CN105012229A - 克霉唑乳膏剂及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种克霉唑乳膏剂及其制备方法，其中克霉唑乳膏剂包括有以下质量百分比的组分：克霉唑1％、油性基质17～34％、乳化剂4～6％、保湿剂5～10％、防腐剂1.1～3％、络合剂0.03～0.05％、余量为水。该克霉唑乳膏剂将1％浓度的抗菌药克霉唑与具有抗菌活性的防腐剂等组分合理配比，使抗菌药物发挥巨大作用，能增加杀灭滴虫的功效，临床上不仅可用于治疗细菌性阴道炎，还可用于滴虫性、老年性阴道炎及男性龟头炎、阴茎瘙痒等治疗，扩大了治疗范围。

Description

克霉唑乳膏剂及其制备方法

技术领域

本发明涉及一种克霉唑乳膏剂药物，属于药物制剂技术领域，尤其是指一种克霉唑乳膏剂的制备方法。

背景技术

阴道炎症是妇科常见病、多发病，集中在青春期到绝经期前的女性，主要发生于育龄妇女，发病率高达70％以上，直接影响到广大妇女的身心健康、日常生活及工作。其中真菌性阴道炎是临床上最常见的一种阴道炎症，是由真菌在阴道上皮过度生长所致。克霉唑作为吡咯类广谱抗真菌药，对多种真菌尤其是白色念珠菌具有较好抗菌作用，其作用机制是抑制真菌细胞膜的合成，以及影响其代谢过程，克霉唑在体内代谢慢，毒性低，疗效好。目前克霉唑广泛应用于局部治疗念珠菌感染引起的外阴炎、阴道炎，及阴道霉菌病。

市面上克霉唑的制剂有栓剂、膜剂、阴道片、阴道泡腾片、乳膏剂、溶液剂等。阴道用栓剂贮藏不便，要求在30℃以下保存，在一些高热高湿地区使用受到限制；膜剂易从腔道中脱落，且对腔道内膜有刺激性；片剂和泡腾片在使用时存在异物感，固体颗粒难吸收导致药物浓度不均匀，特别是泡腾片需要吸收水份而造成局部干燥；溶液剂携带不便，作用时间短，且难以长时间稳定储存。

而乳膏剂中由于液滴分散度大，药物吸收和药效发挥快，且使用方便，保存时间长，具有一定的优势。但是，目前市面上的克霉唑乳膏剂多为1％克霉唑乳膏剂，由于主药浓度较低，处方配比简单，治疗效果不是特别理想，而若提高主药浓度至3％，则可能会增加副作用及刺激性；同时，常规的乳膏剂制备方法采取水、油相分别加热到一定温度(约80℃)熔融后再混合均匀的方法，存在微生物超标的风险。

发明内容

本发明的目的在于克服现有技术中的缺点与不足，提供一种克霉唑乳膏剂，该克霉唑乳膏剂将1％浓度的抗菌药克霉唑与具有抗菌活性的防腐剂等组分合理配比，使抗菌药物发挥巨大作用，能增加杀灭滴虫的功效，临床上不仅可用于治疗细菌性阴道炎，还可用于滴虫性、老年性阴道炎及男性龟头炎、阴茎瘙痒等治疗，扩大了治疗范围。

本发明的第二个目的在于提供上述克霉唑乳膏剂的制备方法，该制备方法使得克霉唑分散均匀，不沉积、不聚集、不降解，既保持了疗效，又确保其质量的稳定。

为了实现第一个目的，本发明按照以下技术方案实现：

一种克霉唑乳膏剂，其包括有以下质量百分比的组分：克霉唑1％、油性基质17～34％、乳化剂4～6％、保湿剂5～10％、防腐剂1.1～3％、络合剂0.03～0.05％、余量为水。

进一步，所述油性基质为十八醇、或单硬脂酸甘油酯、或白凡士林、或液状石蜡、或至少上述两种基质的组合。

进一步，所述乳化剂为平平加-O。

进一步，所述保湿剂为甘油。

进一步，所述防腐剂为苯甲醇、或醋酸氯己定、或上述两种防腐剂的组合。

进一步，所述络合剂为依地酸二钠。

进一步，所述克霉唑乳膏剂包括有以下质量百分比的组分：克霉唑1％、十八醇3％～6％、单硬脂酸甘油酯6％～10％、白凡士林5％～8％、液状石蜡3％～10％、平平加-O 4％～6％、甘油5％～10％、苯甲醇1％～2％、醋酸氯己定0.1％～1％、依地酸二钠0.03％～0.05％、余量为水。

为了实现第二个目的，本发明按照以下技术方案实现：

一种克霉唑乳膏剂的制备方法，其包括有以下步骤：

S1、制备油相：将油性基质加热至98～100℃，冷却后将克霉唑和苯甲醇加入到油相基质中搅拌混合均匀，备用；

S2、制备水相：将甘油、平平加-O、依地酸二钠、醋酸氯己定和水加热至98～100℃，搅拌均匀，备用；

S3、制备乳膏：在75℃等温条件下，将水相与油相混合均匀，冷却至38℃以下；

S4、灌装：将冷却好的乳膏分装，即得克霉唑乳膏剂。

进一步，所述S1步骤中，克霉唑溶入油性基质中。

进一步，所述S4步骤中，采用一次性无菌推注型管给药包装。

本发明与现有技术相比，其有益效果为：

1、本发明的乳膏剂为水包油型乳膏剂，不像片剂、栓剂、泡腾片需要崩解和融化时间，有一定的粘附性，能均匀分布于皮肤或粘膜表面，直接与病灶的致病菌接触，并使药物的作用时间大于12小时，不破坏皮肤或粘膜的酸碱平衡，且有一定润滑性，可起到保护创面的作用，确保了药物的安全性、有效性和用药的舒适性，提高了患者的依从性，缩短了治疗周期，尤适用于不便使用克霉唑阴道片的阴道干燥者或更年期妇女。

2、本发明采用的制备方法，克服了现有品种的不足，使得克霉唑分散均匀，不沉积、不聚集、不降解，既保持了疗效，又确保其质量的稳定。

为了能更清晰的理解本发明，以下将详细阐述本发明的具体实施方式。

具体实施方式

实施例1

本发明所述的克霉唑乳膏剂，每1000克包括有以下重量的组分：

克霉唑10g、苯甲醇15g、十八醇60g、单硬脂酸甘油酯65g、白凡士林60g、液状石蜡35g、甘油100g、平平加-O40g、醋酸氯己定5g、依地酸二钠0.5g、余量为水。

上述克霉唑乳膏剂的制备方法包括有以下步骤：

S1、取十八醇、单硬脂酸甘油酯、白凡士林、液状石蜡加热至100℃，搅拌使完全熔化，保温十五分钟后冷却至95℃，加入克霉唑和苯甲醇，搅拌使完全溶解，冷却至75℃，备用；

S2、取甘油、平平加-O、依地酸二钠、醋酸氯己定和水加热至100℃，搅拌使完全溶解，保温十五分钟后冷却至75℃，备用；

S3、75℃等温条件下，将S2步骤制备的溶液加至S1步骤制备的溶液中，并随加随搅拌冷却至38℃以下；

S4、将冷却好的乳膏分装进一次性无菌推注型管内，即得克霉唑乳膏剂。

实验比对：

一、均匀度比对。

取栓剂，融化取不同部位5次，阴道泡腾片加少量水取不同部位5次，以及按实施例1的配方制备的样品取不同部位5次，加70％甲醇适量，置50℃水浴中充分振摇5分钟,时时振摇，取出后强烈振摇5分钟，放冷，摇匀，置冰浴中冷却2小时，滤膜滤过，取续滤液放至室温，精密量取10μl，照含量测定的方法试验，记录色谱图。

含量测定法如下：照高效液相色谱法(中国药典2010年版二部附录V D)测定。

色谱条件与系统适用性试验用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以0.05mol/L磷酸二氢钾溶液-甲醇(30:70，用10％磷酸调节pH值至5.7～5.8)为流动相；检测波长为215nm。取克霉唑、二苯基-(2-氯苯基)甲醇对照品适量，加甲醇-水(7:3)溶解并稀释制成每1ml中分别含0.04mg与0.03mg的溶液，精密量取10μl，注入液相色谱仪，理论板数按克霉唑峰计算不低于4000，克霉唑峰与二苯基-(2-氯苯基)甲醇峰的分离度应大于2.0。

测定：精密称取适量(约相当于克霉唑4mg)，置100ml量瓶中，加甲醇56ml，置50℃水浴中加热5分钟，时时振摇，取出后强烈振摇5分钟，加水24ml，摇匀，放冷至室温，用水-甲醇溶液(3:7)稀释至刻度，摇匀，置冰浴中冷却2小时，用0.45μm滤膜滤过，取续滤液放至室温，作为供试品溶液，精密量取10μl，注入液相色谱仪，记录色谱图；另取克霉唑对照品适量，精密称定，加水-甲醇溶液(3:7)溶解并定量稀释制成每1ml中约含0.04mg的溶液，同法测定。按外标法以峰面积计算，其结果如下表1所示。

表1含量均匀度测定结果

从表1可以看出，实施例1的克霉唑乳膏剂的均匀度明显优于栓剂和阴道泡腾片。

二、不溶性颗粒的粒度比对。

取栓剂、阴道泡腾片以及按实施例1的配方制备的样品，与10ml水混合后，采用显微镜法测定不溶性颗粒的粒度，试验结果如表2所示。

表2不溶性颗粒的粒度检测结果

从表2可以看出，实施例1的克霉唑乳膏剂的不溶性颗粒的粒度明显优于栓剂和阴道泡腾片。

三、药物稳定性实验。

有关物质检查测定法如下：照高效液相色谱法(中国药典2010年版二部附录VD)测定。

二苯基-(2-氯苯基)甲醇取本品适量(相当于克霉唑10mg)，精密称定，置50ml量瓶中，加甲醇28ml，置50℃水浴中加热5分钟，时时振摇，取出后强烈振摇5分钟，加水12ml，摇匀，放冷至室温，用水-甲醇溶液(3:7)稀释至刻度，摇匀，置冰浴中放置30分钟，用0.45μm滤膜滤过，取续滤液放至室温，作为供试品溶液。另取二苯基-(2-氯苯基)甲醇对照品适量，精密称定，加水-甲醇溶液(3:7)溶解并定量稀释制成1ml中约含2μg的溶液，作为对照品溶液。照含量测定项下的色谱条件，精密量取对照品溶液与供试品溶液各10μl，分别注入液相色谱仪，记录色谱图至主成分峰保留时间的1.5倍，供试品溶液的色谱图中如有与对照品溶液相应的二苯基-(2-氯苯基)甲醇色谱峰，按外标法以峰面积计算，不得过克霉唑标示量的1.0％。依照药典规定，将克霉唑乳膏影响因素试验、加速试验、长期稳定性考察，对性状、均匀度、分层现象、有关物质、含量进行了考察，各项指标均无明显变化。

表3影响因素试验考察结果

表4 40℃加速试验考察结果

表5长期稳定性考察

四、阴道刺激性实验。

将实施例1的克霉唑乳膏剂进行阴道刺激性试验，证明本发明提供的克霉唑乳膏是无刺激性的，结果如下：

4.1、实验材料

1、药物

①低剂量克霉唑乳膏(治疗浓度)；

②高剂量克霉唑乳膏(2倍治疗浓度)；

③赋形剂：乳白色稠状物。

2、动物

雌性新西兰白兔20只，体重2.0-3.Okg，平均2.52±SDO.26kg，中山医科大学实验动物中心提供。实验前饲养、观察三天。

4.2、实验方法

l、试验分组：将动物分成4组，每组5只。

①药物I组：给予低剂量克霉唑乳膏

②药物Ⅱ组：给予高剂量克霉唑乳膏

③赋形剂组：给予克霉唑基质(赋形剂)乳膏

③空白组：不给软膏，用作平行对照

2、给药方法及观察

将兔仰卧固定于台面上，药物I组、药物II组和赋形剂组分别给予药物或基质各1.Og。给药时使用一次性注射器，除去注射针头，先将药物或基质涂于注射器内，然后缓慢推入阴道内，最后用医用棉签轻轻涂布于阴道粘膜，涂药后固定4小时，放回兔笼单独关养。每次给药后观察动物全身状况，如呼吸、循环、中枢神经系统、四肢活动等变化。多次给药，每日一次，连续二周，于末次给予受试物后24小时处死动物，取出局部阴道组织，观察有无充血，水肿等现象，随后病理取材。

3、病理、组织学检查

每只兔取阴道前壁和后壁组织各1小块(约lcm²)，置于福尔马林液(甲醛：水，1：9V/V)中固定，随即进行病理切片检查。

4.3、实验结果

连续给药二周，所有动物(包括药物组及赋形剂组)全身状况良好，未见任何异常情况。局部阴道粘膜肉眼观察按下列标准判断：

l、充血：充血面积占整个阴道l/3，为“轻度”

充血面积占整个阴道2/3，为“中度”

充血面积覆盖整个阴道，为“重度”

2、水肿：勉强可见，为“轻度”

水肿隆起轮廓清楚，为“中度”

水肿隆起约1mm并扩大，为“重度”

结果显示，赋形剂(基质)组5只兔中，有3只出现轻度充血；治疗浓度药物组(药物I组)5只兔中，有1只出现中度充血，2只轻度充血；高剂量药物组(药物Ⅱ组)5只兔中，有2只出现中度充血.2只轻度充血。见表6。

表6克霉唑乳膏阴道刺激试验肉眼观察结果

备注：“——”未见反应；“+”轻度；“++”中度；“+++”重度

病理组织学检查结果表明，基质组和药物I组动物阴道局部炎症反应轻微；药物Ⅱ组有2只动物炎症反应明显，结果见表7。

表7克霉唑乳膏阴道刺激试验病理检查结果

备注：“——”未见反应；“+”轻度；“++”中度；“+++”重度

连续多次用药治疗浓度的克霉唑乳膏对兔局部阴道组织的刺激性较小，病理检查结果亦提示该药对阴道局部无明显刺激性。

五：临床实验。

根据中山医科大学附属第三医院皮肤性病科、北京医科大学第一医院、广州市妇婴医院妇产科门诊，以及上海五家“三甲”医院：包括复旦大学附属妇产科医院、国际和平妇幼保健院、上海市第一妇婴保健院、上海市瑞金医院妇产科、上海市第一人民医院妇产科，共646例各种阴道炎患者的临床疗效观察表明，本发明提供的克霉唑乳膏具有很高的治愈率，临床资料如下：

5.1、受试对象：

1.无克霉唑过敏史者。

2. 18岁以上有性生活史的妇女。

3.白带化验找到毛滴虫、霉菌或阴道清洁度检查为Ⅲ度以上者。

4.近3个月无滴虫性阴道炎、霉菌性阴道炎并反复感染用药史者。

5.同意加入本试验者。

6.就诊前3个月未曾接受全身抗真菌治疗或1个月内未曾接受过外用抗真菌药物治疗者。

7.未患有严重心、肝、肾及血液系统疾病患者。

8.非妊娠期、哺乳期妇女。

9.能随访者。

10.未伴有其他性传播疾病者。

5.2、给药方法：

嘱患者每晚阴道内用药，每日一次(约5g)，连续用药7天为一疗程。

5.3、疗效判定：

以末次用药停经后随访结果判定疗效。

判定标准：

1.治愈：症状、体征完全消失，分泌物性质正常，镜检(-)。

2.显效：症状、体征大部分消失，镜检(-)。

3.有效：症状、体征有所改善，镜检(+)。

4.无效：症状、体征较用药前无改变，镜检(+).

5.起效：治愈+显效+有效。

结果如表8。

表8克霉唑乳膏治疗各类阴道炎疗效观察

结论：8家医院共646例临床验证结果表明，用本发明实施例1的配方制备的样品，每日5g，阴道给药，连续7天，治疗霉菌性阴道炎、滴虫性阴道炎和细菌性阴道炎有确切疗效，且无明显副作用，总有效率达96％；且该药起效快，一般用药后3天症状基本消失。且采用独特的一次性推注器包装，卫生、使用方便，使患者用药依从性增强。

本发明并不局限于上述实施方式，如果对本发明的各种改动或变型不脱离本发明的精神和范围，倘若这些改动和变型属于本发明的权利要求和等同技术范围之内，则本发明也意图包含这些改动和变型。

Claims (10)

1.一种克霉唑乳膏剂，其特征在于包括有以下质量百分比的组分：

克霉唑1％、油性基质17～34％、乳化剂4～6％、保湿剂5～10％、防腐剂1.1～3％、络合剂0.03～0.05％、余量为水。

2.根据权利要求1所述克霉唑乳膏剂，其特征在于：所述油性基质为十八醇、或单硬脂酸甘油酯、或白凡士林、或液状石蜡、或至少上述两种基质的组合。

3.根据权利要求1所述克霉唑乳膏剂，其特征在于：所述乳化剂为平平加-O。

4.根据权利要求1所述克霉唑乳膏剂，其特征在于：所述保湿剂为甘油。

5.根据权利要求1所述克霉唑乳膏剂，其特征在于：所述防腐剂为苯甲醇、或醋酸氯己定、或上述两种防腐剂的组合。

6.根据权利要求1所述克霉唑乳膏剂，其特征在于：所述络合剂为依地酸二钠。

7.根据权利要求1所述克霉唑乳膏剂，其特征在于：所述克霉唑乳膏剂包括有以下质量百分比的组分：

克霉唑1％、十八醇3％～6％、单硬脂酸甘油酯6％～10％、白凡士林5％～8％、液状石蜡3％～10％、平平加-O 4％～6％、甘油5％～10％、苯甲醇1％～2％、醋酸氯己定0.1％～1％、依地酸二钠0.03％～0.05％、余量为水。

8.如权利要求7所述克霉唑乳膏剂的制备方法，其特征在于包括有以下步骤：

S1、制备油相：将油性基质加热至98～100℃，冷却后将克霉唑和苯甲醇加入到油相基质中搅拌混合均匀，备用；

S2、制备水相：将甘油、平平加-O、依地酸二钠、醋酸氯己定和水加热至98～100℃，搅拌均匀，备用；

S3、制备乳膏：在75℃等温条件下，将水相与油相混合均匀，冷却至38℃以下；

S4、灌装：将冷却好的乳膏分装，即得克霉唑乳膏剂。

9.根据权利要求8所述克霉唑乳膏剂的制备方法，其特征在于：所述S1步骤中，克霉唑溶入油性基质中。

10.根据权利要求8所述克霉唑乳膏剂的制备方法，其特征在于：所述S4步骤中，采用一次性无菌推注型管给药包装。