CN114073792A - 含来曲唑的阴道环、其制备方法和应用 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种用于治疗乳腺癌和/或非典型子宫内膜增厚的阴道环，包括含药部分和包覆在含药部分上的硅橡胶层；所述含药部分包含，按含药部分总重量来计，5‑60重量％来曲唑和0.5‑20重量％生理学上可接受的表面活性剂和余量的硅橡胶；所述包覆在含药部分上的硅橡胶层厚度为0.02‑1毫米。本发明进一步涉及所述阴道环在制备治疗乳腺癌和/或非典型子宫内膜增厚的药物中的应用。

Description

含来曲唑的阴道环、其制备方法和应用
技术领域
本发明涉及医疗器械领域，具体来说，本发明涉及含有来曲唑的阴道环；本发明还涉及所述阴道环的制备方法；本发明进一步涉及所述阴道环在制备治疗乳腺癌和治疗非典型子宫内膜增厚的产品中的应用。
背景技术
女性乳腺是由皮肤、纤维组织、乳腺腺体和脂肪组成的，乳腺癌是发生在乳腺腺上皮组织的恶性肿瘤。乳腺并不是维持人体生命活动的重要器官，原位乳腺癌并不致命；但由于乳腺癌细胞丧失了正常细胞的特性，细胞之间连接松散，容易脱落。癌细胞一旦脱落，游离的癌细胞可以随血液或淋巴液播散全身，形成转移，危及生命。目前乳腺癌已成为威胁女性身心健康的常见肿瘤。
子宫内膜增厚具有一定的癌变倾向，故被列为癌前病变。根据腺体结构形态改变和有无腺上皮细胞异型性分为3型：①单纯增厚：由于无孕酮拮抗的雌激素长期刺激所致的子宫内膜生理性反应。间质与腺体同时增厚而无腺体拥挤，腺上皮的形态无异型性。②复合增厚：病变区腺体拥挤，间质明显减少，无腺上皮细胞的异型性。③非典型增厚：腺上皮有异型性，属于子宫内膜的上皮内肿瘤。
本申请的发明人在申请号01112712.0中国发明专利申请中公开了一种包含有药物的硅橡胶阴道环。该阴道环提供了一种持续、恒定、高剂量的零级释药体系，其中药物选自米非司酮、达那唑、黄体酮、选择性雌激素拮抗剂中的一种或至少一种，如雷诺昔酚(Raloxifene)、三苯氧胺(Tamoxifene)、萘氧啶(Nafoxidine)。该阴道环可用于制备治疗子宫肌瘤、子宫内膜异位症及其它妇科相关疾病的药物，也可用于制备避孕的药物，并已显示了良好的效果。但是，该申请并未涉及含来曲唑的阴道环，也未公开含来曲唑的阴道环在制备治疗乳腺癌和治疗非典型子宫内膜增厚的产品中的应用。
本发明所要解决的临床应用问题是在申请01112712.0的基础上，提供一种能用于治疗乳腺癌和治疗非典型子宫内膜增厚的含来曲唑的新型阴道环。
来曲唑(Letrozole)是一种白色或类白色结晶性粉末的化学品，化学名称4,4'-(1H-1,2,4-三唑-1-基亚甲基)-双苯腈，分子式为C17H11N5，分子量为285.31，结构如下：
Figure BDA0002627531530000021
来曲唑是第三代高选择性芳香化酶抑制剂，通过抑制雌激素生物合成,阻断雄烯二酮及睾酮向雌激素的转化，降低体内雌激素水平，从而消除雌激素对肿瘤生长的刺激作用。来曲唑对盆腔子宫内膜异位症和子宫肌瘤亦有良好治疗效果。其能明显缓解疼痛，缩小病变范围，还能阻断卵巢外的雌激素产生；配合其他药物对雌激素进行全封闭。
来曲唑通过抑制雌激素生物合成，近年来临床上多见于用于乳腺癌手术后的用药。但是，乳腺癌手术后来曲唑的长期用药一般长达5年，而非典型子宫内膜增厚同样也需要六个月和一年的治疗周期。
因此，本技术领域迫切需要提供一种长期、稳定、依从性好、副反应低的新型的治疗装置。
发明内容
本发明的一个目的是提供含来曲唑的阴道环。
本发明的再一个目的是提供所述阴道环的制备方法。
本发明的另一个目的是提供所述阴道环在制备治疗乳腺癌和/或非典型子宫内膜增厚中的应用。
来曲唑作为非甾体选择性第三代芳香酶抑制剂，这种难溶性药物的制剂实现长期、均衡、大剂量释放通常基于以下方式。当药物与硅橡胶或高分子材料机械混合后，往往限于高分子材料本身的间隙特性，影响了药物的溶出。但是，加入表面活性剂后，(1)由于表面活性剂在制剂加工过程中遇热膨胀，在硅橡胶或高分子材料中形成机械性空隙结构和通道，使药物易于溶出；(2)由于表面活性剂的增溶作用，在增加药物溶出的同时，也提高了药物在体内的生物利用度。
本发明是通过下列构思来实现的：一种用于治疗乳腺癌和/或非典型子宫内膜增厚的阴道环，包括含药部分和包覆在含药部分上的硅橡胶层；所述含药部分包含，按含药部分总重量来计，5-60重量％来曲唑和0.5-20重量％生理学上可接受的表面活性剂和余量的硅橡胶；所述包覆在含药部分上的硅橡胶层厚度为0.02-1毫米。
在优选的实施方式中，本发明的阴道环包含10至25重量％的来曲唑。
在优选的实施方式中，本发明的阴道环包含60至80重量％的硅橡胶。在优选的实施方式中，硅橡胶是二甲基聚硅氧烷弹性体。
在优选的实施方式中，本发明的阴道环包含0.5至10重量％的表面活性剂。
在一些实施方式中，阴道环中表面活性剂与来曲唑的重量比为1:2至1:5。
在优选的实施方式中，本发明所述的表面活性剂为生理学上可接受的表面活性剂，优选的是选自司盘20-80、苄泽类(Brij)52-76、OP乳化剂、PEG400-20000、PVP(聚维酮)、普朗尼克-124(分子量2090-2360)、普朗尼克-188(分子量7680-9510)、十二烷基硫酸钠、十四烷基磺酸钠、十二烷基磺酸钠和三乙醇胺、脂肪酸聚甘油酯或它们的混合物。
在优选的实施方式中，本发明所述的硅橡胶可以是HTV(高温硫化或热硫化，分子量30-100万)、RTV-2(双组份室温硫化，分子量0.74-11万)、RTV-1(单组份室温疏化，分子量0.74-11万)或LTV(加热硫化，分于量400-20000)、美国道康宁silastic-382医用级硅橡胶、美国道康宁Q7医用级硅胶系列和美国道康宁植入级MDX系列、医用硅橡胶LS-4100或它们的混合物。
在优选的实施方式中，包覆在含药部分上的硅橡胶层选自HTV(高温硫化或热硫化，分子量30-100万)、RTV-2(双组份室温硫化，分子量0.74-11万)、RTV-1(单组分室温硫化，分子量0.74-11万)或LTV(加热硫化，分子量400-20000)、美国道康宁Silastic-382医用级硅橡胶、美国道康宁Q7医用级硅胶系列和美国道康宁植入级MDX系列、医用硅橡胶LS-4100或它们的混合物。
在一个具体的实施方式中，本发明的阴道环使用的医用级硅橡胶是LS-4100。
在一个具体的实施方式中，本发明的阴道环使用的植入级硅橡胶是MDX-4200。
在一个具体的实施方式中，本发明的阴道环使用的医用级硅橡胶是Q7-4840。
在优选的实施方式中，本发明的阴道环可以使用上述硅橡胶中的两种或更多种的混合物。
在本发明的一些实施方案中，包覆在含药部分上的硅橡胶层厚度为0.02-1毫米。
在优选的实施方案中，本发明的阴道环的外形与常规的阴道环类似，一般来说，直径为4-6厘米。
在优选的实施方式中，阴道环的外径为44-55毫米。在优选的实施方式中，阴道环的内径为35-42毫米。在优选的实施方式中，阴道环的含药部分的横断面直径为4.5-6.5毫米。
在本发明的一些实施方式中，每个阴道环中可以含有300-800毫克的来曲唑。在优选的实施方式中，每个阴道环中可以含有300-600毫克的来曲唑。
本发明的阴道环的制备过程包括以下步骤：
(1)将来曲唑和表面活性剂进行耦合处理；
(2)将硅橡胶与耦合处理后的产物进行机械混炼，然后挤压成柱型条；
(3)模压并加热成型；
(4)包覆0.02-1mm的硅橡胶。
本发明的阴道环可以用于治疗乳腺癌、非典型子宫内膜增厚或其他妇科相关疾病。本发明的阴道环能够实现持续、恒定、高剂量的药物释放，因此具备了释药恒定、持久，治疗效果明显，副作用小等优点。
附图说明
图1是实施例1所得阴道环的体外释放曲线。
图2是实施例1阴道环的结构示意图。
图3是实施例所得阴道环的体内释放曲线。
具体实施方式
下面结合具体的实施例进一步阐述本发明。但是，应该明白，这些实施例仅用于说明本发明而不构成对本发明范围的限制。下列实施例中未注明具体条件的试验方法，通常按照常规条件，或按照制造厂商所建议的条件。除非另有说明，所有的百分比和份数按重量计。除非另有说明，硅橡胶购自上海橡胶制品研究所。
实施例1：阴道环的制备(1个月)
来曲唑 300mg
普朗尼克-188 50mg
硅橡胶LS-4100 3g
将来曲唑与普朗尼克-188耦合后与硅橡胶在炼胶机内混合均匀，通过硅橡胶专用挤出机注入模具加热成型。
将硅橡胶0.5克溶于10克正己烷，采用涂膜的方法均匀涂膜0.02mm在上述一成型的阴道环外层即可。
实施例2：阴道环的制备(60天)
来曲唑 400mg
十二烷基硫酸钠 100mg
硅橡胶MDX-4200 3g
将来曲唑与十二烷基硫酸钠耦合后与硅橡胶在炼胶机内混合均匀，通过硅橡胶专用挤出机注入模具加热成型。
将硅橡胶0.5克溶于10克正己烷，采用涂膜的方法均匀涂膜0.05mm在上述已成型的阴道环外层即可。
实施例3：阴道环的制备(60天)
来曲唑 400mg
脂肪酸聚甘油酯 100mg
硅橡胶Q7-4840 3g
将来曲唑与脂肪酸聚甘油酯耦合后与硅橡胶在炼胶机内混合均匀，通过硅橡胶专用挤出机注入模具加热成型。
将硅橡胶0.5克溶于10克正己烷，采用涂膜的方法均匀涂膜0.1mm在上述已成型的阴道环外层即可。
实施例4：阴道环的制备(90天)
来曲唑 700mg
OP乳化剂 150mg
硅橡胶Silastic-382 4g
将来曲唑与OP乳化剂耦合后与硅橡胶在炼胶机内混合均匀，通过硅橡胶专用挤出机注入模具加热成型。
将硅橡0.5克胶溶于10克正己烷，采用涂膜的方法均匀涂膜0.5mm在上述已成型的阴道环外层即可。
实施例5：阴道环的制备(90天)
来曲唑 700mg
PVP(聚维酮) 300mg
硅橡胶LS-4100 4g
将来曲唑与PVP(聚维酮)耦合后与硅橡胶在炼胶机内混合均匀，通过硅橡胶专用挤出机注入模具加热成型。
将硅橡0.5克胶溶于10克正己烷，采用涂膜的方法均匀涂膜1mm在上述已成型的阴道环外层即可。
实施例6：来曲唑的体外释放测定
体外释放量、有关物质的量以及含量测定均采用高效液相色谱法(HPLC)进行分析检测。体外释放量检测所用的介质为纯水，有关物质和含量测定所用的介质是甲醇，因此主要进行了高效液相色谱法(二种不同介质)的验证工作。
A.体外释放量检测(以纯水为介质)HPLC方法验证
(1)专属性
在相同的测试条件下，分别取10μl空白阴道环及含药阴道环的体外释放液注入高效液相色谱仪，结果表明空白阴道环不干扰黄体酮的测定。
(2)线性范围
精密称取来曲唑对照品10mg，置于容量瓶中，用甲醇溶解，精密量取适量对照品溶液，用纯水稀释成0.48μg/ml-0.48μg/ml的供试液，分别量取10μl进样，以峰面积(A)为纵坐标、浓度C(μg/ml)为横坐标作回归分析。
线性回归方程为：A＝7033.8C-757.95
相关系数为：γ＝0.9999
结果表明，来曲唑在4.8μg/ml-48μg/ml范围内，峰面积与浓度成线性关系。
(3)定量限
将对照品溶液稀释，使其恰能产生相当于10倍噪声的信号，测定本法的最低检测量为1.06ng。
(4)检测限
将对照品溶液稀释，使其恰能产生相当于3倍噪声的信号，测定本法的最低检测量为0.53ng。
(5)方法的精度
取本品对照品适量，用流动相配成9.6μg/ml溶液，按含量测定项下的方法，连续测定6次，结果表明，其RSD(％)值为1.88，说明本方法的精度很好。
(6)测定法
照高效液相色谱法(中国药典2000版二部VD)测定。
系统适用性试验:用十八烷基键合硅胶为填充剂，以甲醇:水(63:37)为流动相，流速为1.0ml/min，检测波长254nm，理论塔板数按黄体酮峰计算应不低于1000。
对照品溶液制备:取来曲唑对照品适量，精密称定，用甲醇溶解，精密量取对照品液适量，用纯水稀释成10μg/ml的对照品溶液。
分别精密量取对照品溶液和体外释放液各10μl，注入高效液相色谱仪，按外标法以峰面积计算体外释放液中来曲唑的含量。
B.含量测定(以甲醇为介质)HPLC方法验证
(1)专属性
采用含量测定的提取方法，对空白环的甲醇提取液用HPLC法进行测定。结果表明空白环在254nm无紫外吸收，对定量测定没有干扰。
(2)线性范围
精密称取来曲唑对照品适量，用甲醇溶解，配制成11.6-116μg/ml的对照品溶液，量取10μl进样，以峰面积(A)为纵坐标、浓度C(μg/ml)为横坐标作回归分析。
线性回归方程为：A＝7389.2C+36.402
相关系数为：γ＝0.9999
结果表明，来曲唑在11.6μg/ml-116μg/ml范围内，峰面积与浓度成线性关系。
(3)定量限
将对照品溶液稀释，使其恰能产生相当于10倍噪声的信号，测定本法的最低检测量为2.4ng。
(4)检测限
将对照品溶液稀释，使其恰能产生相当于3倍噪声的信号，测定本法的最低检测量为0.48ng。
(5)方法的精度
取本品对照品适量，用流动相配成含来曲唑23.2μg/ml溶液，按含量测定项下的方法，连续测定6次，结果表明，其RSD(％)值为0.21，说明本方法的精度很好。
(6)回收率试验
分别配置80％、100％和120％浓度的样品进行回收率试验，测试结果表明，本品的平均回收率为97.4％，RSD(％)为0.39％，符合回收率要求。
(7)测定法
照高效液相色谱法(中国药典2000版二部VD)测定。
系统适用性试验：用十八烷基键合硅胶为填充剂，以甲醇:水(63:37)为流动相，流速为1.0ml/min，检测波长254nm，理论塔板数按黄体酮峰计算应不低于1000。
对照品溶液及供试品溶液的制备：
对照品溶液：取来曲唑对照品适量，精密称定，用甲醇溶解，稀释，配制成23.2μg/ml的对照品溶液。
供试液：取整只本品，切成多段置于500ml三角瓶中，加入250ml甲醇，超声2小时，转移提取液。残渣再分别用100，100，40ml的甲醇提取，每次超声1小时。合并所有提取液于500ml的量瓶中，甲醇定容，摇匀，精密量取此溶液2.5ml于25ml量瓶中，甲醇定容，再精密吸取上述溶液1.5ml于25ml量瓶中，用甲醇稀释至刻度，摇匀，作为供试液。
照高效液相色谱法，测定来曲唑的含量。
表1显示了采用实施例5的阴道环进行的来曲唑的体外药物释放结果。
表1
Figure BDA0002627531530000091
Figure BDA0002627531530000101
通过表1的结果可知，在最长达90天的时间内，采用本发明的阴道环制剂能够实现持续、恒定、高剂量的药物释放。
实施例7：来曲唑的体内试验
实验设计：本试验有三名受试者，分别为：张梅华(ZMH)，田艳芬(TYF)，刘兴芳(LXF)，每名受试者分别于给药后7d、14d、21d采集血样。其中，张梅华(ZMH)和田艳芬(TYF)采用实施例1的阴道环进行治疗；刘兴芳(LXF)采用实施例5的阴道环进行治疗。
血样处理过程:采用液液萃取的方式进行处理，精密吸取血浆100μL置洁净离心管中，加入内标(来曲唑-d4,5ng/mL)工作液10μL，涡旋1min；用叔丁基甲醚1mL进行提取，涡旋振荡1min，12000rpm(4℃)离心10min分离有机相，移取有机相0.98mL置另一洁净离心管中，45℃氮气吹干，残余物中加100μL 80％甲醇复溶，12000rpm(4℃)高速离心10min后吸取5μl注入液相质谱联用仪中进行分析。
测定条件:色谱柱为ACQUITY UPLC BEH C18(2.1*50mm,1.7μm)；预柱为BEH C18(1.7μm)；流动相为甲醇-10MmNH4Ac水(55:45)；流速为0.3mL/min；柱温为30℃.采用ESI正离子源,MRM多反应监测技术进行检测,检测离子对为来曲唑(+):m/z 286.10-217.15；286.10-190.10；来曲唑-d4(+):m/z 290.20-221.15；290.20-194.20。
测定结果：见表2。
表2：来曲唑阴道环给药后的血样浓度(ng/mL)
Figure BDA0002627531530000111
实验结果：来曲唑阴道环给予三位受试者后，血药浓度在7天、14天、21天实现平稳的浓度，表明药物的恒定释放。
临床实施例1：
患者黄某某患非典型子宫内膜增厚症，内膜厚度为18mm，有高度大出血趋势，并已有多次清宫手术史。采用本发明实施例1的包含来曲唑的阴道环二个月后内膜即恢复至正常状态。
临床实施例2：
患者李某某乳腺癌手术后需长期服用来曲唑每天一片2.5mg，用药周期为5年。该药物的用药周期非常长，而且不能漏服，否则既影响用药效果还增加了副反应。采用本发明实施例5的包含来曲唑的阴道环实现六个月用一次，自取自放。患者感到方便有效。

Claims (9)

1.一种用于治疗乳腺癌和/或非典型子宫内膜增厚的阴道环，包括含药部分和包覆在含药部分上的硅橡胶层；
所述含药部分包含，按含药部分总重量来计，5-60重量％来曲唑、0.5-20重量％生理学上可接受的表面活性剂和余量的硅橡胶；
所述包覆在含药部分上的硅橡胶层厚度为0.02-1毫米。
2.如权利要求1所述的阴道环，其中，所述的生理学上可接受的表面活性剂选自：司盘20-80、苄泽类52-76、OP乳化剂、PEG 400-20000、PVP、普朗尼克-124、普朗尼克-188、十二烷基硫酸钠、十四烷基磺酸钠、十二烷基磺酸钠、三乙醇胺、脂肪酸聚甘油酯或它们的混合物。
3.如权利要求1所述的阴道环，其中，所述硅橡胶选自：HTV、RTV-2、RTV-1或LTV、美国道康宁Silastic-382医用级硅橡胶、美国道康宁Q7医用级硅橡胶系列、美国道康宁植入级MDX系列、医用级硅橡胶LS-4100或它们的硅橡胶。
4.如权利要求1所述的阴道环，其中，所述阴道环包含10至25重量％的来曲唑。
5.如权利要求1所述的阴道环，其中，所述阴道环包含0.5至10重量％的表面活性剂。
6.如权利要求1所述的阴道环，其中，表面活性剂与来曲唑的重量比为1:2至1:5。
7.一种制备如权利要求1所述的阴道环的方法，包括下列步骤：
(1)将来曲唑和表面活性剂进行耦合处理；
(2)将硅橡胶与耦合处理后的产物进行机械混炼，然后挤压成柱型条；
(3)模压并加热成型；
(4)包覆0.02-1mm的硅橡胶。
8.如权利要求1-6中任一项所述的阴道环在制备治疗乳腺癌药物中的应用。
9.如权利要求1-6中任一项所述的阴道环在制备治疗非典型子宫内膜增厚的药物中的应用。
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Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1382500A (zh) * 2001-04-25 2002-12-04 上海市计划生育科学研究所 阴道环制剂及其应用
CN1463762A (zh) * 2002-06-07 2003-12-31 上海市计划生育科学研究所 一种新型阴道环及制备方法
US20080199511A1 (en) * 2004-07-09 2008-08-21 Laboratoire Hra Pharma Sustained Release Compositions Containing Progesterone Receptor Modulators
CN102861374A (zh) * 2011-07-08 2013-01-09 上海市计划生育科学研究所 稳态释药的阴道环
CN103505802A (zh) * 2012-06-18 2014-01-15 国家人口计生委科学技术研究所 米非司酮壳型阴道环制备及其应用
CN109248166A (zh) * 2017-07-13 2019-01-22 国家卫生计生委科学技术研究所 阿那曲唑储库型阴道环的制备及应用

Patent Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1382500A (zh) * 2001-04-25 2002-12-04 上海市计划生育科学研究所 阴道环制剂及其应用
CN1463762A (zh) * 2002-06-07 2003-12-31 上海市计划生育科学研究所 一种新型阴道环及制备方法
US20080199511A1 (en) * 2004-07-09 2008-08-21 Laboratoire Hra Pharma Sustained Release Compositions Containing Progesterone Receptor Modulators
CN102861374A (zh) * 2011-07-08 2013-01-09 上海市计划生育科学研究所 稳态释药的阴道环
CN103505802A (zh) * 2012-06-18 2014-01-15 国家人口计生委科学技术研究所 米非司酮壳型阴道环制备及其应用
CN109248166A (zh) * 2017-07-13 2019-01-22 国家卫生计生委科学技术研究所 阿那曲唑储库型阴道环的制备及应用

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
熊方武等: "《中医临床药物大辞典 化学药卷 上》", 31 August 2018, 中国医药科技出版社 *
虞向阳等: "《肿瘤诊断与治疗实践》", 31 March 2019, 吉林科学技术出版社 *

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