CN115025108A - 一种用于治疗盆腔炎性疾病的药物组合物及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明属于医药领域，具体涉及一种用于治疗盆腔炎性疾病的药物组合物及其制备方法、口服药物制剂和用途。所述药物组合物来源于中药经典名方桂枝芍药知母汤的临床常用加减方，其以桂皮醛、芍药苷、知母皂苷N和白术内酯I为原料，按照一定重量百分比制备而成。可以将其制成各种临床上常用的口服制剂。本发明药物组合物在盆腔炎性疾病大鼠模型上具有良好的治疗作用，且无毒副作用，有较好的临床应用前景和经济价值。

Description

一种用于治疗盆腔炎性疾病的药物组合物及其制备方法

技术领域

本发明属于医药领域，具体涉及一种用于治疗盆腔炎性疾病的药物组合物及其制备方法、口服药物制剂和用途。

背景技术

盆腔炎性疾病(pelvic inflammatory disease，PID)是由女性上生殖道炎症引起的一组疾病，包括子宫内膜炎、输卵管炎、输卵管卵巢脓肿和盆腔腹膜炎。炎症可局限于一个部位，也可以同时累及几个部位，以输卵管炎、输卵管卵巢炎最为常见。

盆腔炎性疾病可以分为急性盆腔炎性疾病和慢性盆腔炎性疾病两大类。其中，急性盆腔炎性疾病的症状是下腹痛、发热、阴道分泌物增多，腹痛为持续性，活动或性交后加重。若病情严重可有寒战、高热、头痛、食欲不振。月经期发病者可出现经量增多，经期延长，若盆腔炎性疾病包裹形成盆腔脓肿可引起局部压迫症状，压迫膀胱可出现尿频、尿痛、排尿困难；压迫直肠可出现里急后重等直肠症状。急性盆腔炎性疾病进一步发展可引起弥漫性腹膜炎、败血症、感染性休克，严重者可危及生命。慢性盆腔炎性疾病症是由于急性盆腔炎性疾病未能彻底治疗或患者体质较差，病程迁延所致，慢性盆腔炎性疾病症的症状是下腹部坠胀，疼痛及腰骶部酸痛，常在劳累、性交后及月经前后加剧。其次是月经异常，月经不规则。病程长时部分妇女可出现精神不振、周身不适、失眠等神经衰弱症状。往往经久不愈，反复发作，导致不孕、输卵管妊娠，严重影响妇女的健康。

目前对于盆腔炎性疾病的治疗方法主要有：抗生素治疗、中药熏洗疗法和微生态疗法等，其中，抗生素是目前临床上治疗感染性疾病中应用最为广泛的一类药。然而，抗生素在抑制致病菌的同时破坏了阴道正常菌群，使微生物优势发生改变，出现大量具有耐药性的病原微生物，一旦再次感染，将严重影响抗生素的疗效。

中医药在调理妇科病症方面具有得天独厚的优势，中医古籍中并没有盆腔炎性疾病的病名，根据其临床表现，归属于中医“带下病”“妇人腹痛”“癥瘕”“月经不调”“不孕症”等范畴。”《金匾要略妇人杂病脉症并治》中有关于最早记载盆腔炎性疾病后的描述“妇人中风，七八日续来寒热，发作有时，经水适断，此为热入血室，其血必结，故使如疟状，发作有时。”《医宗金鉴妇科心法要诀》对本病的发病机制有详尽论述：“经前痛，则为气血凝滞……，或因虚、因实、因寒、因热而分治之也。”《素问阴阳明论》云“伤于湿者，下先受之”。湿为阴邪，其性重着趋下，易袭阴位，胞宫位于人体下焦，最易遭受湿邪侵袭而致病。《金匾要略》云：“血不利则为水”，血行不利则瘀血形成。中医认为本病病因病机由“湿、热、瘀、寒、虚”引起的气机逆乱，感染邪毒所致冲任阻滞，胞脉失畅，“不通则痛”；及冲任虚衰，胞脉失养，“不荣则痛”。

桂枝芍药知母汤出自《金匮要略·中风历节病脉证治篇第五》，原方由桂枝、芍药、知母、附子、麻黄、防风、白术、甘草、生姜组成，现代中医将常将该方的随证加减方作为治疗盆腔炎性疾病之要方，广泛用于临床。桂枝芍药知母汤具有祛风除湿、温经散寒、滋阴清热之功效，对于慢性盆腔炎性疾病后期的寒热错杂、湿留血瘀及肝肾不足等复杂病理较为合适(参见，例如，吕伯中，“加减桂枝芍药知母汤治疗慢性盆腔炎性疾病50例临床观察”，中国中医基础医学杂志，2013年12月第19卷第12期，第1494-1495页)。但是，中药汤剂味重量大，还有可能对胃肠道产生刺激，以及携带不方便，导致患者用药依从性较差，使得患者难以坚持长期使用。同时，由于中药方剂中药味较多使其成本和安全隐患较高，不利于进行有效的质量控制和大规模生产。

有鉴于此，以现代化的药理学研究方法，通过对中医药经典名方中的天然产物活性成分单体进行深入研究和筛选，进而开发出疗效好、副作用小且服用方便的用于治疗盆腔炎性疾病的药物组合物势在必行。

发明内容

为了解决上述技术问题，本发明的目的是为盆腔炎性疾病患者提供一种安全、有效、方便、经济的药物组合物，为临床上治疗盆腔炎性疾病以及中医药现代化提供一种新思路。

具体地，通过以下几个方面的技术方案实现了本发明：

在第一个方面中，本发明提供了一种用于治疗盆腔炎性疾病的药物组合物，所述药物组合物包含桂皮醛、芍药苷、知母皂苷N和白术内酯I。

作为可选的方式，在上述药物组合物中，所述药物组合物由桂皮醛、芍药苷、知母皂苷N和白术内酯I制成。

作为可选的方式，在上述药物组合物中，所述药物组合物包含以下重量百分比的活性成分：桂皮醛20％-40％、芍药苷20％-40％、知母皂苷N 5％-20％和白术内酯I 10％-25％。

作为可选的方式，在上述药物组合物中，所述药物组合物包含以下重量百分比的活性成分：桂皮醛30％-40％、芍药苷30％-40％、知母皂苷N 5％-15％和白术内酯I 15％-25％。

作为可选的方式，在上述药物组合物中，所述药物组合物由以下重量百分比的活性成分制成：桂皮醛35％、芍药苷35％、知母皂苷N 10％和白术内酯I 20％。

在第二个方面中，本发明提供了上述第一个方面所述的药物组合物的制备方法，所述制备方法包括以下步骤：将上述第一个方面所述的各种活性成分混合均匀。

在第三个方面中，本发明提供了一种用于治疗盆腔炎性疾病的口服药物制剂，所述药物制剂由上述第一个方面所述的药物组合物与药学上可接受的载体混合制成。

作为可选的方式，在上述口服药物制剂中，所述口服药物制剂为片剂、水丸、胶囊剂或颗粒剂。

优选地，所述口服药物制剂为片剂或胶囊剂。

在第四个方面中，本发明提供了上述第一个方面所述的药物组合物或者上述第三个方面所述的口服药物制剂在制备用于治疗盆腔炎性疾病的药物中的用途。

作为可选的方式，在上述用途中，所述盆腔炎性疾病为慢性盆腔炎性疾病。

作为可选的方式，在上述用途中，所述盆腔炎性疾病为子宫内膜炎、输卵管炎、输卵管卵巢脓肿或盆腔腹膜炎。

本发明相对于现有技术，具有以下有益效果：

(1)本发明在治疗盆腔炎性疾病经典成方的基础上，经过大量药理学实验筛选，选择出四种天然产物单体，并将其按照特定比例组合制成能够治疗盆腔炎性疾病的药物组合物，为中医药现代化提供了一种新思路。

(2)经药理学实验证明，本发明药物组合物在盆腔炎性疾病大鼠模型上具有良好的治疗作用，且无毒副作用，有较好的临床应用前景和经济价值。

(3)本发明药物组合物中使用的各种天然产物单体来源广泛，均能够通过成熟方法生产，使得本发明药物组合物便于工业化大规模生产。此外，通过加入可药用载体将本发明药物组合物制成常规口服制剂，使药物治疗稳定，完善药效的发挥，且服用方便。

具体实施方式

为了便于本领域技术人员的理解，下面对本发明中涉及的各种主要活性成分进行描述。

如本文所用，桂皮醛(cinnamaldehyde)，别名肉桂醛，其化学结构为

是烯醛类有机化合物，是桂枝中挥发油的主要成分。药理研究表示，桂皮醛可以降低大鼠空腹血糖水平，改善胰岛素抵抗、抗肥胖、抗炎、治疗肿瘤等。

如本文所用，芍药苷(paeoniflorin)，其化学结构为

芍药苷来源于芍药科植物芍药根、牡丹根、紫牡丹根。芍药苷毒性很低，正常情况下，无明显不良反应。药理研究表示，芍药苷的主要功效是具有扩张血管、镇痛镇静、抗炎抗溃疡、解热解痉、利尿等的作用。

如本文所用，知母皂苷N(timosaponin N)，其化学结构为

药理研究表明，知母皂苷类化合物具有治疗老年痴呆、神经保、降血糖、增强免疫力、抗衰老等多种功效。但是，目前对于知母皂苷N活性的报道较少，有研究表明，知母皂苷N具有治疗糖尿病、防治肺纤维化以及治疗病毒性心肌炎等作用。

如本文所用，白术内酯I(atractylenolide I)，其化学结构为

药理研究表明，白术内酯Ⅰ能促进胃肠道消化吸收功能，是白术键脾的有效成分之-，其具有抗炎、抗肿瘤作用，该成分还具有调节胃肠道功能和促进营养物质吸收的功能。

如本文所用，本发明药物制剂的剂型为粉剂、片剂、胶囊剂、颗粒剂或口服液。优选地，本发明的剂型为片剂或胶囊剂。

如本文所用，本发明的“药学上可接受的载体”是指药物制剂领域常规的药物载体，选自填充剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂、助悬剂、润湿剂、色素、矫味剂、溶剂、表面活性剂中的一种或几种。

本发明所述填充剂包括但不限于淀粉、微晶纤维素、蔗糖、糊精、乳糖、糖粉、葡萄糖等；所述润滑剂包括但不限于硬脂酸镁、硬脂酸、氯化钠、油酸钠、月桂醇硫酸钠、泊洛沙姆等；所述粘合剂包括但不限于水、乙醇、淀粉浆、糖浆、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、海藻酸钠、聚乙烯吡咯烷酮等；所述崩解剂包括但不限于淀粉泡腾混合物即碳酸氢钠和枸橼酸、酒石酸、低取代羟丙基纤维素等；所述助悬剂包括但不限于多糖如金合欢胶、琼脂、藻酸、纤维素醚和羧甲基甲壳酯等；所述溶剂包括但不限于水、平衡的盐溶液等。

优选地，可以将本发明的药物制成各种固体口服制剂、液体口服制剂等。药剂学可接受的口服剂固体制剂有：粉剂、普通片剂、分散片、肠溶片、颗粒剂、胶囊剂、滴丸、散剂等，口服液体制剂有口服液、乳剂等。

上述各种剂型可以根据药物制剂领域的常规工艺制备而成。

如本文所用，本发明的各种天然产物活性成分可以采用常规天然产物提取和纯化方法从含有该活性成分的植物中提取分离得到，也可以直接购自市售产品。

在上文所述的医药用途中，对于各种活性成分的给药时间、给药次数和给药频率等等，需要根据病情的具体诊断结果而定，这在本领域技术人员掌握的技术范围之内。例如，将对大鼠的治疗方案应用于人体上，所有药物对人的有效剂量可以通过该药物对大鼠的有效剂量进行换算，这对于本领域的普通技术人员而言也是容易实现的。

下面参照具体的实施例对本发明做进一步说明。应当理解，此处所描述的具体实施例仅用于解释本发明，并不用于限定本发明的范围。

实施例中未注明具体技术或条件者，按照本领域内的文献所描述的技术或条件，或者按照产品说明书进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可通过正规渠道购买得到的常规产品。

下面实施例中的实验方法，如无特殊说明，均为常规方法。下述实施例中所用的试验材料，如无特殊说明，均为市售产品。

实施例1：本发明药物组合物口服制剂的制备实例

1.示例性处方如下：

处方1：桂皮醛35g，芍药苷35g，知母皂苷N 10g，白术内酯I 20g，共计100g。

处方2：桂皮醛40g，芍药苷40g，知母皂苷N 5g，白术内酯I 15g，共计100g。

处方3：桂皮醛30g，芍药苷40g，知母皂苷N 15g，白术内酯I 15g，共计100g。

2.示例性剂型如下：

片剂：分别取处方1-3 100g，乳糖50g，可压性淀粉15g，羟丙基纤维素10g，硬脂酸镁5g，70％乙醇适量，制成1000片。

胶囊剂：分别取处方1-3 100g，淀粉80g，羧甲基淀粉钠25g，糊精20g，70％乙醇适量，制成1000粒。

实施例2：考察本发明药物组合物对盆腔炎性疾病大鼠模型的作用1.实验目的：

考察本发明药物组合物对盆腔炎性疾病大鼠模型的作用2.实验材料：

2.1动物：SPF级SD雌性大鼠，体重180-220g，购自黑龙江中医药大学附属第一医院动物中心。

2.2仪器：1mL注射器、灌胃针头、动物笼具、苦味酸、毛细玻璃管、高精度变焦光学显微镜等。

2.3主要药品和试剂：桂皮醛、芍药苷、芍药苷内酯、知母皂苷M、知母皂苷BII、白术内酯I均购自沈阳三度医药技术有限公司，妇炎康胶囊购自广西一力桂西制药有限公司，单味药材均购自北京同仁堂药店。

3.实验方法：

3.1盆腔炎性疾病大鼠模型的建立和给药：

造模方法主要参考CN202011476513.1，取雌性SD大鼠(购自黑龙江中医药大学附属第一医院动物中心)，体重180-220g。将大鼠经戊巴比妥钠(30mg/kg)麻醉，背位固定于手术台上，腹部常规消毒后，下腹正中切口约2cm暴露子宫，用4号针头分别在子宫分叉处小心进针，向卵巢方向缓慢注入复方苯酚糊剂各0.075mL，注毕，分层关腹，消毒术区，造模结束。

分组(每组10只动物)和给药方案如下：

(1)空白组(未造模)：灌胃，0.9％生理盐水

(2)模型组：灌胃，0.9％生理盐水

(3)实验组：灌胃，处方1配比，以重量百分比计，桂皮醛35％，芍药苷35％，知母皂苷N10％，白术内酯I 20％，200mg/kg

(4)原方剂加减方对照组：灌胃，桂枝芍药知母汤加减方浸膏，2g/kg(按照实际提取物计，桂枝芍药知母汤加减方处方为桂枝5g、芍药10g、知母10g、防风10g、白术10g、甘草5g、土茯苓5g、金银花5g，常规方法水煎煮，制备浸膏，该加减方为黑龙江中医药大学附属第一医院在临床上治疗慢性盆腔炎性疾病的常用方剂)

(5)阳性对照组：灌胃，妇炎康胶囊内容物，2g/kg

(6)对比例1组：灌胃，对比例1处方，以重量百分比计，桂皮醛10％，芍药苷20％，知母皂苷N 35％，白术内酯I 35％，200mg/kg

(7)对比例2组：灌胃，对比例2处方，以重量百分比计，桂皮醛35％，芍药苷内酯35％，知母皂苷BII 10％，白术内酯I 20％，200mg/kg

(8)对比例3组，灌胃，对比例3处方，以重量百分比计，桂皮醛35％，芍药苷45％，白术内酯I 20％，200mg/kg

从术后第2天开始，以上各组在同等饲养条件下，每日一次，连续给药7天。各组实验动物正常喂食和自由饮水。

3.2评价指标：

第8天处死动物，分离取出大鼠子宫，称重后，将子宫置10％甲醛溶液固定，制作石蜡切片，HE染色，作组织学显微镜检。

组织学检查的评价指标如下所示：

(1)腔壁结构：各层次清晰为“-”；粘膜固有层腺体结构紊乱不清或消失为“+”；肌层与粘膜层界限不清为“++”；全层结构不清为“+++”。

(2)上皮细胞：单层柱状为“-”；细胞扁平或上皮细胞坏死脱落小于1/3为“+”；大于1/3为“++”；完全坏死消失为“+++”。

(3)内膜充血水肿：无充血水肿为“-”；固有层轻微充血水肿为“+”；明显充血水肿为“++”；肌层甚至浆膜层有充血水肿为“+++”。

(4)慢性炎细胞浸润：在测微网格10×20倍下数4个单位面积中的淋巴细胞、浆细胞数，取其均值。各层未见炎细胞为“-”；仅在粘膜固有层见到大量为“+”；在肌层亦可见，数量20-30个为“++”；全层皆有，数量大于30个为“+++”。

(5)成纤维细胞：无增生为“-”；粘膜固有层有少量为“+”；肌层亦有，量较多为“++”；全层皆有，数量大于30个为“+++”。

(7)宫腔大小：宫腔减小或扩张程度在1/3以内者为轻度病变，1/3以上到2/3者为中度病变，大于2/3者为中度病变。

(8)每种病变程度由轻到重标记为+、++、+++、++++，无病变者为“-”，分别评分为1分、2分、3分、4分、0分。累加所有分数，计算出每组动物的均分分值越高提示炎症病变程度越严重。

3.3统计学方法：

用SPSS 22.0软件进行统计分析。数据以平均值±标准差表示，多组间差异采用方差分析，两组组间差异用Dunnett-t检验。P<0.05表示差异有统计学意义。

4.实验结果：

苯酚糊剂致大鼠慢性盆腔炎性疾病模型HE染色结果表明：模型组子宫腔粘连、变小，少数病例宫腔扩张，子宫内膜固有层成纤维细胞增生，并产生胶原结缔组织，致宫壁纤维组织增生，明显者局部宫壁正常结构消失，为胶原化的纤维替代。

阳性对照药、本发明药物组合物、原方剂加减方和各比较组均能够不同程度减轻慢性盆腔炎性疾病所致子宫的炎症程度，表现为子宫内膜上皮变性、肌层充血水肿和炎细胞浸润以及固有层、基层炎症反应减轻。

子宫组织学检查的具体评分结果如下表1所示。

表1：本发明药物组合物对苯酚糊剂致大鼠子宫炎症变化程度的影响(x±s，n＝10)

注：与模型组比较，*P＜0.05，**P＜0.01；与阳性对照组比较，^#P＜0.05，^##P＜0.01。

从上表1可见，与模型对照组相比，实验组、原方剂加减方对照组、阳性对照组以及对比例1-3组大鼠子宫炎症程度均呈现出不同程度的显著减轻(*P＜0.05，**P＜0.01)，其中实验组和对比例1组的炎性程度总评分的减少最为显著，这两组的炎性程度总评分分别为仅为2.14分和4.08分。这说明本发明药物组合物具有显著的治疗盆腔炎性疾病的作用。

从上表1中还可以看出，实验组和对比例1组的炎性程度总评分与阳性对照组相比也具有显著性差异(分别为^##P＜0.01，^#P＜0.05)。说明本发明药物组合物治疗盆腔炎性疾病的效果优于目前临床上常用的治疗慢性盆腔炎性疾病的药物妇炎康胶囊，并且也优于原方剂加减方对照组。

此外，从对比例1-3组的结果也可以看出，本发明药物组合物治疗盆腔炎性疾病的效果所述药物组合物中各活性成分种类、用量以及其配比均有非常密切的关系，改变或减少活性成分的重量，改变各活性成分的用量或其配比均会不同程度的降低本发明药物组合物治疗盆腔炎性疾病的作用。

5.实验结论：

本发明药物组合物对苯酚糊剂所致大鼠盆腔炎性疾病产生显著改善作用，且其作用效果明显优于临床上常用的治疗慢性盆腔炎性疾病的药物妇炎康胶囊和治疗慢性盆腔炎性疾病的经典方剂桂枝芍药知母汤。

此外，在上述动物实验给药长达一周过程中，未观察到本发明药物组合物存在明显的不良反应，实验动物对其均具有良好的耐受性。

综上所述，本发明药物组合物具有开发成治疗盆腔炎性疾病药物的前景，具有重要的社会效益和经济效益。

显然，本领域的技术人员可以对本发明进行各种改动和变型而不脱离本发明的精神和范围。这样，倘若本发明的这些修改和变型属于本发明权利要求及其等同技术的范围之内，则本发明也意图包含这些改动和变型在内。

Claims (10)

1.一种用于治疗盆腔炎性疾病的药物组合物，其特征在于：所述药物组合物包含桂皮醛、芍药苷、知母皂苷N和白术内酯I。

2.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于：所述药物组合物包含以下重量百分比的活性成分：桂皮醛20％-40％、芍药苷20％-40％、知母皂苷N 5％-20％和白术内酯I10％-25％。

3.根据权利要求2所述的药物组合物，其特征在于：所述药物组合物包含以下重量百分比的活性成分：桂皮醛30％-40％、芍药苷30％-40％、知母皂苷N 5％-15％和白术内酯I15％-25％。

4.根据权利要求2所述的药物组合物，其特征在于：所述药物组合物由以下重量百分比的活性成分制成：桂皮醛35％、芍药苷35％、知母皂苷N10％和白术内酯I 20％。

5.权利要求1至4中任一项所述的药物组合物的制备方法，其特征在于：所述制备方法包括以下步骤：将权利要求1至4中任一项所述的各种活性成分混合均匀。

6.一种用于治疗盆腔炎性疾病的口服药物制剂，其特征在于：所述药物制剂由权利要求1至4中任一项所述的药物组合物与药学上可接受的载体混合制成。

7.根据权利要求6所述的口服药物制剂，其特征在于：口服药物制剂为片剂、水丸、胶囊剂或颗粒剂。

8.权利要求1至4中任一项所述的药物组合物或者权利要求6或权利要求7所述的口服药物制剂在制备用于治疗盆腔炎性疾病的药物中的用途。

9.根据权利要求8所述的用途，其特征在于：所述盆腔炎性疾病为慢性盆腔炎性疾病。

10.根据权利要求8所述的用途，其特征在于：所述盆腔炎性疾病为子宫内膜炎、输卵管炎、输卵管卵巢脓肿或盆腔腹膜炎。