CN111035763A - 一种治疗妇女更年期综合症的药物组合物 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了一种用于治疗妇女更年期综合症的药物组合物，采用小剂量的雌激素、孕激素联合5‑羟色胺再摄取抑制剂(如帕罗西汀)达到明显的治疗效果，治疗效果优于雌孕激素联用和帕罗西汀单用，同时，降低雌孕激素使用剂量，带来并发症风险的降低。

Description

一种治疗妇女更年期综合症的药物组合物
技术领域
本发明为一种治疗妇女更年期综合症的复方药物组合物，属于医药技术领域。
背景技术
女性更年期综合征是女性卵巢功能逐渐衰退至完全消失的过渡时期，女性更年期综合征多发生于40-60岁多间，由于生理和心理改变而出现的一系列临床症状，常见有烘热汗出、烦躁易怒、心悸失眠或忧郁健忘等。其中更年期妇女精神、神经系统的变化会引起严重的更年期失眠。更年期失眠是更年期卵巢雌激素分泌逐渐减少及垂体促性腺激素增多，造成神经内分泌一时性失调，下丘脑—垂体—卵巢轴反馈系统失调和自主神经系统功能紊乱，产生抑郁、焦虑症，这些往往是产生失眠的主要原因。
血管舒缩性症状即潮热，发生在75％的绝经妇女身上。血管舒缩性症状其实并不会威胁生命，但会严重影响妇女的生活质量，扰乱日常活动，并导致睡眠障碍。目前雌激素治疗是妇女绝经期血管舒缩性症状的主要治疗手段。通常情况下，接受过子宫切除术的妇女都推荐雌激素疗法，而未接受过切除术的妇女则采用雌激素孕激素联合疗法。对于血管舒缩性症状，雌激素药物的确拥有不错的疗效。但在近十年间，随着雌激素疗法研究的不断深入，该疗法带来的妇女健康风险日趋严重。报告指出，基于大样本随机对照试验，使用结合雌激素和孕激素会提高包括乳腺癌、冠状动脉疾病、卒中、以及静脉血栓栓塞在内的发病风险；而单独使用结合雌激素则会引发深静脉血栓和卒中的发病风险。而通过降低激素用量，可以降低各类由激素引起的不良风险[Stefanie E,Werner K,Johann-MS,etal.Hormones for therapy of climacteric afflictions[J].GMS HealthTechnologyAssessment 2007,Vol.3,ISSN 1861-8863]。
五羟色胺再摄取抑制剂(Selective Serotonin Reuptake Inhibitors,SSRIs)可选择性地抑制5-HT转运体，阻断突触前膜对5-HT的再摄取，延长和增加5-HT的作用，从而产生抗抑郁作用。SSRI除微弱地抑制NA和DA的再摄取外，对其他递质无明显影响，常见的SSRIs包括帕罗西汀、文拉法辛和度洛西汀。FDA最近批准了帕罗西汀用于治疗由绝经引起的，中重度血管舒缩性症状。且在使用高剂量治疗精神疾病下的试验中，帕罗西汀拥有很高的安全性。但是，帕罗西汀仍然存在一定的缺陷，例如其针对血管舒缩症状的改善比较明显，但是对于激素缺乏引起的其他症状效果有限。
发明内容
本发明研究表明，SSRIs具有一定增强雌激素吸收的功能，因此在小剂量雌孕激素的发展趋势下，增加SSRIs可以增强激素的治疗效果。本发明针对妇女更年期综合症的治疗特点，采用小剂量的雌孕激素联合帕罗西汀、文法拉辛、度洛西汀，达到明显的治疗效果，治疗效果优于雌激素、雌孕激素联用以及帕罗西汀单用。同时，使用低剂量的雌孕激素，引发并发症风险更低。
提供了一种用于治疗妇女更年期综合症的复方药物组合物，包括药物活性成分和药学上可接受的辅料，其特征在于，所述的药物活性成分是由固定比例的雌激素、孕激素和选择性5-羟色胺重摄取抑制剂所组成。
上述所述的组合物，其特征在于，其中雌激素优选雌二醇
上述所述的组合物，其特征在于，其中孕激素优选地屈孕酮
上述所述的组合物，其特征在于，其中5-羟色胺重摄取抑制剂优选帕罗西汀或文法拉辛或度洛西汀或其药学上可接受的盐。
上述所述的组合物，其特征在于，雌激素:孕激素:选择性5-羟色胺重摄取抑制剂按重量比为1:5:25～125。
上述所述的组合物，其特征在于，优选地，雌二醇:地屈孕酮:帕罗西汀的质量比为1:5:25；优选地，雌二醇:地屈孕酮:文拉法辛的质量比为1:5:125；优选地，雌二醇:地屈孕酮:度洛西汀的质量比为1:5:100。
上述所述的组合物，其特征在于，单位制剂中，雌二醇0.1mg～2mg，地屈孕酮0.1mg～10mg，帕罗西汀或文法拉辛或度洛西汀或其药学上可接受的盐1mg～100mg。
上述所述的组合物，其特征在于，单位制剂中，雌二醇0.1mg～1mg，地屈孕酮0.1mg～3mg，帕罗西汀或文法拉辛或度洛西汀或其药学上可接受的盐1mg～50mg.
上述所述的组合物，其特征在于，可制成口服制剂；优选地，所述的口服制剂包括片剂、缓释片剂、胶囊剂、颗粒剂、丸剂、滴丸、泡腾剂等。其中片剂包括普通片、包衣片、糖衣片、薄膜衣片、肠溶衣片、泡腾片、咀嚼片、多层片、崩解片、分散片、舌下片、口含片、植入片、溶液片、缓释片等。
上述所述的组合物，用于治疗妇女更年期综合症。
本发明采用固体药物制剂具有携带、使用方便，给药途径简单、易行的优点，易于为患者接受。
本发明的药物组合物按照通常的制剂技术配制，可以使用以下添加剂按常规技术制备：赋形剂(例如乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露糖醇、山梨糖醇、淀粉、糊精、结晶纤维素、阿拉伯胶、葡聚糖等)，润滑剂(硬脂酸镁、硬脂酸钙、滑石粉、微粉硅胶、硼酸、十二烷基硫酸钠等)，粘合剂(羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇等)，崩解剂(低取代羟丙基纤维素、羧甲基纤维素、羧甲基淀粉、交联聚乙烯吡咯烷酮等)，乳化剂(膨润土、氢氧化镁、氢氧化铝、十二烷基硫酸钠等)，稳定剂(对羟基苯甲酸甲酯、苯甲醇、苯乙醇、苯酚、山梨酸、脱氢乙酸等)，矫味剂(蔗糖、香料、阿斯巴甜、环糊精等)，稀释剂等。
本发明的复方药物组合物可以用于治疗妇女更年期综合征，治疗有效率高，激素用量更低。
具体实施方式
如下实施例对本发明作进一步的阐述，但本发明的应用范围并不限于下列实施例，对于本领域普通技术人员显而易见的改变和修饰也包括在本发明范围之内。实施例1更年期综合征复方片剂
Figure BDA0001828043920000031
Figure BDA0001828043920000041
制备工艺：将雌二醇、地屈孕酮、帕罗西汀、微粉硅胶分别过120目筛，淀粉、磷酸氢钙、预胶化淀粉分别过100目筛，备用；取以上混合粉，用40％的乙醇溶液作为润湿剂制软材，30目筛制粒，40℃干燥3～4小时(控制含水量在3％以内)，24目筛整粒；加入处方量的微粉硅胶，混匀，再与硬脂酸镁混匀，压片，即得。实施例2更年期综合征复方片剂
Figure BDA0001828043920000042
制备工艺：将雌二醇、地屈孕酮、文拉法辛、微粉硅胶分别过120目筛，淀粉、磷酸氢钙、预胶化淀粉分别过100目筛，备用；取以上混合粉，用40％的乙醇溶液作为润湿剂制软材，30目筛制粒，40℃干燥3～4小时(控制含水量在3％以内)，24目筛整粒；加入处方量的微粉硅胶，混匀，再与硬脂酸镁混匀，压片，即得。实施例3更年期综合征复方片剂
Figure BDA0001828043920000043
制备工艺：将雌二醇、地屈孕酮、度洛西汀、微粉硅胶分别过120目筛，淀粉、磷酸氢钙、预胶化淀粉分别过100目筛，备用；取以上混合粉，用40％的乙醇溶液作为润湿剂制软材，30目筛制粒，40℃干燥3～4小时(控制含水量在3％以内)，24目筛整粒；加入处方量的微粉硅胶，混匀，再与硬脂酸镁混匀，压片，即得。复方治疗更年期综合征的疗效观察
1.研究对象
1.1一般资料门诊及住院的女性更年期综合征患者共185例，年龄40-56岁，临床症状主要表现为神经功能失调，月经周期不规则，面部阵发性潮红、出汗、眩晕、头昏、心悸、胸闷、血压大幅度波动，情绪不稳定、失眠、记忆力减退、注意力不集中等。入组标准为:1.具有明显抑郁焦虑症状，汉密尔顿抑郁量表(HAMD)评分>18分，汉密尔顿焦虑量表(HAMA)评分>14分；2.既往未接受过雌激素类和抗抑郁药物治疗；4.既往无抑郁病史及其他精神疾病史，无精神活性物质依赖史及严重躯体疾病史。
1.2治疗方法与疗程
采用随机双盲对照研究，为期8周。入组的所有患者随机分为5组，每组37人，具体为实施例1治疗组、实施例2治疗组、实施例3治疗组、雌孕激素治疗组和帕罗西汀单用治疗组。每组患者口服药物1次/天，1片/次，疗程为8周。雌孕激素治疗组患者口服复方雌孕片(倍美罗，0.3mg/1.5mg)1次/天，1片/次，疗程为8周，帕罗西汀治疗组患者口服帕罗西汀10mg/天，持续治疗8周。
1.3疗效判断
入组时和治疗8周后，由2名主治医师观察临床症状表现，并采用HAMD、HAMA、Kupperman评断治疗效果，主要指标包括：1.临床症状基本消失，HAMD量表总分≤7分、HAMA量表总分≤6分为治愈；2.临床症状改善，HAMD减分率＝50％-74％为显著进步，3.临床症状稍有改善，HAMD减分率＝25％-49％为进步；4.临床症状未改善，HAMD减分率<25％为无效。减分率＝(治疗前总评分-治疗后总评分)/治疗前总评分×100％。采用副作用量表(TESS)评定不良反应。
2.结果
2.1治疗效果比较
实施例1组治疗8周后，治疗有效率为91.89％，实施例2组治疗8周后，治疗有效率为89.19％，实施例3组治疗8周后，治疗有效率为94.59％，雌孕激素治疗组有效率为75.66％，帕罗西汀治疗组有效率为72.97％。经卡方检验差异，各实施例治疗组治疗有效率优于雌孕激素合用和帕罗西汀单用治疗(P<0.05)。各组患者在治疗中发生的副反应较少，且症状较轻，全部顺利完成研究。各组TESS分值比较差异无显著性(P>0.05)，研究期间，各组患者血液、生化及ECG检查无明显临床意义的异常。
表1各组患者治疗效果及不良反应评分比较
Figure BDA0001828043920000061
与雌孕激素治疗组比较，*P<0.05,**P<0.01；与帕罗西汀治疗组比较，#P<0.05,##P<0.01。

Claims (10)

1.一种用于治疗妇女更年期综合症的复方药物组合物，包括药物活性成分和药学上可接受的辅料，其特征在于，所述的药物活性成分是由固定比例的雌激素、孕激素和选择性5-羟色胺重摄取抑制剂所组成。
2.根据权利要求1所述的组合物，其特征在于，其中雌激素优选雌二醇。
3.根据权利要求1所述的组合物，其特征在于，其中孕激素优选地屈孕酮。
4.根据权利要求1所述的组合物，其特征在于，其中5-羟色胺重摄取抑制剂优选帕罗西汀或文法拉辛或度洛西汀或其药学上可接受的盐。
5.根据权利要求1-4所述的组合物，其特征在于，雌激素:孕激素:选择性5-羟色胺重摄取抑制剂按重量比为1:5:25～125。
6.根据权利要求5所述的组合物，其特征在于，优选地，雌二醇:地屈孕酮:帕罗西汀的质量比为1:5:25；优选地，雌二醇:地屈孕酮:文拉法辛的质量比为1:5:125；优选地，雌二醇:地屈孕酮:度洛西汀的质量比为1:5:100。
7.根据权利要求1-6所述的组合物，其特征在于，单位制剂中，雌二醇0.1mg～2mg，地屈孕酮0.1mg～10mg，帕罗西汀或文法拉辛或度洛西汀或其药学上可接受的盐1mg～100mg。
8.根据权利要求7所述的组合物，其特征在于，单位制剂中，雌二醇0.1mg～1mg，地屈孕酮0.1mg～3mg，帕罗西汀或文法拉辛或度洛西汀或其药学上可接受的盐1mg～50mg。
9.根据权利要求1-8所述的组合物，其特征在于，可制成口服制剂；优选地，所述的口服制剂包括片剂、缓释片剂、胶囊剂、颗粒剂、丸剂、滴丸、泡腾剂等。其中片剂包括普通片、包衣片、糖衣片、薄膜衣片、肠溶衣片、泡腾片、咀嚼片、多层片、崩解片、分散片、舌下片、口含片、植入片、溶液片、缓释片等。
10.根据权利要求1-9所述的组合物，用于治疗妇女更年期综合症。
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