CN103566462A

CN103566462A - 一种复合阴道给药装置、其制备方法和应用

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Publication number: CN103566462A
Application number: CN201310589741.3A
Authority: CN
Inventors: 张国强; 邵海浩; 李元春; 沈慈丹; 陈建兴; 陈旭峰; 袁维姝
Original assignee: SHANGHAI DAHUA PHARMACEUTICALS Co Ltd; Shanghai Institute of Planned Parenthood Research
Current assignee: SHANGHAI DAHUA PHARMACEUTICALS Co Ltd; Shanghai Institute of Planned Parenthood Research
Priority date: 2013-11-20
Filing date: 2013-11-20
Publication date: 2014-02-12

Abstract

本发明涉及含雌二醇和醋酸烯诺孕酮的复合阴道给药装置、其制备方法和应用。具体来说，本发明描述医用硅橡胶骨架，雌二醇与醋酸烯诺孕酮，其中所述的雌二醇与醋酸烯诺孕酮的重量比为0.1-1:0.1-2；所述的雌二醇占硅橡胶骨架总重量的0.1-5％（重量）。本发明还提供了所述阴道环的制备方法。本发明的阴道环可用于治疗治疗妇女更年期综合症和改善阿尔兹海默症引起的老年性记忆力衰退，具有具有药物剂量小，释放周期长，释放稳定、安全，使用方便等优点。

Description

一种复合阴道给药装置、其制备方法和应用

技术领域

本发明涉及医药领域，具体来说，本发明涉及含有雌二醇和醋酸希诺孕酮组合的阴道给药装置；本发明还涉及所述阴道给药装置的制备方法；本发明进一步涉及所述阴道给药装置在制备治疗妇女更年期综合症和改善阿尔兹海默症引起的老年性记忆力衰退的装置中的应用。

背景技术

更年期是指妇女从生育期向老年期过渡的一段时期，是卵巢功能逐渐衰退的时期，绝经是重要标志。在此期间，因性激素分泌量减少，出现以植物神经功能失调为主的症候群，称更年期综合症，表现出的临床症状有：潮热、多汗、失眠、多疑、易怒、烦躁、心神不定与恐惧、记忆力减退，有资料表明中老年女性抑郁症多与雌激素缺乏有关。因此国内外学者研究提出采用激素替代疗法（HRT）治疗、改善、提高中老年妇女生活质量。当口服雌激素时，由于激素的肝脏首过效应，往往需加大服用剂量，而长期单一服用雌激素易引起子宫内膜和乳房腺体的病变，因此常需在使用一段时间雌激素后，服用一定量孕激素或每天同时服用孕激素。目前临床上用于治疗更年期综合症的药物较常见的是口服天然或合成雌激素，尔后再序贯给予孕激素，或连续口服复合雌孕激素。这些产品服用剂量很大，常达到1-2mg/天，药物副反应较大，病人常难以坚持长期用药，临床顺应性差。雌二醇是激素替代的首选药物，但它在治疗妇女更年期综合症的同时，也有某种雌激素过量带来的风险。配合使用孕激素是一种降低风险的常规。

近年来，出现了不少探讨孕酮治疗神经退行性疾病（比如阿尔兹海默症，帕金森疾病和中风）的文献，提到孕酮有神经保护、延缓神经细胞的凋亡、促进神经髓鞘的合成等多种药理作用。事实上，在脑部损伤时，脑部细胞中会自发产生孕酮。

醋酸烯诺孕酮（ST-1435，Nestorone）是16-亚甲基-19-失碳-17α-乙酰氧基黄体酮。药理实验表明,它是一强效孕激素,无雄激素和雌激素活性。有文献报道醋酸烯诺孕酮有保护脑部神经、促进神经增生的作用，且与黄体酮和其他孕激素相比，醋酸烯诺孕酮具有更好的促进细胞增生的作用，是一种改善阿尔兹海默症引起的老年性记忆力衰退的候选药物（参见，例如，金元，《温州医学院硕士学位论文》，“Nestorone和黄体酮对阿尔茨海默病大鼠记忆的影响及机制”，2009）。同时，醋酸烯诺孕酮也有治疗帕金森氏病的作用，中国申请号201210110292发明在细胞层面上对Nestorone作为改善和治疗帕金森氏病的神经保护药物及其应用作了论证，与孕酮相比，该发明在改善和治疗帕金森氏病方面的疗效更强，且在神经系统的毒副作用更小。

但是，由于Nestorone会在胃肠道完全分解而无法进入血液,因此,此药不宜做成口服制剂。例如，大鼠口服5mg/kg醋酸烯诺孕酮时,从小肠吸收完全,但大部分在肝脏代谢失活。所以肝门静脉中醋酸烯诺孕酮浓度很高,但全身循环血中的浓度很低,因而人或动物口服后几无生物活性。现有技术中有将醋酸烯诺孕酮配制成皮下埋置避孕剂（刘春海，《国外医学（计划生育分册）》，1995年04期，Nestorone^TM皮下没治避孕剂临床试验）、皮肤凝胶剂、女性用避孕喷雾剂等（参见http://www.100md.com/html/Dir/2003/12/22/24/857.htm）。

所属技术领域极需一种新的给药装置来递送雌二醇和醋酸烯诺孕酮复方制剂。

发明内容

本发明的一个目的是提供复合雌二醇和醋酸烯诺孕酮的阴道给药装置。

本发明的再一个目的是提供所述给药装置的制备方法。

本发明的另一个目的是提供所述阴道给药装置在制备治疗妇女更年期综合症或改善阿尔兹海默症引起的老年性记忆力衰退中的应用。

本发明通过下列构思来实现：一种阴道给药装置，它包含医用硅橡胶骨架，雌二醇与醋酸烯诺孕酮，其中所述的雌二醇与醋酸烯诺孕酮的重量比为0.1-1:0.1-2，优选的是0.1:1；所述的雌二醇占硅橡胶骨架总重量的0.1-5％（重量）。

本发明还提供了一种制备上述阴道给药装置的方法，包括：（a1）使医用硅橡胶、雌二醇及醋酸烯诺孕酮一起混合；（b1）将步骤（a1）得到的混合物挤出成柱状管；（c1）将步骤（b1）得到的柱状管压制成环；或

所述的方法包括（a2）使醋酸烯诺孕酮、雌二醇和硅油混合，模压成药芯；（b2）将医用硅胶挤压成直径5-6mm柱状管子；（c2）将步骤（a2）得到的药芯放入步骤（b2）得到的管子，并在成型模中压环。

本发明还涉及阴道给药装置在制备治疗妇女更年期综合症或改善阿尔兹海默症引起的老年性记忆力衰退的装置中的应用，所述的阴道给药装置包含医用硅橡胶骨架，雌二醇与醋酸烯诺孕酮，其中所述的雌二醇与醋酸烯诺孕酮的重量比为0.1-1:0.1-2，优选的是0.1:1；所述的雌二醇占硅橡胶骨架总重量的0.1-5％（重量）。

在一个实施方案中，所述的阴道装置为阴道环，其外形与常规的阴道环类似，一般来说，直径为5-6厘米，每个阴道环中含有10毫克的雌二醇和100毫克的醋酸烯诺孕酮。

优选的是，用于本发明硅橡胶骨架的材料选自高温热硫化硅橡胶（HTV硅橡胶）、HTV混炼胶或加成型硅橡胶。

任选的是，本发明的阴道给药装置还包括药用辅料，所述的药用辅料选自硫酸钡、二氧化硅、硅橡胶、乙烯基硅油等。

附图说明

图1是实施例1所得阴道环的体外释放曲线。

图2是实施例1阴道环的结构示意图。

图3是实施例2阴道环的结构示意图。

具体实施方式

下面结合具体的实施方案对本发明作进一步的阐述。

实施例1

称取醋酸烯诺孕酮30mg、雌二醇15mg，加入硅油（购自上海有机硅中心）4.5mg，调和均匀，模压成药芯。称取HTV混炼胶（分子量为50万到60万，购自山东医疗器械研究所），挤成内径3mm，外径5mm，壁厚1mm管子，截取长12.6cm，将药芯放入管子，并在成型模中压环，得到如图2所示的阴道环。图2中，1表示雌二醇和醋酸烯诺孕酮药芯；2表示HTV混炼胶管子。

取本品，置于125ml具塞广口瓶中，精密加入100ml超纯水，放入37±0.5℃的恒温水浴振荡器中，以60次/分钟的频率和3cm的振幅振荡，每24小时取出测定释放量并更换介质溶液，平行做6个环。

试验色谱条件为

色谱柱：C18，VP-ODS，5μm，4.6×250mm

流动相：甲醇：水=77：23

流速：0.7ml/min

检测波长：240nm

结果显示，雌二醇和醋酸烯诺孕酮的体外释放量每天分别为30微克和100微克。

实施例2

称取醋酸烯诺孕酮30mg、雌二醇15mg，与HTV混炼胶（分子量为50万到60万，购自山东医疗器械研究所）混合均匀，挤压成直径5mm的柱状管子，截取长12.6cm在成型模中压环，其结构如图3所示。

按照实施例1所述的体外释放测试过程来测定雌二醇和醋酸烯诺孕酮的体外释放曲线。结果显示，雌二醇和醋酸烯诺孕酮的体外释放量每天分别为10－50微克和15－30微克。

实施例3

称取醋酸烯诺孕酮15mg、雌二醇5mg，与HTV混炼胶（分子量为50万到60万，购自山东医疗器械研究所）、β-环糊精混合均匀，挤压成直径5mm的柱状管子，截取长13.8cm在成型模中压环。

按照实施例1所述的体外释放测试过程来测定雌二醇和醋酸烯诺孕酮的体外释放曲线。结果显示，雌二醇和醋酸烯诺孕酮的体外释放量每天分别为100-200微克和100-200微克。

临床实施例：

黄某某，女性，70岁，明显记忆障碍和认知障碍，使用多种药物治疗均不见明显缓解，将实施例1的阴道环给予病人使用6个月后，患者记忆部分恢复、认知功能也有明显改善。

相对于文献报道的ST-1435皮埋剂，所述的皮埋剂作为长效避孕使用，体外释放量为每天50-150微克，因为是单纯的孕激素，所以在作为老年痴呆症的修复用药上还有所欠缺。本阴道环用雌激素和ST-1435复合治疗，尤其在动物迷宫试验中有明显的疗效。

本发明阴道给药装置可用于治疗妇女更年期的各种病症如老年妇女阴道干燥症、阴道炎、尿道感染、潮热、烦躁和骨质疏松症、抑郁等，改善患者的精神状态和生活质量，同时改善阿尔兹海默症引起的老年性记忆力衰退。它具有药物剂量小，释放周期长，释放稳定、安全，使用方便。

本发明阴道给药装置雌二醇释放量为3-50微克/天，优选释放剂量为10-40微克/天；醋酸希诺孕酮释放量为10-30微克/天，优选释放剂量为15-25微克/天，持续释放时间达到三个月至一年。

本发明采用了靶器官给药方式，连续释放雌二醇与醋酸希诺孕酮。由于释放的激素直接由阴道上皮吸收进入生殖道，完全模拟自然生理激素释放模式，使用剂量极微，相对于口服及透皮制剂减少了全身性的副作用，使效果显著，并可长时间使用。

Claims

1.一种阴道给药装置，它包含医用硅橡胶骨架，雌二醇与醋酸烯诺孕酮，其中所述的雌二醇与醋酸烯诺孕酮的重量比为0.1-1:0.1-2；所述的雌二醇占硅橡胶骨架总重量的0.1-5％（重量）。

2.如权利要求1所述的阴道给药装置，其特征在于，它为直径为5-6厘米的阴道环形式，每个阴道环中含有10-100毫克的雌二醇和50-1000毫克的醋酸烯诺孕酮。

3.如权利要求1或2所述的阴道给药装置，其特征在于，所述的雌二醇与醋酸烯诺孕酮的重量比为0.1:1。

4.如权利要求1或2所述的阴道给药装置，其特征在于，所述的雌二醇占硅橡胶骨架总重量的0.1-5％（重量）。

5.如权利要求1或2所述的阴道给药装置，其特征在于，所述的硅橡胶骨架的材料选自HTV硅橡胶、HTV混炼胶或加成型硅橡胶。

6.如权利要求1或2所述的阴道给药装置，其特征在于它的还包括药用辅料，所述的药用辅料选自硫酸钡、二氧化硅、硅橡胶、硅油、乙烯基硅油。

7.一种制备权利要求1-6任一所述的阴道给药装置的制备方法，其特征在于，所述的方法包括（a1）使医用硅橡胶、雌二醇及醋酸烯诺孕酮一起混合；（b1）将步骤（a1）得到的混合物挤出成柱状管；（c1）将步骤（b1）得到的柱状管压制成环；或

所述的方法包括（a2）使醋酸烯诺孕酮、雌二醇和硅油混合，模压成药芯；（b2）将医用硅胶挤压成直径5-6mm柱状管子；（c2）将步骤（a2）得到的药芯放入步骤（b2）得到的管子，并在成型模中压环；

其中，所述的医用硅橡胶如权利要求1-4任一所定义的那样。

8.如权利要求7所述的制备方法，其特征在于，在所述的步骤（a1）后还包括步骤（a’）使选自硫酸钡、二氧化硅、硅橡胶、硅油、乙烯基硅油的药用辅料再与步骤（a1）得到的混合物一起混合，得到的混合物（a’）再进行依次进行步骤（b）和（c）。

9.如权利要求1-6任一所述的阴道给药装置在制备治疗妇女更年期综合症的装置中的应用。

10.如权利要求1-6任一所述的阴道给药装置在制备改善阿尔兹海默症引起的老年性记忆力衰退的装置中的应用。