CN1403172A

CN1403172A - 一种用于治疗妇女更年期综合症的药物控释装置

Info

Publication number: CN1403172A
Application number: CN 01126700
Authority: CN
Inventors: 陈海林; 邵海浩; 陈建兴; 陈良康
Original assignee: Shanghai Institute of Planned Parenthood Research
Current assignee: Shanghai Institute of Planned Parenthood Research
Priority date: 2001-09-07
Filing date: 2001-09-07
Publication date: 2003-03-19

Abstract

本发明涉及一种用于治疗妇女更年期综合症的阴道药物控释装置及制备方法。该装置将雌孕激素分别放置在两个完全隔绝的腔道内，使药物释放平稳，释放周期长，克服了单纯使用雌激素会导致的不良后果和危险性，对妇女更年期综合症的各种症状有显著的治疗作用。

Description

一种用于治疗妇女更年期综合症的药物控释装置

技术领域

本发明涉及药物释放装置及制备方法，具体涉及一种用于治疗妇女更年期综合症的阴道药物控释装置及制备方法。

背景技术

妇女在成年期过渡到老年期中间突出的表现是月经终止，一般称为绝经，它提示生殖功能已消失，卵巢功能衰退，即卵巢特有分泌的雌孕激素明显下降。近代研究已知雌激素除了对生殖系统有调节作用外，还对神经系统、心血管系统、骨骼系统、泌尿系统与皮肤、粘膜、脂代谢等都会产生一定的影响，表现出的临床症状有：潮热、多汗、失眠、多疑、易怒、烦躁、心神不定与恐惧、记忆力减退，有资料表明中老年女性抑郁症多与雌激素缺乏有关。另外，心慌、眩晕、头痛、皮肤干燥，尤其浑身骨关节酸痛——骨质疏松症信号，表明因雌激素减少而导致的大量骨矿物质的丢失，极易发生骨折。患泌尿生殖道反复感染的中老年妇女也是因雌激素缺乏造成的。

综上所述，更年期雌激素缺乏给中老年妇女的生活质量带来许多不利方面，因此国内外学者对激素替代疗法(HRT)治疗、改善、提高中老年妇女生活质量作了深入的研究。研究证实，每天补充3-4μg雌激素即可改善更年期症状，但对骨质疏松不具治疗作用，只有每天雌激素补充剂量达到20-30μg或以上才能起到治疗作用。当口服给药时，由于激素的肝脏首过效应，往往需加大服用剂量，而长期单一服用雌激素易引起子宫内膜和乳房腺体的病变，为避免这一问题，常需在使用一段时间雌激素后，服用一定量孕激素或每天同时服用孕激素。

目前临床上用于治疗更年期综合症的药物较常见的是口服天然或合成雌激素，尔后再序惯给予孕激素，或连续口服复合雌孕激素。这些产品服用剂量很大，常达到1-2mg/天，药物副反应较大，病人常难以长期坚持用药，而HRT的用药特点却是必须保持长期用药量，因此这种每天给药方式临床顺应性差。

为克服上述问题，人们又把这类药物制成透皮制剂，以避免激素进入肝脏产生的副反应。但由于制剂辅料因素，目前上市的透皮制剂有很大一部分均出现释药粘贴部位的过敏和不适。而且透皮制剂同样要通过外周循环，其周身耗药量大，往往每星期需换药一到二次，给患者带来诸多不便。

1996年美国上市的含雌激素的阴道环，商品名为Estring，克服了口服给药和透皮制剂的一些缺陷。但从临床报道情况分析，由于其每天释放7.5μg雌激素剂量较小，使用期3个月，仅可用于改善和治疗因雌激素缺乏引起的老年妇女阴道干燥症、阴道炎、尿道感染；不适合快速改善更年期综合症的主要症状如潮热、烦躁及骨质流失等。

从上述现有的HRT制剂来看，主要存在的不足是：1.剂量太小，只能改善症状，难以达到根本治疗作用；2.如使用单一雌激素制剂风险较大，易促使乳腺癌、子宫内膜癌和乳房小叶增生等的发生；3.如使用雌孕复合制剂，口服剂量太大，透皮或阴道控释也存在皮肤过敏及给药不方便等缺点。

发明内容

本发明所要解决的技术问题是针对现有HRT制剂的不足，提供一种雌、孕激素用量少，释放周期长，释放平稳、安全、使用方便的阴道用药物控释装置。

本发明所述的阴道药物控释装置由两个相互隔绝的控释药囊和包裹药囊的环状封闭管组成，两个相互隔绝的药囊中分别装有雌激素、孕激素与药用辅料组成的药芯；雌激素与孕激素的重量比为0.1-1∶0.1-2，雌激素或孕激素与药用辅料的重量比为0.01-1∶0.01-10。

本发明所述的雌激素是指雌二醇、雌三醇或其他临床可用于HRT的雌激素。

本发明所述的孕激素是指：炔诺酮、左炔诺孕酮、孕烯二酮、地索高诺酮、三酮地索高诺酮、甲孕酮、甲地孕酮或其他可用于HRT的孕激素。

本发明所述的环状封闭管采用的材料为高温热硫化硅橡胶(HTV硅橼胶)、加成型硅橡胶或EVA等可用于人体的高分子聚合物材料。

本发明所述的药用辅料是指：淀粉、糊精、硫酸钡、二氧化硅、乙基纤维素、甲基纤维素、可可脂、聚乙二醇、石蜡油、环糊精、硅橡胶、硅酸镁铝和滑石粉等。

本发明所要解决的另一技术问题是提供上述阴道药物控释装置的制备方法。

本发明公开的阴道药物控释装置的制备方法包括下列步骤：

(1)按处方量将雌激素与药用辅料在模具中压制成药芯备用；

(2)按处方量将孕激素与药用辅料在模具中压制成药芯备用；

(3)取HTV医用级硅橡胶混炼后，在橡胶挤出机中挤成管子；

(4)将硅胶管、雌激素药芯或孕激素药芯在成形模中压成所需形状即得。

本发明所要解决的再一技术问题是公开上述阴道药物控释装置在制备治疗妇女更年期综合症药物中的应用。

本发明阴道药物控释装置可用于治疗妇女更年期的各种病症如老年妇女阴道干燥症、阴道炎、尿道感染、潮热、烦躁和骨质疏松症等。

本发明阴道药物控释装置雌激素释放量为3-1000μg/天，优选释放剂量为3-200μg/天；孕激素释放量为3-500μg/天，持续释放时间达到半年至一年。

本发明阴道药物控释装置的药芯制备方法，采用了本申请人先前的“腔道内给药系统的制备方法”的中国专利申请的方法，中国专利申请号为01126269.9。该方法使药物在给药系统中以分布均匀的细小颗粒形式存在。减少或避免了释药体系的爆破释放，使药物释放均匀。

本发明采用了靶器官给药方式，连续释放雌激素与孕激素。由于释放的激素直接由阴道上皮吸收进入生殖道，完全模拟自然生理激素释放模式，使用剂量极微，相对于口服及透皮制剂减少了全身性的副作用，使效果显著，并可长时间使用。

本发明使用天然雌激素，使生物相溶性更好，又由于采用雌孕激素复合，选择了雌孕激素最佳配合剂量，可增高雌激素的释放量，更有利于治疗和预防更年期综合症，特别是骨质疏松症，克服了单纯使用雌激素会导致的不良后果和危险性。

本发明的阴道药物控释装置将雌孕激素分别放置在两个完全隔绝的腔道内，两种药物释放互不干扰，药物释放平稳，达零级释放速率。且可方便地制成各种所需的形状，如阴道环(见图1)、阴道托等。

用本发明的阴道药物控释装置与单纯雌二醇阴道环进行临床试验观察结果如下：

一、采用单纯雌二醇的阴道环

雌二醇释药量7μg/d，6个妇女一组，平均年龄54岁，均绝经，使用前采用B型阴道超声波检查子宫内膜情况，均属正常。自2000年2月至2000年8月使用了6个月。

当使用了一个月后，原表现的更年期综合症症状如潮热、心功能跃变、烦躁、皮肤搔痒、失眠等均逐渐改善和消失。2000年8月底取出时均采用B型阴超复查，发现其中4人有不同程度的内膜变厚，后来采用注射黄体酮或自行撤退出血。

二、采用本发明的雌孕激素复合环

释放雌激素25μg/d，孕激素20μg/d，同样以6个妇女一组，自2000年10月至2001年4月，在使用前同样采用B型阴道超声波检查子宫内膜情况，均属正常。

使用半月余，原更年期症状均告消失，尤其随着使用期的延长，患者的骨关节膨大均有明显好转，疼痛均减轻或消失，而且明显感觉精力充沛。在2001年4月底取出环前采用B型阴超复查，无一发现内膜变厚现象，患者均要求继续使用。

本发明用于治疗妇女更年期综合症的药物控释装置，将雌孕激素分别放置在两个完全隔绝的腔道内，药物释放平稳，克服了单纯大剂量使用雌激素会导致的不良后果和危险性，对妇女更年期综合症的各种症状有显著的治疗作用，为改善、提高中老年妇女生活质量提供了可能。

附图说明

图1阴道环结构示意图

其中1为雌激素药囊，2为孕激素药囊，3为环状封闭管

图2实施例1阴道环的激素释放曲线图

具体实施方式

实施例1

1.称取左旋炔诺酮(LNG)100mg加聚乙二醇1ml，加淀粉0.2g，加硅酸铝镁0.1g压制成药芯备用Φ2mm，长10cm；

2.称取雌二醇(E₂)100mg，同样加上例辅料压制成药芯备用Φ2mm，长10cm；

3.称取HTV混炼胶，挤成内径3mm，外径5mm，壁厚1mm管子，截取长12.6cm，加压，LNG药芯各2cm，在成形模上压环。

本实施例体外释放量测试方法：释药试药：仪器：

1.HPLC岛津LC-10AT

2.水流恒温振荡仪H28-H过程：

1.取尼龙细丝一根将被试验的环重吊于125ml的白色大口瓶中，放置50ml蒸馏水为介质，设定温度为37℃，振荡频率为60次/分钟，连续振荡24小时后，取出环。

2.标准品E₂.LNG，是从上海药品检验所购买。

3.用C-18-250nm分析柱(岛津)。

设定HPLC检测条件为波长20nm，灵敏度0.1AUFS，速度3Attem5，流动相∶水＝70∶30，流速1ml/1分钟，进样量50μl。

峰值时间 E₂＝7.11min

LNG＝9.67min

取标准品LNG+E＝45μg/50ml+110μg/50ml

进样 50μl AREA：E 32697

LNG：106000

编ID表为50ml升水中的含量。

本发明实施例释药量LNG：20μg/d E：25μg/d。(见图2)

实施例2临床试验：

女性，52岁，自51岁闭经以来经常出现潮垫多汗，周身瘙痒，记忆力减退、失眠，易怒烦躁，浑身骨节酸痛，尤其表现在膝关节疼痛走路困难，2000年7月去医院验血，E₂32pg/ml，2000年8月10日开始放置本发明实施例1的阴道环1只，至8月22日就出现潮热多汗、失眠等症状明显改善，9月初膝关节和其它骨节疼痛消失，10月12日去医院验血，E₂升至105pg/ml。

实施例3试验2：

女性67岁，自53岁闭经以来，有潮垫多汗，瘙痒、失眠、高血压、心功能异常、关节疼痛、两膝关节以止痛药或关节止痛膏维持，老年性阴道炎，前后发了3年，2000年10月7日用本发明实施1的阴道环在10月底随访时发现病人除高血压外，其余症状均有明显改善，12月底随访时病人所患更年期症状均消失，而且血压恢复正常(常年就诊时血压较高)至2001年5月随访，血压值维持正常。

Claims

1、一种用于治疗妇女更年期综合症的药物控释装置，其特征在于该装置由两个相互隔绝的控释药囊和包裹药囊的环状封闭管组成，两个相互隔绝的药囊中分别装有雌激素、孕激素与药用辅料组成的药芯。

2、一种如权利要求1所述的用于治疗妇女更年期综合症的药物控释装置，其特征在于其中所述的药囊中的雌激素与孕激素重量比为0.1-1∶0.1-2。

3、一种如权利要求1所述的用于治疗妇女更年期综合症的药物控释装置，其特征在于其中所述的药囊中的雌激素或孕激素与药用辅料的重量比为0.01-1∶0.01-10。

4、一种如权利要求1所述的用于治疗妇女更年期综合症的药物控释装置，其特征在于其中所述的雌激素为雌二醇、雌三醇或其他临床可用于HRT的雌激素。

5、一种如权利要求1所述的用于治疗妇女更年期综合症的药物控释装置，其特征在于其中所述的孕激素是指炔诺酮、左炔诺孕酮、孕烯二酮、地索高诺酮、三酮地索高诺酮、甲孕酮、甲地孕酮或其他可用于HRT的孕激素。

6、一种如权利要求1所述的用于治疗妇女更年期综合症的药物控释装置，其特征在于其中所述的环状封闭管采用的材料为高温热硫化硅橡胶、加成型硅橡胶或EVA等可用于人体的高分子聚合物材料。

7、一种如权利要求1所述的用于治疗妇女更年期综合症的药物控释装置的制备方法，其特征在于该方法包括下列步骤：

(1)按处方量将雌激素与药用辅料在模具中压制成药芯备用；

(2)按处方量将孕激素与药用辅料在模具中压制成药芯备用；

(3)取HTV医用级硅橡胶混炼后，在橡胶挤出机中挤成管子；

8、一种如权利要求1所述的用于治疗妇女更年期综合症的药物控释装置，其特征在于该装置雌激素释放量为3-1000μg/天，优选释放剂量为3-200μg/天；孕激素释放量为3-500μg/天，持续释放时间达到半年至一年。

9、一种如权利要求1所述的阴道药物控释装置在制备治疗妇女更年期综合症药物中的应用。

10、一种如权利要求9所述的阴道药物控释装置在制备治疗妇女更年期综合症药物中的应用，其特征在于该药物控释装置可用于治疗妇女更年期的各种病症如老年妇女阴道干燥症、阴道炎、尿道感染、潮热、烦躁和骨质疏松症。