JP2002541126A - 低用量エストロゲン断続的ホルモン補充療法 - Google Patents
低用量エストロゲン断続的ホルモン補充療法Info
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Abstract
(57)【要約】
【課題】 低減された量のエストロゲンを含み、癌のリスクが低減されており、通常は高いエストロゲン濃度でのみ利用可能な血管運動症状の軽減を伴う養生法を提供する。
【解決手段】 医薬品製剤の複数回分の１日用量を含むホルモン補充療法であって、前記用量が３回分の１日用量によって交互の段階において連続的に投与され、比較的優勢なエストロゲン活性相は、１日当たり１７β−エストラジオール約１ｍｇに相当するエストロゲン活性を示す物質の連続的に３回分の１日用量を含み、そして比較的優勢なプロゲストゲン活性相は、１日当たり１７β−エストラジオール約１ｍｇに相当するエストロゲン活性を示す物質及び１日当たりノルゲスチメート約９０μｇに相当するプロゲストゲン活性を示す物質の組み合わせを含むもの。
Description
【０００１】発明の分野 本発明は、閉経期の又は去勢された女性に投与するホルモン補充療法（ＨＲＴ
）に関するものである。一層特別には、本発明は、低減された量のエストロゲン
を含み、癌のリスクが低減されており、そして、通常は高いエストロゲン濃度で
のみ利用可能な血管運動症状の軽減を伴う養生法を提供することを含む、特定の
投与の組み合わせからなるホルモン補充療法養生法に関するものである。
）に関するものである。一層特別には、本発明は、低減された量のエストロゲン
を含み、癌のリスクが低減されており、そして、通常は高いエストロゲン濃度で
のみ利用可能な血管運動症状の軽減を伴う養生法を提供することを含む、特定の
投与の組み合わせからなるホルモン補充療法養生法に関するものである。
【０００２】発明の背景 従来技術 ホルモン補充療法に関連する多数の特許が存在し、そして市販の多くの異なる
製剤がある。多くの製剤は連続的なエストロゲン及びプロゲストゲンの投与を含
み、そして他の養生法は、断続的又は周期相的であることを特徴とし得る。断続
的な養生法を包含する特許の例は、ＨＲＴの方法のための、１９９２年８月２８
日に発行されたロバート エフ．キャスパー(Robert F. Casper)のアメリカ合衆
国特許第５１０８９９５号；ＨＲＴの方法のための、１９９３年１０月２６日に
発行された同第５２５６４２１号；経皮吸収ＨＲＴ法、製剤及びパッケージのた
めの、１９９５年６月６日に発行された同第５４２２１１９号；及びＨＲＴ製剤
及びパッケージに関する、１９９５年１月１７日に発行された同第５３８２５７
３号を含む。キャスパーは、共に避妊療法に関するものである、１９９４年１月
４日に発行されたアメリカ合衆国特許第５２７６０２２号及び１９９６年１２月
１７日に発行された同第５５８５３７０号の保持者でもある。前記特許全ての開
示は、参照として本文中に取り込まれている。
製剤がある。多くの製剤は連続的なエストロゲン及びプロゲストゲンの投与を含
み、そして他の養生法は、断続的又は周期相的であることを特徴とし得る。断続
的な養生法を包含する特許の例は、ＨＲＴの方法のための、１９９２年８月２８
日に発行されたロバート エフ．キャスパー(Robert F. Casper)のアメリカ合衆
国特許第５１０８９９５号；ＨＲＴの方法のための、１９９３年１０月２６日に
発行された同第５２５６４２１号；経皮吸収ＨＲＴ法、製剤及びパッケージのた
めの、１９９５年６月６日に発行された同第５４２２１１９号；及びＨＲＴ製剤
及びパッケージに関する、１９９５年１月１７日に発行された同第５３８２５７
３号を含む。キャスパーは、共に避妊療法に関するものである、１９９４年１月
４日に発行されたアメリカ合衆国特許第５２７６０２２号及び１９９６年１２月
１７日に発行された同第５５８５３７０号の保持者でもある。前記特許全ての開
示は、参照として本文中に取り込まれている。
【０００３】 キャスパーのホルモン補充療法（ＨＲＴ）及びそれ故、キャスパーにより開示
された周期的な養生法は、エストロゲンにより誘起された受容体産生の増加によ
り、高濃度のプロゲストゲン受容体及びエストロゲン受容体を誘導しようとする
。ステロイド受容体のより高い濃度は、プロゲストゲン及びエストロゲンに対す
る標的器官の感度を増加させ、そして外因性ステロイドのより低い用量の使用を
可能にする。キャスパーの周期相的又は断続的な養生法は、エストロゲン優勢相
の中のエストロゲン受容体及びプロゲストゲン受容体の、且つ次いで、プロゲス
トゲン優勢相の中の前記と同じ受容体の感受性を抑制する。キャスパー養生法の
両相において、エストロゲン用量は一定であり、他方、プロゲストゲン用量は、
相対的にプロゲストゲン優勢効果又はエストロゲン優勢効果を生じさせるために
変更される。キャスパーのＨＲＴ養生法では、これらの交互の相は中断すること
なく継続する。
された周期的な養生法は、エストロゲンにより誘起された受容体産生の増加によ
り、高濃度のプロゲストゲン受容体及びエストロゲン受容体を誘導しようとする
。ステロイド受容体のより高い濃度は、プロゲストゲン及びエストロゲンに対す
る標的器官の感度を増加させ、そして外因性ステロイドのより低い用量の使用を
可能にする。キャスパーの周期相的又は断続的な養生法は、エストロゲン優勢相
の中のエストロゲン受容体及びプロゲストゲン受容体の、且つ次いで、プロゲス
トゲン優勢相の中の前記と同じ受容体の感受性を抑制する。キャスパー養生法の
両相において、エストロゲン用量は一定であり、他方、プロゲストゲン用量は、
相対的にプロゲストゲン優勢効果又はエストロゲン優勢効果を生じさせるために
変更される。キャスパーのＨＲＴ養生法では、これらの交互の相は中断すること
なく継続する。
【０００４】 閉経期の一過性熱感又は火照りは、閉経期の女性の約７５％に起こる。閉経期
の火照りは、無排卵に対して二次的に周期の不規則性と一緒に相対的なエストロ
ゲン欠乏が起こる場合は、閉経期周辺の期間に始まるかもしれないが、しかし、
それらは通常、閉経期の間又は後に始まる。閉経期の一過性熱感は、典型的には
、顔面及び上胸部を中心とした突然の熱感として始まり、全身性になる。前記熱
感は２分ないし４分続き、しばしば、おびただしい発汗及び場合によっては動悸
を伴い、そして時々、悪寒及び震えが続く［Casper,RF,Yen,SSC.閉経期の火照り
の神経内分泌学：閉経期の火照りの機構の仮説(Neuroendocrinology of menopau
sal flushes:An hypothesis of flush mechanism.Clin.Endocrinol.1985;22:293
) ］。
の火照りは、無排卵に対して二次的に周期の不規則性と一緒に相対的なエストロ
ゲン欠乏が起こる場合は、閉経期周辺の期間に始まるかもしれないが、しかし、
それらは通常、閉経期の間又は後に始まる。閉経期の一過性熱感は、典型的には
、顔面及び上胸部を中心とした突然の熱感として始まり、全身性になる。前記熱
感は２分ないし４分続き、しばしば、おびただしい発汗及び場合によっては動悸
を伴い、そして時々、悪寒及び震えが続く［Casper,RF,Yen,SSC.閉経期の火照り
の神経内分泌学：閉経期の火照りの機構の仮説(Neuroendocrinology of menopau
sal flushes:An hypothesis of flush mechanism.Clin.Endocrinol.1985;22:293
) ］。
【０００５】 閉経期の一過性熱感は通常、一日あたり数回起こるが、その範囲は毎日１回又
は２回のみないし昼夜を問わず１時間あたり１回であるかもしれない。閉経期の
火照りは、睡眠からの覚醒を起こし、睡眠障害を起こす。加えて、多数の女性は
おびただしい発汗を有し、これは社交面での当惑に結びつく可能性がある。
は２回のみないし昼夜を問わず１時間あたり１回であるかもしれない。閉経期の
火照りは、睡眠からの覚醒を起こし、睡眠障害を起こす。加えて、多数の女性は
おびただしい発汗を有し、これは社交面での当惑に結びつく可能性がある。
【０００６】 閉経期の火照りの原因は不明である。それらは、エストロゲンの欠乏により視
床下部のレベルで始まった体温調節機能不全に起因すると考えられている［前記
文献と同じ］。体温変化における中枢神経介在の証拠は、閉経期の火照りが黄体
形成ホルモンのパルスと同時に起こることを示す研究に由来する［Casper,RF,Ye
n,SSC,Wilkes,MM.閉経期の火照り：パルス的な黄体形成ホルモン分泌に関与する
神経内分泌(A neuroendocrine link with pulsatile luteinizig hormone secre
tion,Science,1979;205:823)、及びTataryn,IV,Meldrum,DR,Lu,KH,他. ＬＨ，Ｆ
ＳＨ及び閉経期の火照りの間の皮膚温度(LH,FSH and Skin temperature during
the menopausal hot flash,J.Clin.Endocrinol.Metab.1979;49:152) ］。
床下部のレベルで始まった体温調節機能不全に起因すると考えられている［前記
文献と同じ］。体温変化における中枢神経介在の証拠は、閉経期の火照りが黄体
形成ホルモンのパルスと同時に起こることを示す研究に由来する［Casper,RF,Ye
n,SSC,Wilkes,MM.閉経期の火照り：パルス的な黄体形成ホルモン分泌に関与する
神経内分泌(A neuroendocrine link with pulsatile luteinizig hormone secre
tion,Science,1979;205:823)、及びTataryn,IV,Meldrum,DR,Lu,KH,他. ＬＨ，Ｆ
ＳＨ及び閉経期の火照りの間の皮膚温度(LH,FSH and Skin temperature during
the menopausal hot flash,J.Clin.Endocrinol.Metab.1979;49:152) ］。
【０００７】 閉経期の火照りの開始に対する推論的機構は、内因性のオピオイドペプチドの
欠乏である。エストロゲンは中枢オピオイドペプチド活性を増加させ、他方、閉
経は、内因性の中枢オピオイドペプチド活性の低減又は不存在を伴うことを示す
［Reid,RL,Quigley,ME,Yen,SS.閉経後の女性におけるゴナドトロピン分泌のオピ
オイドによる調節の消滅(The disapparance of opiodidergic regulation of go
nadotropin secretion in postmenopausal women.J.Clin.Endocrinol.Metab.198
3;57:1107)］。
欠乏である。エストロゲンは中枢オピオイドペプチド活性を増加させ、他方、閉
経は、内因性の中枢オピオイドペプチド活性の低減又は不存在を伴うことを示す
［Reid,RL,Quigley,ME,Yen,SS.閉経後の女性におけるゴナドトロピン分泌のオピ
オイドによる調節の消滅(The disapparance of opiodidergic regulation of go
nadotropin secretion in postmenopausal women.J.Clin.Endocrinol.Metab.198
3;57:1107)］。
【０００８】 閉経期の火照りの原因が何であれ、エストロゲン欠乏を伴う女性において、そ
れらを阻止する又は治療する最も有効な方法は、エストロゲンの投与である。
れらを阻止する又は治療する最も有効な方法は、エストロゲンの投与である。
【０００９】 子宮摘出を受けなかった女性において、子宮内膜の増殖症及び付随する子宮内
膜の悪性疾患の発生を阻止するために、エストロゲンは常にプロゲストゲンと組
み合わせて与えられるべきである。おそらくプロゲストゲンも中枢オピオイドペ
プチド活性を増加するので、一過性熱感を改善するのにはエストロゲン−プロゲ
ストゲン治療もまた、エストロゲン単独よりも一層有効である［Casper,RF,Alap
in-Rubillowicz,SJ,閉経後の女性において、プロゲストゲンは内因性のオピオイ
ドペプチド活性を増加させる(Progestogen increases endogenous opioid pepti
de activity in postmenopausal women.J.Clin.Endocrinol.Metab.1985;60:34)
］。
膜の悪性疾患の発生を阻止するために、エストロゲンは常にプロゲストゲンと組
み合わせて与えられるべきである。おそらくプロゲストゲンも中枢オピオイドペ
プチド活性を増加するので、一過性熱感を改善するのにはエストロゲン−プロゲ
ストゲン治療もまた、エストロゲン単独よりも一層有効である［Casper,RF,Alap
in-Rubillowicz,SJ,閉経後の女性において、プロゲストゲンは内因性のオピオイ
ドペプチド活性を増加させる(Progestogen increases endogenous opioid pepti
de activity in postmenopausal women.J.Clin.Endocrinol.Metab.1985;60:34)
］。
【００１０】 プロゲストゲン単独投与は、ゴナドトロピン分泌を抑制し、視床下部の内因性
のオピオイドペプチド活性を増加させる［Casper,RF,Alapin-Rubillowicz,SJ,閉
経後の女性において、プロゲストゲンは内因性のオピオイドペプチド活性を増加
させる(Progestogen increases endogenous opioid peptide activity in postm
enopausal women.J.Clin.Endocrinol.Metab.1985;60:34) 、及び Schiff,I.一過
性熱感を改善：血管運動性潮紅に関するプロゲストゲンの効果(Ameliorat hot f
lashes:The effects of progestogns on vasomotor flashes.J.Reprod.Med.1982
;27(Suppl):498) ］。一例として、酢酸メゲステロール（２０ないし８０ｍｇ／
日の用量において）は、閉経期の一過性熱感の頻度を８５％減少させる（プラシ
ーボでの２１％に対して）［Loprinzi,CL,Michalak,JC,Quella,SK,et al.閉経期
の一過性熱感の阻止用の酢酸メゲステロール(Megestrol acetate for the preve
ntion of hot flashes.N.Engl.J.Med.1994;331:347) ］。酢酸ノルエチンドロン
（毎日１０ｍｇ）のような他のプロゲストゲンも有効である。
のオピオイドペプチド活性を増加させる［Casper,RF,Alapin-Rubillowicz,SJ,閉
経後の女性において、プロゲストゲンは内因性のオピオイドペプチド活性を増加
させる(Progestogen increases endogenous opioid peptide activity in postm
enopausal women.J.Clin.Endocrinol.Metab.1985;60:34) 、及び Schiff,I.一過
性熱感を改善：血管運動性潮紅に関するプロゲストゲンの効果(Ameliorat hot f
lashes:The effects of progestogns on vasomotor flashes.J.Reprod.Med.1982
;27(Suppl):498) ］。一例として、酢酸メゲステロール（２０ないし８０ｍｇ／
日の用量において）は、閉経期の一過性熱感の頻度を８５％減少させる（プラシ
ーボでの２１％に対して）［Loprinzi,CL,Michalak,JC,Quella,SK,et al.閉経期
の一過性熱感の阻止用の酢酸メゲステロール(Megestrol acetate for the preve
ntion of hot flashes.N.Engl.J.Med.1994;331:347) ］。酢酸ノルエチンドロン
（毎日１０ｍｇ）のような他のプロゲストゲンも有効である。
【００１１】 閉経期の一過性熱感の煩わしい症状は、女性がホルモン補充療法を求める際の
最も頻度の高い理由である。閉経期の一過性熱感の改良は、心臓病の５０％減少
、骨粗鬆症の阻止、及びおそらく、新たな証拠が示すように、アルツハイマー症
の阻止を含む、その使用による多くの付加的な利点を伴うホルモン補充療法の長
期間の適用を可能にする。現時点において、ホルモン補充療法のリスクに関する
主な論争域は乳癌を含む。ホルモン補充療法を受けている女性における乳癌のリ
スクは、経時的なエストロゲン暴露の用量に関連すると信じられているが、証明
されてはいない。
最も頻度の高い理由である。閉経期の一過性熱感の改良は、心臓病の５０％減少
、骨粗鬆症の阻止、及びおそらく、新たな証拠が示すように、アルツハイマー症
の阻止を含む、その使用による多くの付加的な利点を伴うホルモン補充療法の長
期間の適用を可能にする。現時点において、ホルモン補充療法のリスクに関する
主な論争域は乳癌を含む。ホルモン補充療法を受けている女性における乳癌のリ
スクは、経時的なエストロゲン暴露の用量に関連すると信じられているが、証明
されてはいない。
【００１２】 現在までに成された相当な努力にも係わらず、エストロゲン暴露を最小にし、
他方、閉経期の一過性熱感のような症状を効果的に除去する改良されたＨＲＴ養
生法に対する要求が残っている。
他方、閉経期の一過性熱感のような症状を効果的に除去する改良されたＨＲＴ養
生法に対する要求が残っている。
【００１３】発明の要約 前述のアメリカ合衆国特許において提案された広範な種類の中から選択された
投与療法は、患者にとって非常に重要な予期しない利点を与えることが発見され
た。
投与療法は、患者にとって非常に重要な予期しない利点を与えることが発見され
た。
【００１４】 この療法の著しい知見は、最大の症状の軽減、特に閉経期の一過性熱感の軽減
がこの療法を用いて得られ、そして前記軽減は、エストロゲンレベルが１００％
高い同種の療法でのものと同一であるということである。症状軽減は、この種の
療法における両エストロゲンレベルに対して同一であろうということは予期され
なかった。
がこの療法を用いて得られ、そして前記軽減は、エストロゲンレベルが１００％
高い同種の療法でのものと同一であるということである。症状軽減は、この種の
療法における両エストロゲンレベルに対して同一であろうということは予期され
なかった。
【００１５】 より高いエストロゲンレベルを用いる同種の療法に対する本発明の療法の利点
は、本発明の療法のエストロゲンレベルはより低いが、しかし同一の症状軽減を
与えるので、本発明の療法は増加した安全率を与えるということである。
は、本発明の療法のエストロゲンレベルはより低いが、しかし同一の症状軽減を
与えるので、本発明の療法は増加した安全率を与えるということである。
【００１６】 本発明の療法は、商標名クリオゲスト(KLIOGEST)及び商標名クリオセム(KLIOS
EM) の下で販売され、そしてその有効な症状軽減が知られている既知のＨＲＴ療
法とも比較された。前記の既知の製品は、本発明の製剤よりも１００％高いエス
トロゲンを含む。症状軽減は、二つの療法において等しい。
EM) の下で販売され、そしてその有効な症状軽減が知られている既知のＨＲＴ療
法とも比較された。前記の既知の製品は、本発明の製剤よりも１００％高いエス
トロゲンを含む。症状軽減は、二つの療法において等しい。
【００１７】 本発明は、一つの態様において、ホルモン補充療法を必要としている女性に投
与するための医薬製剤であって、交互の相の連続投与のための複数回分の用量を
含み、１日当たり１７β−エストラジオール約１ｍｇに相当するエストロゲン活
性を示す物質の３回分の１日用量又はそれと同等なものを含む比較的優勢なエス
トロゲン活性相、並びに１日当たり１７β−エストラジオール約１ｍｇに相当す
るエストロゲン活性を示す物質及び１日当たりノルゲスチメート約９０μｇに相
当するプロゲストゲン活性を示す物質の組み合わせの連続的に３回分の１日用量
又はそれと同等なものを含む比較的優勢なプロゲストゲン活性相からなる医薬製
剤を提供する。
与するための医薬製剤であって、交互の相の連続投与のための複数回分の用量を
含み、１日当たり１７β−エストラジオール約１ｍｇに相当するエストロゲン活
性を示す物質の３回分の１日用量又はそれと同等なものを含む比較的優勢なエス
トロゲン活性相、並びに１日当たり１７β−エストラジオール約１ｍｇに相当す
るエストロゲン活性を示す物質及び１日当たりノルゲスチメート約９０μｇに相
当するプロゲストゲン活性を示す物質の組み合わせの連続的に３回分の１日用量
又はそれと同等なものを含む比較的優勢なプロゲストゲン活性相からなる医薬製
剤を提供する。
【００１８】 本発明の医薬製剤のより好ましい形態として、連続的な投与のための複数回分
の１日用量を含み、前記用量は交互の相で連続投与され、前記相が、１日当たり
１７β−エストラジオール約１ｍｇに相当するエストロゲン活性を示す物質の連
続的に３回分の１日用量を含む比較的優勢なエストロゲン活性相、並びに１日当
たり１７β−エストラジオール約１ｍｇに相当するエストロゲン活性を示す物質
及び１日当たりノルゲスチメート約９０μｇに相当するプロゲストゲン活性を示
す物質の組み合わせの連続的に３回分の１日用量を含む比較的優勢なプロゲスト
ゲン活性相からなる、ホルモン補充療法を必要としている女性に投与するための
医薬製剤が提供される。
の１日用量を含み、前記用量は交互の相で連続投与され、前記相が、１日当たり
１７β−エストラジオール約１ｍｇに相当するエストロゲン活性を示す物質の連
続的に３回分の１日用量を含む比較的優勢なエストロゲン活性相、並びに１日当
たり１７β−エストラジオール約１ｍｇに相当するエストロゲン活性を示す物質
及び１日当たりノルゲスチメート約９０μｇに相当するプロゲストゲン活性を示
す物質の組み合わせの連続的に３回分の１日用量を含む比較的優勢なプロゲスト
ゲン活性相からなる、ホルモン補充療法を必要としている女性に投与するための
医薬製剤が提供される。
【００１９】 本発明の別の態様として、ホルモン補充療法を必要としている女性に投与する
ための医薬製剤を含むパッケージであって、交互の相にアレンジされた連続的に
複数回分の用量を含み、前記相が、１日当たり１７β−エストラジオール約１ｍ
ｇに相当するエストロゲン活性を示す物質の連続的に３回分の１日用量又はそれ
と同等なものを含む比較的優勢なエストロゲン活性相、並びに１日当たり１７β
−エストラジオール約１ｍｇに相当するエストロゲン活性を示す物質及び１日当
たりノルゲスチメート約９０μｇに相当するプロゲストゲン活性を示す物質の組
み合わせの連続的に３回分の１日用量又はそれと同等なものを含む比較的優勢な
プロゲストゲン活性相からなるパッケージが提供される。
ための医薬製剤を含むパッケージであって、交互の相にアレンジされた連続的に
複数回分の用量を含み、前記相が、１日当たり１７β−エストラジオール約１ｍ
ｇに相当するエストロゲン活性を示す物質の連続的に３回分の１日用量又はそれ
と同等なものを含む比較的優勢なエストロゲン活性相、並びに１日当たり１７β
−エストラジオール約１ｍｇに相当するエストロゲン活性を示す物質及び１日当
たりノルゲスチメート約９０μｇに相当するプロゲストゲン活性を示す物質の組
み合わせの連続的に３回分の１日用量又はそれと同等なものを含む比較的優勢な
プロゲストゲン活性相からなるパッケージが提供される。
【００２０】 本発明の医薬パッケージのより好ましい形態として、用量が交互の相における
連続的な投与用にアレンジされ、前記相が、１日当たり１７β−エストラジオー
ル約１ｍｇに相当するエストロゲン活性を示す物質の連続的に３回分の１日用量
を含む比較的優勢なエストロゲン活性相、並びに１日当たり１７β−エストラジ
オール約１ｍｇに相当するエストロゲン活性を示す物質及び１日当たりノルゲス
チメート約９０μｇに相当するプロゲストゲン活性を示す物質の組み合わせの連
続的に３回分の１日用量を含む比較的優勢なプロゲストゲン活性相からなる、ホ
ルモン補充療法を必要としている女性に投与するための医薬養生法を含む医薬パ
ッケージが提供される。
連続的な投与用にアレンジされ、前記相が、１日当たり１７β−エストラジオー
ル約１ｍｇに相当するエストロゲン活性を示す物質の連続的に３回分の１日用量
を含む比較的優勢なエストロゲン活性相、並びに１日当たり１７β−エストラジ
オール約１ｍｇに相当するエストロゲン活性を示す物質及び１日当たりノルゲス
チメート約９０μｇに相当するプロゲストゲン活性を示す物質の組み合わせの連
続的に３回分の１日用量を含む比較的優勢なプロゲストゲン活性相からなる、ホ
ルモン補充療法を必要としている女性に投与するための医薬養生法を含む医薬パ
ッケージが提供される。
【００２１】 また別の態様として、本発明はホルモン補充療法を必要としている女性を治療
する方法であって、該女性に、交互の相にアレンジされた複数回分の用量を含む
医薬養生法を施すことからなり、前記相が、１日当たり１７β−エストラジオー
ル約１ｍｇに相当するエストロゲン活性を示す物質の３回分の１日用量又はそれ
と同等なものを含む比較的優勢なエストロゲン活性相、並びに１日当たり１７β
−エストラジオール約１ｍｇに相当するエストロゲン活性を示す物質及び１日当
たりノルゲスチメート約９０μｇに相当するプロゲストゲン活性を示す物質の組
み合わせの３回分の１日用量又はそれと同等なものを含む比較的優勢なプロゲス
トゲン活性相からなる方法を提供する。
する方法であって、該女性に、交互の相にアレンジされた複数回分の用量を含む
医薬養生法を施すことからなり、前記相が、１日当たり１７β−エストラジオー
ル約１ｍｇに相当するエストロゲン活性を示す物質の３回分の１日用量又はそれ
と同等なものを含む比較的優勢なエストロゲン活性相、並びに１日当たり１７β
−エストラジオール約１ｍｇに相当するエストロゲン活性を示す物質及び１日当
たりノルゲスチメート約９０μｇに相当するプロゲストゲン活性を示す物質の組
み合わせの３回分の１日用量又はそれと同等なものを含む比較的優勢なプロゲス
トゲン活性相からなる方法を提供する。
【００２２】 また別の態様として、本発明は医薬品製剤におけるエストロゲン活性物質及び
プロゲストゲン活性物質の使用であって、該医薬品がホルモン補充療法を必要と
している女性へのホルモン補充療法用であることを特徴とし、かつ該医薬品が交
互の相における連続的な投与のための複数回分の用量を含み、前記相が、１日当
たり１７β−エストラジオール約１ｍｇに相当するエストロゲン活性を示す物質
の３回分の１日用量又はそれと同等なものを含む比較的優勢なエストロゲン活性
相、並びに１日当たり１７β−エストラジオール約１ｍｇに相当するエストロゲ
ン活性を示す物質及び１日当たりノルゲスチメート約９０μｇに相当するプロゲ
ストゲン活性を示す物質の組み合わせの３回分の１日用量又はそれと同等なもの
を含む比較的優勢なプロゲストゲン活性相からなる使用を提供する。
プロゲストゲン活性物質の使用であって、該医薬品がホルモン補充療法を必要と
している女性へのホルモン補充療法用であることを特徴とし、かつ該医薬品が交
互の相における連続的な投与のための複数回分の用量を含み、前記相が、１日当
たり１７β−エストラジオール約１ｍｇに相当するエストロゲン活性を示す物質
の３回分の１日用量又はそれと同等なものを含む比較的優勢なエストロゲン活性
相、並びに１日当たり１７β−エストラジオール約１ｍｇに相当するエストロゲ
ン活性を示す物質及び１日当たりノルゲスチメート約９０μｇに相当するプロゲ
ストゲン活性を示す物質の組み合わせの３回分の１日用量又はそれと同等なもの
を含む比較的優勢なプロゲストゲン活性相からなる使用を提供する。
【００２３】 本発明のより好ましい形態として、医薬品製剤におけるエストロゲン活性物質
及びプロゲストゲン活性物質の使用であって、該医薬品がホルモン補充療法を必
要としている女性へのホルモン補充療法用であることを特徴とし、かつ前記医薬
品が交互の相における連続的な投与のための複数回分の１日用量を含み、前記相
は、１日当たり１７β−エストラジオール約１ｍｇに相当するエストロゲン活性
を示す物質の連続的に３回分の用量を含む比較的優勢なエストロゲン活性相、並
びに１日当たり１７β−エストラジオール約１ｍｇに相当するエストロゲン活性
を示す物質及び１日当たりノルゲスチメート約９０μｇに相当するプロゲストゲ
ン活性を示す物質の組み合わせの連続的に３回分の１日用量を含む比較的優勢な
プロゲストゲン活性相からなる使用が提供される。
及びプロゲストゲン活性物質の使用であって、該医薬品がホルモン補充療法を必
要としている女性へのホルモン補充療法用であることを特徴とし、かつ前記医薬
品が交互の相における連続的な投与のための複数回分の１日用量を含み、前記相
は、１日当たり１７β−エストラジオール約１ｍｇに相当するエストロゲン活性
を示す物質の連続的に３回分の用量を含む比較的優勢なエストロゲン活性相、並
びに１日当たり１７β−エストラジオール約１ｍｇに相当するエストロゲン活性
を示す物質及び１日当たりノルゲスチメート約９０μｇに相当するプロゲストゲ
ン活性を示す物質の組み合わせの連続的に３回分の１日用量を含む比較的優勢な
プロゲストゲン活性相からなる使用が提供される。
【００２４】発明の詳細な説明 本発明の全ての態様の好ましい形態として、プロゲストゲン活性を示す物質は
、プロゲスチン受容体に結合すること、アンドロゲン受容体に対して低い親和性
を示すこと、及び性ホルモン結合グロブリン（ＳＨＢＧ）に対する親和性が欠如
していることを基準として選択される。
、プロゲスチン受容体に結合すること、アンドロゲン受容体に対して低い親和性
を示すこと、及び性ホルモン結合グロブリン（ＳＨＢＧ）に対する親和性が欠如
していることを基準として選択される。
【００２５】 最も好ましい形態において、本発明は、比較的優勢なエストロゲン活性相にお
いての３回分の１日用量が、１日当たり１７β−エストラジオール約１ｍｇを含
み、そして比較的優勢なプロゲストゲン活性相において１日当たり１７β−エス
トラジオール約１ｍｇ及び１日当たりノルゲスチメート約９０μｇを含む療法又
は養生法を提供する。
いての３回分の１日用量が、１日当たり１７β−エストラジオール約１ｍｇを含
み、そして比較的優勢なプロゲストゲン活性相において１日当たり１７β−エス
トラジオール約１ｍｇ及び１日当たりノルゲスチメート約９０μｇを含む療法又
は養生法を提供する。
【００２６】 通常、本発明の製剤は、一日一回服用される単一の経口錠剤からなるであろう
。療法の１日目から３日目にかけて、前記錠剤は１７β−エストラジオールを含
む。療法の４日目から６日目にかけて、前記錠剤は、１７β−エストラジオール
１．０ｍｇ及びノルゲスチメート９０μｇすなわち０．０９ｍｇの両方を含む。
１７β−エストラジオールのみを３日、次いで１７β−エストラジオール及びノ
ルゲスチメートを３日のパターンからなるこの特有な養生法は、療法を通し連続
して繰り返される。
。療法の１日目から３日目にかけて、前記錠剤は１７β−エストラジオールを含
む。療法の４日目から６日目にかけて、前記錠剤は、１７β−エストラジオール
１．０ｍｇ及びノルゲスチメート９０μｇすなわち０．０９ｍｇの両方を含む。
１７β−エストラジオールのみを３日、次いで１７β−エストラジオール及びノ
ルゲスチメートを３日のパターンからなるこの特有な養生法は、療法を通し連続
して繰り返される。
【００２７】定義 ホルモン補充療法を必要としている女性 通常、これは、自然な閉経、外科的な、放射線による又は化学的な卵巣の変性
又は摘出、或いは早期卵巣不全のいずれかの理由により、卵巣のエストロゲン及
びプロゲステロン産生が中断された、出産年齢又はより高齢の女性を含むであろ
う。
又は摘出、或いは早期卵巣不全のいずれかの理由により、卵巣のエストロゲン及
びプロゲステロン産生が中断された、出産年齢又はより高齢の女性を含むであろ
う。
【００２８】比較的優勢なエストロゲン活性相 比較的優勢なプロゲストゲン活性相 比較的優勢なエストロゲン活性相が好ましい出発相であるけれども、いずれか
の相を用いて療法を始めてよい。 用語「比較的」は、いずれかの直前の相及びいずれかの直後の相に関する相の
活性を定義する。
の相を用いて療法を始めてよい。 用語「比較的」は、いずれかの直前の相及びいずれかの直後の相に関する相の
活性を定義する。
【００２９】 前記相の唯一の活性はエストロゲン活性であり、それ故、それはこの相内で優
勢であり、そしてこの活性は、プロゲストゲン的な活性物質も存在する前記相の
他のエストロゲン活性に比例する。比較的優勢なプロゲストゲン活性相において
、優勢なホルモン活性はプロゲストゲン活性であり、そして再び、この相でこの
活性は他の相におけるその活性に優勢に比例する。
勢であり、そしてこの活性は、プロゲストゲン的な活性物質も存在する前記相の
他のエストロゲン活性に比例する。比較的優勢なプロゲストゲン活性相において
、優勢なホルモン活性はプロゲストゲン活性であり、そして再び、この相でこの
活性は他の相におけるその活性に優勢に比例する。
【００３０】 比較的優勢なエストロゲン活性相において、エストロゲンは子宮内膜の増殖及
びプロゲスチン受容体を刺激する。従って、子宮内膜は、エストロゲン受容体を
減少させ且つ１７β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼを増加させること
により成長を制限する、引き続くプロゲストゲン活性に一層敏感になる。第二の
比較的優勢なエストロゲン活性相におけるプロゲストゲンとプロゲストゲン受容
体との相互作用は、高密度な卵巣支質及び子宮内膜の安定性をもたらす子宮内膜
の分泌変化を誘発する。比較的優勢なエストロゲン活性相への回帰は、エストロ
ゲン受容体及びプロゲストゲン受容体を再び刺激し、そしてプロゲストゲンに対
する子宮内膜の感度を刷新する。この推進／一休み活性は、エストロゲン活性及
びプロゲストゲン活性の日数に応じて、子宮内膜の活性を低い範囲内に保持する
［Cameron,Sharm T.他，閉経後の女性のためのホルモン補充療法の新規な無出血
養生法としての、連続的な経皮吸収的エストロゲン及び断続的プロゲストゲン(C
ontinuous transdermal oestrogen and interrupted progestogen as a novel b
leed-free regimen of hormone replacement therapy for postmenopausal wome
n), ブリティッシュ ジャーナル オブ オブステトリクス アンド ガイナコ
ロジー(British Joural of Obstetrics and Gynacology) ，１９９７年１０月，
第１０４版，第１１８４〜１１９０頁を参照］。本例において、前記推進／一休
み活性を最大にすることが見出された比較的優勢なエストロゲン活性相の長さは
、各々の比較的優勢なエストロゲン活性相に対して３日である。
びプロゲスチン受容体を刺激する。従って、子宮内膜は、エストロゲン受容体を
減少させ且つ１７β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼを増加させること
により成長を制限する、引き続くプロゲストゲン活性に一層敏感になる。第二の
比較的優勢なエストロゲン活性相におけるプロゲストゲンとプロゲストゲン受容
体との相互作用は、高密度な卵巣支質及び子宮内膜の安定性をもたらす子宮内膜
の分泌変化を誘発する。比較的優勢なエストロゲン活性相への回帰は、エストロ
ゲン受容体及びプロゲストゲン受容体を再び刺激し、そしてプロゲストゲンに対
する子宮内膜の感度を刷新する。この推進／一休み活性は、エストロゲン活性及
びプロゲストゲン活性の日数に応じて、子宮内膜の活性を低い範囲内に保持する
［Cameron,Sharm T.他，閉経後の女性のためのホルモン補充療法の新規な無出血
養生法としての、連続的な経皮吸収的エストロゲン及び断続的プロゲストゲン(C
ontinuous transdermal oestrogen and interrupted progestogen as a novel b
leed-free regimen of hormone replacement therapy for postmenopausal wome
n), ブリティッシュ ジャーナル オブ オブステトリクス アンド ガイナコ
ロジー(British Joural of Obstetrics and Gynacology) ，１９９７年１０月，
第１０４版，第１１８４〜１１９０頁を参照］。本例において、前記推進／一休
み活性を最大にすることが見出された比較的優勢なエストロゲン活性相の長さは
、各々の比較的優勢なエストロゲン活性相に対して３日である。
【００３１】エストロゲン活性を示す物質及びプロゲストゲン活性を示す物質 適切なエストロゲン活性を示すどのような物質も、本発明で使用し得る。前記
のように、好ましいエストロゲンは１７β−エストラジオールである。他の適す
るエストロゲンは、１７α−エチニルエストラジオール、例えば、１７α−エチ
ニルエストラジオール３−ジメチルアミノプロピオネート、１７α−エチニルエ
ストラジオール３−シクロペンチルエーテル（キエネストロール）及び１７α−
エチニルエストラジオール３−メチルエーテル（メストラノール）のような１７
α−エチニルエストラジオールのエステル類及びエーテル類である。エストロン
、硫酸エストロン、硫酸エストロンピペラジン塩、エストラジオール及びエスト
リオール、及びそれらのエステルのような天然のエストロゲン、並びに合成エス
トロゲンを用いてもよい。エストロゲンの選択及び用量レベルは、通常、当業者
に周知の文献に従ってよい。前記用量レベルは、周期相的な養生法に依存する。
プロゲストゲンの選択及びその用量レベルについて行われる下記の議論は、エス
トロゲンの選択の際のガイドとして使用され得る。
のように、好ましいエストロゲンは１７β−エストラジオールである。他の適す
るエストロゲンは、１７α−エチニルエストラジオール、例えば、１７α−エチ
ニルエストラジオール３−ジメチルアミノプロピオネート、１７α−エチニルエ
ストラジオール３−シクロペンチルエーテル（キエネストロール）及び１７α−
エチニルエストラジオール３−メチルエーテル（メストラノール）のような１７
α−エチニルエストラジオールのエステル類及びエーテル類である。エストロン
、硫酸エストロン、硫酸エストロンピペラジン塩、エストラジオール及びエスト
リオール、及びそれらのエステルのような天然のエストロゲン、並びに合成エス
トロゲンを用いてもよい。エストロゲンの選択及び用量レベルは、通常、当業者
に周知の文献に従ってよい。前記用量レベルは、周期相的な養生法に依存する。
プロゲストゲンの選択及びその用量レベルについて行われる下記の議論は、エス
トロゲンの選択の際のガイドとして使用され得る。
【００３２】 好ましいプロゲストゲンはノルゲスチメートである。ノルゲスチメートは、そ
の化学名Ｄ−１７β−アセトキシ−β−エチル−１７α−エチニル−ゴン−４−
エン−３−オンオキシムの下でも既知である。ノルゲスチメートの代わりに他の
プロゲストゲンを使用し得るけれども、適するプロゲストゲン、そして特にノル
ゲスチメートを選択する際に、選択基準は、プロゲストゲン受容体に対する親和
性の程度、アンドロゲン受容体に対する親和性の欠如、及びプロゲストゲンがヒ
ト性ホルモン結合グロブリン（ＳＨＢＧ）からアンドロゲンを置換したかどうか
を含む［Phillips,Audrey 他，ノルゲスチメートの前臨床評価，最小のアンドロ
ゲン活性を持つプロゲスチン(Preclinical evaluation of norgestimate,a prog
estin with minimal androgenic activity),アメリカン ジャーナル オブ オ
ブステトリクス アンド ガイナコロジー(Am.J.Obstet.Gynacology)，１９９２
年１０月，第１６７版，第４番，第２部，第１１９１〜１１９６頁を参照］。ノ
ルゲスチメートの場合、それはプロゲスチン受容体に結合し、アンドロゲン受容
体に対する非常に低い親和性を証明し、そしてそれはＳＨＢＧに対する親和性を
欠く。効果の全ては、それを天然のプロゲステロンと同一にする。
の化学名Ｄ−１７β−アセトキシ−β−エチル−１７α−エチニル−ゴン−４−
エン−３−オンオキシムの下でも既知である。ノルゲスチメートの代わりに他の
プロゲストゲンを使用し得るけれども、適するプロゲストゲン、そして特にノル
ゲスチメートを選択する際に、選択基準は、プロゲストゲン受容体に対する親和
性の程度、アンドロゲン受容体に対する親和性の欠如、及びプロゲストゲンがヒ
ト性ホルモン結合グロブリン（ＳＨＢＧ）からアンドロゲンを置換したかどうか
を含む［Phillips,Audrey 他，ノルゲスチメートの前臨床評価，最小のアンドロ
ゲン活性を持つプロゲスチン(Preclinical evaluation of norgestimate,a prog
estin with minimal androgenic activity),アメリカン ジャーナル オブ オ
ブステトリクス アンド ガイナコロジー(Am.J.Obstet.Gynacology)，１９９２
年１０月，第１６７版，第４番，第２部，第１１９１〜１１９６頁を参照］。ノ
ルゲスチメートの場合、それはプロゲスチン受容体に結合し、アンドロゲン受容
体に対する非常に低い親和性を証明し、そしてそれはＳＨＢＧに対する親和性を
欠く。効果の全ては、それを天然のプロゲステロンと同一にする。
【００３３】 他のプロゲストゲンは、それらが、ノルゲスチメートの選択に対する上記基準
に合致する限りは、本発明の療法養生法に用い得る。本質的に、プロゲストゲン
はノルゲスチメートと同一のプロファイルを有しなければらない。これらの要求
に合致するそれらのプロゲストゲンの可能な選択は、デソゲストレル、ダイドロ
ゲステロン、メドロキシプロゲステロンアセテート、ノルエチノドレル、シプロ
テロンアセテート、クロルマジノンアセテート、マゲストロールアセテート、１
７Ｄ−アセチルノルゲスチメート、ジエノゲスト、トリメゲストン、ドロスペリ
ノン及びノマゲストレルを包含する。適するプロファイルを有しないプロゲスト
ゲンの例は、ノルエチンドロン及びノルゲストレルを包含する。文献は、多数の
プロゲストゲンの記載を含み、そして上記の基準に基づいて、当業者は適する選
択をなし得る。
に合致する限りは、本発明の療法養生法に用い得る。本質的に、プロゲストゲン
はノルゲスチメートと同一のプロファイルを有しなければらない。これらの要求
に合致するそれらのプロゲストゲンの可能な選択は、デソゲストレル、ダイドロ
ゲステロン、メドロキシプロゲステロンアセテート、ノルエチノドレル、シプロ
テロンアセテート、クロルマジノンアセテート、マゲストロールアセテート、１
７Ｄ−アセチルノルゲスチメート、ジエノゲスト、トリメゲストン、ドロスペリ
ノン及びノマゲストレルを包含する。適するプロファイルを有しないプロゲスト
ゲンの例は、ノルエチンドロン及びノルゲストレルを包含する。文献は、多数の
プロゲストゲンの記載を含み、そして上記の基準に基づいて、当業者は適する選
択をなし得る。
【００３４】 記載されたように、ノルゲスチメートに対する好ましい用量は約９０μｇであ
る。他のプロゲストゲンに対する相当用量は、文献、例えば標準テキスト，閉経
期の女性の治療，基礎的及び臨床的観点(Treatment of the Menopausal Women,B
asic and Clinical Aspects,Ed.Lob,Rogerio A.,Raven Press,New York,pp73-80
) を参照することによって、当業者により決定され得る。用量の選択は、ホルモ
ン力価、及び周期相的且つより低いレベルのホルモンを用い得る養生法の性質に
より成される。適する相当用量の例は、デソゲストレル約５４μｇ／日、３−ケ
ト−デソゲストレル約１８０μｇ／日、１７Ｄ−アセチルノルゲスチメート約９
０μｇ／日、シプロテロンアセテート約１８０μｇ／日、ジエノゲスト約７２０
μｇ／日、ドロスペリノン約１０８０μｇ／日及びゲストゲン約２７μｇ／日を
包含する。用量レベルの選択を行う場合、選択されたホルモンの相当する用量レ
ベルを得、次いでこの用量レベルを正確にするために、そのレベルの周囲の少数
のレベルを試験することは、当業者にとって日常経験する事柄であろう。
る。他のプロゲストゲンに対する相当用量は、文献、例えば標準テキスト，閉経
期の女性の治療，基礎的及び臨床的観点(Treatment of the Menopausal Women,B
asic and Clinical Aspects,Ed.Lob,Rogerio A.,Raven Press,New York,pp73-80
) を参照することによって、当業者により決定され得る。用量の選択は、ホルモ
ン力価、及び周期相的且つより低いレベルのホルモンを用い得る養生法の性質に
より成される。適する相当用量の例は、デソゲストレル約５４μｇ／日、３−ケ
ト−デソゲストレル約１８０μｇ／日、１７Ｄ−アセチルノルゲスチメート約９
０μｇ／日、シプロテロンアセテート約１８０μｇ／日、ジエノゲスト約７２０
μｇ／日、ドロスペリノン約１０８０μｇ／日及びゲストゲン約２７μｇ／日を
包含する。用量レベルの選択を行う場合、選択されたホルモンの相当する用量レ
ベルを得、次いでこの用量レベルを正確にするために、そのレベルの周囲の少数
のレベルを試験することは、当業者にとって日常経験する事柄であろう。
【００３５】３回分の１日用量又はそれと同等なもの 本発明の１日用量は、どのような都合の良い形態で投与されてもよい。好まし
くは、先に記載したような単一の１日錠剤であるが、しかし、どのような他の適
する形態も用い得る。単一錠剤は、患者が混乱する可能性を減じるので好ましい
。用語”それと同等なもの”は、１日用量を含まない投与形態、例えば経皮吸収
形態を包含することを意味する。
くは、先に記載したような単一の１日錠剤であるが、しかし、どのような他の適
する形態も用い得る。単一錠剤は、患者が混乱する可能性を減じるので好ましい
。用語”それと同等なもの”は、１日用量を含まない投与形態、例えば経皮吸収
形態を包含することを意味する。
【００３６】 一般的には、製剤は、所望の投与方法に基づいて、慣用の既知の手順に従って
製造される。異なる量の有効成分が異なる種類の製剤で要求され得るが、しかし
、エストロゲン的な活性物質及びプロゲステロン的な活性物質の量は、上記の養
生法のための用量の同等性を与えるように選択されることが基本である。有効成
分の％は、ホルモン力価、服用システム又は投与方法に基づいて変化し得、そし
て、従来既知の慣用の方法に従って選択される。
製造される。異なる量の有効成分が異なる種類の製剤で要求され得るが、しかし
、エストロゲン的な活性物質及びプロゲステロン的な活性物質の量は、上記の養
生法のための用量の同等性を与えるように選択されることが基本である。有効成
分の％は、ホルモン力価、服用システム又は投与方法に基づいて変化し得、そし
て、従来既知の慣用の方法に従って選択される。
【００３７】 エストロゲン成分及びプロゲストゲン成分は、医薬技術において実用的な手段
として認められているいずれかの技術手段により投与され得る。例えば、エスト
ロゲン及びプロゲストゲンは単独で、又は組み合わせて、経口的、経皮吸収のた
めに皮膚貼付剤を介して、筋肉内注射、体内に移植される不活性マトリックスに
含有状態及びデポー製剤として、又は有効成分を徐々に放出するマトリックスに
より経膣的に投与され得るように製剤化されてよい（このようなインプラントは
、例えば、アメリカ合衆国特許第４９５７１１９号及び同第５０８８５０５号に
教示されている）。
として認められているいずれかの技術手段により投与され得る。例えば、エスト
ロゲン及びプロゲストゲンは単独で、又は組み合わせて、経口的、経皮吸収のた
めに皮膚貼付剤を介して、筋肉内注射、体内に移植される不活性マトリックスに
含有状態及びデポー製剤として、又は有効成分を徐々に放出するマトリックスに
より経膣的に投与され得るように製剤化されてよい（このようなインプラントは
、例えば、アメリカ合衆国特許第４９５７１１９号及び同第５０８８５０５号に
教示されている）。
【００３８】 本発明の化合物を含む医薬組成物は、医薬的に許容され得る担体を更に含んで
もよく、そして固体又は液体の形態であってよい。固体製剤は粉末、錠剤、分散
性顆粒、カプセル剤を包含する。前記担体は、希釈剤、調味剤、可溶化剤、潤滑
剤、分散剤、結合剤又は錠剤崩壊剤並びにカプセル化材として機能する１種又は
それより多くの物質であってよい。適する担体は、炭酸マグネシウム、ステアリ
ン酸マグネシウム、タルク、ラクトース、蔗糖、ペプチン、デキストリン、澱粉
、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム等を包含する。液
体形態の製剤は、経口又は非経口投与、或いは経口投与に適する懸濁液又は乳化
液を包含する。
もよく、そして固体又は液体の形態であってよい。固体製剤は粉末、錠剤、分散
性顆粒、カプセル剤を包含する。前記担体は、希釈剤、調味剤、可溶化剤、潤滑
剤、分散剤、結合剤又は錠剤崩壊剤並びにカプセル化材として機能する１種又は
それより多くの物質であってよい。適する担体は、炭酸マグネシウム、ステアリ
ン酸マグネシウム、タルク、ラクトース、蔗糖、ペプチン、デキストリン、澱粉
、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム等を包含する。液
体形態の製剤は、経口又は非経口投与、或いは経口投与に適する懸濁液又は乳化
液を包含する。
【００３９】 活性成分の無菌水溶液、或いは水、エタノール、又はプロピレングリコールか
らなる溶媒中の活性成分の無菌溶液は、非経口投与に適する液体製剤の例である
。経口投与用の水溶液は、活性物質を水に溶解し、そして必要であれば、適する
香味料、着色剤、安定剤及び増粘剤を添加することにより製造され得る。経口使
用のための水性懸濁液は、有効成分を、天然又は合成ガム、メチルセルロース、
カルボキシメチルセルロースナトリウム、並びに医薬製剤技術において既知の他
の懸濁剤のような粘稠材料と一緒に水中に分散させることにより、作ることがで
きる。他の固体投与形態は、溶液、粉末、流動性乳化剤、流動性懸濁剤、半固体
、軟膏、ペースト、クリーム、ゲル又はジェル及びフォームを含む局所性投与形
態；及び本発明で教示されるようなエストロゲン又はエストロゲン及びプロゲス
トゲンの有効量を含む溶液、懸濁剤、乳化剤又は乾燥粉末を含む非経口投与形態
を包含する。
らなる溶媒中の活性成分の無菌溶液は、非経口投与に適する液体製剤の例である
。経口投与用の水溶液は、活性物質を水に溶解し、そして必要であれば、適する
香味料、着色剤、安定剤及び増粘剤を添加することにより製造され得る。経口使
用のための水性懸濁液は、有効成分を、天然又は合成ガム、メチルセルロース、
カルボキシメチルセルロースナトリウム、並びに医薬製剤技術において既知の他
の懸濁剤のような粘稠材料と一緒に水中に分散させることにより、作ることがで
きる。他の固体投与形態は、溶液、粉末、流動性乳化剤、流動性懸濁剤、半固体
、軟膏、ペースト、クリーム、ゲル又はジェル及びフォームを含む局所性投与形
態；及び本発明で教示されるようなエストロゲン又はエストロゲン及びプロゲス
トゲンの有効量を含む溶液、懸濁剤、乳化剤又は乾燥粉末を含む非経口投与形態
を包含する。
【００４０】 当業者に既知であり、且つ、例えば、Remington's Pharmaceutical Sciences,
Mark Publishing Co.,Part 8,Chapters 76-93,医薬製剤及びその製造(Pharmaceu
tical Preparations and Their Manufacture) ，第１４０９〜１６７７頁（１９
８５年）に開示されている如く、溶液、懸濁剤、錠剤又はキャップレットを包含
する医薬組成物を製造するための種々の慣用技術を用いることができる。
Mark Publishing Co.,Part 8,Chapters 76-93,医薬製剤及びその製造(Pharmaceu
tical Preparations and Their Manufacture) ，第１４０９〜１６７７頁（１９
８５年）に開示されている如く、溶液、懸濁剤、錠剤又はキャップレットを包含
する医薬組成物を製造するための種々の慣用技術を用いることができる。
【００４１】 医薬製剤は、好ましくは、各々が比較的優勢なエストロゲン活性相を構成し且
つ適する形態、例えばキャップレット又は錠剤にある、複数の３回分の単位投与
量を含むキットの形態で提供されてよい。前記キットは、従来技術で周知のダイ
アルパッケージ又はホイルストリップからなってよい。前記キットは、典型的に
は、比較的優勢なエストロゲン活性相に偶数が配置された各相のための偶数の用
量を含むであろう。それ故、前記の単位投与量は、各パッケージに６倍数で配置
され、その結果、相の偶数が各パッケージに存在するであろう。
つ適する形態、例えばキャップレット又は錠剤にある、複数の３回分の単位投与
量を含むキットの形態で提供されてよい。前記キットは、従来技術で周知のダイ
アルパッケージ又はホイルストリップからなってよい。前記キットは、典型的に
は、比較的優勢なエストロゲン活性相に偶数が配置された各相のための偶数の用
量を含むであろう。それ故、前記の単位投与量は、各パッケージに６倍数で配置
され、その結果、相の偶数が各パッケージに存在するであろう。
【００４２】 本文中で使用される用語”単位投与形態”は、単位投与に適する物理的に別個
の単位を示し、各単位は、必要とされる医薬担体と一緒に、所望の治療効果を生
じさせるために計算された予め決定された量の有効成分を含む。本文中で使用さ
れる用語”用量”は、用語単位投与形態又は投与単位、並びデポー製剤又は他の
方法による成分の連続的な投与を広く包含している。
の単位を示し、各単位は、必要とされる医薬担体と一緒に、所望の治療効果を生
じさせるために計算された予め決定された量の有効成分を含む。本文中で使用さ
れる用語”用量”は、用語単位投与形態又は投与単位、並びデポー製剤又は他の
方法による成分の連続的な投与を広く包含している。
【００４３】混合製剤 この用語は、前記療法又は製剤がエストロゲン的な活性物質及びプロゲストゲ
ン的な活性物質の両方を含むことを意味することを示す意味がある。 比較的優勢
なプロゲストゲン活性相のみが、組み合わせて配分される両方の物質を含む。
ン的な活性物質の両方を含むことを意味することを示す意味がある。 比較的優勢
なプロゲストゲン活性相のみが、組み合わせて配分される両方の物質を含む。
【００４４】連続的に 通常、ホルモン補充療法は、一日当たり、すなわち毎日患者に処置される。こ
れは本発明の場合にも当てはまるが、しかし、無ホルモン日が望まれる場合があ
ってもよい。このような場合には、プラシーボ又はいずれかの他の無ホルモン剤
を含む投与が前記療法に含まれてよい。適する代わりの無ホルモン剤は、ビタミ
ン及び／又は鉄分補給剤を包含する。前記相が連続的に患者に投与されることを
銘記すべきである。
れは本発明の場合にも当てはまるが、しかし、無ホルモン日が望まれる場合があ
ってもよい。このような場合には、プラシーボ又はいずれかの他の無ホルモン剤
を含む投与が前記療法に含まれてよい。適する代わりの無ホルモン剤は、ビタミ
ン及び／又は鉄分補給剤を包含する。前記相が連続的に患者に投与されることを
銘記すべきである。
【００４５】 有効成分には通常、選択された担体が配合され、そして例えば錠剤形態の場合
、錠剤を形成するために錠剤成形機内に配置され、次いで、選択された療法に従
って包装される。
、錠剤を形成するために錠剤成形機内に配置され、次いで、選択された療法に従
って包装される。
【００４６】 経口形態の製剤においては、前記パッケージは、好ましい断続的投与のために
配置された１日投与量を有するであろう。日付表記が、包装の時に成されてよい
。前記包装はチューブ又は箱又はストリップであってよい。前記の箱は、例えば
、円形、方形、又は投与の簡便化のためにその中に別々に収納されている錠剤形
状に形成され得る。日付表記は、各錠剤が投与されるべき日々の各錠剤の隣に示
されてよい。錠剤が投与されるべき幾つかの手順の表記は、好ましくは、その形
態に係わらず前記包装に示される。
配置された１日投与量を有するであろう。日付表記が、包装の時に成されてよい
。前記包装はチューブ又は箱又はストリップであってよい。前記の箱は、例えば
、円形、方形、又は投与の簡便化のためにその中に別々に収納されている錠剤形
状に形成され得る。日付表記は、各錠剤が投与されるべき日々の各錠剤の隣に示
されてよい。錠剤が投与されるべき幾つかの手順の表記は、好ましくは、その形
態に係わらず前記包装に示される。
【００４７】 本発明は、本発明の方法を含む実験的な検討により、今や、具体的に説明され
るであろう。この実施例は、本発明の範囲を限定することを意図していない。そ
れらは、本発明の更なる理解を得るために、及び更年期、閉経期周辺及び閉経後
の女性におけるＨＲＴのための本発明の方法を実施する際のプロトコルを概説す
るために、上記の詳細且つ一般的な記載と一緒に読まれるべきである。
るであろう。この実施例は、本発明の範囲を限定することを意図していない。そ
れらは、本発明の更なる理解を得るために、及び更年期、閉経期周辺及び閉経後
の女性におけるＨＲＴのための本発明の方法を実施する際のプロトコルを概説す
るために、上記の詳細且つ一般的な記載と一緒に読まれるべきである。
【００４８】実施例 アール．ダブリュ．ジョンソン医薬研究機関(R.W.Johnson Pharmaceutical Re
search Instiyute) により行われた統計化された並列的な群の多施設研究におい
て、３種の異なるホルモン補充療法が、閉経期の症状への効果、出血パターンへ
の効果及び脂質並びに炭水化物代謝に関して比較された。閉経期の症状及びその
後の治療の患者による受け入れに関係する主要な判断点は、一過性熱感を緩和す
ることに関する各療法の有効性であった。
search Instiyute) により行われた統計化された並列的な群の多施設研究におい
て、３種の異なるホルモン補充療法が、閉経期の症状への効果、出血パターンへ
の効果及び脂質並びに炭水化物代謝に関して比較された。閉経期の症状及びその
後の治療の患者による受け入れに関係する主要な判断点は、一過性熱感を緩和す
ることに関する各療法の有効性であった。
【００４９】 多施設研究において、本発明の療法（エストラジオール１ｍｇ及びノルゲスチ
メート９０μｇを含む）が、先に記載されたキャスパーのアメリカ合衆国特許で
エストラジオール２ｍｇ及びノルゲスチメート１８０μｇを含むもの、並びに商
標名クリオゲスト(KLIOGEST)及び商標名クリオセム(KLIOSEM) の下でヨーロッパ
で現在市販されている、エストラジオール２ｍｇ及びノルエチンドロン１ｍｇを
含む参照製剤から誘導される他の断続的プロゲストゲン療法と比較された。この
研究の患者は、日誌に１日当たり（２４時間周期）の一過性熱感の数を記録した
。比較的優勢なエストロゲン活性相の予備治療の間に、評価用の一過性熱感の基
準数を得るために、前記日誌は最小限５日間付けられなければならない。次に患
者は、種々のホルモン補充療法を１２カ月受け、そして治療中、毎日、日誌にか
れらの一過性熱感を記録した。この研究の評価のために、該研究の終了前に３０
日間記録された一過性熱感に関する情報が、治療の結果としての一過性熱感の改
善を決定するために、基準線と比較された。最後の３０日間の基準線からの％変
化が、２ｍｇエストラジオール断続的プロゲストゲン療法を受けた１８６人の患
者及びエストラジオール２ｍｇを含む参照製剤による療法を受けた１８８人の患
者を、本発明の療法を受けた１８２人の患者と比較して計算された。１２カ月で
、３種の養生法全ては、１日当たりの一過性熱感の頻度において、９０％以上の
減少を示した。表１は、この１２カ月の比較研究からの一過性熱感を示す。
メート９０μｇを含む）が、先に記載されたキャスパーのアメリカ合衆国特許で
エストラジオール２ｍｇ及びノルゲスチメート１８０μｇを含むもの、並びに商
標名クリオゲスト(KLIOGEST)及び商標名クリオセム(KLIOSEM) の下でヨーロッパ
で現在市販されている、エストラジオール２ｍｇ及びノルエチンドロン１ｍｇを
含む参照製剤から誘導される他の断続的プロゲストゲン療法と比較された。この
研究の患者は、日誌に１日当たり（２４時間周期）の一過性熱感の数を記録した
。比較的優勢なエストロゲン活性相の予備治療の間に、評価用の一過性熱感の基
準数を得るために、前記日誌は最小限５日間付けられなければならない。次に患
者は、種々のホルモン補充療法を１２カ月受け、そして治療中、毎日、日誌にか
れらの一過性熱感を記録した。この研究の評価のために、該研究の終了前に３０
日間記録された一過性熱感に関する情報が、治療の結果としての一過性熱感の改
善を決定するために、基準線と比較された。最後の３０日間の基準線からの％変
化が、２ｍｇエストラジオール断続的プロゲストゲン療法を受けた１８６人の患
者及びエストラジオール２ｍｇを含む参照製剤による療法を受けた１８８人の患
者を、本発明の療法を受けた１８２人の患者と比較して計算された。１２カ月で
、３種の養生法全ては、１日当たりの一過性熱感の頻度において、９０％以上の
減少を示した。表１は、この１２カ月の比較研究からの一過性熱感を示す。
【表１】
【００５０】 表１において、ＨＦは閉経期の一過性熱感又は火照りを表し、ＣＰ−Ｌは本発
明の低エストロゲン用量を表し、ＣＰ−Ｈは、本発明が比較される２ｍｇエスト
ロゲン用量養生法を表す。前記養生法は、エストロゲン及びプロゲストゲンレベ
ル以外は本発明の養生法と同じである。Ｅ2 は１７β−エストラジオールを表し
、ＮＧＭはノルゲスチメートを表し、そしてＮＥＴＡはノルエチンドロンアセテ
ートを表す。
明の低エストロゲン用量を表し、ＣＰ−Ｈは、本発明が比較される２ｍｇエスト
ロゲン用量養生法を表す。前記養生法は、エストロゲン及びプロゲストゲンレベ
ル以外は本発明の養生法と同じである。Ｅ2 は１７β−エストラジオールを表し
、ＮＧＭはノルゲスチメートを表し、そしてＮＥＴＡはノルエチンドロンアセテ
ートを表す。
【００５１】 本発明−低用量のエストロゲン養生法は、基準線に比べて１日当たりの閉経期
の一過性熱感の数を平均して９４．９％減少させた。エストラジオール２ｍｇを
含む参照又は商標名クリオゲスト(KLIOGEST)養生法は、閉経期の一過性熱感を平
均して９２．８％減少させ、そして２ｍｇ断続的プロゲストゲン製剤は、閉経期
の一過性熱感を９２．５％減少させた。これらの結果は、全ての養生法に対する
症状の改善は、妥当な統計的限界内で、大体において臨床的に等しいことを示す
。しかしながら、本発明の養生法におけるエストロゲンのより低いレベルは、乳
癌のリスクを減少させるので、製剤の安全率は著しく増加されると考えられるこ
とを銘記すべきである。
の一過性熱感の数を平均して９４．９％減少させた。エストラジオール２ｍｇを
含む参照又は商標名クリオゲスト(KLIOGEST)養生法は、閉経期の一過性熱感を平
均して９２．８％減少させ、そして２ｍｇ断続的プロゲストゲン製剤は、閉経期
の一過性熱感を９２．５％減少させた。これらの結果は、全ての養生法に対する
症状の改善は、妥当な統計的限界内で、大体において臨床的に等しいことを示す
。しかしながら、本発明の養生法におけるエストロゲンのより低いレベルは、乳
癌のリスクを減少させるので、製剤の安全率は著しく増加されると考えられるこ
とを銘記すべきである。
【００５２】図面の簡単な要約 本発明を説明するために使用される添付図面において、 図１は、月毎の閉経期の一過性熱感の無い患者の％をプロットしているグラフ
表記である。
表記である。
【００５３】図面の詳細な説明 図１において、用語及び関連する符号は下記の意味を有する。 ＣＰ−Ｌ：本発明の低用量の養生法 ＣＰ−Ｈ：本発明の高用量の養生法 参照：登録商標クリオゲスト(Kliogest)の下で市販されている製剤 基準線データは無作為化に先立って、最後の３０日間記録された。
【００５４】 下記の表２には、無作為化に先立つ最後の３０日間記録された、１月当たりの
患者の数が列挙されている。このデータは、図１に示されるグラフ的な結果の元
となるデータを示す。
患者の数が列挙されている。このデータは、図１に示されるグラフ的な結果の元
となるデータを示す。
【表２】
【００５５】 図１は、月毎の閉経期の一過性熱感の無い患者の比率を示す。エストラジオー
ル１ｍｇを含む本発明品ないしエストラジオール２ｍｇを含む参照品で、１２月
目での閉経期の火照りの等しい減少があることが判る。本発明は、閉経期の一過
性熱感の無い日に到達するために、エストラジオール２ｍｇを含む参照品に比べ
て平均３日長い日数を要し、そして２ｍｇエストラジオール断続的プロゲストゲ
ン養生法に比べて平均１日長い日数を要する。
ル１ｍｇを含む本発明品ないしエストラジオール２ｍｇを含む参照品で、１２月
目での閉経期の火照りの等しい減少があることが判る。本発明は、閉経期の一過
性熱感の無い日に到達するために、エストラジオール２ｍｇを含む参照品に比べ
て平均３日長い日数を要し、そして２ｍｇエストラジオール断続的プロゲストゲ
ン養生法に比べて平均１日長い日数を要する。
【００５６】 上記の如く、閉経期の一過性熱感は、エストロゲン欠乏の結果として起こるこ
とが知られており、そして閉経期の一過性熱感を阻止するか又は改善するために
は、エストロゲン補充が最も有効な治療であるので、前記の結果は驚くべきもの
である。加えて、プロゲストゲン投与のみでも、閉経期の一過性熱感を改善し得
ることが知られている［Schiff,I. 血管運動性の火照りに対するプロゲストゲン
の効果(The effect of progstogens on vasomotor flushe.J.Reprod.Md.1982;27
(Suppl):498)及びLoprinzi,CL,Michalak,JC,Quella,SK,他，一過性熱感の抑制の
ための酢酸メゲステロールの効果 (Megstrol acetate for the prevention of h
ot flushes.N.Eng.J.Med.,1994;331:347) ］。
とが知られており、そして閉経期の一過性熱感を阻止するか又は改善するために
は、エストロゲン補充が最も有効な治療であるので、前記の結果は驚くべきもの
である。加えて、プロゲストゲン投与のみでも、閉経期の一過性熱感を改善し得
ることが知られている［Schiff,I. 血管運動性の火照りに対するプロゲストゲン
の効果(The effect of progstogens on vasomotor flushe.J.Reprod.Md.1982;27
(Suppl):498)及びLoprinzi,CL,Michalak,JC,Quella,SK,他，一過性熱感の抑制の
ための酢酸メゲステロールの効果 (Megstrol acetate for the prevention of h
ot flushes.N.Eng.J.Med.,1994;331:347) ］。
【００５７】 エストロゲンとプロゲストゲンとの組み合わせによる相乗効果は、エストロゲ
ンの補充のみよりも、閉経期の一過性熱感の減少を生じさせるであろうことが予
想される。本発明は、試験された２種の他の養生法の半分のエストロゲン及び少
なくとも半分のプロゲストゲンを含む。本発明の養生法が、少なくとも２倍のエ
ストロゲンを含む他の２種の製剤と同程度に閉経期の一過性熱感を改善するとい
う事実は、それ故、予期されず、驚くべきことである。
ンの補充のみよりも、閉経期の一過性熱感の減少を生じさせるであろうことが予
想される。本発明は、試験された２種の他の養生法の半分のエストロゲン及び少
なくとも半分のプロゲストゲンを含む。本発明の養生法が、少なくとも２倍のエ
ストロゲンを含む他の２種の製剤と同程度に閉経期の一過性熱感を改善するとい
う事実は、それ故、予期されず、驚くべきことである。
【００５８】 本発明の養生法は、閉経期の一過性熱感の場合、ある特定のエストロゲン標的
組織、例えば脳において、効果的にエストロゲン活性を増大させることを示して
いる。本発明の前記の付加的なエストロゲン効果は、心筋梗塞に対する主な保護
リポ蛋白であると考えられている２種のエストロゲンから誘導されるリポ蛋白，
ＨＤＬ及びＨＤＬ−２が、本発明のエストラジオール１ｍｇを含む養生法及びエ
ストラジオール２ｍｇを含む断続的プロゲストゲン養生法による場合と同程度に
増加されるという観察により支持されている。両方の養生法は、エストラジオー
ル２ｍｇ及びノルエチンドロンアセテート１ｍｇを含む参照製剤である商標名ク
リオゲスト(KLIOGEST)よりも優れていた。ＨＤＬ−２の増加はエストロゲン依存
効果であると考えられるので、エストラジオール１ｍｇを用いた本発明が、同様
に断続的プロゲストゲン製剤におけるエストラジオール２ｍｇに比べて同一レベ
ルの増加を達成するという事実は、予期せぬエストロゲン応答と矛盾しない。
組織、例えば脳において、効果的にエストロゲン活性を増大させることを示して
いる。本発明の前記の付加的なエストロゲン効果は、心筋梗塞に対する主な保護
リポ蛋白であると考えられている２種のエストロゲンから誘導されるリポ蛋白，
ＨＤＬ及びＨＤＬ−２が、本発明のエストラジオール１ｍｇを含む養生法及びエ
ストラジオール２ｍｇを含む断続的プロゲストゲン養生法による場合と同程度に
増加されるという観察により支持されている。両方の養生法は、エストラジオー
ル２ｍｇ及びノルエチンドロンアセテート１ｍｇを含む参照製剤である商標名ク
リオゲスト(KLIOGEST)よりも優れていた。ＨＤＬ−２の増加はエストロゲン依存
効果であると考えられるので、エストラジオール１ｍｇを用いた本発明が、同様
に断続的プロゲストゲン製剤におけるエストラジオール２ｍｇに比べて同一レベ
ルの増加を達成するという事実は、予期せぬエストロゲン応答と矛盾しない。
【００５９】 大多数の女性は閉経期に一過性熱感を経験し、そして閉経期の一過性熱感の煩
わしい症状は、ホルモン補充療法を求める女性にとって最も頻度の高い理由であ
るので、血管運動性症状に関する主な観察の臨床的関連性は重要である。閉経期
の一過性熱感の改善は、心臓病の５０％減少、骨粗鬆症の阻止、及びおそらく、
新たな証拠が示すように、アルツハイマー症の阻止を含む、その使用による多く
の付加的な利点を伴うホルモン補充療法の長期間の適用を可能にする。現時点に
おいて、ホルモン補充療法のリスクに関する主な論争域は乳癌を含む。ホルモン
補充療法を受けている女性における乳癌のリスクは、経時的なエストロゲン暴露
の用量に関連すると信じられているが、証明されてはいない。プロゲストゲンは
乳房組織内のエストロゲン受容体及びプロゲストゲン受容体の感受性を高めるの
で、本発明で使用される断続的プロゲストゲン養生法は、乳房におけるエストロ
ゲン効果を増大させる傾向はない［Clarke,Christine L. 及びSutherland,Rober
t L., 細胞増殖のプロゲスチン調節(Progetin Regulation of Cellular Prolife
ration,Endocrine Review,第１１版，１９００年，第２番，第２６６〜３００頁
を参照) ］。
わしい症状は、ホルモン補充療法を求める女性にとって最も頻度の高い理由であ
るので、血管運動性症状に関する主な観察の臨床的関連性は重要である。閉経期
の一過性熱感の改善は、心臓病の５０％減少、骨粗鬆症の阻止、及びおそらく、
新たな証拠が示すように、アルツハイマー症の阻止を含む、その使用による多く
の付加的な利点を伴うホルモン補充療法の長期間の適用を可能にする。現時点に
おいて、ホルモン補充療法のリスクに関する主な論争域は乳癌を含む。ホルモン
補充療法を受けている女性における乳癌のリスクは、経時的なエストロゲン暴露
の用量に関連すると信じられているが、証明されてはいない。プロゲストゲンは
乳房組織内のエストロゲン受容体及びプロゲストゲン受容体の感受性を高めるの
で、本発明で使用される断続的プロゲストゲン養生法は、乳房におけるエストロ
ゲン効果を増大させる傾向はない［Clarke,Christine L. 及びSutherland,Rober
t L., 細胞増殖のプロゲスチン調節(Progetin Regulation of Cellular Prolife
ration,Endocrine Review,第１１版，１９００年，第２番，第２６６〜３００頁
を参照) ］。
【００６０】 それ故、本発明の作用機構に含まれる受容体変動は乳房では起こらず、そして
、簡単で直線的なエストロゲン効果が優勢であろう。その結果、エストロゲン２
ｍｇを含む他の２種の製剤に比べて半分のエストロゲン用量を含む本発明品は、
乳癌に関する改善された安全率を得、そして閉経期の一過性熱感において、より
高い用量のエストロゲン養生法と同等の改善を与えるであろう。
、簡単で直線的なエストロゲン効果が優勢であろう。その結果、エストロゲン２
ｍｇを含む他の２種の製剤に比べて半分のエストロゲン用量を含む本発明品は、
乳癌に関する改善された安全率を得、そして閉経期の一過性熱感において、より
高い用量のエストロゲン養生法と同等の改善を与えるであろう。
【００６１】 本発明を、その特定の実施例について特に言及することにより記載したけれど
も、本発明の請求の範囲及び思想の範囲内において、当業者により、変形及び変
性が行われ得ると理解されるだろう。
も、本発明の請求の範囲及び思想の範囲内において、当業者により、変形及び変
性が行われ得ると理解されるだろう。
【００６２】 本請求の範囲において、”含む”は、”各要素（本体中の）を含むが、他のも
のを除外しない”ことを意味し；表現”からなる”は、”記載された成分以外の
少数を除外する”ことを意味し；そして表現”から基本的になる”は、”組成物
の基本特性に物質的に影響を及ぼす不特定成分を除外する”ことを意味する。
のを除外しない”ことを意味し；表現”からなる”は、”記載された成分以外の
少数を除外する”ことを意味し；そして表現”から基本的になる”は、”組成物
の基本特性に物質的に影響を及ぼす不特定成分を除外する”ことを意味する。
【図１】 月毎の閉経期の一過性熱感 の無い患者の％をプロットしているグラフ表記を
示す図である。
示す図である。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 31/575 Ａ６１Ｋ 31/575 Ａ６１Ｐ 5/30 Ａ６１Ｐ 5/30 15/12 15/12 43/00 １１１ 43/00 １１１ (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ，ＺＷ )，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ， ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ， ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＲ，Ｃ Ｕ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＭ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ， ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，Ｌ Ｃ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ， ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，Ｓ Ｌ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＺ ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ (72)発明者 ロバート エフ キャスパー カナダ国 エム４ティー ２エッチ９ オ ンタリオ州 トロント ウェルランド ア ベニュー 71 (72)発明者 ゲーリー エー シャンゴールド アメリカ合衆国 07830−3027 ニュージ ャージー州 カリフォン ローレル マウ ンテン ウェイ 14 (72)発明者 ミリツァ ケー オウスマナス アメリカ合衆国 60045 イリノイ州 レ イク フォレスト ウェスト ブロードラ ンド レーン 1775 Ｆターム(参考） 4C076 AA36 BB01 CC30 4C086 AA01 AA02 DA09 DA10 DA11 MA01 MA04 NA05 NA06 ZA02 ZA81 ZC11
Claims (34)
- 【請求項１】 ホルモン補充療法を必要としている女性に投与するための医
薬製剤であって、交互の比較的優勢なエストロゲン活性相における投与のための
複数回分の用量を含み、前記比較的優勢なエストロゲン活性相は、１日当たり１
７β−エストラジオール約１ｍｇに相当するエストロゲン活性を示す物質の連続
的に３回分の１日用量又はそれと同等なものを含む比較的優勢なエストロゲン活
性相、並びに１日当たり１７β−エストラジオール約１ｍｇに相当するエストロ
ゲン活性を示す物質及び１日当たりノルゲスチメート約９０μｇに相当するプロ
ゲストゲン活性を示す物質の組み合わせの連続的に３回分の１日用量又はそれと
同等なものを含む比較的優勢なプロゲストゲン活性相からなる医薬製剤。 - 【請求項２】 連続的な投与のための複数回分の１日用量を含み、前記用量
は交互の相で投与され、前記相が、１日当たり１７β−エストラジオール約１ｍ
ｇに相当するエストロゲン活性を示す物質の連続的に３回分の１日用量を含む比
較的優勢なエストロゲン活性相、並びに１日当たり１７β−エストラジオール約
１ｍｇに相当するエストロゲン活性を示す物質及び１日当たりノルゲスチメート
約９０μｇに相当するプロゲストゲン活性を示す物質の組み合わせの連続的に３
回分の１日用量を含む比較的優勢なプロゲストゲン活性相を含む、ホルモン補充
療法を必要としている女性に投与するための請求項１記載の医薬製剤。 - 【請求項３】 プロゲストゲン活性を示す前記物質が、プロゲスチン受容体
に結合すること、アンドロゲン受容体に対して低い親和性を示すこと、及び性ホ
ルモン結合グロブリンに対する親和性が欠如していることを基準として選択され
る、請求項２記載の医薬製剤。 - 【請求項４】 エストロゲン活性を示す物質が、１７α−エチニルエストラ
ジオール、１７α−エチニルエストラジオールのエステル及びエーテル、１７α
−エチニルエストラジオール３−ジメチルアミノプロピオネート、１７α−エチ
ニルエストラジオール３−シクロペンチルエーテル（キエネストロール）及び１
７α−エチニルエストラジオール３−メチルエーテル（メストラノール）、天然
エストロゲン、エストロン、硫酸エストロン、硫酸エストロンピペラジン塩、エ
ストラジオール及びエストリオール、及びそれらのエステル、並びに合成エスト
ロゲンから選択され、そしてプロゲストゲン活性を示す物質が、デソゲストレル
、ジドロゲステロン、酢酸メドロキシプロゲステロン、ノルエチノドレル、酢酸
シプロテロン、酢酸クロルマジノン、酢酸マゲストロール、１７Ｄ−アセチルノ
ルゲスチメート、ジエノゲスト、トリメゲストン、ドロスペリノン及びノマゲス
トレルから選択される、請求項３記載の医薬製剤。 - 【請求項５】 用量が経口形態である請求項１記載の医薬製剤。
- 【請求項６】 経口形態が錠剤である請求項５記載の医薬製剤。
- 【請求項７】 ホルモン補充療法を必要としている女性に投与するための医
薬製剤を含むパッケージであって、交互の相にアレンジされた複数回分の用量か
らなり、前記相が、１日当たり１７β−エストラジオール約１ｍｇに相当するエ
ストロゲン活性を示す物質の連続的に３回分の１日用量又はそれと同等なものを
含む比較的優勢なエストロゲン活性相、並びに１日当たり１７β−エストラジオ
ール約１ｍｇに相当するエストロゲン活性を示す物質及び１日当たりノルゲスチ
メート約９０μｇに相当するプロゲストゲン活性を示す物質の組み合わせの連続
的に３回分の１日用量又はそれと同等なものを含む比較的優勢なプロゲストゲン
活性相からなるパッケージ。 - 【請求項８】 用量が交互の相における投与用にアレンジされ、前記相が、
１日当たり１７β−エストラジオール約１ｍｇに相当するエストロゲン活性を示
す物質の連続的に３回分の１日用量を含む比較的優勢なエストロゲン活性相、並
びに１日当たり１７β−エストラジオール約１ｍｇに相当するエストロゲン活性
を示す物質及び１日当たりノルゲスチメート約９０μｇに相当するプロゲストゲ
ン活性を示す物質の組み合わせの連続的に３回分の１日用量を含む比較的優勢な
プロゲストゲン活性相からなる、ホルモン補充療法を必要としている女性に投与
するための医薬養生法を含む請求項７記載の医薬パッケージ。 - 【請求項９】 プロゲストゲン活性を示す前記物質が、プロゲスチン受容体
に結合すること、アンドロゲン受容体に対して低い親和性を示すこと、及び性ホ
ルモン結合グロブリンに対する親和性が欠如していることを基準として選択され
る、請求項８記載の医薬パッケージ。 - 【請求項１０】 エストロゲン活性を示す物質が、１７α−エチニルエスト
ラジオール、１７α−エチニルエストラジオールのエステル及びエーテル、１７
α−エチニルエストラジオール３−ジメチルアミノプロピオネート、１７α−エ
チニルエストラジオール３−シクロペンチルエーテル（キエネストロール）及び
１７α−エチニルエストラジオール３−メチルエーテル（メストラノール）、天
然エストロゲン、エストロン、硫酸エストロン、硫酸エストロンピペラジン塩、
エストラジオール及びエストリオール、及びそれらのエステル、並びに合成エス
トロゲンから選択され、そしてプロゲストゲン活性を示す物質が、デソゲストレ
ル、ジドロゲステロン、酢酸メドロキシプロゲステロン、ノルエチノドレル、酢
酸シプロテロン、酢酸クロルマジノン、酢酸マゲストロール、１７Ｄ−アセチル
ノルゲスチメート、ジエノゲスト、トリメゲストン、ドロスペリノン及びノマゲ
ストレルから選択される、請求項８記載の医薬パッケージ。 - 【請求項１１】 用量が経口形態である請求項７記載の医薬パッケージ。
- 【請求項１２】 経口形態が錠剤である請求項７記載の医薬パッケージ。
- 【請求項１３】 ホルモン補充療法を必要としている女性を治療する方法で
あって、該女性に、交互の相にアレンジされた複数回分の用量を含む医薬養生法
を施すことを含み、前記相が、１日当たり１７β−エストラジオール約１ｍｇに
相当するエストロゲン活性を示す物質の連続的に３回分の１日用量又はそれと同
等なものを含む比較的優勢なエストロゲン活性相、並びに１日当たり１７β−エ
ストラジオール約１ｍｇに相当するエストロゲン活性を示す物質及び１日当たり
ノルゲスチメート約９０μｇに相当するプロゲストゲン活性を示す物質の組み合
わせの連続的に３回分の１日用量又はそれと同等なものを含む比較的優勢なプロ
ゲストゲン活性相を含む方法。 - 【請求項１４】 前記女性に、交互の相にアレンジされた複数回分の用量を
含む医薬養生法を施すことを含み、前記相が、１日当たり１７β−エストラジオ
ール約１ｍｇに相当するエストロゲン活性を示す物質の連続的に３回分の１日用
量を含む比較的優勢なエストロゲン活性相、並びに１日当たり１７β−エストラ
ジオール約１ｍｇに相当するエストロゲン活性を示す物質及び１日当たりノルゲ
スチメート約９０μｇに相当するプロゲストゲン活性を示す物質の組み合わせの
連続的に３回分の１日用量を含む比較的優勢なプロゲストゲン活性相を含む、請
求項１３記載のホルモン補充療法を必要としている女性を治療する方法。 - 【請求項１５】 プロゲストゲン活性を示す前記物質が、プロゲストゲン受
容体に結合すること、アンドロゲン受容体に対して低い親和性を示すこと、及び
性ホルモン結合グロブリンに対する親和性が欠如していることを基準として選択
される、請求項１４記載の方法。 - 【請求項１６】 エストロゲン活性を示す物質が、１７α−エチニルエスト
ラジオール、１７α−エチニルエストラジオールのエステル及びエーテル、１７
α−エチニルエストラジオール３−ジメチルアミノプロピオネート、１７α−エ
チニルエストラジオール３−シクロペンチルエーテル（キエネストロール）及び
１７α−エチニルエストラジオール３−メチルエーテル（メストラノール）、天
然エストロゲン、エストロン、硫酸エストロン、硫酸エストロンピペラジン塩、
エストラジオール及びエストリオール、及びそれらのエステル、並びに合成エス
トロゲンから選択され、そしてプロゲストゲン活性を示す物質が、デソゲストレ
ル、ジドロゲステロン、酢酸メドロキシプロゲステロン、ノルエチノドレル、酢
酸シプロテロン、酢酸クロルマジノン、酢酸マゲストロール、１７Ｄ−アセチル
ノルゲスチメート、ジエノゲスト、トリメゲストン、ドロスペリノン及びノマゲ
ストレルから選択される、請求項１４記載の方法。 - 【請求項１７】 用量が経口形態である請求項１３記載の方法。
- 【請求項１８】 経口形態が錠剤である請求項１７記載の方法。
- 【請求項１９】 医薬品製剤におけるエストロゲン活性物質及びプロゲスト
ゲン活性物質の使用であって、該医薬品がホルモン補充療法を必要としている女
性へのホルモン補充療法用であることを特徴とし、かつ該医薬品が交互の相にお
ける連続的な投与のための複数回分の用量を含み、前記相が、１日当たり１７β
−エストラジオール約１ｍｇに相当するエストロゲン活性を示す物質の連続的に
３回分の１日用量又はそれと同等なものを含む比較的優勢なエストロゲン活性相
、並びに１日当たり１７β−エストラジオール約１ｍｇに相当するエストロゲン
活性を示す物質及び１日当たりノルゲスチメート約９０μｇに相当するプロゲス
トゲン活性を示す物質の組み合わせの連続的に３回分の１日用量又はそれと同等
なものを含む比較的優勢なプロゲストゲン活性相からなる使用。 - 【請求項２０】 前記医薬品が交互の相における連続的な投与のための複数
回分の用量を含み、前記相は、１日当たり１７β−エストラジオール約１ｍｇに
相当するエストロゲン活性を示す物質の連続的に３回分の１日用量を含む比較的
優勢なエストロゲン活性相、並びに１日当たり１７β−エストラジオール約１ｍ
ｇに相当するエストロゲン活性を示す物質及び１日当たりノルゲスチメート約９
０μｇに相当するプロゲストゲン活性を示す物質の組み合わせの３回分の１日用
量を含む比較的優勢なプロゲストゲン活性相からなる、請求項１９記載の使用。 - 【請求項２１】 プロゲストゲン活性を示す前記物質が、プロゲスチン受容
体に結合すること、アンドロゲン受容体に対して低い親和性を示すこと、及び性
ホルモン結合グロブリンに対する親和性が欠如していることを基準として選択さ
れる、請求項２０記載の使用。 - 【請求項２２】 エストロゲン活性を示す物質が、１７α−エチニルエスト
ラジオール、１７α−エチニルエストラジオールのエステル及びエーテル、１７
α−エチニルエストラジオール３−ジメチルアミノプロピオネート、１７α−エ
チニルエストラジオール３−シクロペンチルエーテル（キエネストロール）及び
１７α−エチニルエストラジオール３−メチルエーテル（メストラノール）、天
然エストロゲン、エストロン、硫酸エストロン、硫酸エストロンピペラジン塩、
エストラジオール及びエストリオール、及びそれらのエステル、並びに合成エス
トロゲンから選択され、そしてプロゲストゲン活性を示す物質が、デソゲストレ
ル、ジドロゲステロン、酢酸メドロキシプロゲステロン、ノルエチノドレル、酢
酸シプロテロン、酢酸クロルマジノン、酢酸マゲストロール、１７Ｄ−アセチル
ノルゲスチメート、ジエノゲスト、トリメゲストン、ドロスペリノン及びノマゲ
ストレルから選択される、請求項２０記載の使用。 - 【請求項２３】 １日用量が、比較的優勢なエストロゲン活性相において１
日当たり１７β−エストラジオール約１ｍｇを含み、そして比較的優勢なプロゲ
ストゲン活性相において１日当たり１７β−エストラジオール約１ｍｇ及び１日
当たりノルゲスチメート約９０μｇを含む、請求項１記載の製剤。 - 【請求項２４】 用量が経口形態である請求項２３記載の製剤。
- 【請求項２５】 用量が錠剤形態である請求項２４記載の製剤。
- 【請求項２６】 １日用量が、比較的優勢なエストロゲン活性相において１
日当たり１７β−エストラジオール約１ｍｇを含み、そして比較的優勢なプロゲ
ストゲン活性相において１日当たり１７β−エストラジオール約１ｍｇ及び１日
当たりノルゲスチメート約９０μｇを含む、請求項７記載のパッケージ。 - 【請求項２７】 用量が経口形態である請求項２６記載のパッケージ。
- 【請求項２８】 用量が錠剤形態である請求項２７記載のパッケージ。
- 【請求項２９】 １日用量が、比較的優勢なエストロゲン活性相において１
日当たり１７β−エストラジオール約１ｍｇを含み、そして比較的優勢なプロゲ
ストゲン活性相において１日当たり１７β−エストラジオール約１ｍｇ及び１日
当たりノルゲスチメート約９０μｇを含む、請求項１４記載の方法。 - 【請求項３０】 用量が経口形態である請求項２９記載の方法。
- 【請求項３１】 用量が錠剤形態である請求項３０記載の方法。
- 【請求項３２】 １日用量が、比較的優勢なエストロゲン活性相において１
日当たり１７β−エストラジオール約１ｍｇを含み、そして比較的優勢なプロゲ
ストゲン活性相において１日当たり１７β−エストラジオール約１ｍｇ及び１日
当たりノルゲスチメート約９０μｇを含む、請求項２０記載の使用。 - 【請求項３３】 用量が経口形態である請求項３２記載の使用。
- 【請求項３４】 用量が錠剤形態である請求項３３記載の使用。
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