CN104546668B - 液体硅橡胶为载体的药物缓控释系统的制备及应用 - Google Patents
液体硅橡胶为载体的药物缓控释系统的制备及应用 Download PDFInfo
- Publication number
- CN104546668B CN104546668B CN201310500618.XA CN201310500618A CN104546668B CN 104546668 B CN104546668 B CN 104546668B CN 201310500618 A CN201310500618 A CN 201310500618A CN 104546668 B CN104546668 B CN 104546668B
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- silastic
- drug
- silicon rubber
- mixture
- mix
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Abstract
本发明专利涉及以液体硅橡胶为载体的药物缓控释系统的制备方法及应用，缓控释系统是由控释膜、一段或多段骨架组成，至少一段骨架包含药物，骨架和膜内可含有一种或几种添加剂，用以调节药物的释放速率。骨架是由注塑法制备而成，控释膜是由注塑、热压硫化或高温硫化法加成。缓控释系统中所含有的药物可以是用于生殖道消炎止痛的非甾体抗炎药、咪唑类抗真菌、嘌呤核苷类抗病毒药物，也可以是用于避孕、激素替代治疗和治疗妇科疾病的甾体孕激素和雌激素类药物。该缓控释系统可以用于制备阴道环或者IUD及其组件，可以缓慢或恒速释放所含药物。
Description
技术领域：
本发明属于医用高分子材料缓释系统及其制备领域，特别涉及该系统具有多种应用领域。
背景技术：
随着世界人口规模的不断扩大，积极采取安全、有效的避孕节育措施，以控制人口数量、提高人口质量及全民健康水平已迫在眉睫；而生活节奏的加快，以及日趋激烈的竞争，使得人们的压力日渐增长，尤其是职业女性，妇科疾病接踵而来，如子宫肌瘤、子宫内膜异位症、阴道炎等；2011年全球有3400万人受HIV/AIDS困扰，250万新感染者，已经死亡的有170万人；截至2011年底，中国存活艾滋病病毒感染者和艾滋病病人(PLHIV)约78万人，女性占28.6％。由此可见，关爱女性的身体健康已不容忽视。
硅橡胶聚合物，尤其是弹性体，在医疗设备和药物递送装置方面有悠久的应用历史，这源于它们优秀的生物相容性和生物耐受性。硅橡胶弹性体已经在避孕、治疗妇科疾病、预防HIV领域取得了较大的进展。
两个含有雌性激素的储库型硅橡胶弹性体阴道环已经上市，用于治疗由雌激素缺乏引起的绝经期症状。用于治疗局部症状，用于治疗全身或局部症状。两种环均表现出较高的顺应性，并且比雌二醇阴道凝胶更易为妇女接受。
一篇关于杀微生物剂阴道环的报告中写道，非离子表面活性剂壬苯醇醚-9在体外能从基质型硅橡胶弹性体装置中持续释放8天以上。随后的研究结果表明dapivirine(也被称为TMC120)在体外能够从硅橡胶弹性体储库型阴道环装 置中有效释放71天以上。
以上报道采用的硅橡胶多为固体形态，液体形态的硅橡胶较固体形态的硅橡胶具有理想的硬度、较大的包容性、较强的可塑性，实用性更高，并且可制备环状、棒状等多种形态，可用于制备阴道环、IUD及其组件。目前为止，还未见以液体硅橡胶为载体应用于非甾体抗炎药、咪唑类抗真菌药、嘌呤核苷类抗病毒药、甾体孕激素和雌激素类药物缓控释系统的专利出现。
发明内容：
本发明公开了一种以液体硅橡胶作为药物载体的缓控释系统的制备方法和应用。该缓控释系统可以与多种药物进行混合，并实现缓控释，为该系统应用于阴道环、IUD及其组件提供了可能。
发明概述：
1、实施方法
一、将液体硅橡胶的不同组分按比例进行混合均匀；
二、取适量添加剂及药物与混合好的硅橡胶基质进行混合，搅拌至混合均匀；
三、采用注塑法将药物与硅橡胶的混合物注射到模具中，并在特定温度下进行硫化成骨架及含药骨架；
四、将控释膜硅橡胶的不同组分按比例进行混合均匀；
五、取适量添加剂与混合好的硅橡胶进行混合，混合至均匀；
六、将混合均匀的控释膜硅橡胶压成薄片包裹于成型的硅橡胶骨架和含药骨架，在特定的温度下硫化成型。
2、附图说明
图1为缓控释系统结构示意图，其中1为控释膜，2为含药骨架，3为空白骨 架。
图2为对比实施例孕二烯酮体外释放曲线图。
图3-1为实施例1孕二烯酮体外释放曲线图，图3-2为体外释放的零级释放模型拟合。
图4-1为实施例2左炔诺孕酮体外释放曲线图，图4-2为体外释放的零级释放模型拟合。
图5-1为实施例3阿昔洛韦体外释放曲线图，图5-2为体外释放的零级释放模型拟合。
图6-1为实施例4依托孕烯体外释放曲线图，图6-2为体外释放的零级释放模型拟合。
图7-1为实施例5炔雌醇体外释放曲线图，图7-2为体外释放的零级释放模型拟合。
3、具体实施例
对比实施例
取固体医用硅橡胶Q7-4750A、B组分各50g，混合10min使之混匀，称取2g孕二烯酮加入到硅橡胶混合物中混合5min使药物与硅橡胶混合物充分混匀，将混合药物的硅橡胶压制成长15cm，宽1cm，厚2mm的薄片，操作过程中尽量避免气泡产生，然后将薄片放到模具中在130℃下热压硫化10min，从模具上取下已成型的环状硅橡胶制品，该硅橡胶制品外径为50mm，横截面直径为4mm。取C6-165医用硅橡胶两种组分按照1：1比例混合10min，制备0.75mm厚度的薄膜，将该包膜包覆于1/4含药骨架及1/4空白骨架拼成的圆环表面，130℃硫化10min即得嵌段式储库型硅橡胶棒状释药载体，将该样品采用浆法进行体 外释放试验将该样品采用浆法进行体外释放试验。
实施例1
取液体硅橡胶MED-6382基质100g，交联剂0.5g，搅拌30s使之混匀，称取2g孕二烯酮加入到硅橡胶混合物中搅拌30s使药物与硅橡胶混合物充分混匀，用50ml注射器将适量混合物转移到环状模具中，操作过程中尽量避免气泡产生，然后将模具放到80℃环境下20min，从模具上取下已成型的环状硅橡胶制品，该硅橡胶制品外径为50mm，横截面直径为4mm。取C6-165医用硅橡胶两种组分按照1：1比例混合10min，制备0.75mm厚度的薄膜，将该包膜包覆于1/4含药骨架及1/4空白骨架拼成的圆环表面，130℃硫化10min即得嵌段式储库型硅橡胶棒状释药载体，将该样品采用浆法进行体外释放试验将该样品采用浆法进行体外释放试验。
实施例2
取液体硅橡胶MED-6382基质100g，交联剂0.5g，搅拌30s使之混匀，称取15g左炔诺孕酮加入到硅橡胶混合物中搅拌30s使药物与硅橡胶混合物充分混匀，用50ml注射器将适量混合物转移到棒状模具中，操作过程中尽量避免气泡产生，然后将模具放到80℃环境下20min，从模具上取下已成型的棒状硅橡胶制品，该硅橡胶制品长为6.5cm，横截面直径为6.5mm。取C6-165医用硅橡胶两种组分按照1：1比例混合10min，制备0.75mm厚度的薄膜，将该包膜包覆于成型硅橡胶制品表面，130℃硫化10min即得储库型硅橡胶棒状释药载体，将该样品采用浆法进行体外释放试验将该样品采用浆法进行体外释放试验。
实施例3
取液体硅橡胶MED-6382基质100g，交联剂0.5g，搅拌30s使之混匀，称 取15g阿昔洛韦加入到硅橡胶混合物中搅拌30s使药物与硅橡胶混合物充分混匀，用50ml注射器将适量混合物转移到棒状模具中，操作过程中尽量避免气泡产生，然后将模具放到80℃环境下20min，从模具上取下已成型的棒状硅橡胶制品，该硅橡胶制品长为6.5cm，横截面直径为6.5mm。取Q7-4765医用硅橡胶两种组分按照1：1比例混合10min，制备0.75mm厚度的薄膜，将该包膜包覆于成型硅橡胶制品表面，130℃硫化10min即得储库型硅橡胶棒状释药载体，将该样品采用浆法进行体外释放试验将该样品采用浆法进行体外释放试验。
实施例4
取液体硅橡胶MED-6382基质100g，交联剂0.5g，搅拌30s使之混匀，称取15g依托孕烯加入到硅橡胶混合物中搅拌30s使药物与硅橡胶混合物充分混匀，用50ml注射器将适量混合物转移到棒状模具中，操作过程中尽量避免气泡产生，然后将模具放到80℃环境下20min，从模具上取下已成型的棒状硅橡胶制品，该硅橡胶制品长为6.5cm，横截面直径为6.5mm。取Q7-4765医用硅橡胶两种组分按照1：1比例混合10min，按比例加入3wt％的硅藻土，混合5min，制备0.75mm厚度的薄膜，将该包膜包覆于成型硅橡胶制品表面，130℃硫化10min即得储库型硅橡胶棒状释药载体，将该样品采用浆法进行体外释放试验将该样品采用浆法进行体外释放试验。
实施例5
取液体硅橡胶MED-4840A组分50g，B组分50g，搅拌30s使之混匀，称取30g炔雌醇加入到硅橡胶混合物中搅拌30s使药物与硅橡胶混合物充分混匀，用50ml注射器将适量混合物转移到环状模具中，操作过程中尽量避免气泡产生，然后将模具放到150℃环境下5min，从模具上取下已成型的环状硅橡胶制品，该硅橡胶制品外径为50mm，横截面直径为4mm。取C6-165医用硅橡胶两 种组分按照1：1比例混合10min，制备0.75mm厚度的薄膜，将该包膜包覆于1/4含药骨架及1/4空白骨架拼成的圆环表面，130℃硫化10min即得嵌段式储库型硅橡胶棒状释药载体，将该样品采用浆法进行体外释放试验将该样品采用浆法进行体外释放试验。
缓控释释药载体体外释药试验
仪器：紫外-可见分光光度计(Lambder35，美国Perkin Elmer公司)；Waters2695高效液相色谱仪(Waters公司)；Waters2487紫外检测器，自动进样器，Empower色谱工作站(Waters公司)；ZRS-8G智能溶出试验仪(天大天发科技有限公司)
测定过程：
1.用尼龙细丝将被试验释药载体绑在搅拌桨上，加入200～900mL释放介质，温度为37℃，搅拌速度为50转/分钟，连续转动24h后取样，并换上新鲜的溶出介质，继续搅拌，每24h取样并更换新鲜介质，连续21天。
2.标准品由紫竹药业提供。
3.采用ZRS-8G智能溶出试验仪或者Waters2695高效液相色谱仪对样品进行测定，检测波长根据被测药物确定，采用外标一点法计算每天的释放量。
结果：
本发明对比实施例阴道环硬度68.5HA，体外溶出曲线如图2所示，孕二烯酮嵌段式阴道环体外释药量实现了21天的缓慢持续释放，孕二烯酮的释药量在60μg/天左右。经过包膜处理后药物的体外突释效应明显减弱，达到控释要求。
本发明实施例1阴道环硬度为55.2HA，体外溶出曲线如图3-1所示，孕二 烯酮嵌段式阴道环体外释药量在考察的21天内每天的释药量基本维持恒定，孕二烯酮的释药量在55μg/天左右。改变阴道环骨架的硅橡胶类型后，硬度较对比例小，佩戴更舒适；药物在骨架和控释膜的扩散度悬殊更大，使得控释膜起到了较好的控释作用，体外突释效应明显减弱，符合零级释放特征(图3-2)，达到控释要求。
本发明实施例2的体外溶出曲线如图4-1所示，左炔诺孕酮在在考察的21天内每天的释药量基本维持恒定，左炔诺孕酮释药量在1.2mg/天左右。经过包膜处理后药物的体外突释效应明显减弱，符合零级释放特征(图4-2)，达到控释要求。
本发明实施例3的体外溶出曲线如图5-1所示，阿昔洛韦体外释药量在考察的21天内每天的释药量基本维持恒定，阿昔洛韦的释药量在0.13mg/天左右。经过包膜处理后药物的体外突释效应明显减弱，符合零级释放特征(图5-2)，达到控释要求。
本发明实施例4的体外溶出曲线如图6-1所示，依托孕烯体外释药量从第5天达到平稳，在考察的21天内每天的释药量基本维持恒定，依托孕烯的释药量在1mg/天左右。控释膜材料中加入一定比例硅藻土能在一定程度上减少药物在控释膜中的扩散速率，从而减少体外突释效应，药物释放符合零级释放特征(图6-2)，达到控释要求。
本发明实施例5的体外溶出曲线如图7-1所示，炔雌醇体外释药量从第3天达到平稳，在考察的21天内每天的释药量基本维持恒定，炔雌醇的释药量在30μg/天左右，符合零级释放特征(图7-2)，达到控释要求。
Claims (3)
1.一种以液体硅橡胶为载体的药物缓控释系统，所述药物缓控释系统是按照以下制备方法制成的：取液体硅橡胶MED-6382基质100g与交联剂按照100g：0.5g，搅拌30s使之混匀，称取2g孕二烯酮加入到硅橡胶混合物中搅拌30s使药物与硅橡胶混合物充分混匀，用50ml注射器将适量混合物转移到环状模具中，操作过程中尽量避免气泡产生，然后将模具放到80℃环境下20min，从模具上取下已成型的环状硅橡胶制品，该硅橡胶制品外径为50mm，横截面直径为4mm；取C6-165医用硅橡胶两种组分按照1：1比例混合10min，制备0. 75mm厚度的薄膜，将该包膜包覆于1/4含药骨架及1/4空白骨架拼成的圆环表面，130℃硫化10min即得嵌段式储库型硅橡胶棒状释药载体；或者取液体硅橡胶MED-6382基质与交联剂按照100g：0.5g，搅拌30s使之混匀，称取15g左炔诺孕酮加入到硅橡胶混合物中搅拌30s使药物与硅橡胶混合物充分混匀，用50ml注射器将适量混合物转移到棒状模具中，操作过程中尽量避免气泡产生，然后将模具放到80℃环境下20min，从模具上取下已成型的棒状硅橡胶制品，该硅橡胶制品长为6.5cm，横截面直径为6.5mm；取C6-165医用硅橡胶两种组分按照1：1比例混合10min，制备0.75mm厚度的薄膜，将该包膜包覆于成型硅橡胶制品表面，130℃硫化10min即得储库型硅橡胶棒状释药载体；或者取液体硅橡胶MED-6382基质与交联剂按照100g：0.5g，搅拌30s使之混匀，称取15g阿昔洛韦加入到硅橡胶混合物中搅拌30s使药物与硅橡胶混合物充分混匀，用50ml注射器将适量混合物转移到棒状模具中，操作过程中尽量避免气泡产生，然后将模具放到80℃环境下20min，从模具上取下已成型的棒状硅橡胶制品，该硅橡胶制品长为6.5cm，横截面直径为6.5mm；取Q7-4765医用硅橡胶两种组分按照1：1比例混合10min，制备0.75mm厚度的薄膜，将该包膜包覆于成型硅橡胶制品表面，130℃硫化10min即得储库型硅橡胶棒状释药载体；或者取液体硅橡胶MED-6382基质与交联剂按照100g：0.5g，搅拌30s使之混匀，称取15g依托孕烯加入到硅橡胶混合物中搅拌30s使药物与硅橡胶混合物充分混匀，用50ml注射器将适量混合物转移到棒状模具中，操作过程中尽量避免气泡产生，然后将模具放到80℃环境下20min，从模具上取下已成型的棒状硅橡胶制品，该硅橡胶制品长为6.5cm，横截面直径为6.5mm；取Q7-4765医用硅橡胶两种组分按照1：1比例混合l0min，按比例加入3wt%的硅藻土，混合5min，制备0.75mm厚度的薄膜，将该包膜包覆于成型硅橡胶制品表面，130℃硫化10min即得储库型硅橡胶棒状释药载体；或者
取液体硅橡胶MED-4840 A组分与B组分按照50g：50g，搅拌30s使之混匀，称取30g炔雌醇加入到硅橡胶混合物中搅拌30s使药物与硅橡胶混合物充分混匀，用50m1注射器将适量混合物转移到环状模具中，操作过程中尽量避免气泡产生，然后将模具放到150℃环境下5min，从模具上取下已成型的环状硅橡胶制品，该硅橡胶制品外径为50mm，横截面直径为4mm；取C6-165医用硅橡胶两种组分按照1：1比例混合l0min，制备0.75mm厚度的薄膜，将该包膜包覆于1/4含药骨架及1/4空白骨架拼成的圆环表面，130℃硫化10min即得嵌段式储库型硅橡胶棒状释药载体。
2.权利要求1所述的以液体硅橡胶为载体的药物缓控释系统在制备IUD中的消炎止痛类药物、阴道杀菌抗病毒药物、女性避孕药物、激素替代治疗药物和治疗妇科疾病的药物中的应用。
3.根据权利要求2所述的应用，其中，所述妇科疾病包括子宫内膜异位症或子宫内膜肌瘤。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201310500618.XA CN104546668B (zh) | 2013-10-23 | 2013-10-23 | 液体硅橡胶为载体的药物缓控释系统的制备及应用 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201310500618.XA CN104546668B (zh) | 2013-10-23 | 2013-10-23 | 液体硅橡胶为载体的药物缓控释系统的制备及应用 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN104546668A CN104546668A (zh) | 2015-04-29 |
| CN104546668B true CN104546668B (zh) | 2019-03-05 |
Family
ID=53064457
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN201310500618.XA Active CN104546668B (zh) | 2013-10-23 | 2013-10-23 | 液体硅橡胶为载体的药物缓控释系统的制备及应用 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN104546668B (zh) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US11793750B2 (en) | 2019-12-06 | 2023-10-24 | Prathima CHOWDARY | Sustained release estrogen vaginal ring pessary for treatment of atrophy, cystitis and uterovaginal prolapse |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN106267234B (zh) * | 2015-06-26 | 2020-04-10 | 上海市计划生育科学研究所 | 含有非核苷类逆转录酶抑制剂的阴道环及其制备方法 |
| CN106344970B (zh) * | 2016-08-30 | 2019-04-12 | 烟台计生药械有限公司 | 一种宫内节育器用吲哚美辛硅橡胶药条的去爆释方法 |
| CN109248166A (zh) * | 2017-07-13 | 2019-01-22 | 国家卫生计生委科学技术研究所 | 阿那曲唑储库型阴道环的制备及应用 |
| CN109248139A (zh) * | 2017-07-14 | 2019-01-22 | 国家卫生计生委科学技术研究所 | 复方左炔诺孕酮阴道环的制备方法和应用 |
| CN109248140A (zh) * | 2017-07-14 | 2019-01-22 | 国家卫生计生委科学技术研究所 | 黄体酮抗菌阴道环的制备方法和应用 |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN1170353A (zh) * | 1994-12-19 | 1998-01-14 | 盖伦(化学制品)有限公司 | 17β－雌二醇前体阴道内用药的给药装置 |
| CN1255056A (zh) * | 1997-05-07 | 2000-05-31 | 盖伦(化学制品)有限公司 | 用于给药睾酮和睾酮前体的阴道内给药装置 |
| CN1463762A (zh) * | 2002-06-07 | 2003-12-31 | 上海市计划生育科学研究所 | 一种新型阴道环及制备方法 |
-
2013
- 2013-10-23 CN CN201310500618.XA patent/CN104546668B/zh active Active
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN1170353A (zh) * | 1994-12-19 | 1998-01-14 | 盖伦(化学制品)有限公司 | 17β－雌二醇前体阴道内用药的给药装置 |
| CN1255056A (zh) * | 1997-05-07 | 2000-05-31 | 盖伦(化学制品)有限公司 | 用于给药睾酮和睾酮前体的阴道内给药装置 |
| CN1463762A (zh) * | 2002-06-07 | 2003-12-31 | 上海市计划生育科学研究所 | 一种新型阴道环及制备方法 |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| "米非司酮壳型阴道环的制备方法及体外释放度研究";段雪艳等;《中国药学杂志》;20130531;第48 卷(第9 期);720-724 |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US11793750B2 (en) | 2019-12-06 | 2023-10-24 | Prathima CHOWDARY | Sustained release estrogen vaginal ring pessary for treatment of atrophy, cystitis and uterovaginal prolapse |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN104546668A (zh) | 2015-04-29 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN104546668B (zh) | 液体硅橡胶为载体的药物缓控释系统的制备及应用 | |
| AU2009282496B2 (en) | Intravaginal devices with a rigid support, methods of making, and uses thereof | |
| EP2359807B1 (en) | Monolithic intravaginal rings comprising progesterone and methods of making and uses thereof | |
| CN100431546C (zh) | 孕激素组合物及其缓释栓装置及该装置的制备 | |
| MX2013002016A (es) | Dispositivos intravaginales, metodos de fabricacion y usos de los mismos. | |
| CN102600001A (zh) | 缓释米非司酮阴道环制剂及其应用 | |
| KR101622861B1 (ko) | 여성에서 난소 예비력을 증가시키고 폐경 관련 증상을 완화시키는 데 사용될 수 있는, dhea 또는 dhea 설페이트 및 경우에 따라 유효 성분의 방출 조절제를 포함하는 질 고리 | |
| CN103505802A (zh) | 米非司酮壳型阴道环制备及其应用 | |
| CN109248166A (zh) | 阿那曲唑储库型阴道环的制备及应用 | |
| CN109248139A (zh) | 复方左炔诺孕酮阴道环的制备方法和应用 | |
| CN103372015A (zh) | 包含屈螺酮或屈螺酮和雌激素的阴道环制剂 | |
| CN109248140A (zh) | 黄体酮抗菌阴道环的制备方法和应用 | |
| CN110664730A (zh) | 一种载药量大的含难溶性避孕药的缓释微针贴剂及其制备方法 | |
| CN103566462A (zh) | 一种复合阴道给药装置、其制备方法和应用 | |
| Rabe | Contraception-Update and Trends | |
| AU2016202114B2 (en) | Monolithic intravaginal rings comprising progesterone and methods of making and uses thereof | |
| Liu et al. | The value of serum estradiol concentration on the day of endometrial transformation in predicting the outcome of frozen-thawed embryo transfer in hormone replacement cycle | |
| Loxley et al. | Ethylene-vinylacetate intravaginal rings for zero-order release of an antiretroviral drug | |
| Choudhury et al. | In-vitro dissolution study protocol for various vaginal dosage forms | |
| Mirzaee et al. | The reasons of discontinuation of TCu380a IUD and compare it with the Nano-Cu IUD | |
| US20150065472A1 (en) | Intrauterine application of 18-methyl-15ss,16ss-methylene-19-nor-20-spirox-4-en-3-one systems, intrauterine systems containing 18-methyl-15ss,16ss-methylene-19-nor-20-spirox-4-en-3-one, as well as the use thereof in contraception and gynaecological therapy | |
| CN103550854A (zh) | 含丹那唑的磁性阴道给药装置、其制备方法和应用 | |
| CN116764001A (zh) | 多孔碳基双载药纳米缓释材料及其子宫支架与应用 | |
| CN103877048A (zh) | 一种黄体酮口腔崩解片及其制备方法 | |
| CN103784416A (zh) | 一种地诺孕素片及其制备工艺 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| CB02 | Change of applicant information |
Address after: 100081 Beijing city Haidian District Dahui Temple Road, No. 12 Applicant after: SCIENCE TECHNOLOGY RESEARCH INSTITUTE OF NATIONAL HEALTH AND FAMILY PLANNING COMMISSION OF THE PEOPLE'S REPUBLICK OF CHINA Address before: 100081 Beijing city Haidian District Dahui Temple Road, No. 12 Applicant before: National Population and Family Planning Commission of China |
|
| COR | Change of bibliographic data | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| GR01 | Patent grant |