンレセプターのパターｙ ５ｔｅｒｏｉｄｓ ３５
： ４７１．１９８０参照）。グロゲステロンをジノ
モルゴス属マカヴクに外部から投与すると１日ないし２
日以内にエストロゲンレセグターを相当量で抑制しくＷ
ｅｓ ｔ Ｎ、 Ｈ，及びＢｒｅｎｎｅｒ几１Ｍ、エス
トラジオールーズロゲスデロン処理に続けてマカノクの
クビ、子宮及び卵管中のエストラジオールレセグターの
間接グログステロン抑制Ｊｏｕｒｎ（１０） ５ｔｅｒ
ｏｉｄ Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ２２：２９，１９８
５参照）、そしてメトロキシグログステロンアセテート
は閉経後の女性のグログスチンレセプターレベルを４時
間以内ニ相当ノ量で抑制することができる（Ｎｅｕｍａ
ｎｎｏｖａ Ｍ、。
Ｋａｕｐｐｉｌａ Ａ、、 Ｋｉｖｉｎｅｎ Ｓ、及び
Ｖｉｈｋｏ Ｒ，レセプター動力学上のタモキシフェン
、メトロキシプロゲステロンアセテート及びそれらの組
合せ並びにヒトの子宮中の１７β−ヒドロキシステロイ
ドアルデヒドの短期効果並びに産科学及び婦人科学６６
：６９５．１９８５参照）。こ几とは逆に一定レベルの
エストロゲンの存在下でグロゲステロン投与を中止する
と、生物学的反応を誘発したエストロゲン、すなわちオ
キシトシンレセグターの生成と関連させて、ヒツジの子
宮内膜中で核エストロゲンレセグターは迅速（６ないし
１２時間）に回復することが示されている（Ｌｅａｖ
ｉ ｔ ｔ Ｗ、 Ｗ、、 ０ｋｕｌ ｉｃｚ Ｗ、
Ｃ，、ＭｃＣｒａｃｋｅｎ Ｊ、 Ａ、。
Ｖｉｈｋｏ Ｒ，レセプター動力学上のタモキシフェン
、メトロキシプロゲステロンアセテート及びそれらの組
合せ並びにヒトの子宮中の１７β−ヒドロキシステロイ
ドアルデヒドの短期効果並びに産科学及び婦人科学６６
：６９５．１９８５参照）。こ几とは逆に一定レベルの
エストロゲンの存在下でグロゲステロン投与を中止する
と、生物学的反応を誘発したエストロゲン、すなわちオ
キシトシンレセグターの生成と関連させて、ヒツジの子
宮内膜中で核エストロゲンレセグターは迅速（６ないし
１２時間）に回復することが示されている（Ｌｅａｖ
ｉ ｔ ｔ Ｗ、 Ｗ、、 ０ｋｕｌ ｉｃｚ Ｗ、
Ｃ，、ＭｃＣｒａｃｋｅｎ Ｊ、 Ａ、。
Ｓ ｃ ｈ ｒ ａｒｒｍ Ｗ、 ８．及びＲｏｂｉｄ
ｏｕｘ Ｗ、 Ｆ、、 Ｊｒ、プロゲステロン除去に続
く羊の子宮内の核エストロゲンレセグター及びオキシト
シンレセグターの迅速な回復Ｊｏｕｒｎ（１０） ５ｔ
ｅｒｏｉｄｓ ａｎｄ Ｂｉｏ−ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ２
２：６Ｂ６．１９８５参照）。エストロゲンレベルが分
娩よジ優先してグロゲステロンレベルに関係して上昇す
るとき、類似の現象が妊娠しているモルモットに現われ
る（Ｂｉｏｌｏｇｙ ａｎｄＲｅｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ
２２：１１０６． １９８０）Ｌ。
ｏｕｘ Ｗ、 Ｆ、、 Ｊｒ、プロゲステロン除去に続
く羊の子宮内の核エストロゲンレセグター及びオキシト
シンレセグターの迅速な回復Ｊｏｕｒｎ（１０） ５ｔ
ｅｒｏｉｄｓ ａｎｄ Ｂｉｏ−ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ２
２：６Ｂ６．１９８５参照）。エストロゲンレベルが分
娩よジ優先してグロゲステロンレベルに関係して上昇す
るとき、類似の現象が妊娠しているモルモットに現われ
る（Ｂｉｏｌｏｇｙ ａｎｄＲｅｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ
２２：１１０６． １９８０）Ｌ。
ソ几故、エストロゲンはエストロゲン及びプロゲスチン
レセプターの両方の濃度全刺激し、セしてエストロゲン
及びプロゲスチンの両方に対する子宮内膜の感受性を誘
発するために作用することがわかる。プロゲスチンもし
くはプロゲスチンはエストロゲンレセグターの濃度全減
少させることにより、ヤして子宮内膜組織中での１７！
−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ活性を増加さ
せることにより、抗エストロゲン作用を発揮する。しか
しながら、ヒトの子宮内膜機能へのグロゲステロンの刺
激効果はお宅らくプロゲスチンレセプターが自己誘発イ
氏下調節の几めに短期間である。Ｎｅｕｍａｎｎｏｖａ
Ｍ、。
レセプターの両方の濃度全刺激し、セしてエストロゲン
及びプロゲスチンの両方に対する子宮内膜の感受性を誘
発するために作用することがわかる。プロゲスチンもし
くはプロゲスチンはエストロゲンレセグターの濃度全減
少させることにより、ヤして子宮内膜組織中での１７！
−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ活性を増加さ
せることにより、抗エストロゲン作用を発揮する。しか
しながら、ヒトの子宮内膜機能へのグロゲステロンの刺
激効果はお宅らくプロゲスチンレセプターが自己誘発イ
氏下調節の几めに短期間である。Ｎｅｕｍａｎｎｏｖａ
Ｍ、。
Ｋａｕｐｐｉｌａ Ａ、、 Ｋｉｖｉｎｅｎ Ｓ、 ａ
ｎｄ Ｖｉｈｋｏ Ｒ，ｖセグタ−１２７力学上のタモ
キシフェン、メトロキシグログステロンアセテート及び
それらの組み合わせ。
ｎｄ Ｖｉｈｋｏ Ｒ，ｖセグタ−１２７力学上のタモ
キシフェン、メトロキシグログステロンアセテート及び
それらの組み合わせ。
及びヒトの子宮中の１７β−ヒドロキシステロイドデヒ
ドロゲナーゼの短期効果、産科学及び婦人科学６６ ：
６９５．１９８５ ：Ｗｈｉｔｅｈｅａｄ ＮＬ １
．。
ドロゲナーゼの短期効果、産科学及び婦人科学６６ ：
６９５．１９８５ ：Ｗｈｉｔｅｈｅａｄ ＮＬ １
．。
Ｔｏｗｎｓｅｎ Ｐ、Ｔ、、 Ｐｒｙｃｅ−Ｄａｖｉｅ
ｓ Ｊ、 ｅｔ （１０）、閉経後の子宮の生化学及び
形態学に関するエストロゲン及びグロゲスチンの効果％
Ｎｅｗ Ｅｎｇｌａｎｄ Ｊｏｕｎ（１０）ｏｆ Ｍｅ
ｄｉｃｉｎｅ、 ３０５：１５９９．１９８１参照）。
ｓ Ｊ、 ｅｔ （１０）、閉経後の子宮の生化学及び
形態学に関するエストロゲン及びグロゲスチンの効果％
Ｎｅｗ Ｅｎｇｌａｎｄ Ｊｏｕｎ（１０）ｏｆ Ｍｅ
ｄｉｃｉｎｅ、 ３０５：１５９９．１９８１参照）。
例えば１７β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ
へのグロゲスチンの効果Ｆｉ５日目でピークになり、七
の後、酵素の抑制により２ないし５週間続（（Ｗｈｉｔ
ｅｈｅａｄ Ｍ、 Ｌ、 Ｔｏｗｎｓｅｎｄ Ｐ、Ｔ、
。
へのグロゲスチンの効果Ｆｉ５日目でピークになり、七
の後、酵素の抑制により２ないし５週間続（（Ｗｈｉｔ
ｅｈｅａｄ Ｍ、 Ｌ、 Ｔｏｗｎｓｅｎｄ Ｐ、Ｔ、
。
Ｐｒｙｃｅ−Ｄａｖｉｅｓ Ｊ、ｅｔ （１０）、閉経
後の子宮の生化学及び形態学の効果、Ｎｅｗ Ｅｎｇｌ
ａｎｄ Ｊｏｕｒｎ（１０） ｏｆＭｅｄｉｃｉｎｅ、
３０５：１５９９．１９８１参照）。
後の子宮の生化学及び形態学の効果、Ｎｅｗ Ｅｎｇｌ
ａｎｄ Ｊｏｕｒｎ（１０） ｏｆＭｅｄｉｃｉｎｅ、
３０５：１５９９．１９８１参照）。
現在のホルモンの補欠は一箇月に１０〜１３日間（例え
ば１５〜２５日）グロゲスチンの添加を伴う連続した（
毎日または周期的に）（例えば−箇月につき１〜２５日
）エストロゲン投与からなる。このタイプの補欠養生は
閉経期の症状を防ぐのに効果的で、そして同時に増殖も
しくは腺癌の発達に対して子宮内膜を保護する。しかし
ながら、グロゲスチンの周期的な投与は。
ば１５〜２５日）グロゲスチンの添加を伴う連続した（
毎日または周期的に）（例えば−箇月につき１〜２５日
）エストロゲン投与からなる。このタイプの補欠養生は
閉経期の症状を防ぐのに効果的で、そして同時に増殖も
しくは腺癌の発達に対して子宮内膜を保護する。しかし
ながら、グロゲスチンの周期的な投与は。
６５〜７５チの女性に予定きｆした急減出血ｌ友は周期
に至らせる。３（）ｌｅｌｌｂｅｒｇ Ｄ、、 Ｎｉ１
ｓｓｏｎ Ｓ、更年期障害の治療におけるエストリオー
ル成分を有する及び有しない三相のエストラジオール／
ノルエチステロンアセテート製剤の比較；Ｍａｔｕｒｉ
ｔａｓ ５ ： ２３５．１９８４ ；Ｃｈｒｉｓｔ
ｅｎｓｅｎ Ｍ、 Ｓ、。
に至らせる。３（）ｌｅｌｌｂｅｒｇ Ｄ、、 Ｎｉ１
ｓｓｏｎ Ｓ、更年期障害の治療におけるエストリオー
ル成分を有する及び有しない三相のエストラジオール／
ノルエチステロンアセテート製剤の比較；Ｍａｔｕｒｉ
ｔａｓ ５ ： ２３５．１９８４ ；Ｃｈｒｉｓｔ
ｅｎｓｅｎ Ｍ、 Ｓ、。
Ｗａｇｅｎ Ｃ，、Ｃｈｒｉｓｔｉａｎｓｅｎ Ｃ，、
’ｌ’ｒａｎｓｂｏｌ １．閉経後の女性の環状エスト
ロゲン／ゲスタゲンの投与応答評価ニヤの婦人科学的及
び代謝的作用の１２シーポでコントロールした試験Ａｍ
ｅｒｉｃａｎＪｏｕｒｎ（１０） ｏｆ （Ｊｂｓｔｅ
ｔｒｉｃｓ ａｎｄ （）ｙｎｅｃｏｌｏｇｙ、 １４
４ ：８７３、１９８２参照）。この急減出血は通常患
者に歓迎さ几るものではなく、コンプライアンスの問題
を引き起こすことがある。更にグロゲスチン投与は、子
宮内膜の増殖並びにエストロゲン及びグロゲステンレセ
グター誘発に伴５１３〜１６日ｌでの未対性のエストロ
ゲン治療により優先されるので、グロゲスチンの高投与
量はこれらの効果に拮抗し、結果として副作用及び逆代
謝影響を受ける機会が更に大きくなる。
’ｌ’ｒａｎｓｂｏｌ １．閉経後の女性の環状エスト
ロゲン／ゲスタゲンの投与応答評価ニヤの婦人科学的及
び代謝的作用の１２シーポでコントロールした試験Ａｍ
ｅｒｉｃａｎＪｏｕｒｎ（１０） ｏｆ （Ｊｂｓｔｅ
ｔｒｉｃｓ ａｎｄ （）ｙｎｅｃｏｌｏｇｙ、 １４
４ ：８７３、１９８２参照）。この急減出血は通常患
者に歓迎さ几るものではなく、コンプライアンスの問題
を引き起こすことがある。更にグロゲスチン投与は、子
宮内膜の増殖並びにエストロゲン及びグロゲステンレセ
グター誘発に伴５１３〜１６日ｌでの未対性のエストロ
ゲン治療により優先されるので、グロゲスチンの高投与
量はこれらの効果に拮抗し、結果として副作用及び逆代
謝影響を受ける機会が更に大きくなる。
ホルモンの補欠のためのより新しい連続した低投与量の
エストロゲン及びグロゲスチン養生は急減出血の問題を
避けることができる（Ｍａｇｏｓ Ａ−Ｌ・。
エストロゲン及びグロゲスチン養生は急減出血の問題を
避けることができる（Ｍａｇｏｓ Ａ−Ｌ・。
Ｈｒｉｎｃａｔｔ Ｍ、、σＤｏｗｄ Ｔ、、 ｅｔ
（１０）、無月経及び子宮萎縮に続く閉経後の女性にお
ける続く経口エストロゲン及びプロゲストゲン治療、’
Ｍａｔｕｒｉｔａｓ６：１４５．１９８４参照）。
（１０）、無月経及び子宮萎縮に続く閉経後の女性にお
ける続く経口エストロゲン及びプロゲストゲン治療、’
Ｍａｔｕｒｉｔａｓ６：１４５．１９８４参照）。
しかしこｎらの養生中のグロゲスチンの毎日の投与は急
減出血と関連するであろう子宮内膜を萎縮させるエスト
ロゲン及びグロゲスチンレセグターの両方の低下を引き
起こす。閉経後の女性の異常出血が子宮カルシツマと関
係していることは公知であるが、−’ｅｎは通常Ｌ）＆
Ｃによる肥大のための子宮内膜を採取して調査しなけれ
ばならない。更にグロゲスチンの毎日の投与はエストロ
ゲンのＨＤＬコレステロール代謝への好ましい効果がＨ
ＤＬコレステロール中での低下を伴って悪影響するであ
ろうという心配か程こっている。
減出血と関連するであろう子宮内膜を萎縮させるエスト
ロゲン及びグロゲスチンレセグターの両方の低下を引き
起こす。閉経後の女性の異常出血が子宮カルシツマと関
係していることは公知であるが、−’ｅｎは通常Ｌ）＆
Ｃによる肥大のための子宮内膜を採取して調査しなけれ
ばならない。更にグロゲスチンの毎日の投与はエストロ
ゲンのＨＤＬコレステロール代謝への好ましい効果がＨ
ＤＬコレステロール中での低下を伴って悪影響するであ
ろうという心配か程こっている。
本発明は連続した毎日投与のための、総量２０ないし３
５投与単位からなる避妊の七めの妊娠齢の女性に投与す
るための薬剤を提供する。
５投与単位からなる避妊の七めの妊娠齢の女性に投与す
るための薬剤を提供する。
該薬剤は全部で２０ないし３５の連続して毎日投与する
ための投与単位からなり、各投与単位は、相対的にエス
トロゲン作用の優勢な合剤及び相対的にグロゲスチン作
用の優勢な合剤から選択さｎ７’（エストロゲンとグロ
ゲスチンの合剤からなり、複数のエストロゲン作用の優
勢な投与単位と複数のグロゲスチン作用の優勢な投与単
位とが交互に投与さｎる。セして更に各投与単位は所望
により薬理学的に許容されつる不活性担体も含む。
ための投与単位からなり、各投与単位は、相対的にエス
トロゲン作用の優勢な合剤及び相対的にグロゲスチン作
用の優勢な合剤から選択さｎ７’（エストロゲンとグロ
ゲスチンの合剤からなり、複数のエストロゲン作用の優
勢な投与単位と複数のグロゲスチン作用の優勢な投与単
位とが交互に投与さｎる。セして更に各投与単位は所望
により薬理学的に許容されつる不活性担体も含む。
他の点において１本発明は、妊娠齢の女性に。
毎日連続して２０ないし５５の投与単位を投与すること
からなる避妊方法を提供する。各投与単位は、相対的に
エストロゲン作用の優勢な合剤及び相対的にグロゲスチ
ン作用の優勢な合剤から選択Ｉｎるエストロゲンとグロ
ゲスチンの合剤からなり、複数のエストロゲン作用の優
勢な投与単位と複数のグロゲスチン作用の優勢な投与単
位とが交互に投与さｎる。
からなる避妊方法を提供する。各投与単位は、相対的に
エストロゲン作用の優勢な合剤及び相対的にグロゲスチ
ン作用の優勢な合剤から選択Ｉｎるエストロゲンとグロ
ゲスチンの合剤からなり、複数のエストロゲン作用の優
勢な投与単位と複数のグロゲスチン作用の優勢な投与単
位とが交互に投与さｎる。
本発明の好ましい方式においては、エストロゲン作用の
優勢な投与を２０ないし６５の投与単位の始１り及び終
わりに使用する。
優勢な投与を２０ないし６５の投与単位の始１り及び終
わりに使用する。
好Ｉしい避妊法は、２１及び２４の投与単位を含む。
本発明の他の点においては、治療用薬剤中に。
さらに７１向または４個の、グラシーボまたはホルモン
を含１ない他の薬剤がらなジうる投与単位が含”ｌｎて
いてもよい。これらは通常２１日または２４日投与単位
の完了時に与える。
を含１ない他の薬剤がらなジうる投与単位が含”ｌｎて
いてもよい。これらは通常２１日または２４日投与単位
の完了時に与える。
従って、本発明の明細書において、短期間のグロゲスチ
ンの投与と、短期間グロゲスチンを投与しないか又は減
少させることを交互に行う、１ｍ、！＝Ｋｊジ、低投与
量のグログスチンでエストロゲンによる子宮内膜増殖及
び腺癌の危険に対する子宮内膜の保護がより良好に行え
る薬剤が記載されている。グログスチンの保護作用が投
与期間と関係があり、要求さ几る最大の保護作用を得る
ための最低限の投与期間が１２ないし１３日間と考えら
れることが既に論証されている。本発明の薬剤は、低い
投与量のグログスチンを、その月を通じて断続的に、最
低限で１５日間投与する。
ンの投与と、短期間グロゲスチンを投与しないか又は減
少させることを交互に行う、１ｍ、！＝Ｋｊジ、低投与
量のグログスチンでエストロゲンによる子宮内膜増殖及
び腺癌の危険に対する子宮内膜の保護がより良好に行え
る薬剤が記載されている。グログスチンの保護作用が投
与期間と関係があり、要求さ几る最大の保護作用を得る
ための最低限の投与期間が１２ないし１３日間と考えら
れることが既に論証されている。本発明の薬剤は、低い
投与量のグログスチンを、その月を通じて断続的に、最
低限で１５日間投与する。
本発明は妊娠齢ｌたは七几より高齢の、閉経、手術、放
射線もしくは化学物質による卵巣の切除、もしくは摘出
または先天性卵巣機能不全により、卵巣のエストロゲン
及びグロゲステロンの産生が障害さｎｆｃ女性に投与す
るための治療用薬剤を提供する。該治療用薬剤は、各投
与単位が連続的な毎日の投与のためのものである複数の
投与単位からなり、該投与単位が、相対的にエストロゲ
ン作用の優勢な合剤及び相対的にグロゲスチン作用の優
勢な合剤から選択されるエストロゲンとグロゲスチンの
合剤からなり。
射線もしくは化学物質による卵巣の切除、もしくは摘出
または先天性卵巣機能不全により、卵巣のエストロゲン
及びグロゲステロンの産生が障害さｎｆｃ女性に投与す
るための治療用薬剤を提供する。該治療用薬剤は、各投
与単位が連続的な毎日の投与のためのものである複数の
投与単位からなり、該投与単位が、相対的にエストロゲ
ン作用の優勢な合剤及び相対的にグロゲスチン作用の優
勢な合剤から選択されるエストロゲンとグロゲスチンの
合剤からなり。
複数のエストロゲン作用の優勢な投与単位と複数のグロ
ゲスチン作用の優勢な投与単位とが交互に投与される。
ゲスチン作用の優勢な投与単位とが交互に投与される。
ｌた。各投与単位は、所望により薬理学的に許容でれう
る不活性担体をも含む。
る不活性担体をも含む。
他の点において１本発明はホルモンの補欠治療を必要と
する女性１％に妊娠齢またはそ几よジ高齢の、閉経、手
術、放射線もしくは化学物質による卵巣の切除、または
先天性卵巣機能不全により、卵巣のエストロゲン及びグ
ロゲステロンの産生が障害さｎた女性に対する投与のた
めのホルモンの補欠療法を提供する。該治療法は、相対
的にエストロゲン作用の優勢な合剤及び相対的にグロゲ
スチン作用の優勢な合剤から選択さ几るエストロゲンと
グロゲスチンの合剤からなり、複数のエストロゲン作用
の優勢な投与単位と複数のグロゲスチン作用の優勢な投
与単位とが交互になっている次数の投与単位ケ。
する女性１％に妊娠齢またはそ几よジ高齢の、閉経、手
術、放射線もしくは化学物質による卵巣の切除、または
先天性卵巣機能不全により、卵巣のエストロゲン及びグ
ロゲステロンの産生が障害さｎた女性に対する投与のた
めのホルモンの補欠療法を提供する。該治療法は、相対
的にエストロゲン作用の優勢な合剤及び相対的にグロゲ
スチン作用の優勢な合剤から選択さ几るエストロゲンと
グロゲスチンの合剤からなり、複数のエストロゲン作用
の優勢な投与単位と複数のグロゲスチン作用の優勢な投
与単位とが交互になっている次数の投与単位ケ。
連続して毎日投与することからなる。
本発明の避妊薬により、結果として周期が良 ・好に調
整される。エストロゲン作用の断続的な増加は、子宮の
成長及びグログスチンレセグターを刺激する。これによ
り子宮は、後のグロゲスチンの作用に対する感受性がよ
り高くなり。
整される。エストロゲン作用の断続的な増加は、子宮の
成長及びグログスチンレセグターを刺激する。これによ
り子宮は、後のグロゲスチンの作用に対する感受性がよ
り高くなり。
これにより、エストロゲンレセプターが減少し。
１７β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼが増加
することにより成長が制限さ几る。グロゲスチンレセプ
ターと１０ゲスチンの相互作用は子宮の分泌の変化を起
こし、これにょジ支質はより密になり、子宮は安定する
結果となる。
することにより成長が制限さ几る。グロゲスチンレセプ
ターと１０ゲスチンの相互作用は子宮の分泌の変化を起
こし、これにょジ支質はより密になり、子宮は安定する
結果となる。
七の後再び、相対的に優勢なエストロゲン作用に戻るこ
とが、エストロゲンレセプター及びグロケスチンレセプ
ターを刺ＭＬ、グロゲスチンに対する子宮の感受性を更
新する。このダッシュ／ブール（ｐｕｓｈ／ｐｕｌｌ）
作用は、子宮の作用をエストロゲン及びグロゲスチンの
作用の日数に依存して狭い範囲に保つ。
とが、エストロゲンレセプター及びグロケスチンレセプ
ターを刺ＭＬ、グロゲスチンに対する子宮の感受性を更
新する。このダッシュ／ブール（ｐｕｓｈ／ｐｕｌｌ）
作用は、子宮の作用をエストロゲン及びグロゲスチンの
作用の日数に依存して狭い範囲に保つ。
本発明の膚妊薬の発明の構成においては、３相（ｔｒｉ
ｐｈａｓｉｃ）包装の最初の部分の間には存在するステ
ロイドの低レベルを避け、七九により３相薬剤が薬剤相
互作用及びピルのミス（ｍｉｓｓｅｄｐｉｌ＋）に対し
てより感受性となる。その結果。
ｐｈａｓｉｃ）包装の最初の部分の間には存在するステ
ロイドの低レベルを避け、七九により３相薬剤が薬剤相
互作用及びピルのミス（ｍｉｓｓｅｄｐｉｌ＋）に対し
てより感受性となる。その結果。
排卵の突発がより少なくなるため、ピルの失敗。
即ち妊娠の発生がより少なくなり、ｌた１周期のＢｙ！
４整も良好になる。
４整も良好になる。
この避妊薬は、少ないプロゲスチンで１０グステロン効
果をより良好にする。この避妊薬では、プロゲスチンの
投与量は、殆どの単相の薬剤に比べて顕著に減少し、総
ステロイド投与量は現存の３相のものに比べてより低く
なり、さらに１本発明の薬剤は良好な周期の調整及び薬
効を提供する。プロゲスチン投与の減少は。
果をより良好にする。この避妊薬では、プロゲスチンの
投与量は、殆どの単相の薬剤に比べて顕著に減少し、総
ステロイド投与量は現存の３相のものに比べてより低く
なり、さらに１本発明の薬剤は良好な周期の調整及び薬
効を提供する。プロゲスチン投与の減少は。
Ｈｌ）Ｌコレステロールレベルニ対スル負の影９′ｆｔ
。
。
より少なくする結果となる。ＭＬ）Ｌコレステロールが
アテローム性動脈硬化の発達に対して保護作用を有する
こと、及びヤのａ度がエストロゲンによジ増加し、プロ
ゲスチンにより減少することが示ざｎている。
アテローム性動脈硬化の発達に対して保護作用を有する
こと、及びヤのａ度がエストロゲンによジ増加し、プロ
ゲスチンにより減少することが示ざｎている。
または１本発明の避妊薬により可能となるプロゲスチン
投与量の減少により、良好なエストロゲン効果を有する
ピルが得られる結果となる。
投与量の減少により、良好なエストロゲン効果を有する
ピルが得られる結果となる。
従って、この薬剤はアクネ、油性肌および多毛の処理に
も良好なものであり、オン−ピル（ｏｎ−ｐｉｌり無月
経の機会もより少ない。
も良好なものであり、オン−ピル（ｏｎ−ｐｉｌり無月
経の機会もより少ない。
本発明の避妊薬は、多数の動物種においてエストロゲン
ブライミング（ｐｒｉｍｉｎｇ）が視床下部及び下垂体
前葉の腺の１−グステロンレセグターａ度を増加させる
ことが証明芒几ているので（Ｋａｔｚｅｎｅｌｌｅｎｂ
ｏｇｅｎ、 Ｂ、８．Ｄｙｎａｍｉｃｓ ｏｆ ｓｔｅ
ｒｏｉｄｈｏｒｍｏｎｅ ｒｅｃｅｐｔｏｒ
ａｃｔｉｏｎ、Ａｎｎｕ（１０） ｌもｅｖ、ｐｈ
ｙｓｉｏｌ。
ブライミング（ｐｒｉｍｉｎｇ）が視床下部及び下垂体
前葉の腺の１−グステロンレセグターａ度を増加させる
ことが証明芒几ているので（Ｋａｔｚｅｎｅｌｌｅｎｂ
ｏｇｅｎ、 Ｂ、８．Ｄｙｎａｍｉｃｓ ｏｆ ｓｔｅ
ｒｏｉｄｈｏｒｍｏｎｅ ｒｅｃｅｐｔｏｒ
ａｃｔｉｏｎ、Ａｎｎｕ（１０） ｌもｅｖ、ｐｈ
ｙｓｉｏｌ。
４２＝１７．１９８０参照）、低い投与量のステロイド
で排卵をより良好に抑止できると考えらたている。従っ
て１本発明の相補的方法におけるエストロゲン及びプロ
ゲスチン薬剤の投与にょジ。
で排卵をより良好に抑止できると考えらたている。従っ
て１本発明の相補的方法におけるエストロゲン及びプロ
ゲスチン薬剤の投与にょジ。
断続的なエストロゲンブライミングを起こさせることに
より、プロゲスチンとエストロゲンの両方の中枢ネガテ
ィブフィードパｌり作用ヲ強化することができる。
より、プロゲスチンとエストロゲンの両方の中枢ネガテ
ィブフィードパｌり作用ヲ強化することができる。
本発明のホルモン補欠薬剤により、消退性出血が無くな
り：エストロゲン作用が断続的に増加し；そして子宮の
成長及びグログスチンレセ７”ターが刺激さ几る結果と
なる。これにより。
り：エストロゲン作用が断続的に増加し；そして子宮の
成長及びグログスチンレセ７”ターが刺激さ几る結果と
なる。これにより。
後のプロゲスチンに対する子宮の感受性がより高くなり
、これにより、エストロゲンレセグターの減少及び１７
β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼが増加して
成長が制限さｎる。グログスチンレセグターとプロゲス
チンの相互作用は子宮の分泌の変化を起こし、これによ
り支質はより密にな９、子宮は安定する。その後再び、
相対的に優勢なエストロゲン作用に戻るこトカエストロ
ゲンレセプター及びグロゲスチンレセグターを刺激し、
プロゲスチンに対する子宮の感受性を更新する。このダ
ッシュ／ブール（ｐｕｓｈ／ｐｕ Ｉ ｌ ）作用は、
子宮の作用をエストロゲン及びプロゲスチンの作用の日
数に依存して狭い範囲に保ち、安定な子宮を維持し、−
＋：の結果。
、これにより、エストロゲンレセグターの減少及び１７
β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼが増加して
成長が制限さｎる。グログスチンレセグターとプロゲス
チンの相互作用は子宮の分泌の変化を起こし、これによ
り支質はより密にな９、子宮は安定する。その後再び、
相対的に優勢なエストロゲン作用に戻るこトカエストロ
ゲンレセプター及びグロゲスチンレセグターを刺激し、
プロゲスチンに対する子宮の感受性を更新する。このダ
ッシュ／ブール（ｐｕｓｈ／ｐｕ Ｉ ｌ ）作用は、
子宮の作用をエストロゲン及びプロゲスチンの作用の日
数に依存して狭い範囲に保ち、安定な子宮を維持し、−
＋：の結果。
破綻性または消退性出血がなくなる。
本発明のホルモンの補欠薬剤は、より少ないプロゲスチ
ンでより良いプロゲスチンの効果を奏する。本発明の薬
剤により、プロゲスチンの投与量は、プロゲスチンを一
定の−Ｈ投与ｔＴ含有する薬剤に比べて、顕著に減少す
る。総ステｏイ）”投与ｔは、卵巣機能不全のホルモン
補欠療法のための現存の周期的エストロゲン及ヒグロゲ
スチン投与方法のものと同等であるか。
ンでより良いプロゲスチンの効果を奏する。本発明の薬
剤により、プロゲスチンの投与量は、プロゲスチンを一
定の−Ｈ投与ｔＴ含有する薬剤に比べて、顕著に減少す
る。総ステｏイ）”投与ｔは、卵巣機能不全のホルモン
補欠療法のための現存の周期的エストロゲン及ヒグロゲ
スチン投与方法のものと同等であるか。
Ｉたはさらに低い。プロゲスチン投与量の／１．Ｍ少に
よｒ）、ＨＤＬコレステロールレベルに対する負の影響
がより少なくなる結果上なる。ｋ−Ｈ）Ｌコレステロ−
ルの濃度はエストロゲンにより減少し。
よｒ）、ＨＤＬコレステロールレベルに対する負の影響
がより少なくなる結果上なる。ｋ−Ｈ）Ｌコレステロ−
ルの濃度はエストロゲンにより減少し。
プロゲスチンにより増加する。
本発明の療法において、成分として使用しうるエストロ
ゲンは、慣用的に使用しうるいずれのものでもよい。典
型的には、エストロゲンは合成及び天然エストロゲンか
らなる群がら選択さｎ５る。合成エストロゲンは５例え
ばエチニルエストラジオール、メストラノール及びキネ
ストラノールから選択さ几うる。特に興味深いのは、１
７α−エチニルエストラジオール並びにソレラのエステ
ル及びエーテルである。好ましいエストロゲンは１７α
−エチニルエストラジオ−ルである。天然エストロゲン
は１例えば抱合エキンエストロゲン、エストラジオール
−１７β、エストラジオールバレレート、エストロン。
ゲンは、慣用的に使用しうるいずれのものでもよい。典
型的には、エストロゲンは合成及び天然エストロゲンか
らなる群がら選択さｎ５る。合成エストロゲンは５例え
ばエチニルエストラジオール、メストラノール及びキネ
ストラノールから選択さ几うる。特に興味深いのは、１
７α−エチニルエストラジオール並びにソレラのエステ
ル及びエーテルである。好ましいエストロゲンは１７α
−エチニルエストラジオ−ルである。天然エストロゲン
は１例えば抱合エキンエストロゲン、エストラジオール
−１７β、エストラジオールバレレート、エストロン。
ビペラチンエストロンスルフェート、エストリオール、
エストリオールサクシネート、デソゲストレル及びポリ
ニストロールホスフェートである。
エストリオールサクシネート、デソゲストレル及びポリ
ニストロールホスフェートである。
７ｏ ゲスチン成分は、いずれのグロゲスチン活性化合
物でもよい。従って、グロゲスチンは。
物でもよい。従って、グロゲスチンは。
プロゲステロン及びその誘導体１例えば１７−ヒトロキ
シグロゲステロンエステル、１７α−エチニルテストス
テロン及びそしらの誘導体。
シグロゲステロンエステル、１７α−エチニルテストス
テロン及びそしらの誘導体。
１７α−エチニル−１９−ノル−テストステロン及びそ
の誘導体、ノルエチンドロン、ノルエチンドロンアセテ
ート、エチノジオールジアセテート、ターイドロゲステ
ロン、メドロキシ−プロゲステロンアセテート、ノルエ
チノドレル、アリルエストレノール、リノエストレノー
ル、フィングスタノールアセテート、メドロゲストン。
の誘導体、ノルエチンドロン、ノルエチンドロンアセテ
ート、エチノジオールジアセテート、ターイドロゲステ
ロン、メドロキシ−プロゲステロンアセテート、ノルエ
チノドレル、アリルエストレノール、リノエストレノー
ル、フィングスタノールアセテート、メドロゲストン。
ノルゲストリエノン、ジメチデロム、エチステロン、サ
イズロチロン、ラボ−ノルゲストレル、ｄ−ノルゲスト
レル、 ｄｌ−ノルゲストレル、ｄ−１７α−アセトキ
シ−１５β−エチル−１７αエチニルーゴン−４−エン
−３−オンオキシム、サイグロステロンアセテート、ゲ
ストデン及びノルグスチメートである。好Ｉしいグロゲ
スチンはノルエチンドロン、ｄ−ノルゲストレル及びノ
ルグスチメートである。
イズロチロン、ラボ−ノルゲストレル、ｄ−ノルゲスト
レル、 ｄｌ−ノルゲストレル、ｄ−１７α−アセトキ
シ−１５β−エチル−１７αエチニルーゴン−４−エン
−３−オンオキシム、サイグロステロンアセテート、ゲ
ストデン及びノルグスチメートである。好Ｉしいグロゲ
スチンはノルエチンドロン、ｄ−ノルゲストレル及びノ
ルグスチメートである。
本発明の好ましい態様において、複数の投与は、１ない
し５の投与単位からなってもよいが。
し５の投与単位からなってもよいが。
好ｌしくは三つの投与単位が使用される。従って１本発
明の好ｌしい態様において、相対的にエストロゲン作用
の強い三つの投与単位が相対的にグロゲスチン作用の強
い三つの投与単位と交互になり１合計２１’ｊたは２４
の投与単位となる。４１たは７個のホルモンを含１ない
投与単位が、天然の２８日の女性の月経周期に近似させ
る友めに含１れる。これらの丸薬はグラターボ１次はホ
ルモンを含ｌない他の薬剤からなってもよい。適当な相
補剤の例には、ビタミン、例えば鉄供給剤が含１れる。
明の好ｌしい態様において、相対的にエストロゲン作用
の強い三つの投与単位が相対的にグロゲスチン作用の強
い三つの投与単位と交互になり１合計２１’ｊたは２４
の投与単位となる。４１たは７個のホルモンを含１ない
投与単位が、天然の２８日の女性の月経周期に近似させ
る友めに含１れる。これらの丸薬はグラターボ１次はホ
ルモンを含ｌない他の薬剤からなってもよい。適当な相
補剤の例には、ビタミン、例えば鉄供給剤が含１れる。
総投与量単位が３の倍数からならない場合、ホルモンを
含ｌない投与単位は、総数が要求さｎ７２数になるよう
に含１れうる。
含ｌない投与単位は、総数が要求さｎ７２数になるよう
に含１れうる。
一般的に１本発明の薬剤に混合さ几るエストロゲン及び
グロゲスチンの量は１選ばれたエストロゲンｌ友はグロ
ゲスチンの型に依存する。
グロゲスチンの量は１選ばれたエストロゲンｌ友はグロ
ゲスチンの型に依存する。
しかしながら、使用されｔ量は、一般的には現在市販さ
れている配合物に使用される量に比べて、上記の理由で
少ない。本発明の配合物において、エストロゲンレベル
は一定に保几れ、グロゲスチンレベルは要求さｎるエス
トロゲン１友はグロゲスチン優位性を作るように増加ま
たは下降させられる。それぞれのホルモンは固有の活性
を有するので、量の選択はエストロゲンまたはグロゲス
チンの型に依存して行われる。
れている配合物に使用される量に比べて、上記の理由で
少ない。本発明の配合物において、エストロゲンレベル
は一定に保几れ、グロゲスチンレベルは要求さｎるエス
トロゲン１友はグロゲスチン優位性を作るように増加ま
たは下降させられる。それぞれのホルモンは固有の活性
を有するので、量の選択はエストロゲンまたはグロゲス
チンの型に依存して行われる。
典型的には、避妊薬の各投与単位あ几りのエストロゲン
の量は、１７α−エチニルエストラジオールについて最
低約α０２０Ｗ９．最高約１０５０ηの範囲であるか。
の量は、１７α−エチニルエストラジオールについて最
低約α０２０Ｗ９．最高約１０５０ηの範囲であるか。
ｌたは他の合成１次は天然エストロゲンにおいて同等の
投与量であり、投与単位あ友ジのグロゲスチンの量は、
ノルエチンドロンまたは合成もしくは天然グロゲスチン
の同等のものについて、最小約α００η、最大約１．０
０９の範囲である。
投与量であり、投与単位あ友ジのグロゲスチンの量は、
ノルエチンドロンまたは合成もしくは天然グロゲスチン
の同等のものについて、最小約α００η、最大約１．０
０９の範囲である。
従って、ホルモンの最高量は２１日間の投与量で約４７
２１ｎｆないし約２２．０５ｒｑの範囲でありうる。
２１ｎｆないし約２２．０５ｒｑの範囲でありうる。
いくつかの好ましい組み合わせを下記に示す。
１．１７α−エチニル−エストラジオールα０３５ツと
ノルエチンドロンα５〜からなる三つの投与率（１：、
１７α−エチニル−エストラジオール［ＬＯ５５ｑとノ
ルエチンドロンα７５〜からなる三つの投与単位とが交
互になって、三つの投与単位が合計７グループあり、始
めと終わりがノルエチンドロン（１５ηを含有する配合
物である。
ノルエチンドロンα５〜からなる三つの投与率（１：、
１７α−エチニル−エストラジオール［ＬＯ５５ｑとノ
ルエチンドロンα７５〜からなる三つの投与単位とが交
互になって、三つの投与単位が合計７グループあり、始
めと終わりがノルエチンドロン（１５ηを含有する配合
物である。
２、 １７α−エチニル−エストラジオールｌ１０３５
■とノルエチンドロンα５ツからなる三つの投与単位と
、１７α−エチニル−エストラジオールα３５＋＋ｙと
ノルエチンドロンα５ηからなる三つの投与単位とが交
互になって、三つの投与単位が合計７グループあり、始
めと終わりがノルエチンドロン［Ｌ５＋ｙｙを含有する
配合物である。
■とノルエチンドロンα５ツからなる三つの投与単位と
、１７α−エチニル−エストラジオールα３５＋＋ｙと
ノルエチンドロンα５ηからなる三つの投与単位とが交
互になって、三つの投与単位が合計７グループあり、始
めと終わりがノルエチンドロン［Ｌ５＋ｙｙを含有する
配合物である。
典型的には、ホルモンの補欠薬剤の投与単位あたりのエ
ストロゲンの！ｌは、最小でエストロンヌルフエー１−
１７’（は七の等腫物約１３〜．最大でエストロンスル
フェート１宛はその等腫物約２．５ｒｎｆである。投与
単位当たジのグロゲスチンの量は、最低で０ｒＩｖＩか
ら最高で５巧のノルエチンドロンｌ九はその等腫物であ
る。
ストロゲンの！ｌは、最小でエストロンヌルフエー１−
１７’（は七の等腫物約１３〜．最大でエストロンスル
フェート１宛はその等腫物約２．５ｒｎｆである。投与
単位当たジのグロゲスチンの量は、最低で０ｒＩｖＩか
ら最高で５巧のノルエチンドロンｌ九はその等腫物であ
る。
いくつかの好ましい併用は下記のものを含む。
１、 ピペラジンエストロンスルフェートα７５ツの３
投与単位’ｉ、ピペラジンエストロンスルフェートα７
５＋ｙｙトノルエチンドロン１３５〜の３投与単位と交
互に用いる。
投与単位’ｉ、ピペラジンエストロンスルフェートα７
５＋ｙｙトノルエチンドロン１３５〜の３投与単位と交
互に用いる。
２ ピペラジンエストロンスルフニー）［Ｌ７５Ｗ９と
ノルエチンドロン（Ｌ１５ｒｎＩの３投与単位を、ピペ
ラジンエストロンスルフェートα７５ｍｇト／ルエチン
ドロンα６５ｍｇの６投与単位と交互に用いる。
ノルエチンドロン（Ｌ１５ｒｎＩの３投与単位を、ピペ
ラジンエストロンスルフェートα７５ｍｇト／ルエチン
ドロンα６５ｍｇの６投与単位と交互に用いる。
上記併用は、３又は４日群に分けてもよく。
３又は４日群のいずｎかを用いて始め、そして他を用い
て終る。
て終る。
本発明の製剤は、経口的に、好１しくはタブレット形態
で、非経口的に、経舌下的に、経皮的に、経膣的に、経
鼻的に又は経頬的に投与してもよい。投与方法が製剤と
して有用なエストロゲン及びグロゲスチンの種類、並び
に投与単位を決定する。
で、非経口的に、経舌下的に、経皮的に、経膣的に、経
鼻的に又は経頬的に投与してもよい。投与方法が製剤と
して有用なエストロゲン及びグロゲスチンの種類、並び
に投与単位を決定する。
そのような系を製造する几めの関連方法を含む経皮的投
与方法は、従来よく知ら几でいる。
与方法は、従来よく知ら几でいる。
これに関しては、アメリカ合衆国特許第４７５２４７８
号、第４６８５９１１号、第４４３８１３９号及び第４
２９１０１４号の各明細書を参照してよい。
号、第４６８５９１１号、第４４３８１３９号及び第４
２９１０１４号の各明細書を参照してよい。
一般的に、製剤は投与方法に基づいて慣用の公知手順に
従って製造する。それ故、有効成分は投与の几めに薬学
的に許容さ′ｎ？４る形態で公知方法に従って製造する
。前記成分は、七の必要量を適切な薬学的担体例えば添
加剤、ビヒクル及び／又は風味改良物質と共に配合する
。前記物質は希釈剤、結合剤及び潤滑剤として考えても
よい。ガム、澱粉及び砂糖も一般的項目である。前記物
質又は賦形剤の椙類の代表的なものは、マンニトール、
ラクトース、 澱粉、 スｆアリン酸マグネシウム、サ
ッカリンナトリウム。
従って製造する。それ故、有効成分は投与の几めに薬学
的に許容さ′ｎ？４る形態で公知方法に従って製造する
。前記成分は、七の必要量を適切な薬学的担体例えば添
加剤、ビヒクル及び／又は風味改良物質と共に配合する
。前記物質は希釈剤、結合剤及び潤滑剤として考えても
よい。ガム、澱粉及び砂糖も一般的項目である。前記物
質又は賦形剤の椙類の代表的なものは、マンニトール、
ラクトース、 澱粉、 スｆアリン酸マグネシウム、サ
ッカリンナトリウム。
タルク、セルロース、クルコース、スクロース。
炭酸マグネシウム及び同種のものの薬学的グレードであ
る。有効成分（Ｓ）は全製剤の約α０１重量％ないし約
９９９９重量％を占め、そして残部は薬学的に許容し得
る担体からなる。有効成分のパーセンテージは受渡し系
又は投与方法に従って変化してよく、そして従来技術の
慣用の方法に基づいて選ぶ。
る。有効成分（Ｓ）は全製剤の約α０１重量％ないし約
９９９９重量％を占め、そして残部は薬学的に許容し得
る担体からなる。有効成分のパーセンテージは受渡し系
又は投与方法に従って変化してよく、そして従来技術の
慣用の方法に基づいて選ぶ。
それ故、有効成分は選ばれた担体と共に配合し、そして
例えばタブレット形態の場合には。
例えばタブレット形態の場合には。
そのタグレフトを形成する友めのタブノット成形装置内
に置き、続いて選ば几た養生法に従って包装する。
に置き、続いて選ば几た養生法に従って包装する。
製剤の経口形態においては、避妊薬は好ましい順序での
投与のために配置さｆＬ７ｊ毎日の投与量を有する薬学
的なキット又はパブケージの形態で製造するのが好まし
い。七れ故、別の観点からは１本発明は一致した特定の
順序（ここで投与単位の順序又は配置は毎日の投与の程
度に相当する）で複数の投与単位で配合型避妊薬を含む
薬学的パッケージも提供する。
投与のために配置さｆＬ７ｊ毎日の投与量を有する薬学
的なキット又はパブケージの形態で製造するのが好まし
い。七れ故、別の観点からは１本発明は一致した特定の
順序（ここで投与単位の順序又は配置は毎日の投与の程
度に相当する）で複数の投与単位で配合型避妊薬を含む
薬学的パッケージも提供する。
前記パッケージは、順に配置さ几た２８投与単位を含む
透明パッケージの形態で、且つ本発明の周期的養生法の
几めに設定した配合されたエストロゲン／プロゲスチン
製剤を含む２１又は２４タブレツト及び七の後の７ない
し４の１ラシーボからなるのが好ましい。
透明パッケージの形態で、且つ本発明の周期的養生法の
几めに設定した配合されたエストロゲン／プロゲスチン
製剤を含む２１又は２４タブレツト及び七の後の７ない
し４の１ラシーボからなるのが好ましい。
グラシーボタブレットとホルモンを含むタブレットとは
色又は形が異なるのが好ましい。日付は表示を包装の際
に行ってもよい。包装は管状又は箱状又はストリッグ状
であってよい。箱は、投与が容易なように七の中に分け
て収納されているタブレット形態する円形、正方形、又
は七の他の形状であってよい。日付は表示は。
色又は形が異なるのが好ましい。日付は表示を包装の際
に行ってもよい。包装は管状又は箱状又はストリッグ状
であってよい。箱は、投与が容易なように七の中に分け
て収納されているタブレット形態する円形、正方形、又
は七の他の形状であってよい。日付は表示は。
各タブレットが使用されるべき日付げに応じて各タブレ
ットに隣接して示さ几ていてよい。タブレットが使用さ
ｎるべき順序のいくつかの表示は、その形態に関係なく
パッケージ上に表わすのが好ｌしい。
ットに隣接して示さ几ていてよい。タブレットが使用さ
ｎるべき順序のいくつかの表示は、その形態に関係なく
パッケージ上に表わすのが好ｌしい。
下記実施例において１本発明の特定の態様を示す。それ
らは本発明の詳細な説明するためのものであり、そして
如何なる限定をも意味しない。特記しない限り１部及び
パーセンチ−シバ重量による。
らは本発明の詳細な説明するためのものであり、そして
如何なる限定をも意味しない。特記しない限り１部及び
パーセンチ−シバ重量による。
実施例１
１７α−エチニル−エストラジオール（ＥＥ）ａＯｔ５
”ｌ’とノルエチンド０７ （ＮＥＴ） ａ、ｓｓｙの
投与単位の３日相を、ＥＥＣＬＯ３５”５’とＮＥ’ｌ
’０．７５”ｌＦの投与単位の３日相と交互に用い、７
相（２１日又昧２１投与単位）の全体に対して、始めと
終りにＮＥＴα５雫併用を行う。
”ｌ’とノルエチンド０７ （ＮＥＴ） ａ、ｓｓｙの
投与単位の３日相を、ＥＥＣＬＯ３５”５’とＮＥ’ｌ
’０．７５”ｌＦの投与単位の３日相と交互に用い、７
相（２１日又昧２１投与単位）の全体に対して、始めと
終りにＮＥＴα５雫併用を行う。
実施例２
３日相（ＥＥ［Ｌｏ３ｓｙとＮＥ’ｌ’［Ｌ５ａｙ）投
与単位）を、ＥＥ（ＬＯ５５’５’とＮＥＴＩＩＬ３５
グの３日相と交互に用い、始めと終りにα５ツ併用を行
う。
与単位）を、ＥＥ（ＬＯ５５’５’とＮＥＴＩＩＬ３５
グの３日相と交互に用い、始めと終りにα５ツ併用を行
う。
実施例３
ＥＥＣＬ０５５’Ｆ（７）投与単位の２日相を、ＥＥｏ
、０３５ＷとＮＥＴα３５ツの投与単位と交互に用い、
始めと終りに第一の単位投与を用い、そして合計２４日
間行う。
、０３５ＷとＮＥＴα３５ツの投与単位と交互に用い、
始めと終りに第一の単位投与を用い、そして合計２４日
間行う。
実施例４
ＥＥ（ＬＯ３５ツとＮＥＴ［１Ｌ１５グの投与単位の３
日相を、ＥＥα０３５ツ及びＮＥＴａ、３５ＩＩＦト交
互ニ用い、そして合計２４日間行う。
日相を、ＥＥα０３５ツ及びＮＥＴａ、３５ＩＩＦト交
互ニ用い、そして合計２４日間行う。
実施例５
実施例１と２に示すような上記併用の各々の５日相と４
日相を、３又は４日相のいずれかを用いて始め、そして
他を用いて終るように使用する。
日相を、３又は４日相のいずれかを用いて始め、そして
他を用いて終るように使用する。
実施例６
上記の各々の４日及び３日相を製造し、ＮＥＴ（Ｌ５ａ
ＦとＥＥα０３５グの４日単位投与で出発し、そして終
りにＮＥＴ（Ｌ７５”ＦとＥＥｏ、０５５雫を用いる。
ＦとＥＥα０３５グの４日単位投与で出発し、そして終
りにＮＥＴ（Ｌ７５”ＦとＥＥｏ、０５５雫を用いる。
実施例７
上記製剤の各々の３日及び４日相を、ＮＥＴＱ、！＋５
”ｌ’とＥＥｌｏ３ｓｙの３日相を用イテ始め、そして
ＮＥＴ １．５ ”Ｊ’とＥＥα０３５雫の４日相を用
いて終るように使用する。
”ｌ’とＥＥｌｏ３ｓｙの３日相を用イテ始め、そして
ＮＥＴ １．５ ”Ｊ’とＥＥα０３５雫の４日相を用
いて終るように使用する。
実施例８
実施例１と２に示すようシ投与単位を用いた１日交互相
を使用する。
を使用する。
実施例９
実施例１又は２に示すような投与単位製剤を用いて、２
日交互相を唯一の３日相を用いて終るか又は始まるよう
に使用する。
日交互相を唯一の３日相を用いて終るか又は始まるよう
に使用する。
実施例１０
ａｇａｏ３ｓＰとレボノルゲストレル（Ｄ−ノルゲスト
レル）ｎ、ｏｓｓｙの３日相をＥＥα０３５１’ｊｌと
レボノルゲストレル０．０７５”Ｐの３日相と交互に用
いる。
レル）ｎ、ｏｓｓｙの３日相をＥＥα０３５１’ｊｌと
レボノルゲストレル０．０７５”Ｐの３日相と交互に用
いる。
実施例１１
ＥＥ［ＬＯ３５’Ｆとノルゲステメートｌ１ｏｓｙの３
日相をＥＥＱ、、Ｑ５５ｓｙ及び／Ａ／ゲスｆ ％ −
トａｏ７５’／と交互に用いる。
日相をＥＥＱ、、Ｑ５５ｓｙ及び／Ａ／ゲスｆ ％ −
トａｏ７５’／と交互に用いる。
実施例１２
］ＪＣＬ０３５”ｌ’とノルゲスチメート（ＬＯ５”ｌ
’の３日相をＥＥ［１０３５９及びノルゲスチメート１
０３５”５’と交互に用いる。
’の３日相をＥＥ［１０３５９及びノルゲスチメート１
０３５”５’と交互に用いる。
実施例１３及び１４
突破出血に関し、周期制御が許容される事を確立するた
めに、３周期全体の間−製剤を女性２八に投与した。試
験製剤は、１７α−エチニル−エストラジオール０．０
３５’Ｊ’とノルエチンドロンα５’／の３投与単位と
、１７α−エチニル−エストラジオール［ＬＯ３５”Ｆ
とノルエチンドロン０．７５”ｌの３投与単位とを交互
に、三つの７群全体の間始めと終りにノルエチンドロン
［Ｌ５ツ併用を行って使用するものからなる。
めに、３周期全体の間−製剤を女性２八に投与した。試
験製剤は、１７α−エチニル−エストラジオール０．０
３５’Ｊ’とノルエチンドロンα５’／の３投与単位と
、１７α−エチニル−エストラジオール［ＬＯ３５”Ｆ
とノルエチンドロン０．７５”ｌの３投与単位とを交互
に、三つの７群全体の間始めと終りにノルエチンドロン
［Ｌ５ツ併用を行って使用するものからなる。
１）実施例１５
３箇月間経口避妊薬を含む如何なるホルモン製剤も摂取
しなかった２３歳の未経産の女性が２周期の開本発明の
試験製剤を摂取することを承知した。被検者は健康であ
シ且つ喫煙しなかった。被検者は経口避妊薬の使用に対
して全く禁忌を持たず、そして彼女の月経周期は規則的
であった。被検者は２１連続日（第一周期）に対して彼
女の周期（月経の開始が日１と考える）の第５番目の日
に試験製剤を用い始め、７日の間隔（如何なるホルモン
も存在しなかった）を置き、次いで別の２１日（第二周
期）に対して試験製剤を用い始めた。第一周期において
、試験製剤を摂取している間、被検者は出血又は出血斑
が全くなく、そしてホルモン不存在間隔の第二番目の日
に急減出血が始まった。急減出血は５日間続き、そして
赤味を帯びた褐色の出血斑からなる通常の月経期間より
も軽かった。急減出血に伴う不快感は全くなかった。第
二周期においては、被検者は試験製剤を摂取している間
、出血又は出血斑もなく、そして再び褐色の非常に軽い
急減出血があり、それは試験製剤の摂取を止めた２日後
に始捷り、そして６日間続いた。被検者は二試験周期の
間、全く副作用を経験しなかった。
しなかった２３歳の未経産の女性が２周期の開本発明の
試験製剤を摂取することを承知した。被検者は健康であ
シ且つ喫煙しなかった。被検者は経口避妊薬の使用に対
して全く禁忌を持たず、そして彼女の月経周期は規則的
であった。被検者は２１連続日（第一周期）に対して彼
女の周期（月経の開始が日１と考える）の第５番目の日
に試験製剤を用い始め、７日の間隔（如何なるホルモン
も存在しなかった）を置き、次いで別の２１日（第二周
期）に対して試験製剤を用い始めた。第一周期において
、試験製剤を摂取している間、被検者は出血又は出血斑
が全くなく、そしてホルモン不存在間隔の第二番目の日
に急減出血が始まった。急減出血は５日間続き、そして
赤味を帯びた褐色の出血斑からなる通常の月経期間より
も軽かった。急減出血に伴う不快感は全くなかった。第
二周期においては、被検者は試験製剤を摂取している間
、出血又は出血斑もなく、そして再び褐色の非常に軽い
急減出血があり、それは試験製剤の摂取を止めた２日後
に始捷り、そして６日間続いた。被検者は二試験周期の
間、全く副作用を経験しなかった。
２）実施例１４
被検者は、１７α−エチニル−エストラジオールとｄｌ
−ノルゲストレル〔トリフアシル（Ｔｒｉｐｈａｓｉｌ
） 、ライス製薬（Ｗｙｅｔｈ Ｐｈａｒ −ｍａｃ
ｅｕｔｉｃ（１０）ｓ ）の商標〕を含む市販の経口避
妊剤を連続して摂取していた２７歳の未経産の女性であ
った。被検者は一周期の開本発明の試験製剤を摂取する
ことを承知した。
−ノルゲストレル〔トリフアシル（Ｔｒｉｐｈａｓｉｌ
） 、ライス製薬（Ｗｙｅｔｈ Ｐｈａｒ −ｍａｃ
ｅｕｔｉｃ（１０）ｓ ）の商標〕を含む市販の経口避
妊剤を連続して摂取していた２７歳の未経産の女性であ
った。被検者は一周期の開本発明の試験製剤を摂取する
ことを承知した。
被検者は最後のトリフアシルタブレットの使用もｃ′−
続く７日のホルモン不存在間隔の後、試験製剤を用い始
めた。試験製剤は２１日間摂取され、続いて７日の薬剤
不存在間隔が取られた。被検者は、彼女が試験製剤を摂
取した期間中、全く出血斑又は出血がなく、そして試験
製剤の摂取を止めた２日後に始まった急減出血を経験し
た。急減出血は４日続き、痛みがなく、そして被検者の
通常の月経期間と同様の量及び色であった。被検者は試
験製剤による副作用を全く有しなかった。
続く７日のホルモン不存在間隔の後、試験製剤を用い始
めた。試験製剤は２１日間摂取され、続いて７日の薬剤
不存在間隔が取られた。被検者は、彼女が試験製剤を摂
取した期間中、全く出血斑又は出血がなく、そして試験
製剤の摂取を止めた２日後に始まった急減出血を経験し
た。急減出血は４日続き、痛みがなく、そして被検者の
通常の月経期間と同様の量及び色であった。被検者は試
験製剤による副作用を全く有しなかった。
両波検者は、周期制御、副作用及び月経出血の項目にお
いて本試験製剤が許容され得ることを明らかにした。
いて本試験製剤が許容され得ることを明らかにした。
実施例によりホルモン−置換療法を詳しく説明する。
実施例１５
ピペラジンエストロンスルフェート［Ｌ７５”ｌｌ）投
与単位の３日相を、エストロンスルフェートＱ、７５ツ
とＮＥＴ（Ｌ３５ツの投与単位の３日相と交互に連続し
て、且つ経口的に与える。
与単位の３日相を、エストロンスルフェートＱ、７５ツ
とＮＥＴ（Ｌ３５ツの投与単位の３日相と交互に連続し
て、且つ経口的に与える。
実施例１６
３日相（エストロンスルフェート（１７５ｍｐトノルエ
テンドロンｃＬ１５”ｌＦの投与単位）を、エストロン
スルフェート［Ｌ７５１１５＋トノルエチンドロン［Ｌ
３５”ｌ’の３日相と交互に連続して、且つ経口的に与
える。
テンドロンｃＬ１５”ｌＦの投与単位）を、エストロン
スルフェート［Ｌ７５１１５＋トノルエチンドロン［Ｌ
３５”ｌ’の３日相と交互に連続して、且つ経口的に与
える。
実施例１７
経口用の微細化した１７β−エストラジオール１１ｖの
５日相を、１７β−エストラジオール１ツとノルエチン
ドロン（Ｌ３５’ｊ’の３日相ト交互に連続して与える
。
５日相を、１７β−エストラジオール１ツとノルエチン
ドロン（Ｌ３５’ｊ’の３日相ト交互に連続して与える
。
実施例１８
経皮用の１７β−エストラジオール（１００μｇ／日）
の３日相を、経皮用の１７β−エストラジオール（１０
０μｇ／日）と経皮用のノルエチンドロン（α５５”ｌ
ｌ日）の３日相と交互に連続して与える。
の３日相を、経皮用の１７β−エストラジオール（１０
０μｇ／日）と経皮用のノルエチンドロン（α５５”ｌ
ｌ日）の３日相と交互に連続して与える。
実施例１９
エストロンスルフニー）１．２５’／の３日相を、エス
トロンスルフェート１．２５雫とノルエチンドロン（Ｌ
３５”ｊｌの３日相と交互に連続して、且つ経口的に与
える。
トロンスルフェート１．２５雫とノルエチンドロン（Ｌ
３５”ｊｌの３日相と交互に連続して、且つ経口的に与
える。
実施例２０
エストロンスルフニー）１．２５”Ｆ’の３日相“を。
エストロンスルフェート１．２５ｊ！／トノルエチンド
ロンα５グの３日相と交互に連続して、且つ経口的に与
える。
ロンα５グの３日相と交互に連続して、且つ経口的に与
える。
実施例２１
実施例１５と１４に示す投与単位を使用した１日又は２
日交互相を連続して、且つ経口的に与える。
日交互相を連続して、且つ経口的に与える。
実施例２２
エストロンスルフェート０．７５グ（７） ３ 日ａ
ヲ、エストロンスルフェート０．７５ツとノルゲスチメ
−） （１０５０’／の３日相と交互に連続して、且つ
経口的に与える。
ヲ、エストロンスルフェート０．７５ツとノルゲスチメ
−） （１０５０’／の３日相と交互に連続して、且つ
経口的に与える。
実施例２３
実施例１３と１４に示すような併用の各々の３日及び４
日相を、３又は４日相のいずれかを用いて始め、そして
連続的、且つ経口的に与える。
日相を、３又は４日相のいずれかを用いて始め、そして
連続的、且つ経口的に与える。
実施例２４
実施例１３と１４に示すような併用の各々の２日及び３
日相を、２又は３日相のＶ、ずれかを用いて始め、そし
て連続的、且つ経口的に与える。
日相を、２又は３日相のＶ、ずれかを用いて始め、そし
て連続的、且つ経口的に与える。
本発明をその特定の態様に関して記載したけれども、種
々の変更をしてよく、そして本発明の観念及び範囲から
逸脱しないかぎり均等物を置換してよいということを当
業者は理ブγ１すべきであろう。更に特別の条件、材料
又は材料組成物、方法、製造工程又は複数の工程、又は
次いで本目的を本発明の精神に適合させるために、本発
明の本質的示唆から逸脱しないｌｉｌ＆ ！ｌ）、多く
の改良を行ってもよい。
々の変更をしてよく、そして本発明の観念及び範囲から
逸脱しないかぎり均等物を置換してよいということを当
業者は理ブγ１すべきであろう。更に特別の条件、材料
又は材料組成物、方法、製造工程又は複数の工程、又は
次いで本目的を本発明の精神に適合させるために、本発
明の本質的示唆から逸脱しないｌｉｌ＆ ！ｌ）、多く
の改良を行ってもよい。
特許出願人 ジエンキャップ リサーチ リミテッ
ド（ほか２名） 手続補正書 昭和６３年１２月１４日
ド（ほか２名） 手続補正書 昭和６３年１２月１４日
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 （１）おのおの連日投与される全部で２０ないし３５の
投与単位からなり；おのおのの投与単位が、複数のエス
トロゲン作用の優勢な投与単位と複数のプロゲスチン作
用の優勢な投与単位とが交互になつている相対的にエス
トロゲン作用の優勢な合剤及び相対的にプロゲスチン作
用の優勢な合剤から選択されるエストロゲンとプロゲス
チンの合剤からなる；また、おのおのの投与単位が薬理
学的に許容される担体を含んでいる、避妊の目的で妊娠
令の女性に投与するための調合薬。 （２）複数の相対的にエストロゲン作用の優勢な投与単
位が全投与単位の始めと終りにある請求項１記載の調合
薬。 （３）全投与単位が２１であり、そして２１投与単位の
後に、プラシーボまたはホルモンを含まない他の薬剤か
らなる追加の７投与単位が投与用として含まれている請
求項２記載の調合薬。 （４）全投与単位が２４であり、そして２４投与単位の
後に、プラシーボまたはホルモンを含まない他の薬剤か
らなる追加の４投与単位が投与用として含まれている請
求項２記載の調合薬。 （５）エストロゲンが合成及び天然エストロゲン類から
選択されてよく又プロゲスチンがあらゆるプロゲスチン
活性化合物から選択される請求項１ないし４記載の調合
薬。 （６）エストロゲンがエチニルエストラジオール、メス
トラノール及びキネストラノール、１７α−エチニルエ
ストラジオール並びにそれらのエステル及びエーテルか
ら選択され、またプロゲスチンがプロゲステロン及びそ
の誘導体から選択される請求項１ないし４記載の調合薬
。 （７）エストロゲンが複合化したエキンエストロゲン、
エストラジオール−１７β、エストラジオールバレレー
ト、エストロンピペラジン、エストロンスルフェート、
エストリオール、エストリオールサクシネート及びポリ
エストロールフォスフェートから選択され、そしてプロ
ゲスチンが１７−ヒドロキシプロゲステロンエステル、
１９−ノル−１７−ヒドロキシプロゲステロンエステル
、１７α−エチニルテストステロン、１７α−エチニル
−１９−ノル−テストステロン及びそれらの誘導体、ノ
ルエチンドロン、ノルエチンドロンアセテート、エチノ
ジオールジアセテート、ダイドロゲステロン、メドロキ
シ−プロゲステロンアセテート、ノルエチノドレル、ア
リルエストレノール、リノエストレノール、キンゲスタ
ノールアセテート、メドロゲストン、ノルゲストリエノ
ン、ジメチステロン、エチステロン、サイプロテロンア
セテート、レボノルゲストレル、ｄ−ノルゲストレル、
ｄ１−ノルゲストレル、ｄ−１７β−アセトキシ−１３
β−エチル−１７α−エチニル−ゴン−４−エン−３−
オンオキシム、サイロプロテロンアセテート、ゲストデ
ン、ノルゲスチメート及びデソゲストレルから選択され
る請求項１ないし４記載の調合薬。 （８）エストロゲンが１７α−エチニルエストラジオー
ルから選択され、そしてプロゲスチンがノルエチンドロ
ル、ｄ−ノルゲストレル及びノルゲスチメートから選択
される請求項１ないし４記載の調合薬。 （９）優勢な投与単位群の数が１ないし５であつてよい
請求項１ないし４記載の調合薬。 （１０）優勢な投与単位群の数が３である請求項１ない
し４記載の調合薬。 （１１）相対的にエストロゲン作用の優勢な三つの投与
単位が相対的にプロゲスチン作用の優勢な三つの投与単
位等と交互になつている請求項１ないし４記載の調合薬
。 （１２）投与単位あたりのエストロゲン量が、１７α−
エチニルエストラジオールについて最小約０．０２０ｍ
ｇ、最大約０．０５０ｍｇの範囲であるか、または他の
合成または天然エストロゲンにおいて同等の投与量であ
り、そして投与単位あたりのプロゲスチン量が、ノルエ
チンドロンまたは合成もしくは天然プロゲスチンの同等
のものについて、最小約０．００ｍｇ、最大約１．００
ｍｇの範囲である請求項１ないし４記載の調合薬。 （１３）投与単位あたりのエストロゲン量が、１７α−
エチニルエストラジオールについて最小約０．０２０ｍ
ｇ、最大約０．０５０ｍｇの範囲であるか、または他の
合成または天然エストロゲンにおいて同等の投与量であ
り、そして投与単位あたりのプロゲスチン量が、ノルエ
チンドロンまたは合成もしくは天然プロゲスチンの同等
のものについて、最小約０．２ｍｇ、最大約１．００ｍ
ｇの範囲である請求項１ないし４記載の調合薬。 （１４）１７α−エチニルエストラジオール０．０３５
ｍｇとノルエチンドロン０．５ｍｇからなる三つの投与
単位と、１７α−エチニルエストラジオール０．０３５
ｍｇとノルエチンドロン０．７５ｍｇからなる三つの投
与単位とが交互になっている請求項１ないし４記載の調
合薬。 （１５）１７α−エチニルエストラジオール０．０３５
ｍｇとノルエチンドロン０．５ｍｇからなる三つの投与
単位と、１７α−エチニルエストラジオール０．０３５
ｍｇとノルエチンドロン０．３５ｍｇからなる三つの投
与単位とが交互になつている請求項１ないし４記載の調
合薬。 （１６）投与単位を三つ又は四つにグループ分けし、３
日群又は４日群のいずれかで始める請求項１２記載の調
合薬。 （１７）投与単位を三つ又は四つにグループ分けし、３
日群又は４日群のいずれかで始める請求項１３記載の調
合薬。 （１８）投与単位が経口、舌下、経皮、腔内、鼻内、非
経口的又は口腔投与用に製剤化されており、エストロゲ
ン及びプロゲスチン投与量が投与経路によって調整され
ている請求項１ないし４記載の調合薬。 （１９）おのおのの投与単位が、複数のエストロゲン作
用の優勢な投与単位と複数のプロゲスチン作用の優勢な
投与単位とが交互になっている相対的にエストロゲン作
用の優勢な合剤及び相対的にプロゲスチン作用の優勢な
合剤から選択されるエストロゲンとプロゲスチンの合剤
の投与単位２０ないし３５からなり、各投与単位が錠剤
形態であり固定順序に配列されている薬剤パッケージ。 （２０）複数の相対的にエストロゲン作用の優勢な投与
単位がエストロゲン−プロゲスチン投与単位の始めと終
りにある請求項１９記載の薬剤パッケージ。 （２１）全エストロゲン−プロゲスチン投与単位が２１
であり、そして２１投与単位の後に、プラシーボまたは
ホルモンを含まない他の薬剤からなる追加の７投与単位
が含まれている請求項２０記載の薬剤パッケージ。 （２２）全エストロゲン−プロゲスチン投与単位が２４
であり、そして２４投与単位の後に、プラシーボまたは
ホルモンを含まない他の薬剤からなる追加の４投与単位
が含まれている請求項２０記載の薬剤パッケージ。 （２３）エストロゲンが合成及び天然エストロゲン類か
ら選択されてよく又プロゲスチンがあらゆるプロゲスチ
ン活性化合物から選択される請求項１９ないし２２記載
の薬剤パッケージ。 （２４）エストロゲンが複合化したエキンエストロゲン
、エストラジオール−１７β、エストラジオールバレレ
ート、エストロンピペラジン、エストロンスルフェート
、エストリオール、エストリオールサクシネート及びポ
リエストロールフォスフェートから選択され、そしてプ
ロゲスチンが１７−ヒドロキシプロゲステロンエステル
、１９−ノル−１７−ヒドロキシプロゲステロンエステ
ル、１７α−エチニルテストステロン、１７α−エチニ
ル−１９−ノル−テストステロン及びそれらの誘導体、
ノルエチンドロン、ノルエチンドロンアセテート、エチ
ノジオールジアセテート、ダイドロゲステロン、メドロ
キシ−プロゲステロンアセテート、ノルエチノドレル、
アリルエストレノール、リノエストレノール、キンゲス
タノールアセテート、メドロゲストン、ノルゲストリエ
ノン、ジメチステロン、エチステロン、サイプロテロン
アセテート、レボノルゲストレル、ｄ−ノルゲストレル
、ｄ１−ノルゲストレル、ｄ−１７β−アセトキシ−１
３β−エチル−１７α−エチニル−ゴン−４−エン−３
−オンオキシム、サイプロテロンアセテート、ゲストデ
ン、ノルゲスチメート及びデソゲストレルから選択され
る請求項１９ないし２２記載の調合薬。 （２５）エストロゲンが１７α−エチニルエストラジオ
ールから選択され、そしてプロゲスチンがノルエチンド
ロン、ｄ−ノルゲストレル及びノルゲスチメートから選
択される請求項１９ないし２２記載の薬剤パッケージ。 （２６）優勢な投与単位群の数が１ないし５であってよ
い請求項１９ないし２２記載の薬剤パッケージ。 （２７）優勢な投与単位群の数が３である請求項１９な
いし２２記載の薬剤パッケージ。 （２８）相対的にエストロゲン作用の優勢な三つの投与
単位が相対的にプロゲスチン作用の優勢な三つの投与単
位等と交互になっている請求項１ないし４記載の薬剤パ
ッケージ。 （２９）投与単位あたりのエストロゲン量が、１７α−
エチニルエストラジオールについて最小約 ０．０２０ｍｇ、最大約０．０５０ｍｇの範囲であるか
、または他の合成または天然エストロゲンにおいて同等
の投与量であり、そして投与単位あたりのプロゲスチン
量が、ノルエチンドロンまたは合成もしくは天然プロゲ
スチンの同等のものについて、最小約０．００ｍｇ、最
大約１．００ｍｇの範囲である請求項１９ないし２２記
載の薬剤パッケージ。 （３０）投与単位あたりのエストロゲン量が、１７α−
エチニルエストラジオールについて最小約０．０２０ｍ
ｇ、最大約０．０５０ｍｇの範囲であるか、または他の
合成または天然エストロゲンにおいて同等の投与量であ
り、そして投与単位あたりのプロゲスチン量が、ノルエ
チンドロンまたは合成もしくは天然プロゲスチンの同等
のものについて、最小約０．２ｍｇ、最大約１．００ｍ
ｇの範囲である請求項２０記載の薬剤パッケージ。 （３１）１７α−エチニルエストラジオール０．０３５
ｍｇとノルエチンドロン０．５ｍｇからなる三つの投与
単位と、１７α−エチニルエストラジオール０．０３５
ｍｇとノルエチンドロン０．７５ｍｇからなる三つの投
与単位とが交互になつている請求項１９ないし２２記載
の薬剤パッケージ。 （３２）１７α−エチニルエストラジオール０．０３５
ｍｇとノルエチンドロン０．５ｍｇからなる三つの投与
単位と、１７α−エチニルエストラジオール０．０３５
ｍｇとノルエチンドロン０．３５ｍｇからなる三つの投
与単位とが交互になっている請求項１９ないし２２記載
の薬剤パッケージ。 （３３）投与単位を三つ又は四つにグループ分けし、３
日群又は４日群のいずれかで始める請求項１２記載の薬
剤パッケージ。 （３４）投与単位を三つ又は四つにグループ分けし、３
日群又は４日群のいずれかで始める請求項１５記載の薬
剤パッケージ。 （３５）複数のエストロゲン作用の優勢な投与単位と複
数のプロゲスチン作用の優勢な投与単位とが交互になつ
ている相対的にエストロゲン作用の優勢な合剤及び相対
的にプロゲスチン作用の優勢な合剤から選択されるエス
トロゲンとプロゲスチンの合剤からなる２０ないし３５
の投与単位を妊娠令の女性に連日投与することからなる
避妊の方法。 （３６）複数の相対的にエストロゲン作用の優勢な投与
単位がエストロゲン−プロゲステン投与単位の始めと終
りにある請求項３５記載の避妊の方法。 （３７）全投与単位が２１であり、そして２１投与単位
の後に、プラシーボまたはホルモンを含まない他の薬剤
からなる追加の７投与単位が投与用として含まれている
請求項３６記載の避妊の方法。 （３８）全投与単位が２４であり、そして２１投与単位
の後に、プラシーボまたはホルモンを含まない他の薬剤
からなる追加の４投与単位が投与用として含まれている
請求項３６記載の避妊の方法。 （３９）エストロゲンが合成及び天然エストロゲン類か
ら選択されてよく又プロゲスチンがあらゆるプロゲスチ
ン活性化合物から選択される請求項３５ないし３８記載
の避妊の方法。 （４０）エストロゲンがエチニルエストラジオール、メ
ストラノール及びキネストラノール、１７α−エチニル
エストラジオール並びにそれらのエステル及びエーテル
から選択され、またプロゲスチンがプロゲステロン及び
その誘導体から選択される請求項３５ないし３８記載の
避妊の方法。 （４１）エストロゲンが複合化したエキンエストロゲン
、エストラジオール−１７β、エストラジオールバレレ
ート、エストロンピペラジン、エストロンスルフェート
、エストリオール、エストリオールサクシネート及びポ
リエストロールフォスフェートから選択され、そしてプ
ロゲスチンが１７−ヒドロキシプロゲステロンエステル
、１９−ノル−１７−ヒドロキシプロゲステロンエステ
ル、１７α−エチニルテストステロン、１７α−エチニ
ル−１９−ノル−テストステロン及びそれらの誘導体、
ノルエチンドロン、ノルエチンドロンアセテート、エチ
ノジオールジアセテート、ダイドロゲステロン、メドロ
キシ−プロゲステロンアセテート、ノルエチノドレル、
アリルエストレノール、リノエストレノール、キンゲス
タノールアセテート、メドロゲストン、ノルゲストリエ
ノン、ジメチステロン、エチステロン、サイプロテロン
アセテート、レボノルゲストレル、ｄ−ノルゲストレル
、ｄ１−ノルゲストレル、ｄ−１７β−アセトキシ−１
３β−エチル−１７α−エチニル−ゴン−４−エン−３
−オンオキシム、サイプロテロンアセテート、ゲストデ
ン、ノルゲスチメート及びデソゲストレルから選択され
る請求項３５ないし３８記載の避妊の方法。 （４２）エストロゲンが１７α−エチニルエストラジオ
ールから選択され、そしてプロゲスチンがノルエチンド
ロン、ｄ−ノルゲストレル及びノルゲスチメートから選
択される請求項３５ないし３８記載の避妊の方法。 （４３）優勢な投与単位群の数が１ないし５であってよ
い請求項３５ないし３８記載の避妊の方法。 （４４）優勢な投与単位群の数が３である請求項３５な
いし３８記載の避妊の方法。 （４５）相対的にエストロゲン作用の優勢な三つの投与
単位が相対的にプロゲスチン作用の優勢な三つの投与単
位等と交互になっている請求項３５ないし３８記載の避
妊の方法。 （４６）投与単位あたりのエストロゲン量が、１７α−
エチニルエストラジオールについて最小約 ０．０２０ｍｇ、最大約０．０５０ｍｇの範囲であるか
、または他の合成または天然エストロゲンにおいて同等
の投与量であり、そして投与単位あたりのプロゲスチン
量が、ノルエチンドロンまたは合成もしくは天然プロゲ
スチンの同等のものについて、最小約０．００ｍｇ、最
大約１．００ｍｇの範囲である請求項３５ないし３８記
載の避妊の方法。 （４７）投与単位あたりのエストロゲン量が、１７α−
エチニルエストラジオールについて最小約０．０２０ｍ
ｇ、最大約０．０５０ｍｇの範囲であるか、または他の
合成または天然エストロゲンにおいて同等の投与量であ
り、そして投与単位あたりのプロゲスチン量が、ノルエ
チンドロンまたは合成もしくは天然プロゲスチンの同等
のものについて、最小約０．２ｍｇ、最大約１．００ｍ
ｇの範囲である請求項３５ないし３８記載の避妊の方法
。 （４８）ノルエチンドロン０．５ｍｇを有する１７α−
エチニル−エストラジオール０．０３５ｍｇの３つの投
与単位と、ノルエチンドロン０．７５ｍｇを有する１７
α−エチニル−エストラジオール ０．０３５ｍｇの３つの投与単位とが交互になっている
請求項３５ないし３８記載の避妊の方法。 （４９）１７α−エチニル−エストラジオール０．０３
５ｍｇおよびノルエチンドロン０．５ｍｇの３つの投与
単位と、１７α−エチニル−エストラジオール０．０３
５ｍｇおよびノルエチンドロン０．３５ｍｇの３つの投
与単位とが交互になっている請求項３５ないし３８記載
の避妊の方法。 （５０）投与単位を３つおよび４つの群に分け、３日ま
たは４日の群のいずれかで始める請求項３５ないし３８
記載の避妊の方法。 （５１）投与単位を経口投与する請求項３５ないし３８
記載の避妊の方法。 （５２）閉経、手術、放射線、または化学物質による卵
巣の切除もしくは摘出または先天性卵巣機能不全のいず
れかにより卵巣のエストロゲン及びプロゲステロンの産
生が妨げられた妊娠齢またはそれより高齢の女性のホル
モン治療用薬剤であって、 相対的にエストロゲン作用の優勢な合剤及 び相対的にプロゲスチン作用の優勢な合剤から選択され
、多数のエストロゲン作用の優勢な投与と多数のプロゲ
スチン作用の優勢な投与とが交互になっているエストロ
ゲンとプロゲスチンの合剤からなる連続して毎日投与す
るための複数の投与単位からなり、そして各投与単位は
所望により薬理学的に許容性の不活性担体を含有しても
良いことを特徴とするホルモン治療用薬剤。 （５３）エストロゲンが合成及び天然エストロゲンから
選択され得、そしてプロゲスチンがあらゆる月経前期に
活性な化合物から選択される請求項５２記載の薬剤。 （５４）エストロゲンがエチニルエスラジオール、メス
トラノール及びキネストラノールからなる合成エストロ
ゲンから選択される請求項 ５２記載の薬剤。 （５５）エストロゲンが１７α−エチニルエストラジオ
ール並びにそれらのエステル及びエーテルからなる群か
ら選択される請求項５２記載の薬剤。 （５６）エストロゲンが抱合エキンエストロゲン、１７
β−エストラジオール、エストラジオールバレレート、
エストロン、エストロンスルフェート、ピペラジンエス
トロンスルフェート、エストリオール、エストリオール
スクシネート及びポリエストロールホスフェートから選
択される天然エストロゲンである請求項５２記載の薬剤
。 （５７）プロゲスチンがプロゲステロン、１７−ヒドロ
キシプロゲステロンエステル、１９−ノル−１７−ヒド
ロキシ−プロゲステロンエステル、１７α−エチニルテ
ストステロン、 １７α−エチニル−１９−ノル−テストステロン及びそ
れらの誘導体、ノルエチンドロン、ノルエチンドロンア
セテート、エチノジオールジアセテート、ダイドロゲス
テロン、メドロキシプロゲステロンアセテート、ノルエ
チノドレル、アリルエストレノール、リノエストレノー
ル、キンゲスタノールアセテート、メドロゲストン、ノ
ルゲストリエノン、ジメチステロン、エチステロン、サ
イプロテロン、サイプロテロンアセテート、レボ−ノル
ゲストレル、ｄ−ノルゲストレル、ｄｌ−ノルゲストレ
ル、ｄ−１７β−アセトキシ−１３β−エチル−１７α
−エチニル−ゴネ−４−エノ−３−オンオキシム、ゲス
トデン、ノルゲスチメート及びデソゲストレルから選択
される請求項５２記載の薬剤。 （５８）プロゲスチンがノルエチンドロン、ノルゲスチ
メート及びプロゲステロンから選択される請求項５２記
載の薬剤。 （５９）エステロゲンが請求項５３ないし５６記載のも
のであり、そしてプロゲスチンがプロゲステロン、１７
−ヒドロキシプロゲステロンエステル、１９−ノル−１
７−ヒドロキシ−プロゲンテロンエステル、１７α−エ
チニルテストステロン、１７α−エチニル−１９−ノル
−テストステロン及びそれらの誘導体、ノルエチンドロ
ン、ノルエチンドロンアセテート、エチノジオールジア
セテート、ダイドロゲステロン、メドロキシプロゲステ
ロンアセテート、ノルエチノドレル、アリルエストレノ
ール、リノエストレノール、キンゲスタノールアセテー
ト、メドロゲストン、ノルゲストリエノン、ジメチステ
ロン、エチステロン、サイプロテロン、サイプロテロン
アセテート、レボ−ノルゲストレル、ｄ−ノルゲストレ
ル、ｄｌ−ノルゲストレル、ｄ−１７β−アセトキシ−
１３β−エチル−１７α−エチニル−ゴネ−４−エノ−
３−オンオキシム、ゲストデン、ノルゲスチメート及び
デソゲストレルから選択される請求項５２記載の薬剤。 （６０）エストロゲンが請求項５３ないし５６記載のも
のであり、そして プロゲスチンがノルエチンドロン、ノルゲ スチメート及びプロゲステロンから選択される請求項５
２記載の薬剤。 （６１）エストロゲンがピペラジンエストロンスルフェ
ートから選択され、そしてプロゲスチンがノルエチンド
ロン、ｄ−ノルゲストレル及びノルゲスチメートから選
択される請求項５２記載の薬剤。 （６２）優勢な投与単位の数が１ないし５からなり得る
請求項５２記載の薬剤。 （６３）優勢な投与単位の数が３である請求項５２記載
の薬剤。 （６４）相対的にエストロゲン作用の優勢な３つの投与
単位と、相対的にプロゲスチン作用の優勢な３つの投与
単位とが次々に交互になっている請求項５２記載の薬剤
。 （６５）投与単位当たりのエストロゲンの量が、ピペラ
ジンエストロンスルフェート最低約０．３ｍｇないし最
高約２．５ｍｇの範囲であるか、またはその他の合成も
しくは天然エストロゲンにおいて当量の投与量であり、
そして投与単位当たりのプロゲスチンの量が、ノルエチ
ンドロンまたは合成もしくは天然プロゲスチンの同等物
最低約０．１ｍｇないし最高約５．０ｍｇの範囲である
請求項５２記載の薬剤。 （６６）ピペラジンエストロンスルフェート０．７５ｍ
ｇの３つの投与単位と、ピペラジンエストロンスルフェ
ート０．７５ｍｇ及びノルエチンドロン０．３５ｍｇの
３つの投与単位とが交互になっており、そして薬剤が経
口の形態である請求項 ５２記載の薬剤。 （６７）ピペラジンエストロンスルフェート０．７５ｍ
ｇ及びノルエチンドロン０．１５ｍｇの３つの投与単位
とピペラジンエストロンスルフェート０．７５ｍｇ及び
ノルエチンドロン０．３５ｍｇの３つの投与単位とが交
互になっており、そして薬剤が経口の形態である請求項
５２記載の薬剤。 （６８）経皮性の１７β−エストラジオール（０．１ｍ
ｇ／日）の３つの投与単位と経皮性の１７β−エストラ
ジオール（０．１ｍｇ／日）及び経皮性のノルエチンド
ロン（０．３５ｍｇ／日）の３つの投与単位とが交互に
なっている請求項５２記載の薬剤。 （６９）ノルエチンドロン（０．１５ｍｇ／日）を有す
る経皮性の１７β−エストラジオール（０．１ｍｇ／日
）３日とノルエチンドロン（０．３５ｍｇ／日）を有す
る経皮性の１７β−エストラジオール（０．１ｍｇ／日
）とが交互になっている請求項５２記載の薬剤。 （７０）相対的にエストロゲン作用の優勢な合剤及び相
対的にプロゲスチン作用の優勢な合剤から選択されるエ
ストロゲン及びプロゲスチンの合剤からなる投与単位で
あって、多数のエストロゲン作用の優勢な投与単位と多
数のプロゲスチン作用の優勢な投与単位とが交互になっ
ている複数の毎日の投与単位を、連続的に、毎日順番に
女性に投与することからなる、そのような処置の必要な
女性に対して投与するためのホルモン補欠治療の方法。 （７１）女性が閉経、手術、放射線、または化学物質に
よる卵巣の切除もしくは摘出または先天性卵巣機能不全
のいずれかにより卵巣のエストロゲン及びプロゲステロ
ンの産生が妨げられた妊娠齢またはそれより高齢の女性
である請求項７０記載の方法。 （７２）エストロゲンが合成及び天然エストロゲンから
選択され得、そしてプロゲスチンがあらゆる月経前期に
活性な化合物から選択される請求項７０または７１記載
の方法。 （７３）エストロゲンが１７α−エチニルエストラジオ
ール並びにそれらのエステル及びエーテルからなる群か
ら選択される請求項７０または７４記載の方法。 （７４）エストロゲンが抱合エキンエストロゲン、１７
β−エストラジオール、エストラジオールバレレート、
エストロン、エストロンスルフェート、ピペラジンエス
トロンスルフェート、エストリオール、エストリオール
スクシネート及びポリエストロールホスフェートから選
択される天然エストロゲンである請求項７０または７１
記載の方法。 （７５）プロゲスチンがプロゲステロン、１７−ヒヒド
ロキシプロゲステロンエステル、１９−ノル−１７−ヒ
ドロキシ−プロゲステロンエステル、１７α−エチニル
テストステロン、１７α−エチニル−１９−ノル−テス
トステロン及びそれらの誘導体、ノルエチンドロン、ノ
ルエチンドロンアセテート、エチノジオールジアセテー
ト、ダイドロゲステロン、メドロキシプロゲステロンア
セテート、ノルエチノドレル、アリルエストレノール、
リノエストレノール、キンゲスタノールアセテート、メ
ドロゲストン、ノルゲストリエノン、ジメチステロン、
エチステロン、サイプロテロン、サイプロテロンアセテ
ート、レボ−ノルゲストレル、ｄ−ノルゲストレル、ｄ
ｌ−ノルゲストレル、ｄ−１７β−アセトキシ−１３β
−エチル−１７α−エチニル−ゴネ−４−エノ−３−オ
ンオキシム、ゲストデシ、ノルゲスチメート及びデソゲ
ストレルから選択される請求項７０または７１記載の方
法。 （７６）プロゲスチンがノルエチンドロン、ノルゲスチ
メート及びプロゲステロンから選択される請求項７０ま
たは７１記載の方法。 （７７）エステロゲンがエチニルエスラジオール、メス
トラノール及びキネストラノールからなる合成エストロ
ゲンから選択され、そして プロゲスチンがプロゲステロン、１７−ヒ ドロキシプロゲステロンエステル、１９−ノル−１７−
ヒドロキシ−プロゲステロンエステル、１７α−エチニ
ルテストステロン、 １７α−エチニル−１９−ノル−テストステロン及びそ
れらの誘導体、ノルエチンドロン、ノルエチンドロンア
セテート、エチノジオールジアセテート、ダイドロゲス
テロン、メドロキシプロゲステロンアセテート、ノルエ
チノドレル、アリルエストレノール、リノエストレノー
ル、キンゲスタノールアセテート、メドロゲストン、ノ
ルゲストリエノン、ジメチステロン、エチステロン、サ
イプロテロン、サイプロテロンアセテート、レボ−ノル
ゲストレル、ｄ−ノルゲストレル、ｄｌ−ノルゲストレ
ル、ｄ−１７β−アセトキシ−１３β−エチル−１７α
−エチニル−ゴネ−４−エノ−３−オンオキシム、ゲス
トデシ、ノルゲスチメート及びデソゲストレルから選択
される請求項７０または７１記載の方法。 （７８）エストロゲンが１７α−エチニルエストラジオ
ール並びにそれらのエステル及びエーテルからなる群か
ら選択され、そしてプロゲスチンがノルエチンドロン、
ｄ−ノルゲストレル及びノルゲスチメートから選択され
る請求項７０または７１記載の方法。 （７９）優勢な投与単位の数が１ないし５からなり得る
請求項７０または７１記載の方法。 （８０）優勢な投与単位の数が３である請求項７０また
は７１記載の方法。 （８１）相対的にエストロゲン作用の優勢な３つの投与
単位と、相対的にプロゲスチン作用の優勢な３つの投与
単位とが次々に交互になっている請求項７０または７１
記載の方法。 （８２）投与単位当たりのエストロゲンの量が、ピペラ
ジンエストロンスルフェート最低約０．３ｍｇないし最
高約５．０ｍｇの範囲であるか、またはその他の合成も
しくは天然エストロゲンにおいて当量の投与量であり、
そして投与単位当たりのプロゲスチンの量が、ノルエチ
ンドロンまたは合成もしくは天然プロゲスチンの同等物
最低約０．０ｍｇないし最高約５．０ｍｇの範囲である
請求項７０または７１記載の方法。 （８３）プロゲスチン作用の優勢な投与単位の数が２で
あり、そしてエストロゲン作用の優勢な投与単位の数が
３である請求項７０または ７１記載の方法。 （８４）プロゲスチン作用の優勢な投与単位の数が３で
あり、そしてエストロゲン作用の優勢な投与単位の数が
２である請求項７０または ７１記載の方法。 （８５）プロゲスチン作用の優勢な投与単位の数が３で
あり、そしてエストロゲン作用の優勢な投与単位の数が
４である請求項７０または ７１記載の方法。 （８６）プロゲスチン作用の優勢な投与単位の数が４で
あり、そしてエストロゲン作用の優勢な投与単位の数が
３である請求項７０または ７１記載の方法。 （８７）所望のホルモンを薬理学的に許容性の形態に調
製し、そしてこれを薬理学的に許容性の担体と共に調合
することからなる請求項１または５２記載の薬剤の製造
方法。 （８８）担体が添加剤、賦形剤及び／または芳香改良剤
から選択される請求項８７記載の方法。 （８９）担体がガム、スターチおよび糖から選択される
請求項８８記載の方法。 （９０）担体が製薬規格のマンニトール、ラクトースス
ターチ、ステアリン酸マグネシウム、サッカリンナトリ
ウム、タルク、セルロースから選択される請求項８７記
載の方法。 （９１）薬剤が経口投与に適当である形態に製造される
請求項８７ないし９０記載の方法。 （９２）薬剤が、非経口的に、舌下に、経皮的に、膣内
に、鼻腔内に、または頬に、錠剤の形態での投与に適当
な形態に製造される請求項 ８７ないし９１記載の方法。 （９３）有効成分が薬剤全体の約０．０１重量％ないし
約９９．９９重量％からなり、そして残部が薬理学的に
許容性の担体からなる請求項８７ないし９２記載の方法
。 （９４）有効成分と投与単位が請求項２ないし１８記載
のように製剤化される請求項９３記載の方法。 （９５）請求項１または５２に記載したような投与単位
を含有する複数の錠剤またはその他の適当な薬剤の形態
からなる女性のホルモン治療のための多数の薬剤パック
。 （９６）担体が添加剤、賦形剤及び／または芳香改良剤
から選択される請求項９５記載の薬剤パック。 （９７）担体がガム、スターチおよび糖から選択される
請求項９６記載の薬剤パック。 （９８）担体が製薬規格のマンニトール、ラクトースス
ターチ、ステアリン酸マグネシウム、サッカリンナトリ
ウム、タルク、セルロースから選択される請求項９７記
載の薬剤パック。 （９９）薬剤が経口投与に適当である形態に製造される
請求項９５ないし９８記載の薬剤パック。 （１００）薬剤が、非経口的に、舌下に、経皮的に、膣
内に、鼻腔内に、または頬に、錠剤の形態での投与に適
当な形態に製造される請求項 ９５ないし９９記載の薬剤パック。 （１０１）有効成分が薬剤全体の約０．０１重量％ない
し約９９．９９重量％からなり、そして残部が薬理学的
に許容性の担体からなる請求項９５ないし１００記載の
薬剤パック。 （１０２）有効成分と投与単位が請求項２ないし１８記
載のように製剤化される請求項１０１記載の薬剤パック
。
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