CN101919807A

CN101919807A - 栓剂组合物

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Publication number: CN101919807A
Application number: CN2010102283505A
Authority: CN
Inventors: 钟术光
Original assignee: Individual
Current assignee: Individual
Priority date: 2010-07-16
Filing date: 2010-07-16
Publication date: 2010-12-22
Anticipated expiration: 2030-07-16
Also published as: CN101919807B

Abstract

本发明揭示了一种性能改善的栓剂组合物，该栓剂组合物包含一种脂肪族栓剂基质、单癸酰基丙三醇、单月桂酰基丙三醇、聚氧化乙烯及分子结构中含有聚氧乙烯基及C8-C24烷基的栓剂基质和一种栓剂药物。该栓剂组合物生产重现性被改善；保留值差异性被改善；“内腔给药保留基质”的作用被增强；稳定性被改善，如融变性能改变、释药速率变慢及“泛霜”现象等问题被阻止或缓解；栓剂组合物的释药性能被改善，栓剂组合物液化或胶化速度加快，更强的耐盐、耐酸性能；更好的生物相容性；等等。

Description

栓剂组合物

技术领域

本发明涉及一种性能改善的栓剂组合物。更具体地说，本发明涉及一种性能改善的栓剂组合物，该栓剂组合物包含一种脂肪族栓剂基质、单癸酰基丙三醇、单月桂酰基丙三醇、聚氧化乙烯及分子结构中含有聚氧乙烯基(-(CH₂CH₂O)_n-)及C8-C24烷基的栓剂基质和一种栓剂药物。

技术背景

美国专利US6210698B1揭示了一种栓剂组合物包含(A)一种脂肪族栓剂基质，(B)单癸酰基丙三醇，(C)单月桂酰基丙三醇，(D)一种不溶于脂肪族基质的粉末和(E)一种栓剂药物，及(F)一种“内腔给药保留基质”。该栓剂在干燥贮存条件保持高于体温的熔点并且在贮存期间保持稳定不熔化，当它被插入体腔时，它很快地熔化或胶化。栓剂组合物包含的“内腔给药保留基质”允许药物保留在给药部位如体腔较低部位的治疗点周围，防止或减少药物流失，以便药效进一步发挥，该成分实例包括丙烯酸聚合物、杂多碱金属盐、层状的硅酸盐矿物质、淀粉丙烯酸酯、聚乙烯醇、果胶、纤维素衍生物(甲基纤维素、羧甲基纤维素等)，聚乙烯吡咯烷酮、芽霉菌糖和西黄蓍胶。

该栓剂组合物有较多的优点，但也有一些较严重缺陷，仍有较大的技术改进空间。

如：(1)、该技术栓剂中的基质成分“内腔给药保留基质”及不溶于脂肪族基质的粉末与脂肪族基质相溶性不好，而且熔融的脂肪族基质粘度很大，二者不易混合均匀，在生产及较高温度下贮藏(如发生基质熔化)过程中可能产生沉淀，出现局部含量有的相对较高、有的相对较低，此外，该粉末的粒径等特性存在批与批间及颗粒与颗粒间的差异，这些因素易导致栓剂组合物生产重现性较差及“内腔保留”作用等出现差异性。

(2)、一般选用的“内腔给药保留基质”，如丙烯酸聚合物、淀粉丙烯酸酯等，易发生“盐中毒”效应及“凝胶阻塞”效应，使其“内腔给药保留”等作用下降。此处“盐中毒”效应(下方中的含义同此)是指与水接触可溶胀的有机聚合物如丙烯酸聚合物等在含有电解质的水溶液如生理盐水、尿液、经血、阴道中的体液、直肠中的体液中的吸水、溶胀、粘附等特性相对于去离子水大大降低的现象；此处“凝胶阻塞”效应(下方中的含义同此)是指与水接触可溶胀的有机聚合物粒子被润湿并且粒子溶胀，抑制了流体向粒子的其它区域如内部转移并抑制了粒子进一步溶胀的现象，就如同形成所谓“未和开的面团”的现象。产生凝胶堵塞现象的主要原因是膨润后的颗粒之间的空隙减少及粘性增加。此外，一般选用的离子型“内腔给药保留基质”，如丙烯酸聚合物、淀粉丙烯酸酯等，其性能还受酸碱度的影响，如在酸性环境例如阴道中，其性能大幅下降，从而使其“内腔给药保留”等作用也大幅下降。

(3)、更重要的是，该技术选用的与水接触溶胀能力较强的及粘膜贴附能力较强的有机聚合物，如丙烯酸聚合物(如聚丙烯酸钠)、淀粉丙烯酸酯等具有快速高强度的吸水能力，能使与该药物载体接触的或与该药物载体邻近的粘膜较快速的失水，引发局部较强烈的“干燥”，从而引起局部较强的刺激性、患者感到局部的较强的不适(如刺痛感)等生物不相容性问题。

(4)、此外，该技术栓剂在贮藏期中可能熔点上升，融变性能改变如体温下不能融变，释药速率改变，以致影响其疗效。已证实，该技术栓剂中的基质成分脂肪酸甘油酯在制备和贮藏过程中，易发生多晶型转变。制成初期，基质是非稳定晶型(A型)，贮藏后，逐渐转变成稳定的晶型(B型)。由于晶型的转变，物理性质发生变化，如熔点增高2-3℃，软化时间延长、融变时间延长(通常超过30min)，释药速率变慢。

(5)、还有，该技术栓剂在贮藏过程中，尤其是包装不完好时，在高湿度环境下，栓剂中的亲水性较好、亲油性较差的“内腔给药保留基质”、不溶于脂肪族基质的粉末及药物粉末等成分，可能从栓剂中析出，在栓剂表面形成一层霜一样的东西，即出现所谓的“泛霜”现象，以致影响其疗效。

因此，现实中还需要性能更优异的栓剂。

发明目的

本发明针对上述技术的缺陷及其他缺陷，对其进行技术改进，使其获得更好的性能。

具体说来，本发明的一主要目的就是提供一种性能改善的栓剂组合物，其“内腔给药保留”作用被增强。

本发明的另一主要目的就是提供一种性能改善的栓剂组合物，其保留值(作用)差异性被改善。

本发明的另一主要目的就是提供一种性能改善的栓剂组合物，其生产重现性被改善。

本发明的另一主要目的就是提供一种性能改善的栓剂组合物，其稳定性被改善，如其融变性能改变、释药速率变慢、“泛霜”现象等问题被缓解或解决。

本发明的另一主要目的就是提供一种性能改善的栓剂组合物，其释药性能被改善，如其融变性能的改善、其释药过程受电解质溶液及酸碱度的影响被降低。

具体说来，本发明的一主要目的就是提供一种性能改善的栓剂组合物，其生物相容性被改善。

其他目的参见下列的说明书。

发明内容

本发明涉及一种性能改善的栓剂组合物，该栓剂组合物包含一种脂肪族栓剂基质，单癸酰基丙三醇(monodecanoyl-glycerol)，单月桂酰基丙三醇(monolauroyl-glycerol)，聚氧化乙烯，一种分子结构中含有聚氧乙烯基(-(CH₂CH₂O)_n-)及C8-C24烷基的栓剂基质，和(F)一种栓剂药物。

本发明使用的术语“一种”是指至少包含一种，可以为一种、二种或更多种。

本发明使用的术语“包含”及“含有”是指包括但不限于或除了此物还可以包含其他成分等类似的含义。

本发明使用的术语“活性成分”、“生物活性成分”、“药用活性组分”、“活性物”、“活性剂”及“生物活性物质”、“药物”等是指任何物质当其施予活体时具有可检测的生物效应包括任何生理学的、诊断的、预防性的或药理学效应。此术语旨在包括但不限于任何药学的、治疗学的、预防性的、营养学的物质。

发明详述

下面对上述栓剂组合物作详细的说明。

用于本发明的脂肪族栓剂基质可以是脂肪酸甘油脂，例如脂肪酸甘油一酯、脂肪酸甘油二酯、脂肪酸甘油三酯及它们的混合物，此处所述脂肪酸通常为碳原子数为C10-C18的纯或混合脂肪酸，更佳地碳原子数为C14-C18的纯或混合脂肪酸，例如从椰子油、橄榄油中获得的植物脂肪酸。这些脂肪酸甘油脂的熔点通常不低于温度25℃，较佳地不低于37℃，但较佳地不高于45℃，更佳地不高于42℃。可用于本发明的脂肪酸甘油脂的实例如

(Gattefosse Co.，Ltd制造)，(Dynamic Nobel Chemicals Co.Ltd制造)，Pharmasol(Nippon Oils and Fats制造)，

(Aarhus制造)，

或

(Karlshamns制造)

(Cognis制造)，

(Stepan制造)。

在本发明，栓剂组合物基质中还含有单癸酰基丙三醇(单癸酸甘油酯，熔点44-46℃，能在温水中分散)及单月桂酰基丙三醇(甘油单月桂酸酯，熔点62-63℃，能在温水中分散)，它们在体外具有较高的熔点而在体内具有较低(低于体温)的熔点，因而可使栓剂组合物具有较好的耐候性及较好的释药性。

本发明人，惊讶地发现在上述栓剂组合物基质加入聚氧化乙烯及分子结构中含有聚氧乙烯基(-(CH₂CH₂O)_n-)及C8-C24烷基的栓剂基质，如聚山梨醇酯61、聚山梨醇酯65、聚乙二醇(30)硬脂酸酯、聚乙二醇(40)硬脂酸酯后，或者说用它们替换原来的“不溶于脂肪族基质的粉末”及“内腔给药保留基质”后，新的栓剂组合物性能出现了极大的改善：栓剂组合物生产重现性被改善；栓剂组合物的保留值差异性被改善；栓剂组合物的“内腔给药保留基质”的作用被增强；栓剂组合物的稳定性被改善，如融变性能改变、释药速率变慢及“泛霜”现象等问题被阻止或缓解；栓剂组合物的释药性能被改善，栓剂组合物液化或胶化速度加快；等等。

聚氧化乙烯是一种耐酸又耐碱的、相对较低的吸水性及适度的溶胀性(溶胀约2-8倍)的、具有粘膜贴附性且对粘膜无刺激性及过敏性的生物相容性相对较好的高分子树脂，因而特别适合本发明作“内腔给药保留基质”。

据信，聚氧化乙烯在本发明中除了起“内腔给药保留”、调节药物释放速率作用外，主要作用为：与分子结构中含有聚氧乙烯基(-(CH₂CH₂O)_n-)及C8-C24烷基的栓剂基质一起有效避免或缓解栓剂组合物的生产重现性差、保留值重现性差及融变性能改变、释药速率变慢及“泛霜”现象等问题，促进栓剂组合物的快速液化或胶化等。

分子结构中含有聚氧乙烯基(-(CH₂CH₂O)_n-)及C8-C24烷基的栓剂基质，如聚山梨醇酯61、聚山梨醇酯65、聚乙二醇(30)硬脂酸酯及聚乙二醇(40)硬脂酸酯是一种优良的无毒性的对粘膜无刺激性的栓剂基质成分，不但与脂肪酸甘油脂有良好相容性，可以以胶束等形态均匀地分散于基质脂肪酸甘油脂中，又可均匀分散于约温度37℃的温水中或溶于水，而且还具有适宜的溶点等物理性质。

据信，分子结构中含有聚氧乙烯基(-(CH₂CH₂O)_n-)及C8-C24烷基的栓剂基质在发明中主要作用为：提高聚氧化乙烯的“内腔给药保留”作用；促进聚氧化乙烯在上述油性基质中均匀分散，缓解或避免栓剂组合物生产重现性差、保留值重现性差、融变性能改变、释药速率变慢及“泛霜”现象等问题；促进栓剂组合物的快速液化或胶化。此外，它们还兼作栓剂组合物基质成分。

分子结构中含有聚氧乙烯基(-(CH₂CH₂O)_n-)及C8-C24烷基的栓剂基质，如聚山梨醇酯61、聚山梨醇酯65、聚乙二醇(30)硬脂酸酯及聚乙二醇(40)硬脂酸酯具有非常适宜的特性如适宜的溶点、溶解性等物理特性、释药特性、生物相容性，在栓剂基质中的比例可几乎不受限制或者高比例地应用，故相对于普通表面活性剂可以更有效地起发挥表面活性剂缓解、减轻聚氧化乙烯可能发生的“盐中毒”效应及“凝胶阻塞”效应的作用，更有效地提高聚氧化乙烯的功能。

据信，分子结构中含有聚氧乙烯基(-(CH₂CH₂O)_n-)及C8-C24烷基的栓剂基质与聚氧化乙烯含有相同的基团-OCH₂CH₂-，二者间能形成较强的缔合物，能互相间产生协同作用，能提高各自的作用，能促进聚氧化乙烯在上述脂肪酸甘油脂等油性基质分散均匀，克服聚氧化乙烯在上述油性基质分散较难均匀等缺陷，形成均匀或基本均匀的基质，特别是含有单癸酰基丙三醇及单月桂酰基丙三醇的栓剂基质。因而，有利于有效避免或缓解栓剂组合物生产重现性差、保留值重现性差等问题并提高其”内腔给药保留”作用。

据信，由于分子结构中含有聚氧乙烯基(-(CH₂CH₂O)_n-)及C8-C24烷基的栓剂基质与聚氧化乙烯间形成的缔合物能均匀或基本均匀地分布于上述脂肪酸甘油脂等油性基质中，这种缔合物在上述脂肪酸甘油脂等油性基质中的“游走性”被降低了，相对于单纯的上述基质型表面活性剂在其中的“游走性”，增强了对原有晶体或晶型结构的稳定作用，能更有效地阻止或延缓其晶型转变，从而可以进一步地改善或提高其稳定性，如融变性能的稳定性，避免或缓解栓剂组合物融变性能改变而引起的释药速率变慢等问题。

同理，由于分子结构中含有聚氧乙烯基(-(CH₂CH₂O)_n-)及C8-C24烷基的栓剂基质与聚氧化乙烯间形成的缔合物有较强的亲水性及适宜的亲油性，能与药物载体中的亲水性较好、亲油性较差的成分如“内腔给药保留基质”(聚氧化乙烯)及亲水性药物等通过氢鍵等分子间作用力形成结合力更强的缔合物，增大其从油性基质“溢出”的能量壁垒，从而降低其从油性基质析出的可能性，缓解“泛霜”现象。

用于本发明的分子结构中含有聚氧乙烯基(-(CH₂CH₂O)_n-)及C8-C24烷基的栓剂基质的烷基优选为C12-C18，其优选实例如聚山梨醇酯61、聚山梨醇酯65、聚乙二醇(30)硬脂酸酯、聚乙二醇(40)硬脂酸酯及其混合物，其中，聚山梨醇酯61或/和聚乙二醇(40)硬脂酸酯为更优选。

在本发明中的栓剂组合物，通常选用分子量为5万-700万的聚氧化乙烯，较佳地为分子量为10万-500万的聚氧化乙烯。当栓剂组合物为常规方式(非缓释方式，含速释方式)释药的栓剂时，优选分子量为5万-40万(不含)的聚氧化乙烯，优选分子量为8万-35万的聚氧化乙烯；为缓释方式释药的栓剂时，优选分子量为40万-700万的聚氧化乙烯，更优选分子量为60万-500万的聚氧化乙烯。

为了让聚氧化乙烯被上述基质型表面活性剂较充分或较完全地胶束化(缔合)，更好地发挥上述作用，聚氧化乙烯与分子结构中含有聚氧乙烯基(-(CH₂CH₂O)_n-)及C8-C24烷基的栓剂基质在栓剂组合物中应用适宜比例通常为1∶500-1∶1，较佳地1∶100-1∶3，更佳地1∶50-1∶5。

任何药物或活性成分都可以用于本发明。合适用于本发明的药物可以选自，但不局限于此：适合腔道给药的肾上腺皮质激素、局部麻醉剂、解热/镇痛/消炎药、消炎/止痒药、伤口愈合剂、维生素、磺胺类药、抗生素、抗真菌剂、杀菌剂、抗病毒药、血管收缩药、抗组胺药、麻醉剂、收敛剂、避孕剂、终止妊娠药、排便促进剂、催眠镇静剂、抗焦虑药、抗癫痫剂、兴奋提神剂、抗震颤麻痹药、中枢神经系统作用药、镇痛剂、骨骼肌松弛药、植物神经药、解痉剂、抗眩晕药、止吐剂、强心剂、抗心律失常药、利尿剂、抗高血压药、冠状血管舒张药、外周血管舒张药、抗高脂血药、呼吸加速剂、β2受体激动剂、抗美尼尔氏症药、抗肿瘤剂、止泻/肠功能调节剂、溃疡性结肠炎治疗剂、消化溃疡治疗剂、抗性功能障碍药、引产药、驱肠虫药、支气管扩张药、生物制品或肽类、抗变态反应药、泻剂、灌肠剂、利胆药、除肾上腺皮质激素以外的多种激素及中草药及其提取物中的至少一种或它们的混合物如化学药复方制剂、化学药/中草药复方制剂及中草药(复方)制剂。

关于复合在本发明栓剂组合物中的具体药物，其例证可以是选自下列的一种或多种药物，但不局限于这些：

肾上腺皮质激素，例如乙酸泼尼松龙、泼尼松龙、乙酸氢化可的松、氢化可的松、乙酸可的松、可的松、乙酸地塞米松、地塞米松、乙酸曲安西龙；

局部麻醉剂，例如盐酸利多卡因、利多卡因、盐酸狄布卡因、狄布卡因、盐酸普鲁卡因、普鲁卡因、盐酸丁卡因、丁卡因、盐酸氯普鲁卡因、氯普鲁卡因、盐酸布比卡因、布比卡因、盐酸丙帕卡因(propalacaine)、丙帕卡因、盐酸美普卡因((mepurylcaine)、美普卡因、甲哌卡因、氨基苯甲酸乙酯、奥索卡因(orsocaine)，羟乙卡因、乙基氨基苯甲酸酯、盐酸对丁氨基苯甲酰二乙氨基乙醇、氧化聚乙氧基癸烷或东花劳属提取物；

解热/镇痛/消炎药，例如阿司匹林、对乙酰氨基酚、甲芬那酸、乙酰胺基苯、非那西汀、双氯芬酸钠、双氯芬酸钾、吲味美辛、盐酸丁丙诺啡、异丁苯丙酸、甲灭酸、氨基比林、苯酮苯丙酸、吡氧噻嗪、布洛芬、右旋布洛芬、萘普生、柳氮磺吡啶、美沙拉秦、酮洛芬、美洛昔康、盐酸苄达明、乙水杨胺和吡罗昔康；

消炎/止痒药，例如甘草次酸、盐酸溶菌酶、二甲异丙基薁、鱼石脂、樟脑、克罗他米通、氯化溶菌酶、三苄糖苷、硫酸铝钾、紫草根提取物、rosskastanien提取物、北美金缕梅(witchhacel)提取物、加工的cana Brava、精制卵黄卵磷脂、卵黄油、d-樟脑、dl-樟脑、薄荷油、l-薄荷醇、dl-薄荷醇、桉树油；

维生素，例如乙酸生育酚、生育酚、维生素D2、棕榈酸视黄醇、乙酸视黄醇、盐酸吡哆辛、盐酸吡哆胺、磷酸吡哆胺、盐酸吡哆醛、磷酸吡哆醛、核黄素、丁酸核黄素、维生素A油、维生素C、维生素B6、维生素E乙酸酯、高级肝油或肝油；

磺胺类药，例如磺胺嘧啶、磺胺索嘧啶、磺胺索嘧啶钠、高磺酰胺、磺胺异二甲嘧啶、磺胺异二甲嘧啶钠、氨苄磺胺；

抗生素或抗真菌剂，例如头孢菌素类如头孢唑肟钠，青霉素类如氨苄青霉素钠，喹诺酮类如诺氟沙星、氧氟沙星、盐酸环丙沙星、乳酸环丙沙星、甲磺酸培氟沙星、乳酸左氧氟沙星，大环内酯类如红霉素，四环素类如四环素、盐酸四环素、盐酸土霉素，抗真菌类如克霉唑、咪康唑、替硝唑、硝酸咪康唑、硝酸益康唑、特康唑、酮康唑、硝酸布康唑、硝酸舍他康唑、氧康唑、硝酸异康唑、曲古霉素、制霉素、那他霉素、环吡酮胺、硝呋太尔、氯苯甲氧咪唑、硝酸氯苯甲氧咪唑、双氯苯咪唑、硝酸双氯苯咪唑、氯三苯甲基咪唑、联苯苄唑、盐酸特比萘芬和盐酸布替萘芬，其他抗生素如硫酸链霉素、硫酸庆大霉素、盐酸林可霉素、克林霉素磷酸酯、硫酸新霉素、两性霉素B、硫酸卡那霉素、甲硝唑、奥硝唑、塞克硝唑、氯霉素、呋喃妥因、黄藤素、苦参碱、鱼腥草素钠、匹马菌素；

杀菌剂，例如利凡诺、醋酸氯己定、聚氨乙基甘氨酸烷基酯、异丙基甲酚、鲸蜡基吡啶鎓氯、地喹氯铵、氯化小檗碱、苯扎氯铵、盐酸氯己定、溴化十六烷基三甲铵、氯化十氢化萘、苯酚、雷琐辛、聚甲酚磺醛、聚维酮碘；

收敛剂，例如氧化锌、鞣酸、白蛋白鞣酸酯和硫酸钾铝；

创伤愈合促进剂，例如尿囊素和氯羟尿囊素铝；

血管收缩药，例如盐酸肾上腺素、盐酸麻黄碱、盐酸四氢唑啉、盐酸萘唑啉、盐酸苯福林、盐酸dl-甲基麻黄碱和盐酸羟甲唑啉；

抗组胺药，例如苯海拉明、盐酸苯海拉明、苯海拉明鞣酸盐、苯海拉明月桂基硫酸盐、氯苯吡胺马来酸盐或盐酸二苯拉林；

麻醉剂，例如盐酸吗啡、盐酸乙基吗啡、硫酸吗啡、磷酸可待因、磷酸二氢可待因、盐酸可卡因或盐酸哌替啶；

避孕剂，例如扁桃酸、壬苯醇醚；

终止妊娠药，例如卡前列甲酯、地诺前列酮；

排便促进剂，例如比沙可啶、甘油；

消化溃疡治疗剂，例如红古豆醇酯；

止吐剂，例如多潘立酮、盐酸昂丹司琼；

孕激素类药，例如黄体酮；

抗性功能障碍药，例如前列地尔、甲磺酸酚妥拉明；

驱肠虫药，例如双羟萘酸噻嘧啶、盐酸左旋咪唑栓；

抗病毒药，例如齐多夫定；

孕激素类药，例如黄体酮；

雌激素类药，例如雌三醇、雌二醇、普罗雌烯；

引产药，例如前列腺素E2；

甾体激素类，例如达那唑；

溃疡性结肠炎治疗剂，例如美沙拉秦；

镇痛剂，例如硫酸吗啡、盐酸曲马多；

抗美尼尔氏症药，例如碳酸氢钠；

抗肿瘤剂，例如5-氟尿嘧啶和替加氟；

β2受体激动剂，例如盐酸克仑特罗；

抗惊厥、癫痫药，例如丙戊酰胺；

支气管扩张剂，例如氨茶碱；

生物制品类，例如重组人干扰素α2a、重组人干扰素α2b、肽类如胰岛素、重组人粒细胞巨噬细胞刺激因子、乳酸菌。

可用于本发明的化学药复方制剂、化学药/中草药复方制剂的实例如下列的已在市场上销售的复方制剂，但不限于此：

甲硝唑呋喃唑酮栓、硝呋太尔-制霉素阴道栓、复方角菜酸酯栓、复方阿托品麻黄碱栓、复方次没食子酸铋栓、复方次没食子酸铋栓Ⅱ、复方醋酸氯己定栓、复方莪术油栓、复方甲硝唑栓、复方角菜酸酯栓、复方氯己定甲硝唑栓、复方氯霉素栓、复方萘普生栓、复方小儿退热栓、复方盐酸克仑特罗栓、吲哚美辛三七冰片栓、吲哚美辛沙丁胺醇栓、复方氯霉素阴道栓、硝酸芬替康唑阴道栓、吲哚美辛呋喃唑酮栓、混合雌激素阴道栓、氯喹那多-普罗雌烯阴道栓、美辛唑酮栓(吲哚美辛/呋喃唑酮)、三维制霉素栓、复方碳酸氢钠栓、复方新霉素阴道栓、克林霉素甲硝唑阴道栓、导便栓、扁桃酸避孕栓、双唑泰栓、双唑泰棉栓。

可用于本发明的中草药制剂的实例如下列的已在市场上销售的复方制剂，但不限于此：

前列安栓、前列通栓、前列闭尔通栓、祛腐二香栓、消痔栓、安宫牛黄栓、百仙妇炎清栓、保妇康栓、参芪温阳栓、肠舒通栓、妇康栓、妇宁栓、妇炎康栓、妇炎灵栓、妇炎平栓、肛泰栓、宫方润肠栓、宫颈癌栓、宫颈炎康栓、化瘀止痛栓、化痔栓、解毒活血栓、九华痔疮栓、康妇消炎栓、康复灵栓、苦参栓、坤净栓、裸花紫珠栓、灭滴栓、牛黄痔清栓、盆炎清栓、普济痔疮栓、三味痔疮栓、麝香痔疮栓、双黄连栓、小儿解热栓、小儿清热化痰栓、小儿消炎栓、熊胆栓、熊胆痔灵栓、野菊花栓、银翘双解栓、止带消糜栓、治糜灵栓、妇必舒阴道栓、复方大青叶栓、复方芙蓉泡腾栓、复方沙棘籽油栓、复方藤果痔疮栓、百艾栓、柏参妇炎栓、冰茶栓、冰玉洁栓、博性康栓、藏妇康栓、柴胡栓、肠易通栓、地榆消痔栓、蝶脉通栓胶囊、凤花洁阴栓、妇得康泡腾栓、妇宁泡腾栓、妇清雪莲栓、妇舒乐栓、妇炎洁栓、妇炎停栓、妇炎消栓、妇阴舒栓、复方沙棘籽油栓、复方消痔栓、复方小儿退热栓、宫颈宁栓、红核妇洁栓、黄柏治糜栓、洁尔阴栓、结肠炎栓、金菊栓、苦丁香通气栓、龙血竭栓、牛黄前列康栓、前列活血栓、前列泌尿栓、前列宁栓、祛栓灵胶囊、赛霉安阴道栓、赛霉安痔疮栓、蛇黄栓、肾康栓、舒安卫生栓、舒妇栓、舒康栓、痛可栓、瓦松栓、消糜栓、元胡止痛栓、止痛栓、痔疮栓、裸花紫珠栓。

以栓剂组合的总重量为基础：脂肪族栓剂基质含量通常为15-85％(重量/重量，以下相同)，优选的含量为25-60％；单癸酰基丙三醇的含量通常为0.1-30％，优选的含量为3-10％；单月桂酰基丙三醇的含量通常为5-70％，优选的含量为10-50％；聚氧化乙烯的含量通常为0.1-20％，优选的含量为0.5-10％；分子结构中含有聚氧乙烯基(-(CH₂CH₂O)_n-)及C8-C24烷基的栓剂基质的含量为通常5-50％，优选的含量为10-30％；和栓剂药物的含量为0.1-20％。

本发明涉及的栓剂组合物除了上述基质成分外，必要时还可以加入其他添加剂。其他添加剂包括但不限于水溶性或非水溶性填充剂、表面活性剂、抗氧剂、防腐剂、着色剂等。这些添加剂用量通常为0.1-10％，以药物载体的总重量为基础，但不受此限制，视实际需要而定。

在贮存时期，本发明涉及的栓剂组合物具有的熔点优选约40-55℃，较佳地40-45℃，当插入体腔时，其优选的熔点大约为32-37℃，较佳地35-37℃。

本发明涉及的栓剂组合物的释药速率可通过调整上述栓剂组合物基质成分的比例来调整，特别是聚氧化乙烯的种类及用量与分子结构中含有聚氧乙烯基(-(CH₂CH₂O)_n-)及C8-C24烷基的栓剂基质的用量。

本发明涉及的栓剂组合物除了为常规方式(非缓释方式，含速释方式)释药的栓剂，也可以缓释方式释药的栓剂，其制剂应用形式的实例包括直肠给药栓剂、阴道给药栓剂、尿道给药栓剂或耳道给药栓剂，较佳地为阴道给药栓剂。用于本发明栓剂的外形没有特别的限制，只有适合临床应用就行，合适用于本发明栓剂的外形的例子如片形、丸形、棱形、铅笔形、球形、弹头形、圆锤形、鱼雷形、卵状或鸭咀形等等。

本发明涉及的栓剂组合物以常规方法生产，只有适合生产实际就行。如一方法实例为，首先，把脂肪族栓剂基质、单癸酰基丙三醇、单月桂酰基丙三醇、聚氧化乙烯及分子结构中含有聚氧乙烯基(-(CH₂CH₂O)_n-)及C8-C24烷基的栓剂基质以熔融态混合在一起；接着把药物和或其他成分加入并搅拌至均匀混合，接着，所生成的混合物被装入容器，成形，等等，成形物被冷却固化。

本发明相对以往的技术至少具有下列之一优势：

1)、更强的“内腔给药保留基质”的作用；

2)、更低的保留值差异性；

3)、较好的生产重现性；

4)、更好的融变性能，更好的释药性能；

5)、更高的稳定性；

6)、更好的生物相容性；

7)、更强的耐盐、耐酸性能。

由此已详细地描述了本发明，对本领域技术人员而言在本发明的范围内显然还可有各种改变，本发明并不受说明书所述的限制。

附图说明

附图1：栓剂软化时间测定装置

实施例

下非选择性实施例进一步描述了本发明范围内的优选实施例。在本发明的范围内这些实施例还可有许多变化。

实施例1

实施例2

实施例3

实施例4

实施例及对照例制备方法：

往加热(50-80℃)熔化的脂肪族栓剂基质(Pharmasol B 115或者Witepsol H15)中加入其它成分，同时不断搅拌并使其分散均匀。冷却至大约50℃时，混合物被注入到栓剂容器并进一步冷却成形给出栓剂。

检验例1：栓剂熔点及软化时间的测定

样品：

实施例1、2及对照例1、2的刚制备好的栓剂产品及25-26℃避光条件下放置3个月完全密闭包装的栓剂产品被用做为样品。

栓剂熔点检验方法：

按如下的方法被测定：Muranishi等人的方法[“Zazai：Seizai kara Rinsho Oyo制备栓剂：取自门疹应用生产)”，p.64，1985，Nanzan-do]，带用一种栓剂贯穿计(PM3型，德国ERWEKA制造)。一支装有栓剂的试管被浸入30℃的水浴中10分钟。接着温度以0.2℃/分钟的速率提升。检验针贯穿栓剂时的温度被认定为熔点。向试管中加入5毫升测定液(pH值调节至4.0的复方氯化钠注射液(林格氏液)(中国药典2005年版二部)，测定液近似阴道液、尿液等体液的特性，下同)测定的熔点被认为是在体腔湿润条件的熔点，不加测定液测定的熔点被认为是干燥贮存条件的熔点。栓剂的条件被监控在37℃，该温度相当于人体腔的温度。测定3次，取其平均值。结果见表1。

栓剂软化时间检验方法：

仪器装置见附图1。将之置37±0.1℃恒温水浴中，待恒温后，放入栓剂样品1粒，栓剂上部放一玻璃棒(重15g)，向仪器装置中加入37±0.1℃的测定液(pH值调节至4.0的复方氯化钠注射液(林格氏液)(中国药典2005年版二部))且漫过栓剂至少10cm，记录玻棒下端到达狭缝的时间，即为其软化时间。测定3次，取其平均值。结果见表1。

表1 栓剂熔点及软化时间的测定结果

结果显示，实施例融变性能及其稳定性优于对照例。

检验例2：药物释放速率的测定

样品：

检验方法：

栓剂样品被置于一片渗析膜上，并且膜的底部被一个带有重物的闭合器紧闭(美国Spectrum制备)。接着，把它浸入37℃的检测液(分别采用pH7.0的重蒸馏水及pH值调节至4.0的复方氯化钠注射液(林格氏液)(中国药典2005年版二部))(1000毫升)中，并且释放进入溶液的药物(实施例2及对照例2测定氢化可的松乙酸酯)用高效液相色谱法测定。结果见表2。

表2 药物释放速率(4小时释药后)测定的结果

结果显示，实施例药物释放性能及稳定性优于对照例。

检验例3：高湿度环境下的稳定性(有无“泛霜”现象)

样品：实施例2、3及对照例2、3-1及3-2的在25-26℃、避光及相对湿度95％条件下放置1个月的去包装的栓剂产品各20个被用做为样品。

检验方法：用目观察样品表面有无“泛霜”现象。结果见表3。

表3 观测到样品表面出现“泛霜”现象的样品数结果

结果显示，实施例高湿度环境下的稳定性(“泛霜”现象)优于对照例。

检验例4：体外保留值在批内及批间差异的测定

样品：

按实施例3、4及对照例3-1、4的栓剂处方及工艺制备样品各6批，每批50000粒(似近工业生产规模)。批内差异样品为取任意一批内的12粒被用做为测试用样品；批间差异样品为取每批2粒被用做为测试用样品，取其平均值，每批均取样。

检验方法：

采用Sentikar-Fantelli方法体外评价栓剂在损伤部位的保留值：一纤维素膜(渗析膜，尺寸36；Viskase Sale公司)用去离子水洗涤过后，把它在底部用线扎住，并固定在玻璃管之中(直径2厘米×20厘米)。把样品和5毫升pH值调节至4.0的复方氯化钠注射液(林格氏液)(中国药典2005年版二部)从管的上边注入玻璃管中。紧接着pH值调节至4.0的复方氯化钠注射液(林格氏液)(中国药典2005年版二部)(37℃)在水压强15±2厘米水柱条件下循环。1小时、4小时和8小时后分别测定栓剂位置。为判断栓剂的迁移距离，在结束试验的同时，循环液被迅速冷却，以便固化栓剂。然后，样品与纤维素膜同时被取出并完全干燥。随后从结扎点起0-8厘米之间部分的栓剂被称重。结果见表4、5。

表4 保留率(％)批内差异检测结果(n＝12)

表5 保留率(％)批间差异检测结果(n＝6)

结果显示，实施例活体中保留性优于对照例。

检验例5：水肿抑制作用检验

样品：

按实施例3、4及对照例3-1、4的25-26℃避光条件下放置3个月完全密闭包装的栓剂产品被用做为样品。

检验方法：

禁食24小时之后，雄Wistar小鼠(重150-170克)被任意分为每组12只。把浸入0.16毫升的消炎诱导溶液(6％的巴豆油在乙醚∶蒸馏水∶吡啶∶醚＝10∶1∶4∶5)中的刷子插入每只动物的肛门10秒钟，以便诱导发炎作用。紧接着，样品或比较样品(每100克体重3毫米直径，10毫米长度)被给于小鼠。在栓剂给药之后，每只动物的肛门被夹住以防止栓剂漏出。在6小时之后，直肠被取出并且从肛门切出5-20毫米长的组织被收集起来。这些组织在湿状态被称重并且直肠-肛门系数(RAC)被计算做为水肿指标。水肿抑制率由这样测定的RAC计算。结果见表6。

表6 水肿抑制作用检验结果

结果显示，实施例的水肿抑制作用优于对照例。

检验例6：阴道粘膜刺激性试验

测试用样品：

按实施例3、4及对照例3-1、4的处方与工艺制备不含药的空白栓剂。实施例3、4及对照例3-1、4的空白栓剂被用做为测试用样品。

检验方法：

取家兔(健康成年新西兰兔，体重2.5～2.7kg，雌性)12只，按体重随机分为给药组、对照组，每组6只。给药组给予实施例空白栓，对照组给予对照空白例栓，给药剂量按家兔阴道最大可给药量1.0g/只，分别给予给药组和对照组家兔阴道内，持续4h，给药持续其间家兔置固定盒内，连续给药10日。于最后一次给药24h后，处死动物，解剖取出阴道标本，纵向切开，肉眼观察粘膜有无充血、肿胀等现象，按表7进行粘膜刺激反应评分。同时将每只家兔阴道组织，用10％福尔马林固定24h以上，选取中央部位经脱水、包埋、切片及H-E染色，制片后在显微镜下进行组织病理学检查，按表8病理反应评分标准记录每只动物病理反应评分。结果见表9、10。

表7 局部粘膜刺激反应评分标准

表8 局部粘膜组织病理反应评分标准

表9 空白栓对家兔阴道粘膜肉眼观察刺激反应结果

表10 空白栓对家兔阴道粘膜刺激反应组织病理学镜检结果

注：☆：表示上皮组织病理学镜检评分；★：表示白细胞浸润组织病理学镜检评分；※：表示(上皮组织病理学镜检评分之和+白细胞浸润组织病理学镜检评分之和)÷6。

结果显示，实施例的空白栓剂的粘膜刺激性明显少于较对照例的空白栓剂。

检验例7：直肠粘膜刺激性试验

测试用样品：

检验方法：

将12只家兔(健康成年新西兰兔，体重2.5～2.7kg，雌雄各半)分成给药组(肛门给予实施例空白栓)和对照组(肛门给予对照例空白栓)，每组6只，雌雄各半。将实施例空白栓以粒(重1.0g)每次1粒，连续7d，置入家兔直肠内，每次与其至少接触4h(给药前1d禁食过夜，次日上午给药)，观察给受试物后24、48h全身状况及局部刺激反应。第7天处死家兔，取出直肠，观察有无充血，红肿等现象，按检验例6中的方法及表7进行局部黏膜刺激性反应分级标准进行评分，并依检验例6中的方法进行黏膜病理组织学检查并按表8判定结果。结果见表11、12。

表11 空白栓对家兔直肠粘膜肉眼观察刺激反应结果

表12 空白栓对家兔直肠粘膜刺激反应组织病理学镜检结果

结果综合显示，实施例的总体性能优于对照例。

Claims

1.一种性能改善的栓剂组合物，该栓剂组合物包含一种脂肪族栓剂基质，单癸酰基丙三醇，单月桂酰基丙三醇，聚氧化乙烯，一种分子结构中含有聚氧乙烯基(-(CH₂CH₂O)_n-)及C8-C24烷基的栓剂基质，和一种栓剂药物。

2.根据权利要求1的栓剂组合物，其特征在于所述的脂肪族栓剂基质含量为15-85％(重量/重量)，所述的单癸酰基丙三醇的含量为0.1-30％(重量/重量)，所述的单月桂酰基丙三醇的含量为5-70％(重量/重量)，所述的聚氧化乙烯的含量为0.1-20％(重量/重量)，所述的分子结构中含有聚氧乙烯基(-(CH₂CH₂O)_n-)及C8-C24烷基的栓剂基质的含量为5-50％(重量/重量)，和所述的栓剂药物的含量为0.1-20％(重量/重量)，每种成分的含量是以栓剂组合物的总重量为基础计算的。

3.根据权利要求1的栓剂组合物，其特征在于所述的脂肪族栓剂基质含量为25-60％(重量/重量)，所述的单癸酰基丙三醇的含量为3-10％(重量/重量)，所述的单月桂酰基丙三醇的含量为10-50％(重量/重量)，所述的聚氧化乙烯的含量为0.5-10％(重量/重量)，所述的分子结构中含有聚氧乙烯基(-(CH₂CH₂O)_n-)及C8-C24烷基的栓剂基质的含量为10-30％(重量/重量)，和所述的栓剂药物的含量为0.1-20％(重量/重量)，每种成分的含量是以栓剂组合物的总重量为基础计算的。

4.根据前述权利要求中任意一项的栓剂组合物，其特征在于所述的分子结构中含有聚氧乙烯基(-(CH₂CH₂O)_n-)及C8-C24烷基的栓剂基质选自分子结构中含有聚氧乙烯基(-(CH₂CH₂O)_n-)及C12-C18烷基的栓剂基质。

5.根据前述权利要求中任意一项的栓剂组合物，其特征在于所述的分子结构中含有聚氧乙烯基(-(CH₂CH₂O)_n-)及C8-C24烷基的栓剂基质选自聚山梨醇酯61、聚山梨醇酯65、聚乙二醇(30)硬脂酸酯、聚乙二醇(40)硬脂酸酯或它们的混合物

6.根据前述权利要求中任意一项的栓剂组合物，其特征在于所述的分子结构中含有聚氧乙烯基(-(CH₂CH₂O)_n-)及C8-C24烷基的栓剂基质选自聚山梨醇酯61或/和聚乙二醇(40)硬脂酸酯。

7.根据前述权利要求中任意一项的栓剂组合物，其特征在于所述的脂肪族栓剂基质选自脂肪酸甘油一酯、脂肪酸甘油二酯、脂肪酸甘油三酯及它们的混合物，所述脂肪酸为碳原子数C14-C18的纯或混合脂肪酸。

8.根据前述权利要求中任意一项的栓剂组合物，其特征在于所述的聚氧化乙烯为分子量为5万-700万的聚氧化乙烯。

9.根据前述权利要求中任意一项的栓剂组合物，其特征在于该栓剂组合物的熔点约40-55℃，当插入体腔时，其熔点约为32-37℃。

10.根据前述权利要求中任意一项的栓剂组合物，其特征在于该栓剂组合物的熔点约40-45℃，当插入体腔时，其熔点约为35-37℃。

11.根据前述权利要求中任意一项的栓剂组合物，其特征在于所述的栓剂药物选自适合腔道给药的肾上腺皮质激素、局部麻醉剂、解热/镇痛/消炎药、消炎/止痒药、伤口愈合剂、维生素、磺胺类药、抗生素、抗真菌剂、杀菌剂、抗病毒药、血管收缩药、抗组胺药、麻醉剂、收敛剂、避孕剂、终止妊娠药、排便促进剂、催眠镇静剂、抗焦虑药、抗癫痫剂、兴奋提神剂、抗震颤麻痹药、中枢神经系统作用药、镇痛剂、骨骼肌松弛药、植物神经药、解痉剂、抗眩晕药、止吐剂、强心剂、抗心律失常药、利尿剂、抗高血压药、冠状血管舒张药、外周血管舒张药、抗高脂血药、呼吸加速剂、β2受体激动剂、抗美尼尔氏症药、抗肿瘤剂、止泻/肠功能调节剂、溃疡性结肠炎治疗剂、消化溃疡治疗剂、抗性功能障碍药、引产药、驱肠虫药、支气管扩张药、生物制品或肽类、抗变态反应药、泻剂、灌肠剂、利胆药、除肾上腺皮质激素以外的激素及中草药及其提取物及它们的混合物。

12.根据前述权利要求中任意一项的栓剂组合物，其特征在于该栓剂组合物还包含水溶性或非水溶性填充剂、抗氧剂、防腐剂或着色剂或者它们的混合物。

13.根据前述权利要求中任意一项的栓剂组合物，其特征在于该栓剂组合物为缓释方式释药的栓剂。

14.根据权利要求13的栓剂组合物，其特征在于该栓剂组合物所包含的聚氧化乙烯选用分子量为60万-500万的聚氧化乙烯。

15.根据权利要求1至13中任意一项的栓剂组合物，其特征在于该栓剂组合物为常规方式(非缓释方式)释药的栓剂。

16.根据权利要求15的栓剂组合物，其特征在于该栓剂组合物所包含的聚氧化乙烯选用分子量为8万-35万的聚氧化乙烯。

17.根据前述权利要求中任意一项的栓剂组合物，其特征在于该栓剂组合物为阴道给药栓剂。