KR20130118296A - 과민성 방광 관련 증상을 치료하는 방법 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 과민성 방광 관련 증상을 치료하는 방법에 관한 것으로서, 이는 여성에게 질내 기구를 투여하는 것을 포함하며, 상기의 질내 기구는; (a) 포켓 및 포켓벽을 포함하고, 상기 포켓벽은 균일한 두께를 가지며, 또한 상기 포켓벽은 상기 포켓을 에워싸고 있는, 환형의 제 1매트릭스와; (b) 상기 포켓 안에 구비되는 항콜린제를 함유하는 제 2매트릭스를 포함한다.

Description

과민성 방광 관련 증상을 치료하는 방법{METHODS OF TREATING CONDITIONS ASSOCIATED WITH OVERACTIVE BLADDER}
본 발명은 과민성 방광 관련 증상(conditions)을 치료하는 방법으로서, 여성에게 질내 기구(intravaginal device)를 투여하는 것을 포함하며, 이 기구는 (a) 포켓 및 포켓벽을 포함하고, 상기 포켓벽은 균일한 두께를 가지며, 또한 상기 포켓벽은 상기 포켓을 에워싸고 있는, 환형의 제 1매트릭스와, (b) 항콜린제를 함유하며, 상기 포켓 안에 설치되는 제 2매트릭스를 포함한다.
과민성 방광 (overactive bladder, "OAB")은 전세계적으로 수백만명이 겪는 증세로 이들 대부분은 여성이다. OAB에 걸린 사람은, 배뇨시 방광의 자발적 이완을 제어하는 배뇨근이 자발적으로 및 무의식적으로 접촉함으로써, 요실금, 절박뇨 및 빈뇨(increased urinary frequency) 등의 각종 증세를 유발한다.
현재, OAB는 항콜린제인 옥시부티닌을 투여하여 치료하고 있다. 옥시부티닌은 배뇨근에 영향을 주어 방광의 이완 및 그로 인한 자발적 무의식 수축의 감소를 유도하는 것으로 믿고 있다.
현재 통용되고 있는 옥시부티닌의 투여 방식은, 상품명 디트로판(DITROPAN)® (시럽 및 정제, 오르토-맥닐-얀센 파마슈티컬사, 티슈빌, 뉴저지) 및 라이리넬(LYRINEL) XL® (정제, 얀센-시락 EMEA, 비르세, 벨기에) 등의 시판 경구제 (시럽 또는 정제), 및 상품명 옥시트롤(OXYTROL)® (왓슨 파마슈티컬사, 모리스타운, 뉴저지) 등의 경피형 패치류를 모두 포함한다. 옥시부티닌의 경구 및 경피 투여시 유해한 부작용, 예컨대, 안구 건조, 현기증, 몽롱함, 변비 및 두통 등이 야기될 수 있다.
본 발명은 여성에게 질내 기구를 투여하는 것을 포함하는 과민성 방광 관련 증상을 치료하는 방법에 관한 것으로서, 이 기구는 (a) 포켓 및 포켓벽을 포함하고, 상기 포켓벽은 균일한 두께를 가지며, 또한 상기 포켓벽은 상기 포켓을 에워싸고 있는, 환형의 제 1매트릭스와; (b) 항콜린제를 함유하며, 상기 포켓에 설치되는 제 2매트릭스를 포함한다. 일부 구현예에서, 상기 제 1매트릭스는 슬릿을 더 포함하며, 상기 슬릿은 포켓의 길이를 연장시킨다.
일부 구현예에서, 과민성 방관 관련 증상은 요실금, 절박뇨, 빈뇨, 무의식적 방광 수축 및 방광 연근육 이완으로 이루어진 군에서 선택된다.
일부 구현예에서, 질내 기구는 1시간 내지 6개월 동안 대상자에게 투여한다. 일부 구현예에서, 질내 기구는 1일 내지 1개월 동안 대상자에게 투여한다. 또 일부 구현예에서는 질내 기구를 2일 내지 2주간 대상자에게 투여한다.
일부 구현예에서, 항콜린제는 옥시부티닌(oxybutynin), 톨테로딘(tolterodine), 트로스퓸(trospium), 솔리페나신(solifenacin), 다리페나신(darifenacin), 디사이클로민(dicyclomine), 프로판텔린(propantheline), 프로피베린(propiverine), 베타네콜(bethanechol), 메틸베낙티쥼(methylbenactyzium), 스코폴라민(scopolamine) 및 그의 약제학적으로 허용가능한 염, 에스테르, 수화물, 전구약물 또는 그의 유도체류로 이루어진 군에서 선택된다. 일부 구현예에서, 항콜린제는 옥시부티닌이다.
일부 구현예에서, 항콜린제는 질내 기구로부터 0.1 mg/일 내지 50 mg/일의 속도로 방출된다. 일부 구현예에서, 항콜린제는 1 mg/일 내지 20 mg/일의 속도로 질내 기구로부터 방출된다. 또 일부 구현예에서는 항콜린제가 4 mg/일 내지 6 mg/일의 속도로 질내 기구로부터 방출된다.
일부 구현예에서, 질내 기구를 대상자에게 투여한 후, 대상자에 있어서 항콜린제의 평균 최대 혈장농도(Cmax)는 1 ng/mL 내지 15 ng/mL 이다. 일부 구현예에서, 질내 기구를 대상자에게 투여한 후, 대상자에 있어서 항콜린제의 평균 최대 혈장농도(Cmax)는 4 ng/mL 내지 12 ng/mL 이다.
일부 구현예에서, 질내 기구를 대상자에 투여한 후, 대상자에 있어서 항콜린제의 최대 혈액내 혈장농도를 달성하는 걸리는 평균시간(Tmax)은 60시간 내지 100시간이다.
일부 구현예에서, 항콜린제의 혈장농도 대 투여시간의 곡선 아래의 면적(area under the curve, AUC)은 30 (시간 x ng/mL) 내지 800 (시간 x ng/mL)이다. 일부 구현예에서, 항콜린제의 혈장농도 대 투여시간의 곡선 아래의 면적(AUC)은 50 (시간 x ng/mL) 내지 100 (시간 x ng/mL)이다. 또한 일부 구현예에서, 항콜린제의 혈장농도 대 투여시간의 곡선 아래의 면적(AUC)은 100 (시간 x ng/mL) 내지 300 (시간 x ng/mL)이다.
일부 구현예에서, 질내 기구를 대상자에게 투여한 후, 대상자에 있어서 항콜린제의 대사산물의 평균 최대 혈장농도(Cmax)는 1 ng/mL 내지 15 ng/mL이다. 일부 구현예에서, 질내 기구를 대상자에게 투여한 후, 대상자에 있어서 항콜린제의 대사산물의 평균 최대 혈장농도(Cmax)는 4 ng/mL 내지 12 ng/mL이다. 일부 구현예에서, 질내 기구를 대상자에게 투여한 후, 대상자에 있어서 항콜린제의 대사산물의 혈액내 최대 혈장농도를 달성하는데 걸리는 평균시간(Tmax)은 60시간 내지 100시간이다.
일부 구현예에서, 항콜린제의 대사산물의 혈장농도 대 투여시간의 곡선 아래의 면적(AUC)은 30 (시간 x ng/mL) 내지 800 (시간 x ng/mL)이다. 일부 구현예에서, 항콜린제의 대사산물의 혈장농도 대 투여시간의 곡선 아래의 면적(AUC)은 50 (시간 x ng/mL) 내지 250 (시간 x ng/mL)이다. 일부 구현예에서, 항콜린제의 대사산물의 혈장농도 대 투여시간의 곡선 아래의 면적(AUC)은 100 (시간 x ng/mL) 내지 200 (시간 x ng/mL)이다.
일부 구현예에서, 항콜린제 AUC에 대한 항콜린제의 대사산물 AUC의 비는 0.5 내지 2.5이다. 일부 구현예에서, 항콜린제의 대사산물는 N-데세틸옥시부티닌이다.
도 1은 포켓(102)을 포함하는 제 1매트릭스(101)와, 이 포켓에 설치된 제 2매트릭스(103)를 구비하는 질내고리의 평면도로서, 상기 포켓은 포켓벽(104)에 에워싸여 있고, 제 1매트릭스의 원주(perimeter) 둘레의 포켓 길이는 변수(y)로 표시하고, 상기 포켓벽은 일정한 두께를 가지며, 즉 (105a), (105b) 및 (105c)가 실제로 동일한 길이이며;
도 2는 내주(201)과 외주(202) 및 내경(203)과 외경(204)을 갖는 질내고리의 평면도이고;
도 3a는 포켓(303) 및 포켓벽(302)을 포함하는 제 1매트릭스(301)를 갖는 질내고리의 단면을 보이는 측면도로서, 상기 포켓벽은 균일한 두께를 갖고, 또한 상기 포켓을 에워싸며;
도 3b는 포켓(302) 및 포켓벽(303)을 포함하는 제 1매트릭스(301)와, 이 포켓에 설치되며 항콜린제를 함유하는 제 2매트릭스(304)를 갖는 질내고리의 단면을 보이는 질내고리의 측면도; 및
도 4는 포켓(402) 및 슬릿(403)을 갖는 제 1매트릭스(401)를 구비하고, 상기 슬릿은 포켓의 길이를 연장시키는 질내고리의 측면도이다.
본 발명은 질내 기구를 여성에게 투여하는 것을 포함하는 과민성 방광 관련 증상을 치료하는 방법에 관한 것으로서, 이 질내 기구는, (a) 포켓 및 포켓벽을 포함하고, 상기 포켓벽은 균일한 두께를 가지며, 또한 상기 포켓벽은 상기 포켓을 에워싸고 있는, 환형의 제 1매트릭스와; (b) 항콜린제를 함유하며, 상기 포켓에 설치되는 제 2매트릭스를 포함한다.
본 명세서에 있어서, "질내 기구"란 질 경로에 설치하기에 적합한 물체를 말한다. 일부 구현예에서, 질내 기구는 대상자, 가령, 여성의 질, 자궁경부 또는 자궁 등을 포함하는 질 경로 및 비뇨 생식로에 항콜린제를 투여 또는 적용하기 위하여 제공된다. 본 명세서에 있어서, "여성"이란 인간 및 인간 이외의 포유동물로서, 특별히 한정되지는 않으나, 가축 및 농장의 동물, 동물원의 동물, 스포츠 동물 및 애완 동물 등을 포함하는 포유동물로 분류되는 동물을 말한다. 일부 구현예에서, 여성이란 인간 여성을 말한다. 일부 구현예에서, 여성은 폐경기 여성이다. 일부 구현예에서 여성은 폐경기전 여성이다.
일부 구현예에서, 여성은 인간 여성을 말하며 이 여성은, (1) 주당 10회 이상(≥)의 순수 또는 현저한 간헐적인 절박성 요실금, (2) 24 시간당 8회 이상(≥)의 평균 배뇨 빈도 및 (3) 24 시간당 3.0 L 이하(≤)의 평균 총 배뇨량, 중에서 선택된 1가지 이상의 조건에 해당한다. 일부 구현예에서, 여성은 인간 여성이며 이 여성은 상술한 3가지 조건에 모두 해당한다. 일부 구현예에서, 여성은 상술한 3가지 조건에 모두 해당하는 폐경기 또는 폐경기전의 인간 여성이다.
본 명세서에 있어서, "투여"라는 용어는 여성의 질 경로 및 비뇨 생식로와 접촉하도록 본 발명의 질 기구를 배치하는 것을 말하며, 이때 항콜린제의 적어도 일부는 질내 기구로부터 여성에게 전달된다. 일부 구현예에서, 투여란 항콜린제의 국소 투여를 말한다. 일부 구현예에서, 투여란 항콜린제의 전신 투여를 말한다. 일부 구현예에서, 투여란 항콜린제를 여성에게 투여하는 것으로서, 이때 항콜린제는 1차 통과 대사를 면하게 된다. 본 발명의 방법은 과민성 방광("OAB")과 관련된 증상을 치료하는 것이다. "치료하다" 및 "치료"라는 용어는 모두 치유적 치료 및 예방, 유지 또는 억제를 위한 방법을 말하며, 그 목적은 OAB의 원치않는 생리 작용을 방지하거나 늦추고(저하시키고), 또는 유익하거나 바람직한 임상적 결과를 얻는 것이다. 본 발명의 목적을 위해서, 유익하거나 바람직한 임상 결과는, 특별히 한정되지는 않으나: 증세나 징후의 완화; 질병, 질환 또는 그러한 상태의 정도의 감소; OAB의 안정화 (즉, 악화 방지) 또는 OAB 진행의 속도지연; 및 OAB의 개선을 포함한다. 치료는 과도한 수준의 부작용 없이 임상적으로 유의성 있는 반응을 유도하는 것도 포함한다. 본 발명의 질내 기구는, 특별히 한정되지는 않으나, 요실금, 절박뇨, 빈번하고 무의식적인 방광 수축을 포함하는 OAB의 증세를 치료하는데 이용된다. 본 발명의 질내 기구는 방광의 연근육을 이완시키는데도 추가로 이용할 수 있다.
본 발명은 또한 대상자에 있어서 요실금 출현 횟수를 감소시키는 방법도 포함한다. 요실금 출현은 절박뇨에 수반된 무의식적인 배뇨 또는 절박뇨로 인해 순간적으로 이루어지는 배뇨를 특징으로 한다. 일부 구현예에서, 요실금 출현 횟수는 2% 내지 30%, 4% 내지 20% 또는 5% 내지 15%로 감소한다.
본 발명은 또한 대상자에 있어서 평균 일일 배뇨 빈도를 감소시키는 방법도 포함한다. 배뇨 빈도는 개개인이 본 배뇨 용변 횟수를 말한다. 따라서, 다수의 배뇨 용변과 관련된 증상, 즉, 야뇨증 등을 본 발명의 기구로 치료한다. 일부 구현예에서, 배뇨 빈도는 5% 내지 30%, 6% 내지 20% 또는 7% 내지 15% 감소한다. 일부 구현예에서, 본 발명의 방법은 야뇨증 치료에 이용한다.
일부 구현예에서, 본 발명은 대상자에 있어서 무의식적 방광 수축을 감소시키는 방법을 포함한다. 무의식적 방광 수축은 방광의 운동을 제어 또는 조절하는 능력의 부족을 특징으로 한다. 일부 구현예에서, 무의식적 방광 수축의 횟수는 5% 내지 30%, 6% 내지 20% 또는 7% 내지 15% 감소한다.
일부 구현예에서, 본 발명은 대상자에 있어서 방광 연근육의 이완을 유도하는 방법을 포함한다. 방광 연근육의 이완은 근육 기능 및 배뇨의 진척된 제어를 가능케 한다.
일부 구현예에서, 본 발명은 절박뇨의 빈도나 그 중증도를 감소시키는 방법에 관한 것이다. 일부 구현예에서, 절박뇨는 갑작스런, 참기 힘든 및 빈 소변(void urine)에 대한 강한 욕구 등을 특징으로 한다.
일부 구현예에서, 간에서 항콜린제, 예컨대, 옥시부티닌의 1차 통과 대사가 감소하는 것은 본 발명의 질내 전달에 유리하다. 질내 전달은 1차 통과 옥시부티닌 대사산물인 N-데세틸옥시부티닌의 생성을 감소시킬 수 있다. 일부 구현예에서, 상기 대사산물의 혈장 농도의 감소는 항콜린성 부작용, 예컨대, 구강 건조, 변비, 및 몽롱함 등의 중증도를 감소시킬 수 있다.
일부 구현예에서, 본 발명은 일정 수준의 항콜린제, 예컨대, 옥시부티닌을 단일 치료로써 장기간 전달하는 것을 제공한다.
일부 구현예에서, 항콜린제, 예컨대, 옥시부티닌의 질내 전달은 경구 투약으로 달성할 수 있는 것보다 작은 용량을 사용하여 항콜린제를 방광에 축적할 수 있게 해준다. 어떤 특정한 이론에 얽매이지 않더라도, 방광 및 질 경로는 해부학적으로 서로 근접하며, 이들 두 기관의 혈관 및 림프 망은 공유도가 커서, 항콜린제가 방광에 축적될 가능성이 높아진다. 혈관 전달시, 그러한 방광에서의 축적은 항콜린제의 치료 효과를 개선 및 연장할 수 있으므로, 항콜린제의 전체 투여량이 감소하게 된다.
일부 구현예에서, 질내 기구는 항콜린제를 포함한다. 본 명세서에 있어서, "항콜린제"란 중추 및 말초신경계에서 신경전달물질 아세틸콜린을 차단하는 화합물을 말한다. 본 발명에서 사용하기에 적합한 항콜린제는 질 또는 비뇨 생식로로부터 멀리 떨어진 지점에서 작용하는 전신적 작용 항콜린제 뿐만 아니라, 국소적 효과를 지닌 작용제를 포함한다. 본 발명에서 사용하기에 적합한 항콜린제는, 특별히 한정되지는 않으나, 옥시부티닌, 톨테로딘, 트로스퓸, 솔리페나신, 다리페나신, 디사이클로민, 프로판텔린, 프로피베린, 베타네콜, 메틸베낙티쥼, 스코폴라민, 그의 조합물, 및 약제학적으로 허용가능한 염 등을 포함한다.
일부 구현예에서, 항콜린제는 옥시부티닌, 톨테로딘, 트로스퓸, 솔리페나신, 다리페나신, 디사이클로민, 프로판텔린, 프로피베린, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염이다.
일부 구현예에서, 항콜린제는 옥시부티닌 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염으로서, 예를 들어, 염화수소 옥시부티닌이다. 옥시부티닌은 C22H31NO3의 화학식으로 표현되며 국제 순수 및 응용화학 연합(international union of pure and applied chemistry, IUPAC)에서 4-디에틸아미노부트-2-이닐 2-시클로헥실-2-히드록시-2-페닐-에타노에이트로 명명하였고, 화학물질 약어집(chemical abstracts service, CAS)의 목록 번호는 5633-20-5이며, 또한 PubChem 화합물 식별번호는 4634이다. 본 명세서에 있어서, "옥시부티닌" 이라는 용어는, 별도의 언급이 없는 한, 옥시부티닌 및 그의 약제학적으로 허용가능한 염, 에스테르, 수화물, 전구약물 또는 유도체를 말한다.
일부 구현예에서, 기구에 의해 항콜린제를 투여할 경우, 치료-발현의 부작용이 생긴다. "부작용"이라는 용어는 본 발명의 항콜린 기구를 투여할 경우에 일시적인 관련이 있는 임의의 이벤트, 사건, 사고, 증세, 조짐 또는 기타의 관련 상황 등을 말한다. 일부 구현예에서, 대상자에 대한 기구의 투여는 적어도 하나의 부작용으로서, 특별히 한정되지는 않으나, 감염 및 체내 침입, 위장 질환, 생식기 및 유방 질환, 근골격계 및 결합조직 질환, 신경계 질환, 신장 및 비뇨기계 질환, 및 감각기관 질환을 야기한다. 감염 및 체내 침입과 관련되는 부작용은, 특별히 한정되지는 않으나, 요로 감염, 음문질 진균감염, 부비강염, 및 상기도 감염을 포함할 수 있다. 위장 질환과 관련되는 부작용은, 특별히 한정되지는 않으나, 구강 건조, 메스꺼움, 복통, 변비, 소화불량, 설사를 포함할 수 있다. 생식기 및 유방 질환과 관련되는 부작용은, 특별히 한정되지는 않으나, 질 분비물, 질 통증, 질 출혈 및 질 홍반을 포함할 수 있다. 근골격계 및 결합조직 질환과 관련되는 부작용은, 특별히 한정되지는 않으나, 배부통(back pain)을 포함할 수 있다. 신경계 질환과 관련되는 부작용은, 특별히 한정되지는 않으나, 두통, 현기증 및 졸음을 포함할 수 있다. 신장 및 비뇨기계 질환과 관련되는 부작용은, 특별히 한정되지는 않으나, 배뇨 장애를 포함할 수 있다. 감각기관 질환과 관련되는 부작용은, 특별히 한정되지는 않으나, 안구 건조 및 몽롱함을 포함할 수 있다. 따라서, 일부 구현예에서, 본 발명은 상술한 바와 같은 하나 이상의 부작용을 감소시키는 방법에 관한 것이다.
일부 구현예에서, 본 발명의 방법은 환형의 제 1매트릭스를 구비하는 질내 기구를 투여하는 것을 포함한다. 본 명세서에 있어서, "환형"이란 고리 계통의 형상 또는 고리로 성형되는 형상을 말한다. 본 발명에서 사용하기에 적합한 환형 형상은 고리, 구체, 타원형, 도넛형 등을 포함한다. 일부 구현예에서, 본 발명의 질내 기구는 질내고리이다.
본 발명의 질내 기구에 사용되는 물질은 질 경로에 배치하기에 적합한 임의의 물질을 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, 질내 기구에 사용되는 물질은 무독성이고, 대상자에 있어서 생리학적으로 적합하며, 무흡수성일 수 있다. 본 발명에서 사용하는 물질은 항콜린제와 상용성이 있다. 상용성 물질은, 불활성 및 화학적으로 안정하고, 항콜린제와 화학적으로 상호반응하지 않거나, 그렇지 않으면 항콜린제에 영향을 미치거나, 항콜린제를 변화시키지 않는 그러한 물질을 포함한다. 일부 구현예에서, 상기 물질은 순응성이 있고, 가변성이 크며 질내 투여에 적합한 형태로 형상화할 수 있다.
본 발명의 질내 기구는 제 1매트릭스를 포함한다. 본 명세서에 있어서, "제 1매트릭스"는 고체, 반고체 또는 겔 매체를 말한다. 일부 구현예에서, 제 1매트릭스는 고분자 또는 고분자 혼합물의 가교 반응 진행시에 형성되는 비정형 고분자 그물망이다. 각 고분자는 단량체형 유닛으로 구성되며, 이러한 유닛들이 함께 결합되어 고분자를 형성한다. 단량체형 유닛은 탄소, 수소, 산소, 실리콘, 할로겐 및 그의 조합을 포함할 수 있다. 제 1매트릭스는 주조, 압출, 공압출, 압축 또는 그의 조합에 의해 성형될 수 있다.
본 발명의 질내 기구는 유연성을 가질 수 있다. 본 명세서에 있어서, "유연성" 이란 고체 또는 반고체가 손상 또는 파괴없이 구부러지거나 응력 및 변형에 견디는 능력을 말한다. 예를 들어, 본 발명의 기구는 예컨대 손가락의 압력에 의해 (예, 손가락을 이용하여 기구의 양쪽 외측에서 압력을 가함으로써) 변형 또는 고정될 수 있고, 또한 압력을 제거하면 실제로 기구의 본래 형상으로 복귀할 수 있다. 본 발명의 질내 기구의 유연성은 사용자의 편안감을 높이는데 유용하며, 또 기구를 질 경로에 용이하게 투여 및/또는 질 경로에서 쉽게 제거할 수 있게 해준다.
본 발명의 질내 기구는 제 1매트릭스를 포함한다. 일부 구현예에서, 제 1매트릭스는 항콜린제에 대한 투과성이 있다. 일부 구현예에서, 제 1매트릭스는 옥시부티닌 및/또는 물에 대해 투과성이 있다. 일부 구현예에서, 제 1매트릭스는 기계적 및 물리적 성질(물질 내에서의 항콜린제의 용해도 및 투과도)에 근거하여 적절히 선택할 수 있다.
일부 구현예에서, 제 1매트릭스는 질 경로와 상용성이 있는 다양한 고분자류를 포함한다. 일부 구현예에서, 제 1매트릭스는 폴리실록산, 폴리알킬렌, 폴리스티렌, 폴리 초산 비닐, 폴리 염화 비닐, 폴리에스테르, 폴리우레탄, 아크릴, 나일론, 데이크론, 테플론 또는 그의 조합물을 포함한다.
본 명세서에 있어서, "폴리실록산 고분자"는, 통상 1개 또는 2개의 유기기가 각 실리콘 원자에 부착된 직쇄나 환상 배열로 실리콘 및 산소 원자를 교대로 함유하는 임의의 다양한 화합물을 말한다. 예를 들어, 폴리실록산 고분자는 치환된 폴리실록산, 및 디아릴폴리실록산 및 디알킬폴리실록산 등의 디오르가노폴리실록산을 포함할 수 있다.
일부 구현예에서, 제 1매트릭스는 폴리실록산 고분자, 폴리알킬렌 고분자, 폴리스티렌 고분자, 폴리 초산 비닐 고분자, 폴리 염화 비닐 고분자, 폴리에스테르 고분자, 폴리우레탄 고분자, 아크릴 고분자, 나일론 고분자, 데이크론 고분자, 테플론 고분자 및 그의 조합물로 이루어진 군에서 선택된 것으로서, 선택적으로 치환된 고분자를 포함한다.
일부 구현예에서, 선택적으로 치환된 고분자는 화학식(I)의 폴리실록산 고분자이다:
Figure pct00001
여기서 X는 1 내지 200; Y는 1 내지 200; Z는 1 내지 300; 또한 R1, R2, R3, R4 및 R5는 서로 독립적으로, (C1 -6)알킬, 아미노(C1-6)알킬, 히드록시(C1-6)알킬, 할로알킬, 시아노(C1 - 6)알킬, 티오(C1-6)알킬, 카르복시(C1-6)알킬, 아릴(C1-6)알킬, (C1 -6)알콕시(C1 -6)알킬, (C2 -6)알케닐, 아미노(C3-10)알케닐, 히드록시(C3-10)알케닐, 할로(C2-6)알케닐, 시아노(C2-6)알케닐, 티오(C3-10)알케닐, 카르복시(C3-10)알케닐, 아릴(C2-6)알케닐, (C2-6)알키닐, (C1 -6)헤테로알킬, (C2 -6)헤테로알케닐, (C2 -6)헤테로알키닐, (C1 -6)알콕시, (C3 -10)알케닐옥시, (C1 -6)알킬렌디옥시, 아미노(C2-6)알콕시, 히드록시(C2-6)알콕시, 할로(C1-6)알콕시, 시아노(C1-6)알콕시, 티오(C1-6)알콕시, 카르복시(C2-6)알콕시, 아릴(C1-6)알콕시, (C1 -6)알콕시(C2 -6)알콕시, 할로(C1 -6)알콕시(C2-6)알콕시, 모노(C1-6)알킬아미노, 디(C1-6)알킬아미노, (C1 -6)알킬카르보닐아미노, (C2 -6)알케닐카르보닐아미노, (C6 -14)아릴카르보닐아미노, (C1 -6)알콕시카르보닐아미노, (C6 -10)아릴옥시카르보닐아미노, (C1 -6)알킬카르보닐, (C2 -6)알케닐카르보닐, (C6 -10)아릴카르보닐, (C1 -6)알콕시카르보닐, (C6 -14)아릴옥시카르보닐, (C1 -6)알킬술포닐아미노, (C2 -6)알케닐술포닐아미노, 및 (C6 -14)아릴술포닐아미노로 이루어진 군에서 선택된다. 일부 구현예에서, R1, R2, R3 및 R4 중 적어도 하나는 할로알킬이다.
일부 구현예에서, 제 1매트릭스는 할로겐화 실록산 고분자로서, R1, R2, R3 및 R4 중 적어도 하나는 모노-할로알킬, 디-할로알킬 또는 트리-할로알킬이다. 일부 구현예에서, 할로알킬은 브로모알킬, 클로로알킬, 플루오로알킬 또는 요오드알킬이다. 일부 구현예에서, 할로알킬은 트리플루오로알킬이다. 일부 구현예에서, 할로알킬은 트리플루오로에틸, 트리플루오로프로필 또는 트리플루오로부틸이다. 일부 구현예에서, 할로알킬은 디플루오로에틸, 디플루오로프로필 또는 디플루오로부틸이다.
일부 구현예에서, X는 1 내지 90, 10 내지 80 또는 20 내지 70이다. 일부 구현예에서, X는 1 내지 10, 1 내지 5 또는 1 내지 3이다. 일부 구현예에서, Y는 1 내지 90, 10 내지 80 또는 20 내지 70이다. 일부 구현예에서, Y는 1 내지 10, 1 내지 5 또는 1 내지 3이다. 일부 구현예에서, Z는 10 내지 250, 50 내지 200 또는 75 내지 150이다. 당업자가 인식하고 있는 바와 같이, X 및 Y의 값은 각 Z 서브유닛에서 달라질 수 있다. 즉, 예컨대 제 1의 Z 서브유닛에서 X는 3이고 Y는 4이며, 제 2의 Z 서브유닛에서는 X가 10이고 Y는 2이다.
일부 구현예에서, R1은 트리플루오로프로필; R2, R3 및 R4는 서로 독립적으로 C1-C3 알킬; R5는 비닐; X는 1 내지 2; Y는 1 내지 2; 및 Z는 100 내지 200이다.
일부 구현예에서, 제 1매트릭스는 3,3,3-트리플루오로프로필 메틸디메틸 폴리실록산, 예컨대, NuSil 테크놀로지(카핀테리아, CA)에서 시판되는 트리플루오로프로필메틸 고분자를 포함한다.
본 명세서 전반에 걸쳐서, 별도의 언급이 없을 경우 모든 백분율, 비율 등은 "중량" 표현하는 것이다. 본 명세서에 있어서, "중량"은 "질량"과 동격이며, 여기서 정의된 비율 또는 백분율이 부피, 두께나 일부 기타의 측정대상이 아닌 중량에 관한 것임을 가리킨다.
일부 구현예에서, 제 1매트릭스는 50 중량% 내지 100 중량%의 할로겐화 실록산 고분자이다. 일부 구현예에서, 제 1매트릭스는 75 중량% 내지 95 중량%의 할로겐화 실록산 고분자이다. 일부 구현예에서,제 1매트릭스는 80 중량% 내지 90 중량%의 할로겐화 실록산 고분자이다.
일부 구현예에서, 제 1매트릭스는 질내 기구의 80 중량% 내지 95 중량%이다. 일부 구현예에서, 제 1매트릭스는 질내 기구의 80 부피% 내지 95 부피%이다.
제 1매트릭스는 포켓과 포켓벽을 포함하며, 이 포켓벽은 균일한 두께를 갖고 또한 상기 포켓을 에워싸고 있다. 본 명세서에 있어서, "포켓"은 패인 자국, 홈, 골, 절개부, 압흔, 노치, 오목홈, 또는 이와 유사한 함몰부가 제 1매트릭스의 표면을 따라 형성된 것을 말하며, 이러한 포켓은 포켓벽에 에워싸여 있고, 상기 포켓벽은 균일한 두께를 갖는다. 도 1, 2, 3a 및 3b를 참조한다. 일부 구현예에 있어서, 본 명세서에서 정의한 "포켓"은, 포켓의 길이를 따라 연장되는 슬릿을 통해 기구의 외부로 노출될 수 있다. 따라서, "포켓"이란 용어는 기구를 통해 임의의 길이로 연장되는 구멍이나 기타 형태의 공동을 포함하지 않는다. 그 이유는 (a) 상기 구멍이, 표면에서부터 제 1매트릭스내로 형성된 적어도 하나의 입구를 지니고, (b) 이 구멍은 균일한 두께의 포켓벽을 갖지 않기 때문이다. 일부 구현예에서, 본 발명의 포켓은 제 2매트릭스 내의 항콜린제가 다른 매트릭스, 즉, 제 1매트릭스를 통과하지 않고 방출 가능하므로 유리할 수 있다.
본 명세서에 있어서, "포켓벽"은 포켓의 측면 경계를 한정하는 제 1매트릭스의 일부를 말한다. 도 3a 및 3b를 참조한다. 따라서, 포켓벽에 의해 규정된 부피는 포켓을 포함한다. 포켓벽은 균일한 두께를 가지며, 포켓에서부터 기구 외측면까지의 거리는 동일하다. 일부 구현예에서, 포켓벽은 0.5 mm 내지 5 mm의 균일한 두께를 갖는다. 일부 구현예에서, 포켓벽은 1 mm 내지 4 mm의 균일한 두께를 갖는다. 일부 구현예에서, 포켓벽은 1.5 mm 내지 3 mm의 균일한 두께를 갖는다. 일부 구현예에서, 포켓벽은 1 mm 내지 2 mm의 균일한 두께를 갖는다. 균일한 두께의 포켓벽은 제 2매트릭스에 함유된 항콜린제가 질내 기구로부터 포켓벽을 통해 균일하게 방출되도록 할 수 있다.
본 명세서에 있어서, "에워싸다" 또는 "포켓을 에워싸다"란 포켓벽이 포켓의 측면 표면적을 커버하는 정도를 말한다. 따라서, 포켓벽이 포켓의 측면 표면적을 95% 이상 커버하면, 포켓벽은 포켓을 에워싼다고 할 수 있다. 일부 구현예에서, 포켓벽이 포켓의 측면 표면적을 90% 이상 커버하면, 포켓벽은 포켓을 에워싼다. 일부 구현예에서, 포켓벽이 포켓의 측면 표면적을 85% 이상 커버하면, 포켓벽은 포켓을 에워싼다. 일부 구현예에서, 포켓벽이 포켓의 측면적을 80% 이상 커버하면, 포켓벽은 포켓을 에워싼다. 예를 들면, 일부 구현예에서, 포켓은 튜브 형태일 수 있으며, 이 튜브형 포켓의 측면 표면적의 95% 이상은 포켓벽을 포함한다.
일부 구현예에서, 포켓의 길이는 달라질 수 있다. 예를 들어, 일부 구현예에서, 제 1매트릭스는 환형이며, 제 1매트릭스의 포켓은 환형 매트릭스의 전체 원주 중 일부를 따라 연장될 수 있다. 도 1을 참조한다. 일부 구현예에서, 포켓은 제 1매트릭스의 원주를 따라 10° 내지 180°로 연장된다. 일부 구현예에서, 포켓은 제 1매트릭스의 원주를 따라 80° 내지 120°로 연장된다. 일부 구현예에서, 포켓은 환형의 제 1매트릭스의 원주를 따라 180°, 150°, 120°, 100°, 90°, 80°, 70°, 60°, 45°, 30° 또는 10°로 연장된다. 이들 변수는 도 1에서 변수 "y"로 나타낸다. 일부 구현예에서, 포켓은 3 mm 내지 8 mm, 4 mm 내지 7 mm, 또는 5 mm 내지 6 mm의 단면 직경을 갖는다. 일부 구현예에서, 포켓은 7 cm3 내지 15 cm3, 8 cm3 내지 14 cm3, 9 cm3 내지 13 cm3 또는 10 cm3 내지 12 cm3의 총 부피를 갖는다. 일부 구현예에서, 제 1매트릭스는 하나 이상의 포켓, 예를 들어, 2개, 3개, 4개 또는 5개의 포켓을 포함한다.
일부 구현예에서, 제 1매트릭스는, 이 제 1매트릭스의 외주에 슬릿을 더 포함하며, 이 슬릿은 포켓의 길이를 연장시킨다. 본 명세서에 있어서, "슬릿"은 제 1매트릭스의 외주에 생긴 임의의 좁은 개구, 절개부, 균열, 구멍, 파열구, 분할부, 크랙, 틈, 자국, 분열, 깊은 틈 또는 절개부를 말한다. 일부 구현예에서, 슬릿은 균일한 폭을 갖는다. 일부 구현예에서, 슬릿의 폭은 0.1 mm 내지 2 mm이다. 일부 구현예에서, 슬릿의 폭은 0.2 mm 내지 1 mm이다. 일부 구현예에서, 슬릿의 폭은 0.4 mm 내지 0.6 mm이다. 일부 구현예에서, 슬릿의 폭은 0.5 mm이다. 어떤 특정한 이론에 얽매이지 않더라도, 포켓 길이를 연장시키는 슬릿은, 활성제가 다른 매트릭스, 즉, 제 1매트릭스를 통과하지 않고서도 기구로부터 균일하게 방출될 수 있도록 한다.
본 발명의 질내 기구는 제 2매트릭스를 더 포함한다. 본 명세서에 있어서, "제 2매트릭스"는 임의의 고체, 반고체 또는 겔 매체를 말한다. 일부 구현예에서, 제 2매트릭스는 고분자 또는 고분자 혼합물의 가교 반응 진행시에 형성된 비정형 고분자 그물망이다. 각 고분자는 단량체형 유닛으로 구성되며, 이러한 유닛들이 함께 결합되어 고분자를 형성한다. 단량체형 유닛은 탄소, 수소, 산소, 실리콘, 할로겐 또는 그의 조합물을 포함할 수 있다. 제 2매트릭스는 유동, 주조 또는 압출에 의해 성형될 수 있다. 일부 구현예에서, 제 2매트릭스는 유연성을 가질 수 있다. 일부 구현예에서, 제 2매트릭스는 그의 기계적 및 물리적 성질 (예, 물질 내에서의 항콜린제의 용해도)에 근거하여 선택할 수 있다. 일부 구현예에서, 제 2매트릭스는 제 1매트릭스의 포켓 내에 액체나 겔 (예, 저점도 상태)로 배치되며, 제 2매트릭스는 중합, 경화 또는 응고된다.
일부 구현예에서, 상기 기구는 2개 이상의 매트릭스, 예컨대, 3개나 4개의 매트릭스를 포함한다. 일부 구현예에서, 2개 이상의 매트릭스가 존재하면, 항콜린제는 각 매트릭스에, 또는 경우에 따라서 하나의 매트릭스에만 존재한다.
일부 구현예에서, 항콜린제는 제 2매트릭스 내에 균일하게 분산될 수 있다. 본 명세서에 있어서, "균일하다"란 항콜린제가 매트릭스 전체에 걸쳐서 실제로 균일한 분포를 갖는 매트릭스를 말한다. 일부 구현예에서, 항콜린제는 제 2매트릭스 전체에 걸쳐서 균일한 농도로 존재한다.
일부 구현예에서, 항콜린제는 제 2매트릭스 내에 불균일하게 분산된다. 본 명세서에 있어서, "불균일하다"란 항콜린제가 매트릭스 전체에 걸쳐서 실제로 균일한 분포를 갖지 않는 매트릭스를 말한다. 예를 들어, 항콜린제가 매트릭스 전체에 걸쳐서 상이한 양으로 존재하는 매트릭스의 구획, 구역 또는 영역이 있을 수 있다.
일부 구현예에서, 제 2매트릭스는 제 1매트릭스와 동일한 물질을 포함한다. 일부 구현예에서, 제 2매트릭스는 제 1매트릭스와 상이한 물질을 포함한다. 예를 들어, 일부 구현예에서, 제 2매트릭스는 실록산 고분자를 포함하는 반면, 제 1매트릭스는 할로겐화 실록산 고분자를 포함한다. 일부 구현예에서, 실록산 고분자는 화학식(II)의 고분자를 포함한다:
Figure pct00002
여기서, R1, R2 및 R3은 독립적으로 알콕시, 알킬, 알키닐, 알케닐, 알킬아크릴로일옥시, 아크릴로일옥시, 알케닐알킬, 아릴 및 수소로 이루어진 군에서 선택되고; 또한 N은 50 내지 300이다. 일부 구현예에서, R1 및 R2는 독립적으로 알킬 또는 수소이다. 당업자라면, 단일 고분자 사슬에서 R1 및 R2 치환체는 달라질 수 있음을 이해할 것이다. 예를 들어, 단일 고분자 사슬에서 R1 및 R2 치환체는 다양하고 상이한 알킬 치환체, 예컨대, 메틸, 에틸, 프로필, 부틸 등을 포함할 수 있다.
질내 기구에 함유된 항콜린제의 양은 달라질 수 있다. 예를 들어, 일부 구현예에서, 제 2매트릭스는 20 중량% 내지 70 중량%의 항콜린제를 포함한다. 일부 구현예에서, 제 2매트릭스는 30 중량% 내지 60 중량%의 항콜린제를 포함한다. 일부 구현예에서, 제 2매트릭스는 40 중량% 내지 50 중량%의 항콜린제를 포함한다. 일부 구현예에서, 제 2매트릭스는 50 중량%의 항콜린제를 포함한다.
질내 기구 내의 옥시부티닌 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염의 양은 달라질 수 있다. 예를 들어, 일부 구현예에서, 제 2매트릭스는 20 중량% 내지 70 중량%의 옥시부티닌 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함한다. 일부 구현예에서, 제 2매트릭스는 30 중량% 내지 60 중량%의 옥시부티닌 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함한다. 일부 구현예에서, 제 2매트릭스는 40 중량% 내지 50 중량%의 옥시부티닌 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함한다. 일부 구현예에서, 제 2매트릭스는 50 중량%의 옥시부티닌 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함한다.
일부 구현예에서, 제 2매트릭스는 30 중량% 내지 80 중량%의 실록산 고분자이다. 일부 구현예에서, 제 2매트릭스는 40 중량% 내지 70 중량%의 실록산 고분자이다. 일부 구현예에서, 제 2매트릭스는 50 중량% 내지 60 중량%의 실록산 고분자이다.
일부 구현예에서, 제 2매트릭스는 기구의 5 부피% 내지 50 부피%이다. 일부 구현예에서, 제 2매트릭스는 기구의 5 부피% 내지 25 부피%, 8 부피% 내지 20 부피%, 10 부피% 내지 18 부피% 또는 12 부피% 내지 15 부피%이다.
일부 구현예에서, 제 2매트릭스는 기구의 5 중량% 내지 50 중량%이다. 일부 구현예에서, 제 2매트릭스는 기구의 5 중량% 내지 25 중량%, 8 중량% 내지 20 중량%, 10 중량% 내지 18 중량% 또는 12 중량% 내지 15 중량%이다.
본 발명의 기구는 이를 투여할 대상자의 질 경로에 배치하기에 적합한 임의의 크기이다. 일부 구현예에서, 본 발명의 기구는 1 mm 내지 10 mm의 단면 직경을 갖는다. 본 명세서에 있어서, "단면 직경"이란 질내 기구의 단면 중심을 관통하는 가장 긴 직선 선분을 말한다. 도 3a를 참조한다. 일부 구현예에서, 이 기구는 1 mm 내지 10 mm, 2 mm 내지 9 mm, 3 mm 내지 7 mm, 4 mm 내지 6.5 mm, 5 mm 내지 6 mm 또는 6 mm의 단면 직경을 갖는다.
일부 구현예에서, 본 발명의 기구는 40 mm 내지 80 mm의 외경을 갖는다. 본 명세서에 있어서, "외경"이란 기구의 중심을 통과하는 직선 선분을 말하며, 중심은 질내 기구의 평면도에서 볼 수 있다. 중심의 끝점은 각각 기구의 외경 상에 존재한다. 도 2의 (204)를 참조한다. 일부 구현예에서, 이 기구는 40 mm 내지 80 mm, 45 mm 내지 65 mm 또는 50 mm 내지 60 mm의 외경을 갖는다.
일부 구현예에서, 본 발명의 기구는 10 mm 내지 60 mm의 내경을 갖는다. 본 명세서에 있어서, "내경"이란 상기 기구의 중심을 통과하는 직선 선분을 말하며, 중심은 질내 기구의 평면도에서 볼 수 있다. 중심의 끝점은 기구의 내경 상에 존재한다. 도 2의 (203)를 참조한다. 일부 구현예에서, 이 기구는 10 mm 내지 60 mm, 10 mm 내지 50 mm, 10 mm 내지 40 mm, 20 mm 내지 40 mm, 10 mm 내지 30 mm 또는 10 mm 내지 20 mm의 내경을 갖는다.
일부 구현예에서, 본 발명의 질내 기구는 부형제를 더 포함한다. 2개 이상의 매트릭스가 기구에 존재하는 경우, 각 매트릭스에 부형제가 존재하거나, 한 매트릭스에만, 즉, 제 1 또는 제 2매트릭스에만 존재한다. 본 명세서에 있어서, "부형제"란 본 발명의 질내 기구를 제작할 때 사용하는 물질로서, 통상 그 자체로는 거의 또는 전혀 치료적 가치가 없다. 당업자라면 다양한 종류의 약제학적으로 허용가능한 부형제를 사용할 수 있고, 그의 내용 전체가 본 명세서에 참조로서 수록되는, "Handbook of Pharmaceutical Excipients" (Pharmaceutical Press 4th Ed. (2003)) 및 "Remington: The Science and Practice of Pharmacy" (Lippincott Williams & Wilkins, 21st Ed. (2005))에 열거된 것들이 이에 포함된다는 사실을 인식할 것이다. 본 명세서에 있어서, "약제학적으로 허용가능한"이란 합리적인 손익 비율로 사용시 과도한 독성, 자극, 알레르기 반응이나 그밖의 가능한 합병증 없이, 적절한 의학적 판단 범위 내에서, 인간 및 동물의 조직과 접촉하기에 적합한 화합물, 물질 및 조성물을 말한다. 일부 구현예에서, 부형제는 매트릭스의 투과성 및 질내고리로부터의 항콜린제의 방출속도를 개선할 수 있다. 이러한 부형제의 예로는, 특별히 한정되지는 않으나, 포화 폴리글리콜화 글리세리드, 블록 공중합체 계면활성제, 유화제, 글리세릴 모노라우레이트, 미세결정 셀룰로오스, 히드록시에틸셀룰로오스, 에틸셀룰로오스, 히드록시프로필 메틸셀룰로오스, 폴리메틸메타크릴레이트, 폴리비닐피롤리돈, 및 그의 혼합물 등을 포함한다. 또한, 본 발명의 질내 기구는 질 점막을 통한 항콜린제의 흡수력을 개선 및 촉진하는 부형제를 포함할 수 있다. 흡수 촉진제는, 특별히 한정되지는 않으나, 비이온성 계면활성제, 담즙염, 유기용매, 에스테르교환 석유(interesterified stone oil) 및 에톡시디글리콜을 포함한다. 기타의 부형제로서, 물, 염수, 첨가제, 충전제 또는 기타의 약제학적으로 허용가능하고 치료학적으로 유효한 화합물도 본 발명의 기구에 첨가할 수 있다.
일부 구현예에서, 본 발명의 방법은 1시간 내지 6개월 동안 여성에게 질내 기구를 투여하는 것을 포함한다. 일부 구현예에서, 항콜린제는 여성에게 투여 후 1시간 내지 6개월 동안, 여성에게 투여 후 최대 5개월 동안, 여성에게 투여 후 최대 4개월 동안, 여성에게 투여 후 최대 3개월 동안, 여성에게 투여 후 최대 2개월 동안, 여성에게 투여 후 최대 1개월 또는 30일 동안, 여성에게 투여 후 최대 25일 동안, 여성에게 투여 후 최대 21일 동안, 여성에게 투여 후 최대 15일 동안, 여성에게 투여 후 최대 10일 동안, 여성에게 투여 후 최대 7일 동안, 여성에게 투여 후 최대 4일 동안, 여성에게 투여 후 최대 2일 동안, 여성에게 투여 후 최대 1일 또는 24 시간 동안, 여성에게 투여 후 최대 20시간 동안, 여성에게 투여 후 최대 18시간 동안, 여성에게 투여 후 최대 16시간 동안, 여성에게 투여 후 최대 12시간 동안, 여성에게 투여 후 최대 8시간 동안, 여성에게 투여 후 최대 4시간 동안, 또는 여성에게 투여 후 최대 2시간 동안 질내 기구로부터 일정한 속도로 방출된다.
일부 구현예에서, 항콜린제는 질내 기구로부터 0.1 mg/일 내지 20 mg/일의 속도로 방출한다. 본 명세서에 있어서, "방출율" 또는 "방출속도"란 규정된 기간 동안 질내 기구로부터 방출되는 항콜린제의 양을 말한다. 다른 구현예에서, 항콜린제는 질내 기구로부터 0.1 mg/일 내지 20 mg/일, 0.5 mg/일 내지 15 mg/일, 1 mg/일 내지 10 mg/일, 2 mg/일 내지 8 mg/일, 4 mg/일 내지 6 mg/일 또는 5 mg/일의 속도로 방출된다. 일부 구현예에서, 항콜린제는 질내 기구로부터 6 mg/일의 평균속도로 방출된다. 일부 구현예에서, 항콜린제는 질내 기구로부터 4 mg/일의 평균속도로 방출된다. 일부 구현예에서, 항콜린제는 질내 기구로부터 2 mg/일의 평균속도로 방출된다.
일부 구현예에서, 본 발명의 질내 기구의 제 1매트릭스는 그안에 함유된 항콜린제의 방출속도를 결정 또는 제어한다. 일부 구현예에서, 질내 기구의 제 2매트릭스는 항콜린제의 방출속도를 결정 또는 제어한다. 일부 구현예에서, 질내 기구의 제 1 및 제 2매트릭스 모두는 항콜린제의 방출속도를 결정 또는 제어한다.
일부 구현예에서, 항콜린제의 방출속도는 제 1매트릭스에 함유된 할로겐화 실록산 고분자의 양에 의해 결정된다. 일부 구현예에서, 기구로부터의 항콜린제의 방출속도는 제 1매트릭스의 고분자 물질에 존재하는 가교반응도를 조절함으로써 제어한다. 어떤 특정한 이론에 얽매이지 않더라도, 가교반응도가 높으면 고분자 매트릭스로부터의 항콜린제의 방출속도가 감소하는 결과를 가져올 것으로 예측된다. 가교반응도는 질내 기구의 제작시 사용되는 가교제 또는 촉매의 양에 따라서 제어된다. 가령, 미국특허 제 6,394,094호를 참조한다.
일부 구현예에서, 항콜린제의 방출속도는 제 2매트릭스 내의 실록산 고분자의 양에 의해 제어된다. 일부 구현예에서, 방출속도는 제 1매트릭스 내의 할로겐화 실록산 고분자의 양 및 제 2매트릭스 내의 실록산 고분자의 양에 의해 제어된다. 이때, 제 2매트릭스 내의 실록산 고분자는 제 1매트릭스 내의 고분자와 상이한 고분자이다.
일부 구현예에서, 질내 기구로부터의 항콜린제의 방출속도는 다른 작용제나 부형제, 예컨대, 광물성 기름이나 지방산 에스테르 등을 고분자 매트릭스에 추가로 포함시킴으로써 제어 또는 조절할 수도 있다. 일부 구현예에서, 항콜린제의 방출속도는 제 2매트릭스 내의 항콜린제의 농도에 의해 제어된다.
일부 구현예에서, 기구로부터의 항콜린제의 방출속도는 포켓의 부피, 포켓의 형상, 포켓벽의 두께, 포켓벽의 포켓을 에워싸는 정도, 및 제 1매트릭스 내의 슬릿의 폭에 의해 제어된다.
일부 구현예에서, 본 발명에 따른 기구로부터의 항콜린제의 방출속도는 자격을 갖춘 보건 전문가가 결정하며, 다수의 요인, 예컨대, 항콜린제, 치료할 증상, 치료할 대상의 연령 및 체중 등에 의해 결정된다.
방출속도는 예컨대, USP 기구 패들(paddle) 제 2방법을 이용하여 체외 측정한다. 이 기구는 37℃에서 500 ml의 0.05M SDS 용액에 배치하며, 패들 속도는 50 rpm 이다. 종래의 공지 방법, 예컨대, HPLC를 이용하여 항콜린제를 분석한다.
또한, 방출속도는 체내 측정도 가능하다. 본 발명의 방법은 항콜린제의 원하는 약동학적 프로파일을 달성할 수 있다. 일부 구현예에서, 항콜린제의 다양한 약동학적 프로파일, 가령 Cmax 등을 본 발명의 방법을 이용하여 달성한다. 본 명세서에 있어서, "Cmax"란 대상자에 있어서 항콜린제의 평균 최대 혈장농도를 말한다. 일부 구현예에서, 여성에게 질내 기구의 투여 후, 항콜린제, 예컨대, 옥시부티닌의 Cmax는 1 ng/mL 내지 15 ng/mL, 2 ng/mL 내지 14 ng/mL, 3 ng/mL 내지 13 ng/mL, 4 ng/mL 내지 12 ng/mL, 5 ng/mL 내지 11 ng/mL, 6 ng/mL 내지 10 ng/mL, 7 ng/mL 내지 9 ng/mL 또는 8 ng/mL에 달성된다. 일부 구현예에서, 대상자에게 기구의 투여 후, 항콜린제, 예컨대, 옥시부티닌의 Cmax는 2 ng/mL, 2.5 ng/mL, 3 ng/mL, 3.5 ng/mL, 4 ng/mL, 4.5 ng/mL, 5 ng/mL, 5.5 ng/mL, 6 ng/mL, 6.5 ng/mL, 7 ng/mL, 7.5 ng/mL, 8 ng/mL, 8.5 ng/mL, 9 ng/mL, 9.5 ng/mL, 10 ng/mL, 10.5 ng/mL, 11 ng/mL, 11.5 ng/mL 또는 12 ng/mL에 달성된다. 일부 구현예에서, Cmax 값은 개인별로 결정하거나, 다수 개인의 평균값을 취해 결정한다.
일부 구현예에서, 항콜린제의 다양한 약동학적 프로파일, 예컨대, Tmax를 본 발명의 방법을 이용하여 달성한다. 본 명세서에 있어서, "Tmax"는 대상자에 있어서 항콜린제의 최대 혈액 혈장농도를 달성하는데 걸리는 평균시간을 말한다. 일부 구현예에서, Tmax는 대상자에게 기구의 투여 후 60시간 내지 100시간, 70시간 내지 90시간, 또는 82시간 내지 86시간에 달성된다. 일부 구현예에서, 상기 Tmax 값은 개인별로 결정하거나, 다수 개인의 평균값을 취해 결정한다.
일부 구현예에서, 항콜린제의 다양한 약동학적 프로파일, 예컨대, 곡선 아래의 면적(AUC) 값을 본 발명의 방법을 이용하여 달성한다. 본 명세서에 있어서, "AUC 값"이란 여성에 있어서 항콜린제의 혈장농도 대 투여시간의 곡선 아래의 면적을 말한다. 일부 구현예에서, 항콜린제의 AUC는 30 (시간 x ng/mL) 내지 800 (시간 x ng/mL), 50 (시간 x ng/mL) 내지 100 (시간 x ng/mL), 60 (시간 x ng/mL) 내지 90 (시간 x ng/mL) 또는 85 (시간 x ng/mL) 이다. 일부 구현예에서, 항콜린제의 AUC는 100 (시간 x ng/mL) 내지 300 (시간 x ng/mL), 150 (시간 x ng/mL) 내지 250 (시간 x ng/mL) 또는 220 (시간 x ng/mL) 이다.
본 발명의 방법은 또한 항콜린제의 대사산물에 관한 바람직한 약동학적 프로파일도 달성할 수 있다. 예를 들어, 공지의 옥시부티닌 대사산물는 N-데세틸옥시부티닌이다.
일부 구현예에서, 항콜린제의 대사산물의 다양한 약동학적 프로파일, 예컨대, Cmax는 본 발명의 방법을 이용하여 달성한다. 본 명세서에 있어서, "Cmax"란 대상자에 있어서 항콜린제의 대사산물의 평균 최대 혈장농도를 말한다. 일부 구현예에서, 대상자에게 기구의 투여 후, 항콜린제 대사산물, 즉, N-데세틸옥시부티닌의 Cmax는 1 ng/mL 내지 15 ng/mL, 2 ng/mL 내지 14 ng/mL, 3 ng/mL 내지 13 ng/mL, 4 ng/mL 내지 12 ng/mL, 5 ng/mL 내지 11 ng/mL, 6 ng/mL 내지 10 ng/mL, 7 ng/mL 내지 9 ng/mL 또는 8 ng/mL에 달성된다. 일부 구현예에서, 대상자에게 기구의 투여 후, 항콜린제 대사산물, 즉, N-데세틸옥시부티닌의 Cmax는 2 ng/mL, 2.5 ng/mL, 3 ng/mL, 3.5 ng/mL, 4 ng/mL, 4.5 ng/mL, 5 ng/mL, 5.5 ng/mL, 6 ng/mL, 6.5 ng/mL, 7 ng/mL, 7.5 ng/mL, 8 ng/mL, 8.5 ng/mL, 9 ng/mL, 9.5 ng/mL, 10 ng/mL, 10.5 ng/mL, 11 ng/mL, 11.5 ng/mL 또는 12 ng/mL에 달성된다. 일부 구현예에서, Cmax 값은 개인별로 결정하거나, 다수 개인의 평균값을 취하여 결정한다.
일부 구현예에서, 항콜린제의 대사산물의 다양한 약동학적 프로파일, 예컨대, Tmax는 본 발명의 방법을 이용하여 달성한다. 본 명세서에 있어서, "Tmax"란 여성에 있어서 항콜린제 대사산물의 최대 혈액 혈장농도를 달성하는데 걸리는 평균시간을 말한다. 일부 구현예에서, 대상자에게 기구의 투여 후 Tmax는 60시간 내지 100시간, 70시간 내지 90시간 또는 82시간 내지 86시간에 달성된다. 일부 구현예에서, Tmax 값은 개인별로 결정하거나, 다수 개인의 평균값을 취하여 결정한다.
일부 구현예에서, 항콜린제의 대사산물의 다양한 약동학적 프로파일, 예컨대, 곡선 아래의 면적(AUC)값은 본 발명의 방법을 이용하여 달성한다. 본 명세서에 있어서, "AUC" 값이란 대상자에 있어서 항콜린제의 대사산물의 혈장농도 대 투여시간의 곡선 아래의 면적을 말한다. 일부 구현예에서, 항콜린제의 대사산물의 AUC는 30 (시간 x ng/mL) 내지 800 (시간 x ng/mL), 50 (시간 x ng/mL) 내지 250 (시간 x ng/mL), 100 (시간 x ng/mL) 내지 200 (시간 x ng/mL), 또는 140 (시간 x ng/mL) 내지 190 (시간 x ng/mL)에 달성된다.
일부 구현예에서, 대상자에 있어서 N-데세틸옥시부티닌/옥시부티닌 AUC 값 간의 비는 0.5 내지 2.5 또는 0.8 내지 2이다.
일부 구현예에서, 본 발명은 질 및 비뇨 생식로에 대한 위치특이적 약물 전달, 및 항콜린제가 질 및 비뇨 생식로에서 흡수되는 것이 유리한 질환의 치료에 관한 것이다. 일부 구현예에서, 본 발명의 질내 기구는 단독으로, 또는 다른 의약품이나 약제학적 조성물과 함께 투여한다.
본 발명을 다음의 실시예를 통해 추가로 설명한다. 이들 실시예는 본 발명의 이해를 돕기 위해 제공하며, 이를 제한하는 것으로 해석하지 않아야 한다.
실시예
실시예 1
제 1매트릭스 질내고리의 제조
제 1매트릭스를 포함하는 질내고리를 다음과 같이 제조하였다. 제 1매트릭스는 트리플루오로프로필메틸/디메틸 실록산을 이용하여 제조하였다. 40g의 A 부분 및 40g의 B 부분 트리플루오로프로필메틸/디메틸 실록산 탄성중합체 제형 (NuSil 테크놀로지, CF2-3521 등급, 톰스 리버, NJ)을 100g 용량의 하우쉴트(Hauschild) 혼합컵에 넣어 계량한 뒤, 하우쉴트 501 T 고속믹서에서 10초 동안 혼합하였다. 금속주걱으로 혼합컵의 측면을 긁어 내리고 두가지 출발 성분을 추가로 혼합하였다. 마지막 14-초 고속믹서 사이클을 적용하여 혼합 균일성을 확보하였다.
포켓 및 균일한 두께를 갖는 포켓벽을 성형할 수 있는 인서트 몰드의 반구 2개를 DARVAN WAQ (R.T. 반더비트사, 노르워크, CT)의 에탄올/물 용액 내에서 가볍게 코팅한 뒤, 대기건조되도록 하였다. 12 내지 15g의 A 부분 대 B 부분의 1:1 혼합물을 몰드 중 하나의 반구를 담고 있는 핀 안에 배치하였다. 인서트 핀을 몰드의 충전부에 위치시키고 충전하지 않은 다른 몰드 반구와 맞추어 결합시켰다.
다음에, 충전된 몰드 조립체는 쿤츠(Kuntz) 사출성형기의 가열하지 않은 판들 사이에 넣고 압축시켜 과잉의 고분자 혼합물을 몰드로부터 배출하였다. 이 압축단계 동안, 인서트 핀을 제위치에 유지하여 인가한 공기압에 의해 배출되지 않도록 하였다. 방출된 혼합 물질은 몰드 조립체의 밖으로 제거하여 폐기하였다.
다음에, 압축 충전된 몰드 조립체는 3912 카버(Craver) 프레스의 예열판들 사이에 넣었다. 5,000 psi의 압력을 인가하고 조립체를 15분 동안 150℃로 가열하여 탄성중합체를 경화시켰다. 경화 단계의 초기 약 5분 동안, 인서트 핀을 제위치에 유지하여 몰드 밖으로 배출되지 않도록 하였다.
150℃에서 15분 후, 몰드 반구가 쉽게 분리되고 용이하게 취급할 수 있도록 하기 위해, 몰드를 카버 프레스에서 제거하고 쿤츠 머신의 냉각기에서 충분한 시간 동안 냉각하였다. 경화된 고리를 몰드에서 분리하였다. 다음에, 포켓이 찢어지지 않도록 또는 변형되지 않도록 주의하면서 인서트 핀을 천천히 뽑아내어 성형된 부분으로부터 조심스럽게 제거하였다.
이 공정에 따라 몰드 압축으로 형성된 질내고리를 수득하였다. 제조된 고리는 포켓 및 포켓벽을 포함하는 환형의 제 1매트릭스를 구비하고, 포켓벽은 균일한 두께를 가지며, 또한 포켓벽은 상기 포켓을 에워싼다.
실시예 2
2개의 매트릭스를 갖는 질내고리의 제조
실시예 1에 따라 제조한 트리플루오로프로필메틸/디메틸 실록산 탄성중합체로 된 환형의 제 1매트릭스의 포켓은 실리콘/옥시부티닌 제 2매트릭스로 충전되어 있었다.
제 2매트릭스를 형성하기 위하여, 55% 실리콘 및 45% 옥시부티닌의 혼합물을 하우쉴트 혼합컵에 넣어 계량한 뒤, 하우쉴트 AM 501 T 고속믹서로 혼합하였다. 결과로 얻어지는 실리콘/옥시부티닌 페이스트를 실시예 1에서 제조한 고리의 포켓내에 주사기를 통해 충분한 양으로 주입하였다. 4 mg/일의 옥시부티닌을 방출할 질내고리를 수득하기 위해서, 외경이 58.3 mm이고 고리의 외주를 80°로 연장한 포켓을 갖는 제 1매트릭스를 포함하는 질내고리를 이용하였다. 포켓은 5.3 mm의 직경을 갖고 있으며 주사기를 통해 실리콘/옥시부티닌 혼합물이 충전되어 있다. 6 mg/일의 옥시부티닌을 방출하는 질내고리를 수득하기 위해서, 외경이 58.3 mm이고 고리의 외주를 따라 120°로 연장된 포켓을 구비한 제 1매트릭스를 포함하는 질내고리를 이용하였다. 이 포켓은 5.3 mm의 직경을 갖고 있다. 고리는 대기 상태에서 24 시간 동안 경화되어 실리콘/옥시부티닌 고분자 페이스트를 응고시켰다. 제2매트릭스는 포켓의 측면 표면적에 걸쳐서 연장되는 포켓벽에 의해 제 1매트릭스의 포켓 내에 유지되어 있다. 실리콘/옥시부티닌 혼합물은 80° 또는 120° 포켓의 형상에 따라 백색의 원통형 고체로 경화되었다.
이 공정에 따라, 포켓과 포켓벽을 구비하고, 포켓벽은 균일한 두께를 가지며, 또한 포켓벽은 포켓을 에워싸고 있는, 환형의 제 1매트릭스와, 상기 포켓 내에 수용되는 옥시부티닌/실리콘 혼합물을 포함하는 제 2매트릭스를 갖는 질내고리가 제조되었다.
실시예 3
동물에 있어서의 약동학 및 약물 대사
개에게 옥시부티닌을 경구 및 질내 투여한 뒤, 혈장에 존재하는 옥시부티닌과 그의 활성 대사산물인 N-데세틸옥시부티닌의 농도를 측정하기 위한 연구를 실시하였다. 이 연구에서 얻어진 결과는 다음의 표 1에 나타낸다.
[표 1] 옥시부티닌 질내고리 대 염화 옥시부티닌 경구 정제: Cmax 및 Tmax의 투여량 비교
제형 투여량 Cmax(ng/mL)
염화 옥시부티닌 정제 8×5 mg/일 25.6
2×5 mg/일 17.90
옥시부티닌 질내고리
 2.5 mg/일 13.95
6.0 mg/일 18.75
14일 동안 연구를 실시했으며, 이 연구에서 8마리의 젊은 암캐를 각 그룹당 2마리씩 4그룹으로 무작위 배정하였다. 2마리의 개에게는 매일 10 mg 경구 투여량의 염화 옥시부티닌을 (2 x 5 mg/일 정제) 14일 동안 연속으로 공급하였다. 나머지 6마리의 개에게는, 0, 2.5 또는 6 mg/일의 투여량으로 옥시부티닌을 연속으로 14일 동안 연속 방출하도록 설계된, 실시예 2에 기술한 바와 같은 질내고리를 삽입하였다.
전체 시험기간 동안, 경구 또는 질내 투여한 개의 혈장에서 옥시부티닌을 검출하였다. 옥시부티닌의 평균 최대(Cmax) 혈장농도는, 옥시부티닌을 경구 복용한 개(투약 후 3시간에 약 17.9 ng/mL) 보다 6 mg/일 질내고리를 삽입한 개에서 약간 높았으며 더 빨리 달성되었다 (투약 후 1.5시간(h)에 약 18.75 ng/mL). 2.5 mg/일 질내고리의 경우에 달성한 Cmax 값은 이보다 약간 낮았다 (투약 후 1.5시간에 약 13.95 ng/mL).
옥시부티닌의 혈장농도는 상기 질내고리 삽입 후 최대 96시간 동안 지속 유지된 반면 (2.5 mg/일 및 6.0 mg/일 질내고리를 각각 삽입한 개의 경우 약 4.4 ng/mL 및 11.6 ng/mL), 경구 투여의 경우엔 급속히 감소하였다 (투약 후 8시간 이상에서 2.75 ng/mL 이하(≤)). 이 데이터는, 6 mg/일 옥시부티닌 질내고리를 이용한 경우에 달성한 곡선 아래의 면적("AUC") 값이 10 mg/일 염화 옥시부티닌의 경구 투여 후 달성한 값보다 약간 높다는 것을 시사한다.
혈장에서 검출된 N-데세틸옥시부티닌의 양은 같은 농도의 옥시부티닌 질내고리가 제공된 개의 경우 현저히 낮았다 (1 ng/mL 미만). 그에 반해서, 염화 옥시부티닌을 경구 투여한 개의 혈장에서 검출된 N-데세틸옥시부티닌의 양은 대체로 측정된 옥시부티닌의 양과 비슷하였다.
이러한 발견은, 6 mg/일 옥시부티닌 질내고리가 10 mg/일의 염화 옥시부티닌의 경구 투여와 비교하여 유사한 수준의 옥시부티닌을 전달하지만, 혈장 내에 더 많은 옥시부티닌을 유지시키는 한편, N-데세틸옥시부티닌의 혈장농도는 경구 투여와 비교하여 질내고리에서 지속적으로 낮다는 점을 시사한다.
실시예 4
인간에 있어서의 약동학 및 약물 대사
(실시예 2에 기술된 바와 같이) 2 mg/일, 4 mg/일 및 6 mg/일의 옥시부티닌을 방출하는 옥시부티닌 질내고리를 각각 45세 내지 62세인 8명의 건강한 여성에게 삽입한 후, 7일 동안 혈장 옥시부티닌 및 N-데세틸옥시부티닌 농도를 측정하기 위해 두가지 연구를 시행하였다. 이들 연구 결과를 다음의 표 2 및 3에 각각 나타낸다.
[표 2] 옥시부티닌에 대한 약동학 변수: 2 mg/일 옥시부티닌 질내고리 치료군: 약동학 평가가 가능한 환자
변수 N 평균 SD 중간값 최소-최대
관찰
Cmax(ng/mL) 8 4.10 1.13 3.87 2.67-6.42
Tmax(시간) 8 84.00 18.14 96.00 48.00-96.00
추정
Css(ng/mL) 8 3.562 1.017 3.58 2.03-5.02
tss(시간) 8 46.64 18.29 46.37 26.97-86.02
AUCss(24 시간)(시간×ng/mL) 8 85.48 24.41 86.04 48.71-120.49
비율 5 0.06 0.02 0.06 0.04-0.08
Tmax-최대 농도까지의 시간; Css-정상 상태에서의 농도; tss-정상 상태 도달 시간; AUCss-정상 상태에서 농도곡선 아래의 면적
[표 3] 옥시부티닌에 대한 약동학 변수: 4 mg/일 옥시부티닌 질내고리 치료군: 약동학 평가가 가능한 환자
변수 N 평균 SD 중간값 최소-최대
관찰
Cmax(ng/mL) 7 10.66 10.26 7.61 4.95-33.80
Tmax(시간) 7 75.43 25.66 72.00 24.00-96.00
추정
Css(ng/mL) 7 9.29 7.26 7.24 4.54-25.36
tss(시간) 7 89.35 64.84 71.29 15.70-218.28
AUCss(24 시간)(시간×ng/mL 7 222.89 174.25 173.74 108.99-608.52
비율 5 0.05 0.06 0.03 0.01-0.15
Tmax-최대 농도까지의 시간; Css-정상 상태에서의 농도; tss-정상 상태 도달 시간; AUCss-정상 상태에서 농도곡선 아래의 면적
96 시간 동안의 지정 시점 및 제 7일에 혈액 시료를 채혈하였다. 연구분석에 이용한 약동학 데이터는 96 시간의 시점에서 수득한 값을 포함한다. 표 2 및 3에 나타낸 바와 같이, 옥시부티닌에 대한 평균 Cmax는 2 mg/일 옥시부티닌 질내고리 치료군에서 4.1 ng/mL (중간값 3.9 ng/mL) 및 4 mg/일 옥시부티닌 질내고리 치료군에서 10.7 ng/mL (중간값 7.6 ng/mL)이었다. 상기 양 치료군의 모든 환자는 1.5 시간에서 6 시간 사이에 그의 혈장 옥시부티닌 농도의 초기 정점을 나타냈다.
N-데세틸옥시부티닌에 대하여, 옥시부티닌에 대해 실시한 것과 동일한 약동학 연구를 실시하였다. 2 mg/일 옥시부티닌 질내고리 및 4 mg/일 옥시부티닌 질내고리 치료군에 대한 결과를 다음의 표 4 및 5에 각각 나타낸다.
[표 4] N-데세틸옥시부티닌에 대한 약동학 변수: 2 mg/일 옥시부티닌 질내고리 치료군: 약동학 평가가 가능한 환자
변수 N 평균 SD 중간값 최소-최대
관찰
Cmax(ng/mL) 8 6.60 2.47 6.78 2.10-10.05
Tmax(시간) 8 75.00 15.38 72.00 48.00-96.00
추정
Css(ng/mL) 8 6.26 2.33 6.88 1.68-8.47
tss(시간) 8 66.60 49.21 50.49 18.11-173.32
AUCss(24 시간)(시간×ng/mL) 8 150.21 55.88 165.05 40.35-203.16
비율 7 0.05 0.040 0.04 0.01-0.13
Tmax-최대 농도까지의 시간; Css-정상 상태에서의 농도; tss-정상 상태 도달 시간; AUCss-정상 상태에서 곡선 아래의 면적
[표 5] N-데세틸옥시부티닌에 대한 약동학적 변수: 4 mg/일 옥시부티닌 질내고리 치료군: 약동학 평가가 가능한 환자
변수 N 평균 SD 중간값 최소-최대
관찰
Cmax(ng/mL) 7 7.82 3.43 6.73 4.67-14.49
Tmax(시간) 7 82.29 18.88 96.00 48.00-96.00
추정
Css(ng/mL) 7 7.48 3.48 6.45 3.72-14.33
tss(시간) 7 63.39 32.44 57.71 31.08-128.79
AUCss(24 시간)(시간×ng/mL) 7 179.49 83.46 154.90 89.26-343.84
비율 7 0.04 0.02 0.04 0.02-0.07
Tmax-최대 농도까지의 시간; Css-정상 상태에서의 농도; tss-정상 상태 도달 시간; AUCss-정상 상태에서 곡선 아래의 면적
표 6 및 표 7은 각각, 6 mg/일 옥시부티닌 질내고리 치료군에서 옥시부티닌에 대한 평균 Cmax가 8.9 ng/mL (중간값 8.9 ng/mL)이었을 때의 분석결과를 요약한 것이다.
[표 6] 옥시부티닌 질내고리 6 mg/일에 대한 약동학적 변수: 약동학 평가가 가능한 환자
변수 N 평균 SD 중간값 최소-최대
관찰
Cmax(ng/mL) 8 8.90 1.84 8.94 6.31-11.80
Tmax(시간) 8 66.00 24.84 72.00 24.00-96.00
추정
Css(ng/mL) 8 7.59 1.56 7.64 5.28-9.49
tss(시간) 8 23.66 9.78 22.55 13.14-41.63
t(1/2Css)(시간) 8 2.63 4.12 1.21 0.61-12.76
AUCss(24 시간)(시간×ng/mL) 8 182.06 37.45 183.35 126.65-227.76
비율 8 0.11 0.04 0.11 0.055-0.18
[표 7] N-데세틸옥시부티닌 질내고리 6 mg/일에 대한 약동학적 변수: 약동학 평가가 가능한 환자
변수 N 평균 SD 중간값 최소-최대
관찰
Cmax(ng/mL) 8 16.23 4.7802 16.70 7.79-22.48
Tmax(시간) 8 82.50 21.6927 96.00 36.00-96.00
추정
Css(ng/mL) 8 15.21 5.03 15.21 6.70-21.90
tss(시간) 8 56.24 31.30 44.36 25.38-115.54
t(1/2Css)(시간) 8 13.51 8.45 9.27 5.59-25.89
AUCss(24 시간)(시간×ng/mL) 8 365.04 120.63 365.10 160.78-525.63
비율 8 0.05 0.02 0.05 0.02-0.09
이들 연구에서, 7명의 환자가 1 시간에서 5 시간 사이에 혈장 옥시부티닌 농도의 초기 정점을 나타냈다. 옥시부티닌 농도는 질내고리 삽입 후 최대 약 4시간 동안 N-데세틸옥시부티닌의 농도보다 높은 값을 달성하였다. 6 시간 후, N-데세틸옥시부티닌의 농도는 대부분의 경우에 옥시부티닌 농도보다 높았으며, N-데세틸옥시부티닌의 농도는 그 후로 72 시간까지 계속적으로 점차 상승한 반면, 옥시부티닌 농도는 48시간 후 안정되었다.
조합한 약동학적 데이터에 따르면, 6 mg/일 옥시부티닌 질내고리가 4 mg/일 옥시부티닌 질내고리보다 옥시부티닌 혈장농도 (Cmax 및 Css에 의해 측정함)의 증가가 그다지 증가되지 않았음을 시사한다. 또한 6 mg/일 옥시부티닌 질내고리는, 4 mg/일 옥시부티닌 질내고리보다 N-데세틸옥시부티닌의 혈장농도 증가와 관련이 있다.
실시예 5
질내 투여시 혈장 옥시부티닌 농도
예비 임상실험을 통해, 4주간에 걸쳐서 2 mg/일, 4 mg/일 및 6 mg/일 옥시부티닌 질내고리 치료군 간의 중간값 혈장 옥시부티닌 농도를 비교하였다. 그 결과를 다음의 표 8에 요약한다.
[표 8] 2 mg/일, 4 mg/일 및 6 mg/일 옥시부티닌 질내고리 치료군 간의 약동학 비교
2 mg/일
옥시부티닌 질내고리		 4 mg/일
옥시부티닌 질내고리		 6 mg/일
옥시부티닌 질내고리
치료 기간 1
제 1주 2.53 ng/mL 4.67 ng/mL 6.33 ng/mL
제 3주 2.96 ng/mL 4.28 ng/mL 7.02 ng/mL
제 4주 2.50 ng/mL 4.29 ng/mL 6.93 ng/mL
치료 기간 2
제 4주 2.51 ng/mL 4.26 ng/mL 7.00 ng/mL
(옥시부티닌의 혈장 농도 중간값)
실시예 6
질내 투여 대 경구 및 경피 투여시의 정상상태 옥시부티닌 및 대사산물 혈장농도의 비교
시판되는 과민성 방광(OAB) 치료제품 옥시트롤® 3.9 mg/일 (경피 패치, 왓슨 파마슈티컬사, 모리스타운, 뉴저지) 및 디트로판 XL® 15 mg/일 (서방성 경구 정제, 오르토-맥닐-얀센 파마슈티컬사, 티투스빌, 뉴저지)에 대해 정상상태 옥시부티닌 및 대사산물 혈장농도를 비교하여 효능 및 안전도 변수를 추정하였다. 그 결과를 표 9에 나타낸다.
[표 9] 옥시부티닌 질내고리, 서방성 염화 옥시부티닌 경구 정제 및 경피성 옥시부티닌에 대한 약동학 비교
옥시부티닌 평균 Css(ng/mL) N-데세틸옥시부티닌
평균 Css(ng/mL)		 N-데세틸옥시부티닌/옥시부티닌 비율
(곡선 아래의 면적)
질내고리 2 mg/일 3.6 6.3 1.8
질내고리 4 mg/일 9.3 7.5 0.8
질내고리 6 mg/일 7.6 15.2 2.0
디트로판 XL®
염화 옥시부티닌 경구 정제
3.0-3.5
13.2-14.2
4.1
옥시트롤®
옥시부티닌 3.9 mg/일		 3.1-5.4 3.8-6.3 1.2
옥시부티닌 질내고리에 대한 약동학 데이터를 디트로판 XL® 서방성 경구 정제 및 경피성 옥시트롤® 시스템에 관해 발표된 약동학 데이터와 비교하였다. 옥시부티닌 질내고리는 디트로판 XL® 및 옥시트롤®에 관해 보고된 것에 필적하거나 그보다 약간 높은 옥시부티닌 혈장농도를 제공하였다 (질내고리에서 평가한 특이적 옥시부티닌 방출속도에 의해 결정됨). 질내고리 치료 환자에서 N-데세틸옥시부티닌의 혈장농도는 통상 디트로판 XL® 서방성 정제에 관해 보고된 것보다는 낮은 반면, 옥시트롤®에 관해 보고된 것보다는 높았다. 4 mg/일 옥시부티닌 질내고리에서, 정상상태 옥시부티닌 농도는 옥시트롤® 및 디트로판 XL® 에 관해 보고된 것과 유사하였다. 4 mg/일 옥시부티닌 질내고리의 대사산물 N-데세틸옥시부티닌 농도는 옥시트롤®과는 유사했으나, 실제로 디트로판 XL®에 관해 보고된 N-데세틸옥시부티닌 농도보다는 낮았다. 6 mg/일 옥시부티닌 질내고리에서, 정상상태 옥시부티닌 농도는 옥시트롤® 3.9 mg/일 패치 또는 디트로판 XL® 15 mg/일 정제에 의해 만들어진 것보다 더 높았다. 대사산물 N-데세틸옥시부티닌 농도는 옥시트롤® 보다 6 mg/일 옥시부티닌 질내고리에서 높았으나, 디트로판 XL® 에 의해 만들어진 N-데세틸옥시부티닌 농도보다는 여전히 낮았다. 이러한 발견은 N-데세틸옥시부티닌:옥시부티닌의 곡선 아래의 면적의 비에 반영되며, 여기서 옥시부티닌 질내고리 비는 경피 시스템에서 보고된 비와 유사했으나, 서방성 정제에서의 비보다는 훨씬 낮았다.
실시예 7
4 mg/일 및 6 mg/일 옥시부티닌 질내고리의 안전성 및 효능의 연구
무작위 위약-제어 임상실험을 통해, 순수 또는 현저히 절박한 요실금, 절박뇨 또는 빈뇨의 증상을 가진 여성의 과민성 방광을 치료하기 위한 4 mg/일, 6 mg/일 (실시예 2에 개시된 바와 같은)을 방출하는 옥시부티닌 질내고리 또는 위약의 안전성과 효능을 연구하였다.
445명의 대상자가 치료기에 들어갔다. 이 연구는 4단계 기간을 포함하였다: 최대 2주간의 스크리닝 기간, 단일 맹검 3주간 위약 투여기간, 12주간 이중 맹검 치료기간 및 2주간의 추적기간이다. 1회 스크리닝 방문 후 8회의 다른 방문 진찰을 받았다: 위약 투여기간 (방문 1 (위약 투여 제 1주), 방문 2 (위약 투여 제 3주)) 동안 2회의 방문, 및 치료기간 (방문 3 (기준값, 즉, 치료 전)), 방문 4 (치료 제 1주), 방문 5 (치료 제 4주), 방문 6 (치료 제 8주) 및 방문 7 (치료 제 12주)) 동안 5회의 방문이 있었다. 마지막 치료기 방문 뒤, 2주일 후 1회의 추적 방문 (방문 8 (추적))이 있었다. 대상자가 육안상 적합한 위약 및 치료기 질내고리를 수용했음을 확인하기 위해, 방문 1 (단일 맹검 위약 투여의 시작)에서 무작위 배정을 실시하였다. 대상자를 3개의 치료군, 즉, 4 mg/일 옥시부티닌 질내고리군, 6 mg/일 옥시부티닌 질내고리군, 또는 위약 질내고리군으로 분리하였다.
연구 동안, 4개의 질내고리를 삽입하였다. 사용된 각 질내고리는 스케줄에 따른 시기에 새로운 질내고리로 교체하였다. 제 1고리는 위약 투여기간을 시작할 때 삽입하였다. 삽입은 3주일 위약 투여기간 내내 유지하였다. 제 2고리는 방문 3 (치료 전)에서 삽입하였다. 질내고리는 그 뒤 1개월 후에 교체하였다: 제 3고리는 방문 5 (치료 제 4주)에 제 4고리는 방문 6(치료 제 8주)에 각각 교체하였다. 마지막 질내고리는 방문 7(치료 제 12주/조기 중단)에 제거하였다.
384명의 대상자 (4 mg/일 옥시부티닌 질내고리는 132명에게, 6 mg/일 옥시부티닌 질내고리는 119명에게, 또한 위약 질내고리는 133명에게 사용함)가 치료향(intention-to-treat, ITT)이 있는 집단에 포함되었으며, 치료 전(baseline) 데이터 및 실금 출현 횟수에 대한 적어도 하나의 유효한 치료 개시 후의(post-baseline) 평가를 받았다. 개량된 치료의향 집단(modified intent-to-treat, MITT)은 치료 전(방문 3)의 과민성 방광의 정의에 관한 3가지 기준, 즉, 1주에 10회 이상(≥)의 순수 또는 현저한 간헐적인 절박성 요실금 출현, 및 24 시간당 8회 이상(≥) 배뇨의 평균 배뇨 빈도, 또한 24 시간당 3.9 L 이하(≤)의 평균 총 배뇨량으로 이루어진 기준을 만족하는 ITT 환자들로 구성하였다. MITT 집단은 323명의 대상자를 포함하였다. PPC 집단은 현저한 프로토콜 편차를 보이는 환자들을 추가로 제외하였다. 384명의 ITT 환자 중에서, 61명의 환자를 MITT 집단에서 제외했으며, 왜냐하면 이들이 상기 치료 전의 기준 중 적어도 하나를 만족하지 못했기 때문이다.
본 연구 동안 투여량 선택은 2 mg/일, 4 mg/일 및 6 mg/일의 투약량으로 옥시부티닌 질내고리를 이용하여 수행한 약동학 연구에 따라 설정하였다. 실시예 4 및 5를 참조한다.
1차의 효능 측정은 총 주간 실금 출현 횟수(스트레스 + 절박)에 있어서 방문 3(치료 전) 내지 방문 7(치료 제 12주/조기 중단) 간의 변화로서, 이는 방문 3 및 방문 7 전의 OAB 연속 3일 동안 일어나는 총 실금 출현 횟수(스트레스 + 절박)를 주당 출현 횟수로 변환시켜 계산하였다. 2차의 효능 측정은 다음 사항과 관련하여 방문 3(치료 전) 내지 방문 7(치료 제 12주/조기 중단) 간의 변화를 포함하였다: 평균 일일 배뇨 빈도, 최종 3일간 메모장에 기록된 실금 출현이 없는 대상자의 비율, 평균 배뇨량, 및 평균 절박 중증도.
치료 전 특성, 즉, 기준값 특성에 있어서, 각 분석 집단에 할당된 대상자의 수와 비율을 표 10에 나타낸다.
[표 10] 대상자 기준값 특성
위약 옥시 4 mg 옥시 6 mg 합계
치료의향(ITT) 133 132 119 384
개량 ITT(MITT) 112 115 96 323
MITT**에서 제외 21 17 23 61
기준 실금 10 7 8 25
기준 배뇨 빈도 5 8 8 21
기준 배뇨량 7 2 8 17
계획안순응 컴플리터(PPC) 71 81 64 216
PPC*에서 제외 41 34 32 107
연구를 완료하지 않음 7 5 6 18
74일전에 7번 방문이 이루어짐 3 1 0 4
금지 약물 사용** 34 28 24 86
프로토콜 편차 2 7 5 14
* 1회 이상의 편차로 인한 피험자는 제외 가능.
** 금지 약물의 검증 리스트에 근거함.
384명 ITT 대상자 중에서, 61명의 대상자(15.9%)는 MITT 집단에서 제외하였으며, 왜냐하면 이들이 치료 전 다음의 기준 중 적어도 하나를 만족하지 못했기 때문이다: 주당 10회 초과(>)의 실금 출현, 일일 8회 미만(<) 배뇨의 평균 배뇨 빈도, 및 일일 3리터 미만(<)의 평균 총 배뇨량. 제외된 61명 대상자 중 25명 (41%)은 치료 전에 10회 미만(<)의 실금 출현이 있었으며, 21명의 대상자 (34.4%)는 일일 8회 미만(<) 배뇨의 배뇨 빈도를 나타냈고, 또한 17명의 대상자 (27.9%)는 일일 3.0 리터 초과(>)의 배뇨량을 보였다.
계획안순응 컴플리터(PPC) 집단은 ITT 집단에 포함된 대상자 수의 56.3% 이었으며 (384명 ITT 대상자 대비 216명 PPC), MITT 대상자 수의 66.9% (323명 MITT 대상자 중 216명)이었다. 대상자 중 연구 절차를 위반한 사람들(86명의 대상자)은 PPC 집단으로부터 제외하였다.
표 11은 ITT 집단에 있어서 치료 전부터 치료 종료시까지 실금 출현 횟수의 평균 감소율의 분석 결과를 요약한 것이다.
[표 11] 1차 결과 분석 - ITT 집단: 총 주간 실금 횟수: 치료 전(방문 3)부터 치료 종료(방문 7)까지의 변화
치료 N 기준값 평균 변화* 표준 편차 차이** P값***
옥시 4 mg 132 26.34 -15.38 16.12 -2.22 0.0613
옥시 6 mg 119 25.12 -15.18 16.24 -2.02 0.1850
위약 치료 133 26.44 -13.16 14.65
* 변화= 총 주간 실금 출현 횟수 변화(방문 3 내지 방문 7(또는 치료 종료))
** 차이=적극적 치료군과 위약 간의 차이
*** P값: 적극적 치료군과 위약 간의 유의성은 원 데이터 분석으로 시험하였다.
상기 결과는 4 mg/일 옥시부티닌 질내고리군 및 6 mg/일 옥시부티닌 질내고리군 모두가 총 주간 실금 출현 횟수에 있어서 위약 질내고리군보다 큰 평균 감소율을 나타내었음을 보여준다; 4 mg/일 옥시부티닌 질내고리군에 있어서, 이 결과는 유의성에 접근하였다 (p=0.0613). 6 mg/일 옥시부티닌 질내기구에 대해 관찰한 치료효과는 대체로 4 mg/일 옥시부티닌 질내고리의 경우와 거의 같았다.
3가지의 주요 포함 기준 모두에 대해 치료 전에 합격값(qualifying value)을 나타낸 임의의 대상자 (주간 10회 초과(>)의 실금 출현, 일일 8회 이상(≥) 배뇨의 평균 배뇨 빈도, 및 일일 3.0 리터 이하(≤)의 평균 총 배뇨량)는 순수 절박뇨의 병인이 있는 것으로 간주할 수 있었다. 따라서, 맹검을 종료하기 전 및 연구 데이터베이스를 완료하기 전에 규정된 실금 출현 횟수를 추가로 평가하는데 있어서, 상기의 특정 대상자군을 포함한 MITT 집단 (개량된 치료의향 집단)을 규정하였다. 효능 평가를 위한 기본 집단을 고려하지 않더라도, 새로운 치료의 임상실험을 위한 OAB의 임상적 고찰과 관련하여 가장 이상적으로 규정된 일련의 특성을 나타내는 치료군을 포함하므로, MITT 집단을 OAB에 걸린 대상자의 가장 대표적인 표본으로 볼 수 있다.
표 12는 MITT 집단에 대한 치료 전부터 치료 종료 시까지의 실금 출현 횟수 감소의 효능에 대한 분석에 초점을 맞춘 것이다.
[표 12] 1차 결과 분석 - 개량된 MITT군 집단: 총 주간 실금 출현 횟수: 치료 전(방문 3)부터 치료 종료(방문 7)까지의 변화
치료 N 기준값 평균 변화* 표준 편차 차이** P값***
옥시 4 mg 115 28.34 -16.76 16.45 -2.99 0.0364
옥시 6 mg 96 26.52 -16.70 14.30 -2.93 0.0176
위약 112 28.25 -13.77 14.50
* 변화=총 주간 실금 출현 횟수의 변화(방문 3 내지 방문 7(또는 치료 종료))
** 차이=적극적 치료군과 위약 간의 차이
*** P값: 적극적 치료군과 위약 간의 유의성은 원 데이터 분석으로 시험하였다.
상기 결과는 위와 같이 증세가 큰 대상자군에서 위약과 비교하여 4 mg/일 및 6 mg/일 옥시부티닌 질내고리가 성취하는 통계적으로 유의성 있는 치료효과를 시사하며, 여기서 6 mg/일 옥시부티닌 질내고리는 4 mg/일 옥시부티닌 질내고리군에서 관찰된 것과 동일한 수준의 효과를 나타낸다. 따라서, 4 mg/일이라는 저 투약량만으로도 총 주간 실금 출현 횟수의 감소에 충분하였다. MITT 집단의 대상자가 임상징후의 프로토콜-특이적 정의 및 초기, 즉, 치료 전(방문 3)에 절박성 요실금 증상을 겪었고, 모든 MITT 대상자가 주간 실금 출현 횟수, 배뇨 빈도 및 배뇨량에 관한 필수 기준을 만족했으므로, MITT 집단의 결과는 옥시부티닌 질내고리와 관련하여 임상적으로 가장 의미있는 성과를 보여준다.
PPC 집단에 대한 요약 통계값이 상기의 두가지 활성 옥시부티닌 고리 투약량에 대하여 관찰된 치료효과를 뒷받침하며, 관찰 결과 6 mg/일 질내고리가 4 mg/일 질내고리 이상으로 더욱 증대된 효능을 제공하지 않은 것으로 나타났다.
표 13 및 14는 폐경기의 ITT 집단에 대하여 개시한 통계값을 보여준다. 무작위 배정시 폐경기로 등급 분류하였으나, 각 그룹의 서브군 분석은 계획하지 않았다. 따라서, p값은 계산했으나 사전에 특정된 임의의 가설에 근거하지 않았다. 연구 대상인 폐경기전 환자의 수는 폐경기 환자의 수보다 훨씬 적었다.
폐경기전 환자에서, 6 mg/일 옥시부티닌 질내고리군 및 위약군의 환자가 서로 유사한 반응이었으나, 4 mg/일 옥시부티닌 질내고리군 환자는 총 실금 출현 횟수가 크게 감소하지 않은 것으로 나타났다.
[표 13] 1차 결과 분석 (폐경기전 환자) - ITT 집단: 총 주간 실금 출현 횟수: 치료 전(방문 3)부터 치료 종료시(방문 7)까지의 변화
치료 N 기준값 평균 변화* 표준 편차 차이**
4 mg/일 옥시부티닌 고리 35 30.53 -14.73 19.49 2.38
6 mg/일 옥시부티닌 고리 25 28.00 -17.55 18.00 -0.44
위약 30 27.84 -17.11 15.88
* 변화=총 주간 실금 출현 횟수의 변화(방문 3 내지 방문 7)
** 차이=적극적 치료군과 위약 간의 차이
폐경기 환자는, 위약과 대조적으로 4 mg/일 및 6 mg/일 옥시부티닌 질내고리에 대해 무작위 배정시 더 큰 실금 출현 횟수의 감소를 나타냈다.
[표 14] 1차 결과 분석 (폐경기 환자) - ITT 집단: 총 주간 실금 출현 횟수: 치료 전(방문 3)부터 치료 종료시(방문 7)까지의 변화
치료 N 기준값 평균 변화* 표준 편차 차이**
4 mg/일 옥시부티닌 고리 97 24.82 -15.61 14.82 -3.60
6 mg/일 옥시부티닌 고리 94 24.35 -14.55 15.78 -2.54
위약 103 26.03 -12.01 14.14
* 변화=총 주간 실금 출현 횟수의 변화(방문 3 내지 방문 7)
** 차이=적극적 치료군과 위약 간의 차이
MITT 및 PPC 집단에서, 폐경기전 환자는 위약과 비교하여 4 mg/일 및 6 mg/일 치료군에서 총 실금 출현 횟수가 추가로 더 감소하지는 않은 것으로 나타났다. MITT 및 PPC 집단의 폐경기 환자는 위약에 대한 4 mg/일 및 6 mg/일 치료군의 총 실금 출현 횟수 감소의 차이를 지속적으로 나타났다. 표 15 및 16을 참조한다.
[표 15] 1차 결과 분석 (폐경기전 환자) - MITT 집단: 총 실금 출현 횟수: 치료 전(방문 3)부터 치료 종료(방문 7)까지의 변화
치료 N 기준값 평균 변화* 표준 편차 차이**
4 mg/일 옥시부티닌 고리 28 33.75 -16.33 21.10 1.40
6 mg/일 옥시부티닌 고리 21 29.44 -17.89 19.46 -0.16
위약 25 29.96 -17.73 16.68
* 변화=총 실금 출현 횟수의 변화(방문 3 내지 방문 7)
** 차이=적극적 치료군과 위약 간의 차이
[표 16] 1차 결과 분석 (폐경기 환자) - MITT 집단: 총 실금 출현 횟수: 치료 전(방문 3)부터 치료 종료(방문 7)까지의 변화
치료 N 기준값 평균 변화* 표준 편차 차이**
옥시부티닌 고리 4 mg/일 87 26.61 -16.90 14.79 -4.27
옥시부티닌 고리 6 mg/일 75 25.70 -16.36 12.64 -3.73
위약 87 27.76 -12.63 13.71
* 변화=실금 출현의 총 주수의 변화(방문 3 내지 방문 7)
** 차이=적극적 치료군과 위약 간의 차이
표 17은 각 개별 연구 방문에서 ITT 집단의 총 주간 실금 출현 횟수에 대한 분석과 관련된 발견내용을 요약하였다. 4 mg/일 옥시부티닌 질내고리의 경우, 제 28일(방문 5)에 관찰할 수 있는 치료효과는 제 56일(방문 6)에 약간 증가하였다. 이 효과는 제 84일(방문 7)에 다소 감소한다. 유사한 결과를 MITT 집단에서도 관찰하였다. 6 mg/일 옥시부티닌 질내고리의 경우, ITT 및 MITT 집단 양측에서 제 28일의 초기 치료효과는 제 56일에 다소 감소했으나, 그 뒤 치료 종료시에는 상당히 증가하였다.
[표 17] 2차 결과 분석 - ITT 집단: 총 주간 실금 출현 횟수 (스트레스 + 절박): 치료 전(방문 3)부터 후속 방문까지의 변화
치료 전부터 하기까지의 변화 치료 N 평균 변화* 표준 편차 차이** P값***
제28일/방문 5 4 mg/일 옥시부티닌 고리 119 -12.33 13.964 -2.43 0.2553
6 mg/일 옥시부티닌 고리 101 -13.01 13.406 -3.11 0.0824
위약 115 -9.90 13.406
제56일/방문 6 4 mg/일 옥시부티닌 고리 118 -14.83 14.816 -2.67 0.0997
6 mg/일 옥시부티닌 고리 107 -13.26 15.208 -1.10 0.1252
위약 118 -12.16 13.540
* 변화=총 주간 실금 출현 횟수의 변화(방문 3 내지 차후 방문)
** 차이=적극적 치료군과 위약 간의 차이
*** P값: 적극적 치료군과 위약 간의 유의성은 원 데이터 분석으로 시험하였다.
표 18 및 표 19는 ITT 및 MITT 집단 각각에 있어서 절박성 요실금의 총 출현 횟수에 대한 발견내용을 요약한 것이다.
[표 18] 2차 결과 분석 - ITT 집단: 절박성 요실금의 총 출현 횟수: 치료 전(방문 3)부터 치료 종료(방문 7)까지의 변화
치료 N 기준값 평균 변화* 표준 편차 차이** P값***
옥시 4 mg 132 24.18 -15.13 15.393 -2.80 0.0558
옥시 6 mg 119 23.06 -14.90 14.950 -2.57 0.1803
위약 치료 133 23.88 -12.43 14.311
* 변화=절박성 요실금의 총 출현 횟수의 변화(방문 3 내지 방문 7(또는 치료 종료))
** 차이=적극적 치료군과 위약 간의 차이
*** P값: 적극적 치료군과 위약 간의 유의성은 원 데이터 분석으로 시험하였다.
[표 19] 2차 결과 분석 - MITT 집단: 절박성 요실금의 총 출현 횟수: 치료 전(방문 3)부터 치료 종료(방문 7)까지의 변화
치료 N 기준값 평균 변화* 표준 편차 차이** P값***
옥시 4 mg 115 25.99 -16.37 15.753 -3.29 0.0544
옥시 6 mg 96 24.28 -16.38 13.380 -3.30 0.0223
위약 치료 122 25.63 -13.08 14.439
* 변화=절박성 요실금의 총 출현 횟수의 변화(방문 3 내지 방문 7(또는 치료 종료))
** 차이=적극적 치료군과 위약 간의 차이
*** P값: 적극적 치료군과 위약 간의 유의성은 원 데이터 분석으로 시험하였다.
양측의 치료군은 위약군과 비교하여 주간 절박성 요실금 출현 횟수의 감소가 더 큰 수준으로 나타났다. 위약과 비교하여, 4 mg/일 옥시부티닌 질내고리 (ITT 집단의 p=0.0558, MITT 집단의 p=0.0544)는 더 적은 횟수의 절박성 요실금을 경험했으며 MITT 집단 (p=0.0223)에서의 6 mg/일 옥시부티닌 질내고리도 절박성 요실금 출현 횟수가 더 감소하였다. 총 실금 출현 종점에서 나타낸 바와 같이, 6 mg/일 옥시부티닌 질내고리는 4 mg/일 옥시부티닌 질내고리에 대비시 추가적인 치료효과를 나타내지는 않았으나, 양측의 옥시부티닌 질내고리는 MITT 집단에서 위약과 비교하여 더욱 큰 절박뇨 감소 효과를 나타냈다 (위약에서 관찰된 것보다 큰 3.3회 출현의 차별적 감소).
절박성 요실금 출현 분석은 폐경기에 실시했으며 이를 MITT 집단에 관하여 표 20 및 21에 나타낸다. 이 결과는 초기 효능 종점을 고려하여 관찰한 총 주간 실금 출현 횟수 결과와 동일하였다. 평균 절박성 요실금 출현 감소의 차이는, ITT 집단과 비교하여 MITT 집단의 상술한 양측 옥시부티닌 질내고리군에서 더욱 컸다.
[표 20] 2차 결과 분석 (폐경기전 환자) - MITT 집단: 절박성 요실금의 총 출현 횟수: 치료 전(방문 3)부터 치료 종료(방문 7)까지의 변화
치료 N 기준값 평균 변화* 표준 편차 차이**
옥시 4 mg 28 30.17 -15.83 19.864 -0.06
옥시 6 mg 21 27.33 -17.44 18.893 -1.67
위약 25 27.16 -15.77 16.924
* 변화=절박성 요실금의 총 출현 횟수의 변화(방문 3 내지 방문 7(또는 치료 종료))
** 차이=적극적 치료군과 위약 간의 차이
[표 21] 2차 결과 분석 (폐경기 환자) - MITT 집단: 절박성 요실금의 총 출현 횟수: 치료 전(방문 3)부터 치료 종료(방문 7)까지의 변화
치료 N 기준값 평균 변화* 표준 편차 차이**
옥시 고리 4 mg 87 24.65 -16.55 14.316 -4.24
옥시 고리 6 mg 75 23.43 -16.08 11.531 -3.77
위약 87 25.18 -12.31 13.655
* 변화=절박성 요실금의 총 출현 횟수의 변화(방문 3 내지 방문 7(또는 치료 종료))
** 차이=적극적 치료군과 위약 간의 차이
표 22 및 23은 ITT 및 MITT 집단 각각에 대해, 개별 연구 방문에서 총 주간 절박성 요실금 출현에 대한 분석과 관련된 발견내용을 요약한다. 양측 집단의 분석에서, 4 mg/일 옥시부티닌 질내고리는 주간 절박뇨 횟수의 감소에 있어서, 위약과 비교하여 상대적으로 일정했으며, 이는 치료 종료시까지 지속되었다. 6 mg/일 옥시부니틴 질내고리의 경우, 제 28일에 더 큰 초기 효과를 관찰하였으며, 이것이 제 56일에 감소하였고 다시 치료 종료시 다소 재상승하였다. 6 mg/일 치료군에 의한 전체 감소가 4 mg/일 치료군에서 관찰된 것보다 더 크지는 않았다.
[표 22] 2차 결과 분석 - ITT 집단: 총 주간 실금 출현 횟수 (절박): 치료 전(방문 3)부터 후속 방문까지의 변화
치료 전부터 하기까지의 변화 치료 N 평균 변화* 표준 편차 차이** P값***
제28일/방문 5 4 mg/일 옥시부티닌 고리 119 -11.90 14.178 -2.87 0.2926
6 mg/일 옥시부티닌 고리 101 -13.65 12.947 -4.62 0.0286
위약 115 -9.03 13.277
제56일/방문 6 4 mg/일 옥시부티닌 고리 118 -14.47 14.005 -3.08 0.0501
6 mg/일 옥시부티닌 고리 107 -13.69 13.273 -2.30 0.0221
위약 118 -11.39 13.080
* 변화=`총 주간 실금 출현 횟수의 변화(절박)(방문 3 내지 차후 방문)
** 차이=적극적 치료군과 위약 간의 차이
*** P값: 적극적 치료군과 위약 간의 유의성은 원 데이터 분석으로 시험하였다.
[표 23] 2차 결과 분석 - MITT 집단: 총 주간 실금 출현 횟수 (절박): 치료 전(방문 3)부터 후속 방문까지의 변화
치료 전부터 하기까지의 변화 치료 N 평균 변화* 표준 편차 차이** P값***
제28일/방문 5 4 mg/일 옥시부티닌 고리 103 -12.57 14.873 -3.09 0.0669
6 mg/일 옥시부티닌 고리 83 -14.56 12.804 -5.08 0.0042
위약 98 -9.48 13.530
제56일/방문 6 4 mg/일 옥시부티닌 고리 103 -15.50 14.346 -3.28 0.0359
6 mg/일 옥시부티닌 고리 87 -14.43 13.091 -2.21 0.0144
위약 101 -12.22 12.734
* 변화=총 주간 실금 출현 횟수의 변화(절박)(방문 3 내지 차후 방문)
** 차이=적극적 치료군과 위약 간의 차이
*** P값: 적극적 치료군과 위약 간의 유의성은 원 데이터 분석으로 시험하였다.
표 24는 치료 대상자의 평균 일일 배뇨 빈도에 관하여 치료 전부터 치료 종료시까지의 변화에 대한 분석과 관련된 발견내용을 요약한다.
[표 24] 2차 결과 분석 - ITT 집단: 평균 일일 배뇨 빈도: 치료 전(방문 3)부터 치료 종료(방문 7)까지의 변화
치료 N 기준값 평균 변화* 표준 편차 차이** P값***
옥시 4 mg 132 11.36 -1.70 2.806 -0.60 0.0722
옥시 6 mg 119 10.82 -2.03 2.771 -0.93 0.0004
위약 치료 133 11.24 -1.10 2.730
* 변화=일일 평균 배뇨 빈도 변화(본능만)(방문 3 내지 방문 7(또는 치료 종료))
** 차이=적극적 치료군과 위약 간의 차이
*** P값: 적극적 치료군과 위약 간의 유의성은 원 데이터 분석으로 시험하였다.
모든 치료군에서, 평균 일일 배뇨 빈도에 있어서 통계학적으로 유의성 있는 감소율을 나타냈다. ITT 집단에서, 6 mg/일 옥시부티닌 질내고리는 치료 전부터 치료 종료시까지의 평균 일일 배뇨 빈도에 있어서, 위약과 비교하여 통계학적으로 유의성 있는 감소(p=0.0004)를 나타냈다. 4 mg/일 옥시부티닌 질내고리 역시, 위약과 비교하여 유의성(p=0.0722)에 접근한 평균 일일 배뇨 빈도의 감소를 나타냈다.
MITT 집단(표 25)에 대한 분석에서 유사한 결과를 제공하였다.
[표 25] 2차 결과 분석 - MITT 집단: 평균 일일 배뇨 빈도: 치료 전(방문 3)부터 치료 종료(방문 7)까지의 변화
치료 N 기준값 평균 변화* 표준 편차 차이** P값***
옥시 4 mg 115 11.60 -1.80 2.839 -0.7 0.1039
옥시 6 mg 96 11.01 -2.10 2.918 -1.0 0.0020
위약 112 11.32 -1.10 2.746
* 변화=일일 평균 배뇨 빈도의 변화(방문 3 내지 방문 7(또는 치료 종료))
** 차이=적극적 치료군과 위약 간의 차이
*** P값: 적극적 치료군과 위약 간의 유의성은 원 데이터 분석으로 시험하였다.
ITT 및 MITT 집단에 대한 평균 배뇨량(mL)의 분석은 표 26 및 27 각각에 나타낸다. 양측 집단에서, 3개 치료군은 치료 전(방문 3)부터 치료 종료(방문 7)까지 일일 평균 배뇨량 간의 차이가 거의 없는 것으로 나타났다. 4 mg/일 및 6 mg/일 모두, 위약과 비교하여 일일 평균 배뇨량이 현저히 증가하지 않았다.
[표 26] 2차 결과 분석 - ITT 집단: 일일 평균 배뇨량: 치료 전(방문 3)부터 치료 종료(방문 7)까지의 변화
치료 N 기준값 평균 변화* 표준 편차 차이** P값***
옥시 4 mg 131 1597.89 -73.55 523.862 19.77 0.6300
옥시 6 mg 117 1712.96 -108.03 632.052 -14.71 0.7372
위약 132 1750.64 -93.32 646.620
* 변화=일일 평균 배뇨량의 변화(방문 3 내지 방문 7(또는 치료 종료))
** 차이=적극적 치료군과 위약 간의 차이
*** P값: 적극적 치료군과 위약 간의 유의성은 원 데이터 분석으로 시험하였다.
[표 27] 2차 결과 분석 - MITT 집단: 일일 평균 배뇨량: 치료 전(방문 3)부터 치료 종료(방문 7)까지의 변화
치료 N 기준값 평균 변화* 표준 편차 차이** P값***
옥시 4 mg 114 1630.60 -100.75 487.074 -58.86 0.3969
옥시 6 mg 94 1632.90 -55.42 587.371 -13.53 0.8301
위약 111 1627.5 -41.89 564.552
* 변화=일일 평균 배뇨량의 변화(방문 3 내지 방문 7(또는 치료 종료))
** 차이=적극적 치료군과 위약 간의 차이
*** P값: 적극적 치료군과 위약 간의 유의성은 원 데이터 분석으로 시험하였다.
표 28은 치료 대상자의 배뇨당 평균 배뇨량에 있어서 치료 전부터 치료 종료시까지의 변화에 대한 분석 관련 발견내용을 요약한 것이다.
[표 28] 2차 결과 분석 - ITT 집단: 배뇨당 평균 배뇨량: 치료 전(방문 3)부터 치료 종료(방문 7)까지의 변화
치료 N 기준값 평균 변화* 표준 편차 차이** P값***
옥시 4 mg 131 53.06 5.19 15.398 3.44 0.2134
옥시 6 mg 117 59.49 7.07 19.821 5.32 0.0126
위약 치료 132 58.63 1.75 16.981
* 변화=배뇨당 평균 배뇨량의 변화(방문 3 내지 방문 7(또는 치료 종료))
** 차이=적극적 치료군과 위약 간의 차이
*** P값: 적극적 치료군과 위약 간의 유의성은 원 데이터 분석으로 시험하였다.
6 mg/일 옥시부티닌 질내고리는 배뇨당 평균 배뇨량에서 위약과 비교하여 현저히 큰 증가를 나타냈다. 4 mg/일 옥시부티닌 질내고리 또한 유의성은 없으나, 위약과 비교하여 배뇨당 평균 배뇨량의 감소를 나타냈다.
표 29 및 30은 ITT 및 MITT 집단 각각에서, 평균 절박 중증도에 관하여 치료 전부터 치료 종료까지의 변화에 대한 분석과 관련된 발견내용을 요약한 것이다.
[표 29] 2차 결과 분석 - ITT 집단: 균 절박 중증도: 치료 전(방문 3)부터 치료 종료(방문 7)까지의 변화
치료 N 기준값 평균 변화* 표준 편차 차이** P값***
옥시 4 mg 132 18.78 -3.59 6.648 -1.01 0.2234
옥시 6 mg 118 17.90 -4.38 6.493 -1.80 0.0065
위약 치료 133 18.57 -2.58 5.663
* 변화=절박감의 일일 평균 중증도 변화(방문 3 내지 방문 7(또는 치료 종료))
** 차이=적극적 치료군과 위약 간의 차이
*** P값: 적극적 치료군과 위약 간의 유의성은 원 데이터 분석으로 시험하였다.
[표 30] 2차 결과 분석 - MITT 집단: 평균 절박 중증도: 치료 전(방문 3)부터 치료 종료(방문 7)까지의 변화
치료 N 기준값 평균 변화* 표준 편차 차이** P값***
옥시 4 mg 115 19.26 -3.59 6.505 -1.16 0.2730
옥시 6 mg 96 18.07 -4.20 6.805 -1.77 0.0261
위약 112 18.59 -2.43 5.461
* 변화=절박함의 일일 평균 중증도 변화(방문 3 내지 방문 7(또는 치료 종료))
** 차이=적극적 치료군과 위약 간의 차이
*** P값: 적극적 치료군과 위약 간의 유의성은 원 데이터 분석으로 시험하였다.
ITT 집단에서, 양측 옥시부티닌 질내고리군이 위약과 비교하여 현저한 감소를 나타냈으며; 6 mg/일 옥시부티닌 질내고리에서 상기의 차이는 통계학적 유의성이 있었다 (p=0.0065). MITT 집단도 ITT 집단과 유사한 결과를 제공하였다.
표 31 및 32는 ITT 및 MITT 집단 각각에 있어서 치료 종료 방문시 최종 3일간 메모장에 기록된 실금 출현이 없는 대상자 비율의 분석과 관련된 발견내용을 요약한 것이다.
[표 31] 2차 결과 분석 - ITT 집단: 최종 3일간 메모장에 기록된 실금 출현이 없는 대상자의 비율
치료 % P값
옥시 4 mg (35/132)26.52% 0.1476
옥시 6 mg (35/119)29.41% 0.0602
위약 (25/133)18.80%
* 적극적 치료와 위약 간의 층별 코크란-맨틀-핸젤 테스트에 근거함.
[표 32] 2차 결과 분석 - MITT 집단: 최종 3일간 메모장에 기록된 실금 출현이 없는 대상자의 비율
치료 % P값
옥시 4 mg (29/115)25.22% 0.0258
옥시 6 mg (25/96)26.04% 0.0269
위약 (15/112)13.39%
* 적극적 치료와 위약 간의 층별 코크란-맨틀-핸젤 테스트에 근거함.
ITT 집단에서, 4 mg/일 옥시부티닌 질내고리 (26.52%) 및 6 mg/일 옥시부티닌 질내고리 (29.41%)는 모두 치료 종료 방문시 실금 출현이 없는 것으로 보고된 대상자의 비율이, 위약군 (18.80%)과 비교하여 더 높았다. MITT 집단에서, 치료 종료시 실금 출현이 없는 것으로 보고된 대상자 비율은 위약을 수용한 대상자 (13.39%) 보다 훨씬 낮았으며, 따라서 4 mg/일 옥시부티닌 질내고리 (p=0.0258) 및 6 mg/일 옥시부티닌 질내고리 (p=0.0269)를 통하여 통계학적으로 유의성 있는 차이를 유도하였다.
주관적 통증지수(visual analogue scale, VAS)는 100 mm 눈금자로 기록했으며, 10 절편 단위로 표시하였다. 눈금자의 일단에는 "증상 없음" 앵커를, 다른 말단에는 "참을 수 없는 증상" 앵커를 설치하였다. 환자에게, 최후 4주간의 시간 창(time window)을 통해 현재 겪고 있는 과민성 방광 관련 증세를 가장 잘 반영하는 눈금자의 선에 동그라미를 치도록 했으며, 이때 1이 최상의 상태를 10이 최악의 상태를 표시한다.
ITT 집단에서 치료 전(방문 3)부터 치료 종료까지의 VAS를 분석한 결과를 표 33에 나타낸다. ITT 집단에서, 4 mg/일 옥시부티닌 고리(p=0.0199) 및 6 mg/일 옥시부티닌 고리(p=0.0012) 모두 위약과 비교하여 VAS 감소의 유의성을 달성하였다. 이 결과는 4 mg/일 옥시부티닌 고리(p=0.0374) 및 6 mg/일 옥시부티닌 고리(p=0.0045) 모두 위약과 비교하여 유의성을 달성한 MITT 집단과 유사하였다.
[표 33] 2차 결과 분석 - ITT 집단: VAS: 치료 전(방문 3)부터 치료 종료(방문 7)까지의 변화
치료 N 기준값 평균 변화* 표준 편차 차이** P값***
옥시 4 mg 131 5.77 -1.79 2.903 -0.52 0.0199
옥시 6 mg 117 6.43 -2.50 2.674 -1.23 0.0012
위약 131 6.03 -1.27 2.605
* 변화=VAS의 변화(방문 3 내지 방문 7(또는 치료 종료))
** 차이=적극적 치료군과 위약 간의 차이
*** P값: 적극적 치료군과 위약 간의 유의성은 원 데이터 분석으로 시험하였다.
배뇨곤란 목록(urinary distress inventory, UDI)은 방광 문제를 안고 있거나 및 요누출을 경험한 사람들이 기술한 19가지 증세로 된 목록이다. 환자는 UDI를 기입하여, 지난 4주간 경험한 증세 및 이들이 미친 불편 정도를 표시하도록 하였다. 증세의 불편 정도를 평가하기 위한 눈금자는 0 내지 3의 범위로 되어 있으며, 이때 0은 "전혀 없음", 1은 "적음", 2는 "보통" 및 3은 "많음"이다. ITT 집단에서 19가지 문항에 대하여 치료 전(방문 3)부터 치료 종료(방문 7)까지의 변화를 분석한 결과를 아래에 나타낸다.
ITT 집단에서, 치료 전(방문 3) 내지 치료 종료(방문 7) 중에서 6가지 상이한 증세의 평가로부터 치료군과 위약 간의 통계적으로 유의성 있는 차이를 확인하였다. 4 mg/일 및 6 mg/일 옥시부티닌 질내고리 모두, 빈뇨 경험(4 mg/일 p=0.0016, 6 mg/일 p=0.0007), 방광을 비우려는 절박감(4 mg/일 p=0.0277, 6 mg/일 p=0.0028), 절박감과 관련된 요실 경험(4 mg/일 p=0.0091, 6 mg/일 p=0.0025), 소량의 요실 경험(4 mg/일 p=0.0056, 6 mg/일 p=0.226), 다량의 요실 경험(4 mg/일 p=0.0260, 6 mg/일 p=0.0030) 등의 감소에 있어서, 위약과 비교하여 통계학적 유의성을 달성하였다. 야뇨증 경험에 있어서, 4 mg/일(p=0.0100)은 위약과 비교하여 유의성 있는 감소를 달성했으며 6 mg/일(p=0.0732)은 유의성에 접근하였다. 표 34 내지 52는 ITT 집단에 있어서 UDI의 각 질문을 분석한 것을 보여준다.
[표 34] 2차 결과 분석 - ITT 집단: UDI - 빈뇨를 경험하였나? 치료 전(방문 3)부터 치료 종료(방문 7)까지의 변화
치료 N 기준값 평균 변화* 표준 편차 차이** P값***
옥시 4 mg 130 1.88 -0.76 1.112 -0.31 0.0016
옥시 6 mg 119 2.14 -0.94 1.122 -0.49 0.0007
위약 130 2.00 -0.45 0.943
* 변화=UDI의 중증도 변화-빈뇨를 경험하였나?(방문 3 내지 방문 7(또는 치료 종료))
** 차이=적극적 치료군과 위약 간의 차이
*** P값: 적극적 치료군과 위약 간의 유의성은 원 데이터 분석으로 시험하였다.
[표 35] 2차 결과 분석 - ITT 집단: UDI - 배뇨에 대한 강한 절박감이 있었나? 치료 전(방문 3)부터 치료 종료(방문 7)까지의 변화
치료 N 기준값 평균 변화* 표준 편차 차이** P값***
옥시 4 mg 131 1.79 -0.55 1.097 -0.2 0.0277
옥시 6 mg 119 2.03 -0.77 1.093 -0.42 0.0028
위약 132 1.89 -0.35 0.894
* 변화=UDI의 중증도 변화-배뇨에 대한 강한 절박감이 있었나? (방문 3 내지 방문 7(또는 치료 종료))
** 차이=적극적 치료군과 위약 간의 차이
*** P값: 적극적 치료군과 위약 간의 유의성은 원 데이터 분석으로 시험하였다.
[표 36] 2차 결과 분석 - ITT 집단: UDI - 절박감에 따른 요실을 경험하였나? 치료 전(방문 3)부터 치료 종료(방문 7)까지의 변화
치료 N 기준값 평균 변화* 표준 편차 차이** P값***
옥시 4 mg 132 1.76 -0.73 1.173 -0.25 0.0091
옥시 6 mg 119 1.91 -0.87 1.062 -0.39 0.0025
위약 133 1.85 -0.48 1.052
* 변화=UDI의 중증도 변화-절박감에 따른 요실을 경험하였나?(방문 3 내지 방문 7(또는 치료 종료))
** 차이=적극적 치료군과 위약 간의 차이
*** P값: 적극적 치료군과 위약 간의 유의성은 원 데이터 분석으로 시험하였다.
[표 37] 2차 결과 분석 - ITT 집단: UDI - 신체활동, 기침 또는 재채기에 따른 요실을 경험하였나? 치료 전(방문 3)부터 치료 종료(방문 7)까지의 변화
치료 N 기준값 평균 변화* 표준 편차 차이** P값***
옥시 4 mg 132 0.76 -0.14 0.898 0.1 0.5409
옥시 6 mg 118 0.90 -0.22 0.878 0.02 0.6632
위약 133 0.86 -0.24 0.909
* 변화=UDI의 중증도 변화-신체활동, 기침, 재채기에 따른 요실을 경험하였나?(방문 3 내지 방문 7(또는 치료 종료))
** 차이=적극적 치료군과 위약 간의 차이
*** P값: 적극적 치료군과 위약 간의 유의성은 원 데이터 분석으로 시험하였다.
[표 38] 2차 결과 분석 - ITT 집단: UDI - 절박함 또는 활동과 관련이 없는 요실을 경험하였나? 치료 전(방문 3)부터 치료 종료(방문 7)까지의 변화
치료 N 기준값 평균 변화* 표준 편차 차이** P값***
옥시 4 mg 130 0.68 -0.16 0.922 -0.01 0.8660
옥시 6 mg 119 0.71 -0.34 1.020 -0.19 0.1151
위약 131 0.65 -0.15 0.949
변화=UDI의 중증도 변화-절박함 또는 활동과 관련이 없는 요실을 경험하였나?(방문 3 내지 방문 7(또는 치료 종료))
** 차이=적극적 치료군과 위약 간의 차이
*** P값: 적극적 치료군과 위약 간의 유의성은 원 데이터 분석으로 시험하였다.
[표 39] 2차 결과 분석 - ITT 집단: UDI - 소량의 요실(즉, 방울)을 경험하였나? 치료 전(방문 3)부터 치료 종료(방문 7)까지의 변화
치료 N 기준값 평균 변화* 표준 편차 차이** P값***
옥시 4 mg 130 1.42 -0.57 1.092 -0.34 0.0056
옥시 6 mg 118 1.46 -0.56 0.966 -0.33 0.0226
위약 133 1.32 -0.23 1.016
* 변화=UDI의 중증도 변화-소량의 요실(즉, 방울)을 경험하였나?(방문 3 내지 방문 7(또는 치료 종료))
** 차이=적극적 치료군과 위약 간의 차이
*** P값: 적극적 치료군과 위약 간의 유의성은 원 데이터 분석으로 시험하였다.
[표 40] 2차 결과 분석 - ITT 집단: UDI - 다량의 요실을 경험하였나? 치료 전(방문 3)부터 치료 종료(방문 7)까지의 변화
치료 N 기준값 평균 변화* 표준 편차 차이** P값***
옥시 4 mg 132 1.02 -0.46 1.322 -0.06 0.0200
옥시 6 mg 119 1.25 -0.70 1.239 -0.3 0.0030
위약 132 1.32 -0.40 1.043
* 변화=UDI의 중증도 변화-다량의 요실을 경험하였나?(방문 3 내지 방문 7(또는 치료 종료))
** 차이=적극적 치료군과 위약 간의 차이
*** P값: 적극적 치료군과 위약 간의 유의성은 원 데이터 분석으로 시험하였다.
[표 41] 2차 결과 분석 - ITT 집단: UDI - 야간뇨를 경험하였나? 치료 전(방문 3)부터 치료 종료(방문 7)까지의 변화
치료 N 기준값 평균 변화* 표준 편차 차이** P값***
옥시 4 mg 130 1.54 -0.55 1.057 -0.25 0.0100
옥시 6 mg 118 1.69 -0.54 1.107 -0.24 0.0732
위약 133 1.63 -0.30 0.847
* 변화=UDI의 중증도 변화-야간뇨를 경험하였나?(방문 3 내지 방문 7(또는 치료 종료))
** 차이=적극적 치료군과 위약 간의 차이
*** P값: 적극적 치료군과 위약 간의 유의성은 원 데이터 분석으로 시험하였다.
[표 42] 2차 결과 분석 - ITT 집단: UDI - 유뇨증(bed wetting)을 경험하였나? 치료 전(방문 3)부터 치료 종료(방문 7)까지의 변화
치료 N 기준값 평균 변화* 표준 편차 차이** P값***
옥시 4 mg 132 0.17 -0.05 0.537 0.03 1.0000
옥시 6 mg 119 0.18 -0.08 0.555 0 0.5169
위약 133 0.23 -0.08 0.488
* 변화=UDI의 중증도 변화-유뇨증을 경험하였나?(방문 3 내지 방문 7(또는 치료 종료))
** 차이=적극적 치료군과 위약 간의 차이
*** P값: 적극적 치료군과 위약 간의 유의성은 원 데이터 분석으로 시험하였다.
[표 43] 2차 결과 분석 - ITT 집단: UDI - 배뇨시 곤란을 경험하였나? 치료 전(방문 3)부터 치료 종료(방문 7)까지의 변화
치료 N 기준값 평균 변화* 표준 편차 차이** P값***
옥시 4 mg 131 0.29 -0.07 0.647 -0.03 0.5941
옥시 6 mg 119 0.24 -0.03 0.559 -0.01 0.7669
위약 133 0.29 -0.04 0.558
* 변화=UDI의 중증도 변화-배뇨시 곤란을 경험하였나?(방문 3 내지 방문 7(또는 치료 종료))
** 차이=적극적 치료군과 위약 간의 차이
*** P값: 적극적 치료군과 위약 간의 유의성은 원 데이터 분석으로 시험하였다.
[표 44] 2차 결과 분석 - ITT 집단: UDI - 방광에 잔뇨감을 경험하였나? 치료 전(방문 3)부터 치료 종료(방문 7)까지의 변화
치료 N 기준값 평균 변화* 표준 편차 차이** P값***
옥시 4 mg 132 0.70 -0.27 0.839 -0.1 0.9700
옥시 6 mg 119 0.66 -0.32 0.712 -0.15 0.2430
위약 133 0.55 -0.17 0.746
* 변화=UDI의 중증도 변화-방광에 잔뇨감을 경험하였나?(방문 3 내지 방문 7(또는 치료 종료))
** 차이=적극적 치료군과 위약 간의 차이
*** P값: 적극적 치료군과 위약 간의 유의성은 원 데이터 분석으로 시험하였다.
[표 45] 2차 결과 분석 - ITT 집단: UDI - 하복부 압박감을 경험하였나? 치료 전(방문 3)부터 치료 종료(방문 7)까지의 변화
치료 N 기준값 평균 변화* 표준 편차 차이** P값***
옥시 4 mg 130 0.36 -0.19 0.648 0.13 0.6737
옥시 6 mg 119 0.42 -0.23 0.718 0.09 0.6136
위약 133 0.50 -0.32 0.724
* 변화=UDI의 중증도 변화-하복부 압박감을 경험하였나?(방문 3 내지 방문 7(또는 치료 종료))
** 차이=적극적 치료군과 위약 간의 차이
*** P값: 적극적 치료군과 위약 간의 유의성은 원 데이터 분석으로 시험하였다.
[표 46] 2차 결과 분석 - ITT 집단: UDI - 배뇨시 통증을 경험하였나? 치료 전(방문 3)부터 치료 종료(방문 7)까지의 변화
치료 N 기준값 평균 변화* 표준 편차 차이** P값***
옥시 4 mg 131 0.02 0.02 0.290 0.02 0.6638
옥시 6 mg 119 0.07 -0.03 0.389 -0.03 0.8220
위약 132 0.03 0.00 0.175
* 변화=UDI의 중증도 변화-배뇨시 통증을 경험하였나?(방문 3 내지 방문 7(또는 치료 종료))
** 차이=적극적 치료군과 위약 간의 차이
*** P값: 적극적 치료군과 위약 간의 유의성은 원 데이터 분석으로 시험하였다.
[표 47] 2차 결과 분석 - ITT 집단: UDI - 하복부 영역이나 음부 영역에서 통증을 경험하였나? 치료 전(방문 3)부터 치료 종료(방문 7)까지의 변화
치료 N 기준값 평균 변화* 표준 편차 차이** P값***
옥시 4 mg 131 0.18 -0.09 0.561 -0.07 0.5503
옥시 6 mg 119 0.09 0.04 0.458 0.06 0.3151
위약 133 0.11 -0.02 0.410
* 변화=UDI의 중증도 변화-하복부 영역이나 음부 영역에서 통증을 경험하였나?(방문 3 내지 방문 7(또는 치료 종료))
** 차이=적극적 치료군과 위약 간의 차이
*** P값: 적극적 치료군과 위약 간의 유의성은 원 데이터 분석으로 시험하였다.
[표 48] 2차 결과 분석 - ITT 집단: UDI - 골반 영역에서 묵직함 또는 둔함을 경험하였나? 치료 전(방문 3)부터 치료 종료(방문 7)까지의 변화
치료 N 기준값 평균 변화* 표준 편차 차이** P값***
옥시 4 mg 131 0.24 -0.12 0.595 -0.02 0.5703
옥시 6 mg 119 0.24 -0.07 0.578 0.03 0.5657
위약 133 0.24 -0.10 0.564
* 변화=UDI의 중증도 변화-골반영역에서 묵직함 또는 둔함을 경험하였나?(방문 3 내지 방문 7(또는 치료 종료))
** 차이=적극적 치료군과 위약 간의 차이
*** P값: 적극적 치료군과 위약 간의 유의성은 원 데이터 분석으로 시험하였다.
[표 49] 2차 결과 분석 - ITT 집단: UDI - 질부에서 팽창감 또는 돌출감을 경험하였나? 치료 전(방문 3)부터 치료 종료(방문 7)까지의 변화
치료 N 기준값 평균 변화* 표준 편차 차이** P값***
옥시 4 mg 131 0.13 -0.05 0.398 -0.07 0.0939
옥시 6 mg 119 0.14 -0.03 0.410 -0.05 0.5616
위약 133 0.13 0.02 0.436
* 변화=UDI의 중증도 변화-질부에서 팽창감 또는 돌출감을 경험하였나?(방문 3 내지 방문 7(또는 치료 종료))
** 차이=적극적 치료군과 위약 간의 차이
*** P값: 적극적 치료군과 위약 간의 유의성은 원 데이터 분석으로 시험하였다.
[표 50] 2차 결과 분석 - ITT 집단: UDI - 질부에서 육안으로 볼 수 있는 팽창 또는 돌출을 경험하였나? 치료 전(방문 3)부터 치료 종료(방문 7)까지의 변화
치료 N 기준값 평균 변화* 표준 편차 차이** P값***
옥시 4 mg 130 0.04 0.01 0.197 0.06 0.5211
옥시 6 mg 119 0.06 -0.02 0.318 0.03 0.9471
위약 133 0.12 -0.05 0.324
* 변화=UDI의 중증도 변화-질부에서 육안으로 볼 수 있는 팽창 또는 돌출을 경험하였나?(방문 3 내지 방문 7(또는 치료 종료))
** 차이=적극적 치료군과 위약 간의 차이
*** P값: 적극적 치료군과 위약 간의 유의성은 원 데이터 분석으로 시험하였다.
[표 51] 2차 결과 분석 - ITT 집단: UDI - 서있거나 신체를 격하게 움직일 때 골반불편을 경험하였나? 치료 전(방문 3)부터 치료 종료(방문 7)까지의 변화
치료 N 기준값 평균 변화* 표준 편차 차이** P값***
옥시 4 mg 130 0.24 -0.15 0.611 -0.1 0.9167
옥시 6 mg 119 0.10 -0.01 0.460 0.04 0.6233
위약 133 0.13 -0.05 0.377
* 변화=UDI의 중증도 변화-서있거나 신체를 격하게 움직일 때 골반 불편감을 경험하였나? (방문 3 내지 방문 7(또는 치료 종료))
** 차이=적극적 치료군과 위약 간의 차이
*** P값: 적극적 치료군과 위약 간의 유의성은 원 데이터 분석으로 시험하였다.
[표 52] 2차 결과 분석 - ITT 집단: UDI - 배변을 위해 질벽을 눌러야 했나? 치료 전(방문 3)부터 치료 종료(방문 7)까지의 변화
치료 N 기준값 평균 변화* 표준 편차 차이** P값***
옥시 4 mg 130 0.30 -0.05 0.657 0.03 0.7222
옥시 6 mg 118 0.31 -0.07 0.448 0.01 0.4654
위약 133 0.44 -0.08 0.504
* 변화=UDI의 중증도 변화-배변을 위해 질벽을 눌러야 했나?(방문 3 내지 방문 7(또는 치료 종료))
** 차이=적극적 치료군과 위약 간의 차이
*** P값: 적극적 치료군과 위약 간의 유의성은 원 데이터 분석으로 시험하였다.
요실금 영향 설문(incontinence impact questionnaire, IIQ)은 환자의 생활 영역에 관한 30개 문항으로 이루어진 목록으로, 실금 문제로 인한 영향 또는 변화에 대해 묻는 것이다. 설문은 중증도 여성이 요실 사고를 발견한 형태 및 이것이 활동, 관계 및 감정에 미치는 영향을 측정하였다. 활동/관계/감정에 미친 심각한 영향을 평가하는 눈금자는 0 내지 3의 범위로서, 0은 "전혀 없음", 1은 "적음", 2는 "보통" 및 3은 "많음"이다. 또한, "적용 불가"에 해당하는 9는 눈금 척도를 적용할 수 없는 환경을 표시하는 것으로서, 따라서 미발견 중증도로 취급하였다. ITT 집단에서 치료 전(방문 3)부터 치료 종료(방문 7)까지의 변화의 분석 결과를 총 30개 문항에 대해 다음과 같이 나타낸다.
ITT 집단에서, 치료군과 위약 간의 통계학적으로 유의성 있는 차이는, 치료 전부터 치료 종료시까지의 평균 변화에 대한 12개 문항의 평가에서 확인되었다. 4 mg/일 및 6 mg/일 옥시부티닌 질내고리 모두, (1) 집에서 20분 이상의 거리를 차 또는 버스를 이용하여 여행하는 환자의 능력 및 (2) 수면시, 실금의 영향에 있어서, 위약과 비교하여 중증도의 현저한 감소를 나타냈다. 6 mg/일 옥시부티닌 질내고리는, 환자의 쇼핑 활동, 영화나 콘서트 등의 오락 활동, 집에서 20분 미만의 거리를 차 또는 버스를 이용하여 여행하는 능력, 휴가여행, 교회나 절에 가기, 집 밖의 사회활동에 참여하기, 좌절감, 우울 및 난처한 상황 등과 같은 실금 영향의 중증도를 더욱 저하하는데 있어서, 위약과 비교하여 통계적 유의성을 달성하거나 이에 접근할 수 있었다. 다음의 표 53 내지 82는 ITT 집단에 있어서 IIQ의 각 문항을 분석한 결과를 나타낸다.
[표 53] 2차 결과 분석 - ITT 집단: IIQ - 가사 수행 능력은 있나? 치료 전(방문 3)부터 치료 종료(방문 7)까지의 변화
치료 N P값***
옥시 4 mg 130 0.7651
옥시 6 mg 119 0.2236
*** P값: 적극적 치료군과 위약 간의 유의성은 원 데이터 분석으로 시험하였다.
[표 54] 2차 결과 분석 - ITT 집단: IIQ - 실내 또는 뜰에서 관리나 수리 작업 능력. 치료 전(방문 3)부터 치료 종료(방문 7)까지의 변화
치료 N P값***
옥시 4 mg 125 0.4769
옥시 6 mg 112 0.3907
*** P값: 적극적 치료군과 위약 간의 유의성은 원 데이터 분석으로 시험하였다.
[표 55] 2차 결과 분석 - ITT 집단: IIQ - 쇼핑 활동. 치료 전(방문 3)부터 치료 종료(방문 7)까지의 변화
치료 N P값***
옥시 4 mg 131 0.4450
옥시 6 mg 119 0.0305
*** P값: 적극적 치료군과 위약 간의 유의성은 원 데이터 분석으로 시험하였다.
[표 56] 2차 결과 분석 - ITT 집단: IIQ - 취미 및 오락활동. 치료 전(방문 3)부터 치료 종료(방문 7)까지의 변화
치료 N P값***
옥시 4 mg 129 0.3783
옥시 6 mg 118 0.1616
*** P값: 적극적 치료군과 위약 간의 유의성은 원 데이터 분석으로 시험하였다.
[표 57] 2차 결과 분석 - ITT 집단: IIQ - 걷기, 수영 또는 기타 운동 등의 신체 레크리에이션 활동. 치료 전(방문 3)부터 치료 종료(방문 7)까지의 변화
치료 N P값***
옥시 4 mg 128 0.6786
옥시 6 mg 114 0.1235
*** P값: 적극적 치료군과 위약 간의 유의성은 원 데이터 분석으로 시험하였다.
[표 58] 2차 결과 분석 - ITT 집단: IIQ - 영화 또는 콘서트 등의 오락 활동은 가능한가? 치료 전(방문 3)부터 치료 종료(방문 7)까지의 변화
치료 N P값***
옥시 4 mg 128 0.3367
옥시 6 mg 116 0.0326
*** P값: 적극적 치료군과 위약 간의 유의성은 원 데이터 분석으로 시험하였다.
[표 59] 2차 결과 분석 - ITT 집단: IIQ - 집에서 20분 미만의 거리를 차나 버스로 여행하는 능력. 치료 전(방문 3)부터 치료 종료(방문 7)까지의 변화
치료 N P값***
옥시 4 mg 130 0.3661
옥시 6 mg 119 0.0176
*** P값: 적극적 치료군과 위약 간의 유의성은 원 데이터 분석으로 시험하였다.
[표 60] 2차 결과 분석 - ITT 집단: IIQ - 집에서 20분이 넘는 거리를 차나 버스로 여행하는 능력. 치료 전(방문 3)부터 치료 종료(방문 7)까지의 변화
치료 N P값***
옥시 4 mg 129 0.0159
옥시 6 mg 115 0.0087
*** P값: 적극적 치료군과 위약 간의 유의성은 원 데이터 분석으로 시험하였다.
[표 61] 2차 결과 분석 - ITT 집단: IIQ - 화장실 이용이 확실하지 않은 장소에 갈 수 있나? 치료 전(방문 3)부터 치료 종료(방문 7)까지의 변화
치료 N P값***
옥시 4 mg 129 0.1966
옥시 6 mg 118 0.0009
*** P값: 적극적 치료군과 위약 간의 유의성은 원 데이터 분석으로 시험하였다.
[표 62] 2차 결과 분석 - ITT 집단: 휴가여행. 치료 전(방문 3)부터 치료 종료(방문 7)까지의 변화
치료 N P값***
옥시 4 mg 129 0.3876
옥시 6 mg 115 0.0007
*** P값: 적극적 치료군과 위약 간의 유의성은 원 데이터 분석으로 시험하였다.
[표 63] 2차 결과 분석 - ITT 집단: IIQ - 교회나 사찰 출석. 치료 전(방문 3)부터 치료 종료(방문 7)까지의 변화
치료 N P값***
옥시 4 mg 119 0.1848
옥시 6 mg 104 0.0522
*** P값: 적극적 치료군과 위약 간의 유의성은 원 데이터 분석으로 시험하였다.
[표 64] 2차 결과 분석 - ITT 집단: IIQ - 자원봉사. 치료 전(방문 3)부터 치료 종료(방문 7)까지의 변화
치료 N P값***
옥시 4 mg 117 0.8591
옥시 6 mg 104 0.1745
*** P값: 적극적 치료군과 위약 간의 유의성은 원 데이터 분석으로 시험하였다.
[표 65] 2차 결과 분석 - ITT 집단: IIQ - 집 밖에서의 직업 활동(근무). 치료 전(방문 3)부터 치료 종료(방문 7)까지의 변화
치료 N P값***
옥시 4 mg 111 0.9359
옥시 6 mg 103 0.1618
*** P값: 적극적 치료군과 위약 간의 유의성은 원 데이터 분석으로 시험하였다.
[표 66] 2차 결과 분석 - ITT 집단: 집 안에서 친구의 방문을 받기. 치료 전(방문 3)부터 치료 종료(방문 7)까지의 변화
치료 N P값***
옥시 4 mg 128 0.8684
옥시 6 mg 116 0.2938
*** P값: 적극적 치료군과 위약 간의 유의성은 원 데이터 분석으로 시험하였다.
[표 67] 2차 결과 분석 - ITT 집단: IIQ - 집 밖의 사회활동에 참여하기. 치료 전(방문 3)부터 치료 종료(방문 7)까지의 변화
치료 N P값***
옥시 4 mg 129 0.1091
옥시 6 mg 119 0.0476
*** P값: 적극적 치료군과 위약 간의 유의성은 원 데이터 분석으로 시험하였다.
[표 68] 2차 결과 분석 - ITT 집단: IIQ - 교우 관계. 치료 전(방문 3)부터 치료 종료(방문 7)까지의 변화
치료 N P값***
옥시 4 mg 129 0.9647
옥시 6 mg 118 0.1953
*** P값: 적극적 치료군과 위약 간의 유의성은 원 데이터 분석으로 시험하였다.
[표 69] 2차 결과 분석 - ITT 집단: IIQ - 남편/동반자 이외의 친족과의 관계. 치료 전(방문 3)부터 치료 종료(방문 7)까지의 변화
치료 N P값***
옥시 4 mg 126 0.5875
옥시 6 mg 118 0.0820
*** P값: 적극적 치료군과 위약 간의 유의성은 원 데이터 분석으로 시험하였다.
[표 70] 2차 결과 분석 - ITT 집단: IIQ - 성관계를 할 수 있는 능력. 치료 전(방문 3)부터 치료 종료(방문 7)까지의 변화
치료 N P값***
옥시 4 mg 100 0.7603
옥시 6 mg 100 0.4086
*** P값: 적극적 치료군과 위약 간의 유의성은 원 데이터 분석으로 시험하였다.
[표 71] 2차 결과 분석 - ITT 집단: IIQ - 의복 착용 방식. 치료 전(방문 3)부터 치료 종료(방문 7)까지의 변화
치료 N P값***
옥시 4 mg 130 0.1192
옥시 6 mg 118 0.0610
*** P값: 적극적 치료군과 위약 간의 유의성은 원 데이터 분석으로 시험하였다.
[표 72] 2차 결과 분석 - ITT 집단: IIQ - 정서적인 건강. 치료 전(방문 3)부터 치료 종료(방문 7)까지의 변화
치료 N P값***
옥시 4 mg 129 0.6604
옥시 6 mg 119 0.1065
*** P값: 적극적 치료군과 위약 간의 유의성은 원 데이터 분석으로 시험하였다.
[표 73] 2차 결과 분석 - ITT 집단: IIQ - 신체적인 건강. 치료 전(방문 3)부터 치료 종료(방문 7)까지의 변화
치료 N P값***
옥시 4 mg 128 0.5352
옥시 6 mg 118 0.1530
*** P값: 적극적 치료군과 위약 간의 유의성은 원 데이터 분석으로 시험하였다.
[표 74] 2차 결과 분석 - ITT 집단: IIQ - 수면. 치료 전(방문 3)부터 치료 종료(방문 7)까지의 변화
치료 N P값***
옥시 4 mg 130 0.0177
옥시 6 mg 119 0.0164
*** P값: 적극적 치료군과 위약 간의 유의성은 원 데이터 분석으로 시험하였다.
[표 75] 2차 결과 분석 - ITT 집단: IIQ - 냄새에 대한 두려움 때문에 활동에 제약이 있나? 치료 전(방문 3)부터 치료 종료(방문 7)까지의 변화
치료 N P값***
옥시 4 mg 128 0.3858
옥시 6 mg 119 0.0873
*** P값: 적극적 치료군과 위약 간의 유의성은 원 데이터 분석으로 시험하였다.
[표 76] 2차 결과 분석 - ITT 집단: IIQ - 난처한 상황에 대한 두려움으로 활동에 제약이 있나? 치료 전(방문 3)부터 치료 종료(방문 7)까지의 변화
치료 N P값***
옥시 4 mg 130 0.2826
옥시 6 mg 118 0.4150
*** P값: 적극적 치료군과 위약 간의 유의성은 원 데이터 분석으로 시험하였다.
[표 77] 2차 결과 분석 - ITT 집단: IIQ - 신경과민 또는 불안. 치료 전(방문 3)부터 치료 종료(방문 7)까지의 변화
치료 N P값***
옥시 4 mg 129 0.7747
옥시 6 mg 117 0.5468
*** P값: 적극적 치료군과 위약 간의 유의성은 원 데이터 분석으로 시험하였다.
[표 78] 2차 결과 분석 - ITT 집단: IIQ - 두려움. 치료 전(방문 3)부터 치료 종료(방문 7)까지의 변화
치료 N P값***
옥시 4 mg 126 0.8370
옥시 6 mg 118 0.2871
*** P값: 적극적 치료군과 위약 간의 유의성은 원 데이터 분석으로 시험하였다.
[표 79] 2차 결과 분석 - ITT 집단: IIQ - 좌절감. 치료 전(방문 3)부터 치료 종료(방문 7)까지의 변화
치료 N P값***
옥시 4 mg 130 0.2598
옥시 6 mg 119 0.0047
*** P값: 적극적 치료군과 위약 간의 유의성은 원 데이터 분석으로 시험하였다.
[표 80] 2차 결과 분석 - ITT 집단: IIQ - 분노. 치료 전(방문 3)부터 치료 종료(방문 7)까지의 변화
치료 N P값***
옥시 4 mg 128 0.1752
옥시 6 mg 118 0.6365
*** P값: 적극적 치료군과 위약 간의 유의성은 원 데이터 분석으로 시험하였다.
[표 81] 2차 결과 분석 - ITT 집단: IIQ - 우울. 치료 전(방문 3)부터 치료 종료(방문 7)까지의 변화
치료 N P값***
옥시 4 mg 128 0.7450
옥시 6 mg 118 0.0095
*** P값: 적극적 치료군과 위약 간의 유의성은 원 데이터 분석으로 시험하였다.
[표 82] 2차 결과 분석 - ITT 집단: IIQ - 난처한 상황. 치료 전(방문 3)부터 치료 종료(방문 7)까지의 변화
치료 N P값***
옥시 4 mg 129 0.2835
옥시 6 mg 119 0.0337
*** P값: 적극적 치료군과 위약 간의 유의성은 원 데이터 분석으로 시험하였다.
위와 같이 2주간 위약 투여후 12주간 적극 치료 또는 위약으로 이루어진 이중 맹검 연구에서, 4 mg/일 및 6 mg/일 옥시부티닌 질내고리 모두, 치료 전부터 치료 종료까지 기록된 주간 총 실금 출현 횟수 및 절박성 요실금 출현 횟수에 있어서, 위약과 비교하여 큰 감소율을 나타냈다. ITT 집단에서, 4 mg/일 질내고리는 위약과 비교하여 총 2.22회 출현 (p=0.0613) 및 절박성 요실금만 2.80회 출현(p=0.558)으로 각각 감소한 것으로 나타났다. 6 mg/일 질내고리의 경우, 위약과 비교하여 총 2.02회 출현(p=0.1850) 및 절박성 요실금만 2.57회 출현(p=0.1803)으로 역시 각각 감소한 것으로 나타났다. 또한 MITT 집단에서는, 4 mg/일 옥시부티닌 질내고리의 경우 총 2.99회 출현(p=0.0364) 및 절박성 요실금만 3.29회 출현(p=0.544)으로 각각 감소했고, 6 mg/일 질내고리의 경우 총 2.93회 출현(p=0.0176) 및 절박성 요실금만 3.30회 출현(p=0.0223)으로 역시 각각 감소하였다. 치료 종료시 실금 출현이 보고되지 않은 4 mg/일 및 6 mg/일 옥시부티닌 질내고리군 환자의 비율도 ITT 및 MITT 집단 모두 크게 증가하였다.
배뇨 빈도는 ITT 집단에서, 위약과 비교하여 4 mg/일의 경우 24 시간당 0.60 배뇨(p=0.0722) 및 6 mg/일의 경우 24 시간당 0.93 배뇨(p=0.0004)까지 감소하였다. MITT 집단에서는, 이들 감소율이 4 mg/일의 경우 24 시간당 0.70 배뇨(p=0.1039)이었고 6 mg/일의 경우 24 시간당 1.0 배뇨(p=0.0020)이었다. 24 시간당 평균 배뇨량의 변화와 관련하여, 4 mg/일 및 6 mg/일 질내고리와 위약 간에 통계학적으로 현저한 차이는 관찰되지 않았다. 배뇨 빈도가 감소하고, 24 시간당 평균 배뇨량에 변화가 없으므로, 이들 적극적 치료 질내고리군 모두, 위약과 비교하여 ITT 집단에서는 평균 배뇨량 증가가 5.32 mL(p=0.0126)이었고, MITT 집단에서는 4.94 mL(p=0.0444)이었다.
평균 VAS는 ITT 집단에서, 위약과 비교하여 4 mg/일의 경우 0.52(p=0.0199) 및 6 mg/일의 경우 1.23(p=0.0012)까지 각각 감소하였다. MITT 집단에서 이 감소율은, 4 mg/일 질내고리의 경우 0.44(p=0.0374) 및 6 mg/일 질내고리의 경우 1.12(p=0.0045)이었다.
상술한 결과로부터, 4 mg/일 질내고리가 위약 단독의 효과를 초월한 적극적 치료효과를 제공하고, 6 mg/일 질내고리는 위약과 유사한 결과를 제공하는 한편, 이러한 효과가, 위약과 비교하여 배뇨 빈도를 4 mg/일 질내고리 보다 크게 감소시키는 것과 관련이 있음을 확인하였다. 치료 전의 실금에 관한 3가지 기준에 모두 해당하는 환자들로 이루어진 MITT 집단(전체 실금 출현 종점에 대한 분석가능한 데이터를 가진 3종류 환자를 모두 포함한 ITT 집단과는 상반되는)에 있어서는, 옥시부티닌 질내고리군, 특히, 4 mg/일 질내고리군에 대한 효과의 크기가 더욱 명확하게 입증되었다.
신체 계통에 따라 2% 이상의 빈도로 보고된 치료-발현성 부작용을 다음의 표 83에 수록한다.
[표 83] 2중 맹검기-치료기 동안 임의의 치료군에서 2% 이상의 빈도로 나타나는 치료-발현성 부작용 - 치료된 안전 집단

MedDRA 기관별 대분류 및 기본어		 위약
(N=155)		 옥시 4 mg
(N=143)		 옥시 6 mg
(N=147)		 합계
(N=143)
N % N % N % N %
감염 및 체내 침입
요로 감염 7 4.52 13 9.09 18 12.24 38 8.54
부비강염 2 1.29 3 2.10 2 1.36 7 1.57
상기도 감염 1 0.65 3 2.10 1 0.68 5 1.12
외음질 진균 감염 4 2.58 3 2.10 6 4.08 13 2.92
위장 장애
구강 건조 4 2.58 7 4.90 15 10.20 26 5.84
메스꺼움 1 0.65 4 2.80 2 1.36 7 1.57
복통 3 1.94 3 2.10 3 2.04 9 2.02
변비 2 1.29 2 1.40 4 2.72 8 1.80
설사 6 3.87 2 1.40 5 3.40 13 2.92
생식기 및 유선 질환
질 분비물 6 3.87 5 3.50 7 4.76 18 4.04
질 통증 0 0.00 3 2.10 0 0.00 3 0.67
질 출혈 4 2.58 2 1.40 6 4.08 12 2.70
질 홍반 2 1.29 0 0.00 3 2.04 5 1.12
근골격 및 결합조직 질환
배부통(back pain) 4 2.58 3 2.10 1 0.68 8 1.80
신경계 질환
두통 2 1.29 3 2.10 6 4.08 11 2.47
신장 및 비뇨 질환
배뇨장애 0 0.00 3 2.10 2 1.36 5 1.12
조사
간효소 증가 2 1.29 0 0.00 3 2.04 5 1.12
치료-발현성 부작용의 발병률은 요로 감염, 구강 건조 및 두통을 제외한 치료군들에서 서로 비슷하였다. 가장 일반적으로 보고된 부작용은 요로 감염(6 mg/일 옥시부티닌 질내고리는 12.24%, 4 mg/일 옥시부티닌 질내고리는 9.09%, 및 위약의 경우 4.52%) 및 구강 건조(6 mg/일 옥시부티닌 질내고리는 10.20%, 4 mg/일 옥시부티닌 질내고리는 4.90%, 및 위약의 경우 2.58%)이었으며; 이들 부작용은 양측 모두 투여량 증가와 더불어 증가하는 발병률과 관련이 있었다. 구강 건조의 발병률은 옥시부티닌 경구 서방성 제형(디트로판 XL®)에 관하여 보고된 29 내지 61%의 발병률보다 우수하며, 주 2회 경피 투여식 옥시부티닌 제품에서 확인된 4.9 내지 9.6%의 발병률과 유사하다.
여기서 기술된 다양한 구현예나 조건들은 어떤 임의의 변형예와도 조합될 수 있다. 본 발명을 특히 일부의 구현예를 참조하여 예시 및 기술하였으나, 당해 분야의 지식을 가진 자라면 이들은 예시에 불과하며 이에 제한됨 없이, 본 발명의 사상과 범위를 벗어나지 않는 범주에서, 형태와 세부사항과 관련하여 다양한 변경이 가능함을 이해할 것이다. 그러므로, 본 발명의 사상과 범위는 상술한 실시구현예로 한정되지 않으며, 첨부한 특허청구범위 및 그의 등가물에 따라 한정된다.
학술논문이나 그 발췌, 공개 또는 상응하는 미국 또는 기타 해외의 특허출원, 등록 또는 해외 특허 및 기타 문헌을 포함한 본원에서 언급된 모든 문헌은, 이들 문헌에 기재된 모든 데이터, 표, 도면 및 본문을 망라하여 본원에 참조로서 수록된다.

Claims (25)

  1. 여성에게 질내 기구를 투여하는 것을 포함하는, 과민성 방광 관련 증상을 치료하는 방법으로서, 상기 기구는:
    (a) 포켓 및 포켓벽을 포함하고, 상기 포켓벽은 균일한 두께를 가지며, 또한 상기 포켓벽은 상기 포켓을 에워싸고 있는, 환형의 제 1매트릭스와;
    (b) 항콜린제를 함유하며, 상기 포켓 안에 설치되는 제 2매트릭스를 포함하는 방법.
  2. 제 1항에 있어서, 상기 제 1매트릭스는 슬릿을 더 포함하며, 상기 슬릿은 포켓의 길이를 연장시키는 방법.
  3. 제 1항 또는 제 2항에 있어서, 상기 과민성 방광 관련 증상은 요실금, 절박뇨, 빈뇨, 무의식적인 방광 수축 및 방광 연근육의 이완으로 이루어진 군에서 선택되는 방법.
  4. 제 1항 내지 제 3항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 질내 기구는 1시간 내지 6개월 동안 대상자에게 투여하는 방법.
  5. 제 1항 내지 제 3항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 질내 기구는 1일 내지 1개월 동안 대상자에게 투여하는 방법.
  6. 제 1항 내지 제 3항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 질내 기구는 2일 내지 2주 동안 대상자에게 투여하는 방법.
  7. 제 1항 내지 제 6항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항콜린제는 옥시부티닌, 톨테로딘, 트로스퓸, 솔리페나신, 다리페나신, 디사이클로민, 프로판텔린, 프로피베린, 베타네콜, 메틸베낙티쥼, 스코폴라민, 및 그의 약제학적으로 허용가능한 염, 에스테르, 수화물, 전구약물 또는 그의 유도체로 이루어진 군으로부터 선택되는 방법.
  8. 제 1항 내지 제 7항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항콜린제는 옥시부티닌인 방법.
  9. 제 1항 내지 제 8항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항콜린제는 상기 질내 기구로부터 0.1 mg/일 내지 50 mg/일의 속도로 방출되는 방법.
  10. 제 1항 내지 제 9항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항콜린제는 상기 질내 기구로부터 1 mg/일 내지 20 mg/일의 속도로 방출되는 방법.
  11. 제 1항 내지 제 10항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항콜린제는 상기 질내 기구로부터 4 mg/일 내지 6 mg/일의 속도로 방출되는 방법.
  12. 제 1항 내지 제 11항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 질내 기구를 대상자에게 투여한 후, 상기 대상자에 있어서 상기 항콜린제의 평균 최대 혈장농도(Cmax)가 1 ng/mL 내지 15 ng/mL인 방법.
  13. 제 1항 내지 제 12항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 질내 기구를 대상자에게 투여한 후, 상기 대상자에 있어서 상기 항콜린제의 평균 최대 혈장농도(Cmax)가 4 ng/mL 내지 12 ng/mL인 방법.
  14. 제 1항 내지 제 13항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 질내 기구를 대상자에게 투여한 후, 상기 대상자에 있어서 상기 항콜린제의 최대 혈장농도를 달성하는데 걸리는 평균시간(Tmax)이 60시간 내지 100시간인 방법.
  15. 제 1항 내지 제 14항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항콜린제의 혈장농도 대 투여시간 곡선의 아래 면적(AUC)이 30 (시간 x ng/mL) 내지 800 (시간 x ng/mL)인 방법.
  16. 제 1항 내지 제 15항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항콜린제의 혈장농도 대 투여시간 곡선의 아래 면적(AUC)이 50 (시간 x ng/mL) 내지 100 (시간 x ng/mL)인 방법.
  17. 제 1항 내지 제 15항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항콜린제의 혈장농도 대 투여시간 곡선의 아래 면적(AUC)이 100 (시간 x ng/mL) 내지 300 (시간 x ng/mL)인 방법.
  18. 제 1항 내지 제 18항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 질내 기구를 대상자에게 투여한 후, 상기 대상자에 있어서 상기 항콜린제의 대사산물의 평균 최대 혈장농도(Cmax)가 1 ng/mL 내지 15 ng/mL인 방법.
  19. 제 1항 내지 제 18항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 질내 기구를 대상자에게 투여한 후, 상기 대상자가 함유한 상기 항콜린제의 대사산물의 평균 최대 혈장농도(Cmax)가 4 ng/mL 내지 12 ng/mL인 방법.
  20. 제 1항 내지 제 19항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 질내 기구를 대상자에게 투여한 후, 상기 대상자에 있어서 상기 항콜린제의 대사산물의 최대 혈액 혈장농도를 달성하는데 걸리는 평균시간(Tmax)은 60시간 내지 100시간인 방법.
  21. 제 1항 내지 제 20항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항콜린제의 대사산물의 혈장 농도 대 투여시간 곡선의 아래 면적(AUC)이 30 (시간 x ng/mL) 내지 800 (시간 x ng/mL)인 방법.
  22. 제 1항 내지 제 21항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항콜린제의 대사산물의 혈장 농도 대 투여시간 곡선의 아래 면적(AUC)이 50 (시간 x ng/mL) 내지 250 (시간 x ng/mL)인 방법.
  23. 제 1항 내지 제 22항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항콜린제의 대사산물의 혈장 농도 대 투여시간 곡선의 아래 면적(AUC)이 100 (시간 x ng/mL) 내지 200 (시간 x ng/mL)인 방법.
  24. 제 1항 내지 제 23항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항콜린제 AUC에 대한 항콜린제의 대사산물 AUC의 비는 0.5 내지 2.5인 방법.
  25. 제 18항 내지 제 24항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항콜린제의 대사산물은 N-데세틸옥시부티닌인 방법.
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