CN109248166A - 阿那曲唑储库型阴道环的制备及应用 - Google Patents
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Abstract
本发明属于医药技术领域,涉及一种以医用硅橡胶为载体的阿那曲唑储库型阴道环的制备方法与应用。该阴道环由控释膜以及一段或多段核心骨架组成,其中至少有一段骨架包含药物。另外,控释膜和骨架中可含有一种或几种调节药物释放的添加物。该阴道环的控释膜经高温硫化法制成,核心骨架由注塑法制备而成。环中阿那曲唑的含量为1.0‑40.0wt%,硅橡胶载体所占比例为60.0‑99.0wt%。该阴道环能够在21天内达到零级或近似零级的释放,可减少给药次数,避免漏服,提高了药物的生物利用度和患者的顺应性,可用于绝经后妇女子宫内膜异位症或乳腺癌的治疗。
Description
技术领域:
本发明属于医药技术领域,涉及一种以医用硅橡胶为载体的阿那曲唑储库型阴道环的制备及应用。
背景技术:
子宫内膜异位症是一种常见的妇科疾病,指具有生长活性的子宫内膜组织在子宫内膜以外部位出现,常常累及多个器官,其临床表现主要有:月经异常、痛经、性交疼痛、不孕等。该疾病虽为良性病变,但其形态多样、病变广泛、严重影响妇女的生活质量。近年来,子宫内膜异位症的发病率有明显增高的趋势,育龄妇女的发病率为10%-15%,治疗后5年内的总体复发率为20%-40%,因此有效治疗子宫内膜异位症,减少其复发,对提高患者的生活质量有重要意义。
手术治疗常为治疗子宫内膜异位症的首选方法,但手术治疗不仅有创伤,而且治疗后复发率高,因此药物治疗在子宫内膜异位症的治疗中占有重要地位。子宫内膜异位症是一种雌激素依赖性疾病,目前治疗子宫内膜异位症的方法主要是减少雌激素或抑制雌激素受体。芳香化酶是雌激素合成的关键酶,氧化脱去C19类固醇(雄烯二酮和睾酮)的19-甲基,使A环芳构化,从而转变成C18雌激素(雌酮和雌二醇)。研究表明,子宫内膜异位病变部位存在芳香化酶的高表达,利用芳香化酶抑制剂可抑制卵巢和卵巢外组织中芳香化酶的活性,降低血清和病灶局部雌激素浓度,同时可降低局部芳香化酶的表达。因此,芳香化酶抑制剂对子宫内膜异位症具有治疗作用。
阿那曲唑(anastrozole,ATZ)为第三代芳香化酶抑制剂,通过抑制细胞色素P-450所依赖的芳香化酶,阻断雌激素的生物合成,来达到治疗疾病的目的,具有强效的选择性,与良好的耐受性。临床研究表明,1mg的阿那曲唑与复方口服避孕药(左炔诺孕酮0.1mg/d,炔雌醇0.020mg/d)联用可以降低子宫内膜异位症造成的盆腔痛。因此,阿那曲唑可用于子宫内膜异位症的治疗。
目前上市的阿那曲唑的剂型为片剂,考虑到子宫内膜异位是一种慢性疾病,需要长期用药治疗,而口服制剂存在顺应性差,易漏服的问题,可将阿那曲唑制成缓释制剂。
阴道环是生殖健康领域常用的给药制剂之一。在阴道环制剂中,药物经阴道粘膜吸收进入血液循环,可以避免肝脏的首过效应,提高药物的生物利用度。另外,阴道环的给药方式简单易行,不需要特殊训练或专业人员帮助即可自行取放,大大提高了使用的顺应性,药物从阴道环中缓慢释放,避免了血药浓度的峰谷变化,减少副作用的发生。阴道环一般由硅橡胶弹性体或热塑性材料制成。其中,硅橡胶弹性体具有良好的生物相容性和生物耐受性,非常适合阴道环的制备,已上市的阴道环均是以硅橡胶弹性体为材料制成的。综合子宫内膜异位症的病灶部位,以及阴道环的种种优点,可将阿那曲唑制成阴道环制剂局部应用治疗子宫内膜异位症。
本发明以硅橡胶弹性体为材料,以阿那曲唑为模型药物,制备阿那曲唑储库型阴道环,可在21天的释药周期内实现药物的缓慢释放,达到减少给药次数,提高顺应性,治疗子宫内膜异位症、乳腺癌的目的
US 20110033519(公开日期:2011年2月10日)发明了一种将芳香化酶抑制剂与避孕物质相结合的局部递送至子宫组织的剂型,但是该专利的制剂使用时间是5-10年。使用周期长,会使制剂应用不方便,使用过程中可能会造成制剂的污染,遗失等问题。另外,制剂生产过程的成本也会增加,容易产生药物利用不充分。本发明中阿那曲唑储库型阴道环释药周期为21天(3周),使用过程更为灵活,制剂成本也较低。
专利CN200480003563.0中记载了一种包含芳香化酶抑制剂、孕激素和雌激素组合的组合物在治疗子宫内膜异位症中的用途。但该专利没有公开将阿那曲唑制成阴道环制剂,经阴道粘膜吸收给药的方式。
专利CN201180017806.6公开了一种用于治疗子宫内膜异位症的释放芳香化酶抑制剂和孕激素的肠外剂型。由于突释效应,所述剂型在开始使用后一、二或三天,甚至在一周后才可达到所需释放剂量。而本发明中的阿那曲唑储库型阴道环制剂仅在第一天存在突释效应,第二天即可达到所需释放量,因此释药更加平稳,应用更加安全。
发明内容:
本发明提供了一种具有缓、控释作用的阿那曲唑储库型阴道环,可实现缓慢、持续释放药物,减少给药次数,提高顺应性,解决了目前子宫内膜异位症治疗药物需频繁给药,不良反应较多的问题。
本发明中的阿那曲唑储库型阴道环,采用注塑法制备阴道环骨架,以高温硫化法制备控释膜。该阴道环包含阿那曲唑、阿那曲唑固体分散体、阿那曲唑环糊精包合物,所用硅橡胶均为医用级材料。具体实施步骤如下:
将液体硅橡胶的不同组分按照比例称量、混合约10~60s,加入适量药物及合适的添加物混合约10~60s,按比例加入交联剂,混合均匀后,采用注塑法,注入模具中,在80~150℃下硫化10-30min,即得到含药骨架,横截面直径为4~5mm,外径为50~60mm。
控释膜由另一种固体硅橡胶制成,不同组分按照比例进行混炼,加入适量添加剂混匀,得到厚度0.6~1.6mm的薄膜,包裹于含药及硅橡胶骨架上,130℃硫化10~15min,得到储库型阿那曲唑阴道环。
药物可以以微粉、固体分散体、环糊精包合物的形式分散于骨架中,也可根据实际需要在骨架或控释膜中加入添加剂。
附图说明:
图1为阿那曲唑储库型阴道环的结构示意图,其中1为控释膜,2为含药骨架。
图2为对比实施例中阿那曲唑基质型阴道环的体外释放曲线,图3为对比实施例中阿那曲唑基质型阴道环体外释放的零级释放模型拟合。
图4为实施例1中阿那曲唑储库型型阴道环的体外释放曲线,图5为实施例1中阿那曲唑储库型阴道环体外释放的零级释放模型拟合。
图6为实施例2中阿那曲唑储库型型阴道环的体外释放曲线,图7为实施例2中阿那曲唑储库型阴道环体外释放的零级释放模型拟合。
具体实施方式:
需要说明的是以下实施例仅用于进一步说明本发明,而不是用于限制本发明。
对比实施例
称取8g MED-6382液体硅橡胶,加入0.4g阿那曲唑原料药,搅拌混合30s,按100∶0.5的比例加入交联剂,搅拌混合均匀。将混合物转移至50ml的注射器中,然后挤入事先预热的模具中,将模具在80℃下放置30min即得到阿那曲唑基质型阴道环(外径50mm,横截面直径4mm),整个操作过程中尽量避免气泡的产生。将该阴道环采用小杯法进行体外释放实验。
实施例1
称取8g MED-6382液体硅橡胶,加入0.8g阿那曲唑原料药,搅拌混合30s,按100∶0.5的比例加入交联剂,搅拌30s混合均匀。将混合物转移至50ml的注射器中,然后挤入事先预热的模具中,将模具在80℃下放置30min即得到含药骨架环(外径50mm,横截面直径4mm),整个操作过程中尽量避免气泡的产生。取C6-165医用硅橡胶两种组分按照1∶1的比例混炼10min,制备厚度为1.0mm的薄膜,将该包膜包覆于含药骨架环的表面,130℃硫化10min即得阿那曲唑储库型阴道环。将该阴道环采用小杯法进行体外释药实验。
实施例2
称取8g MED-6382液体硅橡胶,加入0.8g阿那曲唑原料药,搅拌混合30s,按100∶0.5的比例加入交联剂,搅拌30s混合均匀。将混合物转移至50ml的注射器中,然后挤入事先预热的模具中,将模具在80℃下放置30min即得到含药骨架环(外径50mm,横截面直径4mm),整个操作过程中尽量避免气泡的产生。取C6-165医用硅橡胶两种组分按照1∶1的比例混炼10min,制备厚度为0.8mm的薄膜,将该包膜包覆于含药骨架环的表面,130℃硫化10min即得阿那曲唑储库型阴道环。将该阴道环采用小杯法进行体外释药实验。
阿那曲唑阴道环体外释药实验
仪器:Waters 2695高效液相色谱仪(Waters公司);Waters 2487紫外检测器,自动进样器,Empower色谱工作站(Waters公司);ZRS-8G智能溶出仪(天大天发科技有限公司)测试过程
1.采用小杯法进行阿那曲唑阴道环的体外释放试验,用尼龙丝线将阴道环固定于搅拌桨上,加入250ml纯水作为释放介质,温度为37.0±0.5℃,搅拌速度为50r/min,每隔24h取样,并更换新鲜的溶出介质,连续取样21天。
2.标准品由大连美仑生物技术有限公司提供。
3.采用Waters 2695高效液相色谱仪对样品进行含量测定,检测波长为210nm,采用标准曲线法计算每天的释放量。
结果
本发明对比实施例中阿那曲唑基质型阴道环的硬度为45.6HA,体外溶出曲线及零级释放拟合曲线分别如图2、图3所示,阿那曲唑在考察的21天内累积释放量较高,平均释放量为2005.20μg/d,但第一天的突释量也很高,相对突释量(第一天的释放量/平均释放量)为3.81,释放不平稳,不符合零级释放模型(r=0.9691)。
本发明实施例1中阿那曲唑储库型阴道环的硬度为54.4HA,体外溶出曲线及零级释放拟合曲线分别如图4、图5所示,阿那曲唑在考察的21天内平均释放量为1102.77μg/d。储库型阴道环的控释膜可以实现平稳释放药物,符合零级释放模型(r=0.9980),另外,储库型阴道环的硬度较基质型阴道环有所提高,可以降低使用过程中的脱落。
本发明实施例2中阿那曲唑储库型阴道环的硬度为54.4HA,体外溶出曲线及零级释放拟合曲线分别如图6、图7所示,阿那曲唑在考察的21天内平均释放量为1531.42μg/d。储库型阴道环的控释膜可以实现平稳释放药物,符合零级释放模型(r=0.9995),与实施例1相比每日释放量有所增加。
Claims (8)
1.一种阿那曲唑储库型阴道环,其特征在于由控释膜、一段或多段骨架组成,其中至少一段骨架包含药物,膜与骨架中可含有一种或几种调节药物释放的添加物。采用注塑成型法制备阿那曲唑阴道环的骨架,采用高温硫化法制备控释膜,得到阿那曲唑储库型阴道环,具体包括以下步骤:
(1)将液体硅橡胶的不同组分按照比例称量、混合约10~60s,混合后的液体硅橡胶与一种或几种添加剂按照1.0~10.0wt%比例进行混合约10~60s,按照1.0~40.0wt%的比例加入阿那曲唑、阿那曲唑包合物或阿那曲唑固体分散体混合10~60s,按比例加入交联剂,将混合物加到注塑机中,注入模具中,在80~150℃下硫化10-30min,得到含药骨架。
(2)控释膜为另一种固体硅橡胶,将不同组分按比例进行混炼10min,得到厚度0.6~1.6mm的薄膜,包裹于含药及不含药的骨架上,拼成整环,在130℃下硫化10~15min。
2.根据权利要求1所述的阿那曲唑储库型阴道环,其特征在于液体硅橡胶是选自美国Nusil公司的MED系列硅橡胶,控释膜材料是选自美国道康宁公司的C6及Q7系列医用级硅橡胶。
3.根据权利要求1所述的阿那曲唑储库型阴道环,由控释膜、一段或多段骨架构成(其中至少有一段为含药骨架),其特征在于含药骨架部分的组成为:
根据阿那曲唑的释放行为可将其以微粉、固体分散体、环糊精包合物的形式分散于含药骨架中,含药骨架的横截面直径为4~5mm,优选4mm;外径为50~60mm,优选50mm;控释膜厚度为0.6~1.6mm,优选1.0mm。
4.根据权利要求3所述的阿那曲唑储库型阴道环,其特征在于所述的添加物可以为:PVP、PEG 400~20000、十二烷基硫酸钠、十二烷基磺酸钠、十四烷基磺酸钠、司盘20~80、苄泽类52~76、OP乳化剂、普朗尼克-124、普朗尼克-188、乳糖、三乙醇胺、硅藻土、蔗糖、二氧化硅中的一种或多种混合物。
5.根据权利要求3所述的阿那曲唑储库型阴道环,其特征在于药物分散载体为生理上可接受的药物分散载体,可以为PEG 400~20000、PVP、枸橼酸、富马酸、酒石酸、琥珀酸、十六醇、十八醇、β型环糊精、γ型环糊精、PVP、HPMC、甲基纤维素、乙基纤维素、羟丙基纤维素中的一种或多种的混合物。
6.根据权利要求1所述的阿那曲唑阴道环,其特征在于该阴道环通过含药骨架以及控释膜实现缓释。
7.根据权利要求1所述的阿那曲唑阴道环的特征在于该阴道环释放的药物为芳香化酶抑制剂类药物阿那曲唑,其释药量为1~3000μg/d,优选释药量为1000μg/d。
8.根据权利要求1所述的阿那曲唑阴道环,可以在制备治疗绝经后妇女子宫内膜异位症、乳腺癌的药物中的应用。
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