CN112545977B - 一种治疗盆腔炎的药物组合物及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种治疗盆腔炎的药物制剂，其特征在于含有活性成分头孢噻肟钠，所述制剂为凝胶制剂。本发明通过提供一种可以通过阴道给药的凝胶制剂，有助于头孢噻肟钠直接作用于感染部位，提高治疗盆腔炎，特别是慢性盆腔炎的治疗效果。

Description

一种治疗盆腔炎的药物组合物及其制备方法

技术领域

本发明属于医药技术领域，具体涉及一种治疗盆腔炎的药物组合物及其制备方法。

背景技术

盆腔炎是指女性生殖器官、子宫周围结缔组织及盆腔腹膜的炎症。盆腔炎症有急性和慢性两类。其中，急性盆腔炎症的症状是下腹痛、发热、阴道分泌物增多，腹痛为持续性，活动或性交后加重。若病情严重可有寒战、高热、头痛、食欲不振。月经期发病者可出现经量增多，经期延长，若盆腔炎包裹形成盆腔脓肿可引起局部压迫症状，压迫膀胱可出现尿频、尿痛、排尿困难；压迫直肠可出现里急后重等直肠症状。急性盆腔炎进一步发展可引起弥漫性腹膜炎、败血症、感染性休克，严重者可危及生命。慢性盆腔炎症是由于急性盆腔炎未能彻底治疗或患者体质较差，病程迁延所致，慢性盆腔炎症的症状是下腹部坠胀，疼痛及腰骶部酸痛，常在劳累、性交后及月经前后加剧。其次是月经异常，月经不规则。病程长时部分妇女可出现精神不振、周身不适、失眠等神经衰弱症状。往往经久不愈，反复发作，导致不孕、输卵管妊娠，严重影响妇女的健康。

抗生素为急性盆腔炎的主要治疗措施，包括静脉输液、肌肉注射或口服等多种给药途径。但慢性盆腔炎具有病程长、病情顽固、缠绵难愈、复发率高的特点。慢性盆腔炎反复发作，影响患者的身心健康、家庭和谐及工作。目前治疗慢性盆腔炎主要使用抗生素，但是常规的给药方式使得抗生素难于渗透局部发挥作用，反复使用抗生素可产生耐药性，影响机体免疫功能、复发率高，经济负担重，药物不良反应明显。

发明内容

本发明是为了解决上述不足，提供了一种治疗慢性盆腔炎的阴道凝胶剂，经阴道给药可直达病灶，具有使用方便、药物直达病灶、副作用小、药效作用持久、见效快且疗效显著等优点。具体而言，为了实现本发明的目的，本发明拟采用如下的技术方案：

本发明一方面涉及一种治疗盆腔炎的药物制剂，其特征在于含有活性成分头孢噻肟钠，所述制剂为凝胶制剂。

在本发明的一个优选实施方式中，所述的凝胶制剂由头孢噻肟钠、羟丙基壳聚糖、硫酸软骨素和聚琥珀酰亚胺溶解于去离子水中制备得到。

在本发明的一个优选实施方式中，所述硫酸软骨素和聚琥珀酰亚胺的重量比为5-8:1。本发明通过过量的硫酸软骨素，有助于降低聚琥珀酰亚胺的刺激性。

在本发明的一个优选实施方式中，所述羟丙基壳聚糖与聚琥珀酰亚胺的重量比为8-12:1。本发明通过合理设置羟丙基壳聚糖与琥珀酰亚胺的比例，有助于形成稳定的凝胶制剂。

在本发明的一个优选实施方式中，所述凝胶制剂中头孢噻肟钠的含量为20wt％-40wt％。本发明通过设置较高浓度的头孢噻肟钠，能够降低给药剂量，提高患者的依从性。本发明通过设置头孢噻肟钠的含量上限，有助于形成稳定的凝胶制剂。

本发明另一方面还涉及上述药物制剂在制备治疗盆腔炎的药物中的应用。

在本发明的一个优选实施方式中，所述的盆腔炎为慢性盆腔炎。

在本发明的一个优选实施方式中，所述的药物为阴道给药药物。

有益效果

本发明通过提供一种可以通过阴道给药的凝胶制剂，有助于头孢噻肟钠直接作用于感染部位，提高治疗盆腔炎，特别是慢性盆腔炎的治疗效果。

具体实施方式

为了进一步理解本发明，下面将结合本发明实施例，对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。

如无特殊说明，本发明实施例中所涉及的试剂均为市售产品，均可以通过商业渠道购买获得。

实施例1：制备药物制剂

(1)称取20g头孢噻肟钠、5g羟丙基壳聚糖、3g硫酸软骨素和0.5g聚琥珀酰亚胺，溶解于50ml去离子水中得到水溶液，高速剪切30min，形成凝胶状药物制剂。

(2)采用德国Haake公司生产的RV-100型流变仪同轴圆筒系统测定粘度，剪切速率5s^-1，测定温度为37℃，粘度为330mPa·s。

比较例1：

称取20g头孢噻肟钠、5g羟丙基壳聚糖和3g硫酸软骨素，溶解于50ml去离子水中得到水溶液，高速剪切60min，无法形成凝胶状药物制剂。

比较例2：

称取20g头孢噻肟钠、5g羟丙基壳聚糖和0.5g聚琥珀酰亚胺，溶解于50ml去离子水中得到水溶液，高速剪切30min，形成凝胶状药物制剂。该制剂经过体外皮肤测试，造成皮肤红肿，刺激性较高。

比较例3：

称取20g头孢噻肟钠、3g硫酸软骨素和0.5g聚琥珀酰亚胺，溶解于50ml去离子水中得到水溶液，高速剪切60min，无法形成凝胶状药物制剂。

实施例2：动物学实验

取雌性SD大鼠，体质量190～230g。将大鼠经戊巴比妥钠(30mg/kg)麻醉，背位固定于手术台上，腹部常规消毒后，下腹正中切口约2cm暴露子宫，用4号针头分别在子宫分叉处小心进针，向卵巢方向缓慢注入复方苯酚糊剂各0.075mL，注毕，分层关腹，消毒术区，造模结束。

设正常对照组、模型对照组、阳性对照组(头孢噻肟钠注射剂组)及本发明药物高、中、低剂量组，每组10只，其中正常对照组未进行造模。术后第2天分组给药，阳性对照组给药剂量为每日50mg头孢噻肟钠/kg，临用前用蒸馏水配成注射剂肌肉注射，连续给药7d。本发明药物高中低剂量组分别每日阴道25mg头孢噻肟钠/kg、50mg头孢噻肟钠/kg、75mg头孢噻肟钠/kg，连续给药7d。正常对照组及模型对照组正常喂食。第8天处死动物，分离取出大鼠子宫，称重后，将子宫置10％甲醛溶液固定，制作石蜡切片，HE染色，作组织学镜检。

评分标准

■腔壁结构：各层次清晰为“-”；粘膜固有层腺体结构紊乱不清或消失为“+”；肌层与粘膜层界限不清为“++”；全层结构不清为“+++”。

■上皮细胞：单层柱状为“-”；细胞扁平或上皮细胞坏死脱落小于1/3为“+”；大于1/3为“++”；完全坏死消失为“+++”。

■内膜充血水肿：无充血水肿为“-”；固有层轻微充血水肿为“+”；明显充血水肿为“++”；肌层甚至浆膜层有充血水肿为“+++”。

■慢性炎细胞浸润：在测微网格10×20倍下数4个单位面积中的淋巴细胞、浆细胞数，取其均值。各层未见炎细胞为“-”；仅在粘膜固有层见到大量为“+”；在肌层亦可见，数量20～30个为“++”；全层皆有，数量大于30个为“+++

■成纤维细胞：无增生为“-”；粘膜固有层有少量为“+”；肌层亦有，量较多为“++”；全层皆有，数量大于30个为“+++”。

■宫腔大小：宫腔减小或扩张程度在1/3以内者为轻度病变，1/3以上到2/3者为中度病变，大于2/3者为中度病变。

■每种病变程度由轻到重标记为+、++、+++、++++，无病变者为“-”，分别评分为1分、2分、3分、4分、0分。累加所有分数，计算出每组动物的均分分值越高提示炎症病变程度越严重。

统计学处理

用SPSS 22.0软件进行统计分析。数据以均数±标准差表示，多组间差异采用方差分析，两组组间差异用Dunnett-t检验。P<0.05表示差异有统计学意义。

病理学结果

苯酚糊剂致大鼠慢性盆腔炎模型结果表明：模型组子宫腔粘连、变小，少数病例宫腔扩张，子宫内膜固有层成纤维细胞增生，并产生胶原结缔组织，致宫壁纤维组织增生，明显者局部宫壁正常结构消失，为胶原化的纤维替代。阳性药和本发明药物能减轻慢性盆腔炎所致子宫的炎症程度，表现为子宫内膜上皮变性、肌层充血水肿和炎细胞浸润以及固有层、基层炎症反应减轻。

本发明药物对苯酚糊剂致大鼠子宫炎变程度的影响见下表1。

和正常对照组比较，*P<0.05，表示造模成功；和模型对照组比较，ΔP<0.05，表示效果有显著性差异；和阳性对照组比较，&P<0.05，表示效果有显著性差异。

实施例3：临床实验

本发明药物在黑龙江中医药大学附属第一医院进行临床验证，工作步骤及实验结果如下：

临床资料：

一、诊断标准

(1)反复出现下腹部疼痛，并且疼痛在月经期、劳累后或者同房之后会出现加重的情况，经过妇科检查没有发现盆腔内有肿瘤的现象。

(2)阴道分泌物增多、颜色发黄，而且排除了阴道炎症、宫颈炎症以及子宫内膜炎症的可能性。

(3)通过妇科的双合诊检查会发现子宫活动度欠佳，并且会有子宫压痛、双侧附件区压痛。

同时符合上述三个标准的，被诊断为慢性盆腔炎。

二、排除标准：

1、经检查证实由妇科肿瘤及性病引起者。

2、年龄在18岁以下或65岁以上者，妊娠或哺乳期妇女，对本药过敏者。

3、合并有心血管、肝、肾和造血系统等严重原发性疾病，精神病患者。

4、不符合纳入标准，未按规定用药，无法判断疗效或资料不全等影响疗效或安全性判断者。

三、观察方法：采用区组随机、对照、非盲法观察。

1、分组：共观察90例，其中治疗组45例，对照组45例。

2、用量和给药方法：

(1)治疗组：每天睡前给药1次，每日阴道按活性成分头孢噻肟钠1g给药。

(2)对照组：每次口服头孢噻肟钠1g，每日两次。

3、疗程：4天。

4、观察期间原则上停服影响疗效的中西药物。

四、观测标准：

1、安全性观测：

(1)一般体格检查项目。

(2)血、尿、便常规检查。

(3)心、肝、肾功能检查。

2、疗效性观测：

(1)相关症状及体征。

(2)带下及月经量、色、质的变化。

(3)妇科检查。

(4)B超检查。

五、疗效评定标准：

(一)症状轻重程度分级标准及记分法：

1、带下增多：按无、I级、II级、III级分别记0、2、4、6分。

I级：阴道分泌物稍多

II级：阴道后穹隆有堆积分泌物，量多

III级：全阴道有分泌物并流出阴道口外

2、阴道清洁度：按I*、II*、III*分别记0、2、4分。

I*：涂片内主要是阴道上皮细胞及阴道杆菌。

II*：涂片内主要是阴道上皮细胞及阴道杆菌外，可见白细胞及其他杂菌。

III*：涂片内除阴道上皮细胞及阴道杆菌很少，其他杂菌及白细胞较多；或只有白细胞及其他杂菌。

3、经行腹痛：按无、轻度、中度、重度分别记0、2、4、6分。

轻度：经期或经期前后小腹疼痛明显，但无全身症状，能坚持工作。

中度：经期或经期前后小腹疼痛难忍，伴腰部酸痛，恶心呕吐，四肢不温。

重度：经期或经期前后小腹疼痛难忍，坐卧不宁，严重影响工作、学习和日常生活。

4、子宫活动受限、压痛：按无、轻度、中度、重度分别记0、2、4、6分

轻度：子宫活动轻度受限、压痛不明显。

中度：子宫活动中度受限、压痛较重。

重度：子宫活动明显受限、压痛重。

5、输卵管呈条索状、压痛：按无、轻度、中度、重度分别记0、2、4、6分

轻度：输卵管呈条索状、压痛不明显。

中度：输卵管呈条索状、压痛较重。

重度：输卵管呈条索状、压痛重。

6、子宫一侧或两侧片状增厚、压痛：

轻度：子宫一侧或两侧片状增厚、压痛不明显。

中度：子宫一侧或两侧片状增厚、压痛较重。

重度：子宫一侧或两侧片状增厚、压痛重。

7、下腹腰部酸痛下坠：

轻度：偶有轻微下腹坠胀疼痛。

中度：下腹坠痛较甚，时有发生。

重度：下腹坠痛重，难忍，反复发作。

8、发热：

轻度：37.1～37.5℃。

中度：37.6～38℃。

重度：38.1℃以上。

(二)；疗效评定标准：

1、痊愈：症状、体征记检查均恢复正常，积分为0分。

2、显效：症状消失，妇科检查有明显改善，治疗后比治疗前积分降低2/3以上。

3、有效：症状、体征记检查均有减轻，治疗后比治疗前积分降低1/3以上。

4、达不到以上标准者。

六、统计学处理：

等级资料用Ridit分析法；计数资料用X2检验法；计量资料用t(U)检验法。

七、治疗结果：

1、对各种症状、体征的影响：两种药物对慢性子宫内膜炎均有治疗作用，治疗组与对照组比较，除带下增多及经行腹痛项外，无明显差异。

两种药物对慢性附件炎均有治疗作用，治疗组与对照组比较，除带下增多外，无明显差异。

2、患者理化检查治疗前后比较：各项检查均未见异常，未发现明显不良反应和毒副作用。

3、治疗组与对照组疗效比较：治疗组和对照组总疗效差异具有显著性差异(P＞0.05)，见表2。

表2：治疗组与对照组疗效比较

组别	例数	痊愈	显效	有效	无效	总有效率
							治疗组	45	16	14	11	4	91％
对照组	45	10	12	15	8	82％

4、副作用：两组患者在观察期间均未发现明显不良反应和毒副作用。

以上描述了本发明优选实施方式，然其并非用以限定本发明。本领域技术人员对在此公开的实施方案可进行并不偏离本发明范畴和精神的改进和变化。

Claims (4)

1.一种治疗盆腔炎的药物制剂，其特征在于，含有活性成分头孢噻肟钠，所述制剂为凝胶制剂；所述的凝胶制剂由头孢噻肟钠、羟丙基壳聚糖、硫酸软骨素和聚琥珀酰亚胺溶解于去离子水中制备得到，所述硫酸软骨素和聚琥珀酰亚胺的重量比为5-8:1，所述羟丙基壳聚糖与聚琥珀酰亚胺的重量比为8-12:1，所述凝胶制剂中头孢噻肟钠的含量为20wt％-40wt％。

2.权利要求1所述药物制剂在制备治疗盆腔炎的药物中的应用。

3.根据权利要求2所述的应用，所述的盆腔炎为慢性盆腔炎。

4.根据权利要求3所述的应用，所述的药物为阴道给药药物。