CN116077564B - 一种中药组合物在制备治疗痔疮药物方面的应用 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种中药组合物在制备治疗痔疮药物方面的应用。所述中药组合物由胆酸、猪去氧胆酸、水牛角、板蓝根、金银花、栀子、黄芩苷、珍珠母组成。本发明研究显示，该中药组合物具有明显的清热、解毒、消炎、镇痛、改善微循环的作用，对巴豆油所致的肛门肿胀具有抑制作用，能很好地降低直肠血管通透性，有效改善肛周组织的病理改变，具有有效的清热、解毒、抗炎作用，此外，该中药组合物对疼痛有明显的抑制作用，对包括内痔、外痔、混合痔在内的多种痔疮均具有很明显的治疗效果，疗效均显著高于对照药物，且安全稳定，具有非常好的应用前景。

Description

一种中药组合物在制备治疗痔疮药物方面的应用
技术领域
本发明属于生物医药技术领域，涉及一种中药组合物在制备治疗痔疮药物方面的应用。
背景技术
清开灵由胆酸、猪去氧胆酸、水牛角、板蓝根、金银花、栀子、黄芩苷、珍珠母组成，为清热剂，具有清热解毒、镇静安神之功效，主治外感风热时毒，火毒内盛所致的高热不退，烦躁不安，咽喉肿痛，舌质红绛，苔黄，脉数者；上呼吸道感染，病毒性感冒，急性化脓性扁桃体炎，急性咽炎，急性气管炎，高热等病症属于上述证候者。
老药新用不仅可以扩展药物适应症使之焕发新的生命力，还为疾病提供新的用药方案。据研究报道，清开灵还具有抗多重耐药菌、治疗格林巴利综合征、改善认知功能障碍及预防和治疗痴呆、预防和治疗辐射损伤等作用。
痔疮，是临床上一种最常见的肛门疾病，根据发生部位的不同，痔可分为内痔、外痔和混合痔。痔疮病受多因素影响，多发于中老年人、孕妇、久坐人群、便秘或腹泻患者等群体。近年来随着城市人口的增多，人们工作压力和生活节奏的加快，痔疮的发病率越来越高，其疼痛、出血等临床症状严重影响患者们的生活质量。目前未见有清开灵组合物用于痔疮的报道。
发明内容
本发明的目的是提供清开灵组合物在制备治疗痔疮药物方面的应用。
本发明另一目的是提供一种防治痔疮的栓剂。
本发明另一目的是提供一种防治痔疮的凝胶剂。
本发明另一目的是提供一种防治痔疮的膏剂。
本发明上述目的通过以下技术方案实现：
本发明提供了一种中药组合物在制备治疗痔疮药物方面的应用，其特征在于，所述中药组合物由胆酸、猪去氧胆酸、水牛角、板蓝根、金银花、栀子、黄芩苷、珍珠母组成。
优选地，所述中药组合物由胆酸3～4重量份、猪去氧胆酸2～4重量份、水牛角22～28重量份、板蓝根180～220重量份、金银花55～65重量份、栀子22～28重量份、黄芩苷4～6重量份和珍珠母45～55重量份组成。
更优选地，所述中药组合物由胆酸3～3.5重量份、猪去氧胆酸3～4重量份、水牛角23～26重量份、板蓝根190～210重量份、金银花57～62重量份、栀子23～26重量份、黄芩苷4.5～5.5重量份和珍珠母47～52重量份组成。
最优选地，所述中药组合物由胆酸3.25重量份、猪去氧胆酸3.75重量份、水牛角25重量份、板蓝根200重量份、金银花60重量份、栀子25重量份、黄芩苷5重量份和珍珠母50重量份组成。
优选地，所述中药组合物的剂型为口服给药制剂、栓剂、凝胶剂或膏剂。
优选地，当剂型为口服给药制剂时，包括胶囊剂、颗粒剂、口服液液中的一种或多种。
优选地，当剂型为口服液时，即为清开灵口服液。
作为一种可选择的方案，口服给药制剂(清开灵口服液)的制备方法如下：
S1.取板蓝根、栀子、金银花加水提取2次，每次1小时，过滤收集药液；浓缩得相对密度为1.15～1.28(80℃)的清膏(1)。取水牛角、珍珠母混合加酸水解，过滤，调节滤液pH至4.2，静置后过滤，将滤液浓缩得相对密度为1.05～1.20(80℃)的清膏(2)；
S2.取胆酸和猪去氧胆酸混合后用乙醇溶解，将清膏(1)和清膏(2)合并，然后加至胆酸和猪去氧胆酸的乙醇溶液中，静置后过滤，滤液浓缩，得七混浸膏；
S3.向S2所得七混浸膏加入黄芩苷，使黄芩苷溶解，用氢氧化钠调节pH至7.4，搅拌均匀，静置，过滤，密封，灭菌，即得清开灵口服液。
作为一种可选择的方案，口服给药制剂(颗粒剂)的制备方法如下：
S1.取板蓝根、栀子、金银花加水提取2次，每次1小时，过滤收集药液；浓缩得相对密度为1.15～1.28(80℃)的清膏(1)。取水牛角、珍珠母混合加酸水解，过滤，调节滤液pH至4.2，静置后过滤，将滤液浓缩得相对密度为1.05～1.20(80℃)的清膏(2)；
S2.将清膏(1)和清膏(2)混合得五混浸膏，加入胆酸、猪去氧胆酸、黄芩苷、糖粉混合均匀，制粒，干燥，包装，得颗粒。
本发明还提供了一种防治痔疮的栓剂，由上述中药组合物，结合可药用的栓剂辅料制备而成。
作为一种可选择的方案，所述栓剂的制备方法如下：
S1.制备干膏混合物
取板蓝根、栀子、金银花加水提取2次，每次1小时，过滤收集药液；浓缩得相对密度为1.15～1.28(80℃)的清膏(1)。取水牛角、珍珠母混合加酸水解，过滤，调节滤液pH至4.2，静置后过滤，将滤液浓缩得相对密度为1.05～1.20(80℃)的清膏(2)。将以上两种清膏混合，干燥，得干膏，冷却至室温，置干燥容器中备用。干膏粉碎后加入胆酸、猪去氧胆酸、黄芩苷混合均匀，得干膏混合物，备用；
S2.制备栓剂
取明胶，置于称重的干燥烧杯中，加入明胶用量2倍的纯化水浸泡，待明胶溶胀后，加热得明胶溶液，加入甘油，搅拌混匀，浓缩；再加入S1制得的干膏混合物和1％羧甲基纤维素钠溶液适量搅拌均匀；另取硬脂酸置于另一干燥器皿中，在恒温水浴锅上加热使其融化；将前者混合液倒入装有熔化的硬脂酸的罐中，搅拌均匀，80～85℃时灌入涂有液体石蜡的栓模中，待其冷却凝固，取出栓剂，即得栓剂；
其中，S2中明胶、纯化水、甘油、干膏混合物、硬脂酸的质量比为3：6：6：2：1。
本发明还提供了一种防治痔疮的凝胶剂，由上述中药组合物，结合可药用的凝胶剂辅料制备而成。
作为一种可选择的方案，所述凝胶剂的制备方法如下：
S1.制备干膏混合物
取板蓝根、栀子、金银花加水提取2次，每次1小时，过滤收集药液；浓缩得相对密度为1.15～1.28(80℃)的清膏(1)。取水牛角、珍珠母混合加酸水解，过滤，调节滤液pH至4.2，静置后过滤，将滤液浓缩得相对密度为1.05～1.20(80℃)的清膏(2)。将以上两种清膏混合，干燥，得干膏，冷却至室温，置干燥容器中备用。干膏粉碎后加入胆酸、猪去氧胆酸、黄芩苷混合均匀，得干膏混合物，备用；
S2.制备凝胶剂
取卡波姆加入适量纯化水中，搅拌，使其充分溶胀，边搅拌边加入三乙醇胺，制成凝胶基质；取S1制备的干膏混合物、0.1％羟苯乙酯溶于丙二醇及乙醇中，搅拌条件下加入到凝胶基质中，再加纯化水至全量，搅匀，即得凝胶剂；
其中，S2中卡波姆、三乙醇胺、干膏混合物、丙二醇及乙醇的体积质量比为2g：3g：10g：20：60mL。
本发明还提供了一种防治痔疮的膏剂，由上述中药组合物，结合可药用的膏剂辅料制备而成。
作为一种可选择的方案，所述膏剂的制备方法如下：
膏剂的制备具体包括以下步骤：
S1.制备干膏混合物
取板蓝根、栀子、金银花加水提取2次，每次1小时，过滤收集药液；浓缩得相对密度为1.15～1.28(80℃)的清膏(1)。取水牛角、珍珠母混合加酸水解，过滤，调节滤液pH至4.2，静置后过滤，将滤液浓缩得相对密度为1.05～1.20(80℃)的清膏(2)。将以上两种清膏混合，干燥，得干膏，冷却至室温，置干燥容器中备用。干膏粉碎后加入胆酸、猪去氧胆酸、黄芩苷混合均匀，得干膏混合物，备用；
S2.制备膏剂
取硬脂酸、单硬脂酸甘油酯、白凡士林和液体石蜡，加热搅拌至全熔做油相；取甘油、三乙醇胺、十二烷基硫酸钠、纯化水，加热做水相，将S1所得干膏混合物加入水相中，70～90℃保温，将油相缓缓地加入水相中，滴加过程不断搅拌。滴加结束后，于室温条件下继续保持匀速搅拌至放凉即得膏剂；
其中，S2中硬脂酸、单硬脂酸甘油酯、白凡士林、液体石蜡、甘油、三乙醇胺、十二烷基硫酸钠、纯化水、干膏混合物的质量比为45：26：27：80：53：5：1：400：28。
本发明上述方案中，优选地，所述痔疮包括内痔、外痔、混合痔。
现代医学所指的痔疮包括内痔、外痔、混合痔，为一种慢性疾病。中医认为痔的发病为阴阳失调，脏腑气血虚损，再加湿、热、风、燥等邪的作用，以及情志内伤、饮食不节等的影响，致使气血失调，络脉阻滞，瘀血浊气流注肛门，结聚成块成痔。
早在1000年以前，我国就有关于痔疮的记载，中医《素问》中认为痔疮的发病原因为“醉饱入房，筋脉横解，精气脱泄，热毒乘虚下注，或忧思太过，蕴积热毒，愤郁之气，致生风、湿、躁、热四气相合而成”。
清开灵制剂是由古方“安宫牛黄丸”的衍变制成的一种中药复方制剂，中医辩证认为具有清热解毒、化痰通络、辟秽通窍、镇静安神、醒脑开窍、凉血止痛等作用，临床用于治疗温邪内陷、高热烦躁等症状。
单木不成林，复方配伍综合多药而共济增效，清开灵处方中，胆酸、猪去氧胆酸同为君药，二者为牛黄的替代品，味苦而凉，具有清热解毒，熄风定惊，豁痰开窍的功效；水牛角为臣药，味苦、咸而性寒，具有清热凉血、泻火解毒的功效；板蓝根、金银花、栀子和黄芩苷同为佐药，具有解热、抗炎及抗病毒的作用；珍珠母为使药，具有定惊安神、镇静催眠、平肝潜阳的功效。
中药药物化学及药理学研究也表明，黄芩苷与金银花中的绿原酸辅助胆酸与水牛角的提取成分氨基酸增强清热解毒的功效；栀子性味苦寒，清泻三焦之火，且凉血止血，其中含的栀子苷有利胆作用，与栀子清热解毒，泻火除烦的功能相关。
我们研究发现，本发明的中药组合物具有明显的清热、解毒、镇痛、消炎、改善微循环的作用，对巴豆油所致的肛门肿胀具有抑制作用，能很好地降低直肠血管通透性，有效改善肛周组织的病理改变，具有有效的清热、解毒、抗炎作用，此外，该中药组合物对疼痛还有明显的抑制作用。临床试验研究表明，该中药组合物对包括内痔、外痔、混合痔在内的多种痔疮均具有很明显的治疗效果，效果显著优于对照组。
本发明具有以下有益效果：
据本发明研究，由胆酸、猪去氧胆酸、水牛角、板蓝根、金银花、栀子、黄芩苷、珍珠母组成的中药组合物对痔疮具有很明显的治疗效果，包括内痔、外痔、混合痔，疗效均高于对照药物。
本发明不仅为痔疮治疗提供了一种新的用药方案，还为清开灵老药新用扩展了空间，具有非常好的应用前景。
具体实施方式
以下结合具体实施例来进一步说明本发明，但实施例并不对本发明做任何形式的限定。除非特别说明，本发明采用的试剂、方法和设备为本技术领域常规试剂、方法和设备。
除非特别说明，以下实施例所用试剂和材料均为市购。
实施例1口服液的制备
口服液的制备具体包括以下步骤：
S1.取板蓝根200g、栀子25g、金银花60g混合加水适量煎煮提取两次，第一次加8倍量水，第二次加6倍量水，每次1h，过滤，合并提取液，浓缩得到在80℃下相对密度为1.15-1.28的清膏(1)；
S2.取水牛角25g、珍珠母50g，水牛角粉与珍珠母混合加3倍量硫酸水解4小时，过滤，滤液用15％氢氧化钙溶液调节pH至4.2，静置后过滤，将滤液浓缩得到在80℃下相对密度为1.05～1.20的清膏(2)；
S3.取胆酸3.25g和猪去氧胆酸3.75g混合后用乙醇溶解，将清膏(1)和清膏(2)合并，然后加至胆酸和猪去氧胆酸的乙醇溶液中，静置后过滤，滤液浓缩，得七混浸膏；
S4.向S3所得七混浸膏加入黄芩苷5g，调节pH使黄芩苷溶解，加水定量至1000mL，用氢氧化钠调节pH至7.4，搅拌均匀，静置，过滤，密封，灭菌，即得口服液。
实施例2颗粒剂的制备
颗粒剂的制备具体包括以下步骤：
S1.取板蓝根210g、栀子26g、金银花62g混合第一次加8倍量水，第二次加6倍量水，煎煮提取两次，每次1h，过滤，合并提取液，浓缩得到在80℃下相对密度为1.15-1.28的清膏(1)；
S2.制备相对密度为1.05～1.20(80℃)的清膏(2)，制备方法同实施例1，区别在于水牛角的用量为26g，珍珠母的用量为52g；
S3.将清膏(1)和清膏(2)混合得五混浸膏，加入处方量的胆酸3.5g、猪去氧胆酸4g、黄芩苷5.5g、糖粉400g混合均匀，制粒，干燥，包装，得颗粒。
实施例3栓剂的制备
栓剂的制备具体包括以下步骤：
S1.制备干膏混合物
取板蓝根190g、栀子23g、金银花57g,第一次加8倍量水，第二次加6倍量水，提取2次，每次1小时，过滤，合并提取液；浓缩得相对密度为1.15～1.28(80℃)的清膏(1)。制备相对密度为1.05～1.20(80℃)的清膏(2)，制备方法同实施例1，区别在于水牛角用量为23g，珍珠母用量为47g。将以上两种清膏混合，干燥，得干膏，冷却至室温，置干燥器中备用。干膏粉碎后加入胆酸3g、猪去氧胆酸3g、黄芩苷4.5g混合均匀，得干膏混合物，备用；
S2.制备栓剂
取明胶139.5g，置于称重的干燥烧杯中，加入约明胶用量2倍的纯化水浸泡，待明胶溶胀后，在恒温水浴锅上加热得明胶溶液，加入279mL甘油，搅拌混匀，浓缩。再加入S1制得的干膏混合物93g和1％羧甲基纤维素钠溶液适量搅拌均匀；另取46.5g硬脂酸置于另一干燥烧杯中，在恒温水浴锅上加热使其融化；将前者混合液倒入装有熔化的硬脂酸的烧杯中，搅拌均匀，85℃时灌入涂有液体石蜡的栓模中，待其冷却凝固，用刀片刮出溢出部分，取出栓剂，即得栓剂。
实施例4凝胶剂的制备
凝胶剂的制备具体包括以下步骤：
S1.制备干膏混合物
取板蓝根180g、栀子22g、金银花55g,第一次加8倍量水，第二次加6倍量水，提取2次，每次1小时，过滤收集药液；浓缩得相对密度为1.15～1.28(80℃)的清膏(1)。制备相对密度为1.05～1.20(80℃)的清膏(2)，制备方法同实施例1，区别在于，水牛角用量为22g，珍珠母用量为45g。将以上两种清膏混合，干燥，得干膏，冷却至室温，置干燥容器中备用。干膏粉碎后加入胆酸3g、猪去氧胆酸2g、黄芩苷4g混合均匀，得干膏混合物，备用；
S2.制备凝胶剂
取20g卡波姆940加入适量纯化水中，搅拌，使其充分溶胀，边搅拌边加入30g三乙醇胺，制成凝胶基质；取S1制备的干膏混合物100g、0.1％羟苯乙酯溶于200g丙二醇及600ml乙醇中，搅拌条件下加入到凝胶基质中，再加纯化水至全量2000ml，搅匀，即得凝胶剂。
实施例5膏剂的制备
膏剂的制备具体包括以下步骤：
S1.制备干膏混合物
取板蓝根220g、栀子28g、金银花65g,第一次加8倍量水，第二次加6倍量水，加水提取2次，每次1小时，过滤收集药液；浓缩得相对密度1.15～1.28(80℃)清膏(1)。制备相对密度为1.05～1.20(80℃)的清膏(2)，制备方法同实施例1，区别在于水牛角的用量为28g，珍珠母用量为55g。将以上两种清膏混合，干燥，得干膏，冷却至室温，置干燥器中备用。干膏粉碎后加入胆酸4g、猪去氧胆酸4g、黄芩苷6g混合均匀，得干膏混合物，备用；
S2.制备膏剂
取硬脂酸162g、单硬脂酸甘油酯93.6g、白凡士林97.2g和液体石蜡288g，置水浴锅上加热搅拌至全熔做油相；取甘油190.8g、三乙醇胺18g、十二烷基硫酸钠3.6g、蒸馏水1440g，在水浴锅上加热做水相，将S1所得干膏混合物100g加入水相中，80℃保温，将油相缓缓地加入水相中，滴加过程不断搅拌。滴加结束后，于室温条件下继续保持匀速搅拌15min，放凉即得膏剂。
实施例6动物模型试验
一、实验方法
1、动物模型构建：
按照中华中医药学会中药实验药理专业委员会发布的中药痔疮动物模型制备规范(草案)(中药痔疮动物模型制备规范(草案)[J].中药药理与临床，2017，33(05)：211-212.DOI：10.13412/j.cnki.zyyl.2017.05.059.)分别建立下述动物痔疮实验模型，探究实施例1～5制备的各药剂对痔疮的治疗效果。
(1)巴豆油致大鼠肛门肿胀模型
建模方法：将蒸馏水、吡啶、乙醚和6％巴豆油(巴豆油0.48ml，橄榄油7.53ml)按1∶4∶5∶10比例混合，制成巴豆油混合液，使用棉球浸吸0.16mL巴豆油混合液，然后将棉球插入6～8周龄大鼠肛内10s(大鼠肛内提前用乙醚浅麻醉)。6h后，通过组织学观察发现，直肠黏膜组织肿胀明显，黏膜下浆膜周围也显著肿胀，正常黏膜皱壁消失，黏膜上皮细胞活性降低，黏模下血管扩张，并有白细胞与纤维蛋白浸润，表明肛门肿胀模型制备成功。
(2)醋酸致小鼠肛门溃疡模型
建模方法：取18～20g小鼠，给小鼠肛门内推入20％醋酸0.5ml，将注射器置于小鼠肛门口，防止液体溢出，保持1min，随后用棉签蘸除醋酸。6h后出现白色溃疡面、肛周肿胀并有炎症渗出，模型制备成功。
2、实验分组：
每个实验模型下均设置空白对照组、阳性对照组、实验组，具体给药方式如下所述：
(1)空白对照组：
空白对照组1：20只实验动物模型，两种模型各10只进行实验，分别灌胃0.9％生理盐水，一日两次，大鼠一次灌胃8mL/kg，小鼠一次灌胃4mL/kg。
空白对照组2：20只实验动物模型，两种模型各10只进行实验，分别在肛门纳入空白栓剂，一日两次，一次一粒。空白栓剂由栓剂基质明胶、水、甘油、硬脂酸以质量比3：6：6：1按实施例3步骤S2制备栓剂的方法制备。
空白对照组3：20只实验动物模型，两种模型各10只进行实验，分别在肛门处涂抹空白膏剂，一日两次，大鼠一次1g，小鼠一次0.5g。空白膏剂由膏剂基质硬脂酸、单硬脂酸甘油酯、白凡士林、液体石蜡、甘油、三乙醇胺、十二烷基硫酸钠、蒸馏水以质量比45：26：27：80：53：5：1：400按实施例5步骤S2制备膏剂的方法制备。
(2)阳性对照组：
阳性对照组1：20只实验动物模型，两种模型各10只进行实验，分别灌胃痔特佳胶囊水溶液，一日两次，大鼠一次灌胃8mL/kg，小鼠一次灌胃4mL/kg。
阳性对照组2：20只实验动物模型，两种模型各10只进行实验，分别在肛门纳入肛泰栓，一日两次，一次一粒。
阳性对照组3：20只实验动物模型，两种模型各10只进行实验，分别在肛门挤入马应龙痔疮膏，一日两次，大鼠一次1g，小鼠一次0.5g。
(3)实验组：
a、口服液实验组：
20只实验动物模型，两种模型各10只进行实验，分别灌胃实施例1制备的口服液，一日两次，大鼠一次灌胃8mL/kg，小鼠一次灌胃4mL/kg。
b、颗粒剂实验组：
20只实验动物模型，两种模型各10只进行实验，分别灌胃实施例2制备的颗粒剂水溶液，一日两次，大鼠一次灌胃8g/kg，小鼠一次灌胃4g/kg。
c、栓剂实验组：
20只实验动物模型，两种模型各10只进行实验，分别在肛门纳入实施例3制备的栓剂，一日两次，一次一粒。
d、凝胶剂实验组：
20只实验动物模型，两种模型各10只进行实验，分别在动物肛门处涂抹实施例4制备的凝胶剂，一日两次，大鼠一次1g，小鼠一次0.5g。
e、膏剂实验组：
20只实验动物模型，两种模型各10只进行实验，分别在动物肛门处涂抹实施例5制备的膏剂，一日两次，大鼠一次1g，小鼠一次0.5g。
上述所述组持续给药6天。
3、评价方法：
(1)中药组合物对巴豆油致大鼠肛门肿胀模型影响的评价方法：
a、最后一次给药后30min，以圆规测定整个肛门周围组织肿胀的直径，计算肿胀程度；其中肿胀程度用肛门周围组织的肿胀面积(cm2)衡量，所以肿胀程度的计算方法为：取其长短两直径的均值相乘，所得乘积即为肿胀面积。
b、最后一次给药后30min，处死大鼠，切取自肛门皮毛边缘起13～15mm的直肠肛门组织，用丙酮生理盐水混合液浸泡48小时，3000rpm离心15分钟，取上清液于590nm测量吸光度值，以吸光度值判断血管通透性，衡量各药剂对痔疮的治疗作用。
(2)中药组合物对醋酸致小鼠肛门溃疡模型影响的测试方法：
a、最后一次给药后12h，清洗肛周，观察肛周组织情况，按表1的肛周评分标准进行肛周评分。
表1肛周评分标准
评分分值 大便干枯 便血 肛门潮湿 肛周溃疡 肛门瘀斑
1分 未见 未见 未见 未见 未见
2分 可见 可见 可见 可见 可见
3分 明显 明显 明显 明显 明显
4分 非常明显 非常明显 非常明显 非常明显 非常明显
b、血清炎性细胞因子检测
最后一次给药后12h，麻醉小鼠，腹主静脉取血，分离血清，根据CBA试剂盒说明书记载的检测方法，检测外周血IL-6、IL-1β及TNF-α含量。
c、血清NO含量检测
取小鼠血清，根据Greiss试剂盒说明书记载的检测方法，检测血清NO的含量。
二、实验结果
(1)中药组合物对巴豆油致大鼠肛门肿胀模型影响的实验结果
实验结果如表2所示。
表2中药组合物对大鼠肛周肿胀、血管通透性的影响(x±s)
组别 肿胀面积 吸光度值
空白对照组1 2.15±0.18 0.160±0.028
空白对照组2 2.64±1.24 0.163±0.037
空白对照组3 2.03±1.31 0.148±0.015
阳性对照组1 1.36±0.15 0.121±0.027
阳性对照组2 1.68±0.21 0.172±0.001
阳性对照组3 1.75±0.32 0.181±0.011
口服液 1.18±0.13 0.113±0.032
颗粒剂 1.20±0.23 0.115±0.016
栓剂 1.16±0.11 0.101±0.025
凝胶剂 1.19±0.21 0.109±0.036
膏剂 1.20±0.09 0.104±0.016
从表2数据可得，中药组合物对巴豆油所致大鼠的肛门肿胀具有抑制作用，能很好地降低模型大鼠的直肠血管通透性，与对照组相比有显著差异。
(2)中药组合物对醋酸致小鼠肛门溃疡模型影响的实验结果
a、中药组合物对小鼠肛周评分的影响实验结果如表3所示。
表3中药组合物对小鼠肛周评分的影响实验结果
b、中药组合物对小鼠血清炎性细胞因子、血清NO含量的影响实验结果如表4所示。
表4中药组合物对小鼠血清炎性细胞因子、血清NO含量的影响实验结果
从表3的数据可以看出中药组合物可有效改善肛周组织的病理改变，与对照组相比有显著差异。
从表4的数据可以看出中药组合物具有有效的抗炎作用，与对照组相比有显著差异。
综上结果显示，中药组合物具有改善肛周组织的病理改变、改善肛门血管通透性、抗炎、缓解肛门肿胀的作用，对痔疮的典型临床症状：大便干枯、便血、肛门潮湿、肛周溃疡、肛门瘀斑具有显著的治疗作用，因此中药组合物能够用于治疗痔疮。
实施例7福尔马林构建小鼠疼痛模型实验
1、福尔马林构建小鼠疼痛模型建模方法：
取18～20g小鼠110只，平均分为11组，各组处理如下：
(1)空白对照组：
空白对照组1：灌胃0.9％生理盐水，一日两次，大鼠一次灌胃8mL/kg，小鼠一次灌胃4mL/kg。
空白对照组2：分别在肛门纳入空白栓剂，一日两次，一次一粒。空白栓剂由栓剂基质明胶、蒸馏水、甘油、硬脂酸以质量比3：6：6：1按实施例3步骤S2制备栓剂的方法制备。
空白对照组3：分别在动物肛门处涂抹空白膏剂，一日两次，大鼠一次1g，小鼠一次0.5g。空白膏剂由膏剂基质硬脂酸、单硬脂酸甘油酯、白凡士林、液体石蜡、甘油、三乙醇胺、十二烷基硫酸钠、蒸馏水以质量比45：26：27：80：53：5：1：400按实施例5步骤S2制备膏剂的方法制备。
(2)阳性对照组：
阳性对照组1：分别灌胃痔特佳胶囊水溶液，一日两次，大鼠一次灌胃8mL/kg，小鼠一次灌胃4mL/kg。
阳性对照组2：分别在肛门纳入肛泰栓，一日两次，一次一粒。
阳性对照组3：分别在动物肛门挤入马应龙痔疮膏，一日两次，大鼠一次1g，小鼠一次0.5g。
(3)实验组：
a、口服液实验组：灌胃实施例1制备的口服液，一日两次，大鼠一次灌胃8mL/kg，小鼠一次灌胃4mL/kg。
b、颗粒剂实验组：灌胃实施例2制备的颗粒剂水溶液，一日两次，大鼠一次灌胃8g/kg，小鼠一次灌胃4g/kg。
c、栓剂实验组：在肛门纳入实施例3制备的栓剂，一日两次，一次一粒。
d、凝胶剂实验组：分别在动物肛门处涂抹实施例4制备的凝胶剂，一日两次，大鼠一次1g，小鼠一次0.5g。
e、膏剂实验组：分别在动物肛门处涂抹实施例5制备的膏剂，一日两次，大鼠一次1g，小鼠一次0.5g。
以上所有组，均共给药3天。各自在最后一次给药后30min，距肛门3.5cm处直肠壁注射5％福尔马林0.3ml/只。
2、中药组合物对福尔马林导致小鼠疼痛影响的评价方法：
各组注射5％福尔马林后，观察20分钟内小鼠的扭体次数(伸展后肢、腹部收缩和扭曲身体)。
3、中药组合物对福尔马林导致小鼠疼痛的影响实验结果
中药组合物对福尔马林导致小鼠疼痛的影响实验结果如表5所示。
表5中药组合物对福尔马林导致小鼠疼痛的影响实验结果
组别 扭体次数 抑制率
空白对照组1 45.2±9.14 —
空白对照组2 51.1±1.65 —
空白对照组3 48.5±2.31 —
阳性对照组1 29.1±8.15 35.6％(相比于空白对照组1)
阳性对照组2 30.5±6.11 40.3％(相比于空白对照组2)
阳性对照组3 28.8±3.17 40.6％(相比于空白对照组3)
口服液 24.9±6.43 45.8％(相比于空白对照组1)
颗粒剂 26.1±7.26 42.2％(相比于空白对照组1)
栓剂 22.4±8.41 56.2％(相比于空白对照组2)
凝胶剂 25.1±6.15 48.2％(相比于空白对照组3)
膏剂 23.4±7.5 41.4％(相比于空白对照组3)
从表5的数据可以看出，中药组合物对疼痛具有显著的抑制作用，与对照组相比有显著差异。
实施例8临床应用案例
1、实验药物
(1)实验组：实施例3制备的栓剂。
(2)对照药：肛泰栓。
2、用药方法
直肠用药，一次1粒，一日2次。治疗7天后，统计患者情况。
3、患者资料
在纳入患者时，参照2006年中华医学会外科学分会结直肠肛门外科学组、中华中医药学会肛肠病专业委员会、中国中西医结合学会结直肠肛门病专业委员会联合制定的《痔临床诊治指南》和中华人民共和国中医药行业标准《中医肛肠科病证诊断疗效标准》中混合痔的相关诊断标准，对患者的患病情况进行甄别。
纳入的患者均应符合下述标准：
(1)年龄18～65岁；
(2)符合上述混合痔诊断标准；
(3)自愿接受保守治疗并签署相关知情同意书的患者。
并且在纳入患者时，患者出现下述任一情况的均做排除处理：
a、合并有肛乳头肥大、肛瘘、肛周脓肿、直肠恶性肿瘤或炎症性肠病等其他肠道疾病的患者；
b、痔核嵌顿、大量便血等需要紧急手术处理的患者；
c、妊娠期、哺乳期和月经期患者；
d、合并有严重心、肺、肝、肾疾病，以及高血压和糖尿病患者；
e、过敏体质及对本研究用药过敏的患者。
经筛选，本次临床研究共纳入患者200例。200名患者随机分为2组，各组100人。两组患者在性别、年龄、病种上均无显著差别，具有可比性，两组患者情况如表6所示。
表6 200例患者基本情况
男 女 年龄 内痔 外痔 混合痔
对照组 25 75 42.84±12.22 38 28 34
实验组 21 79 41.52±13.68 36 30 34
实验过程中患者出现下述情况中的任一种，将做剔除处理，其实验数据不会计入最终的实验结果中：a、依从性差，不能如期复诊或未按规定进行治疗的患者；b、治疗期间使用其他药物的患者；c、自动终止试验的患者。
在本次实验过程中，没有患者出现上述情况，最终有效患者数量仍为200人。
4、疗效统计结果
(1)疗效标准
参照中华人民共和国中医药行业标准《中医肛肠科病证诊断疗效标准》及临床实际情况，确立如表7所示的中医证候量化评分标准，分数越高症状越严重。
表7中医证候量化评分标准
在实验开始时和实验结束时，分别汇总两组患者治疗前和治疗后便血、痔核脱出、肛门肿痛、痔核黏膜情况四个症状的积分，按下述公式计算证候积分减少率：证候积分减少率＝(治疗前积分－治疗后积分)/治疗前积分×100％。
参照中华人民共和国中医药行业标准《中医肛肠科病证诊断疗效标准》根据治疗前后中医证候积分的变化情况评价疗效，具体标准如下所述：
1)治愈：经治疗后，便血、痔核脱出、肛门肿痛、痔核黏膜充血糜烂等症状消失或基本消失，证候积分减少率≥95％；
2)显效：经治疗后，便血、痔核脱出、肛门肿痛、痔核黏膜充血糜烂等症状明显改善，70％≤证候积分减少率＜95％；
3)有效：经治疗后，便血、痔核脱出、肛门肿痛、痔核黏膜充血糜烂等症状有好转，30％≤证候积分减少率＜70％；
4)无效：经治疗后，便血、痔核脱出、肛门肿痛、痔核黏膜充血糜烂等症状未见好转，证候积分减少率＜30％。
总有效率＝(治愈例数+显效例数+有效例数)/总病例数×100％。
(2)结果统计
两组中医症候积分对比如表8所示，疗效统计如表9所示。
表8中医症候积分
/>
表9栓剂对三种不同类型痔疮的疗效
结果表明，栓剂对便血、痔核脱出、肛门肿痛、痔核黏膜情况均具有显著的改善作用，对三种不同类型痔疮均具有优异的疗效，且疗效均显著优于对照药。
5、典型病例展示
病例1：张某，男，41岁，诊断为外痔，患病3年，肛门有花生米样大小的痔核，伴有脱肛症状。于2021年3月开始使用实施例3的栓剂，5天左右症状有所减轻，15天症状消失停止服药，目前尚未复发。
病例2：陈某，女，35岁，诊断为内痔，患病1年，有便血的症状，且便后疼痛，间断治疗，均未起到较好的疗效。于2021年6月开始使用实施例3的栓剂，用药2天，症状有所减轻，用药7天，大便基本无痛感，便血症状消失，14天左右，基本痊愈，停止服药。
病例3：赵某，男，36岁，诊断为内痔，患病1年，肛门潮湿，瘙痒难耐，坐立难安，于2021年3月开始使用实施例3的栓剂，3天左右，症状明显减轻，10天左右，症状消失。
病例4：郭某，女，44岁，诊断为外痔，患病2年，就医时痔疮有小拇指大，疼痛难忍，曾使用过某品牌痔疮膏，症状有所缓解，但6个月后又开始复发，于2021年5月开始使用实施例3的栓剂，用药10天症状有所缓解，用药20天，症状基本消失，目前尚未复发。
病例5：肖某，女，45岁，诊断为内痔，便血，疮核渐增大脱落，肿痛难忍，2021年1月开始使用实施例3的栓剂，用药2天后，红肿热痛等症状明显减轻，用药8天后肛内肿物不再脱落，便血停止，目前尚未复发。
综上结果显示，该中药组合物对包括内痔、外痔、混合痔在内的多种痔疮均具有很明显的治疗效果，显著高于对照药物。
上述实施例为本发明较佳的实施方式，但本发明的实施方式并不受上述实施例的限制，其他的任何未背离本发明的精神实质与原理下所作的改变、修饰、替代、组合、简化，均应为等效的置换方式，都包含在本发明的保护范围之内。

Claims (6)

1.一种中药组合物在制备治疗痔疮的药物中的应用，其特征在于，所述中药组合物由胆酸3～4重量份、猪去氧胆酸2～4重量份、水牛角22～28重量份、板蓝根180～220重量份、金银花55～65重量份、栀子22～28重量份、黄芩苷4～6重量份和珍珠母45～55重量份制成；所述药物的剂型为栓剂、凝胶剂或膏剂；所述痔疮为内痔、外痔或混合痔。
2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述中药组合物由胆酸3～3.5重量份、猪去氧胆酸3～4重量份、水牛角23～26重量份、板蓝根190～210重量份、金银花57～62重量份、栀子23～26重量份、黄芩苷4.5～5.5重量份和珍珠母47～52重量份制成。
3.根据权利要求2所述的应用，其特征在于，所述中药组合物由胆酸3.25重量份、猪去氧胆酸3.75重量份、水牛角25重量份、板蓝根200重量份、金银花60重量份、栀子25重量份、黄芩苷5重量份和珍珠母50重量份制成。
4.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述药物的剂型为栓剂，以所述中药组合物结合可药用的栓剂辅料制备而成。
5.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述药物的剂型为凝胶剂，以所述中药组合物结合可药用的凝胶剂辅料制备而成。
6.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述药物的剂型为膏剂，以所述中药组合物结合可药用的膏剂辅料制备而成。
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