ES2255266T3

ES2255266T3 - Procedimiento de fabricacion por moldeo po inyeccion para dispositivos de liberacion controlada y dispositivo asi producido.

Info

Publication number: ES2255266T3
Application number: ES99921620T
Authority: ES
Inventors: Michelle Mc Kenna; Angela Reid-Haqq; John F. Cline; Edward J. Gabrielski
Original assignee: Duramed Pharmaceuticals Inc
Current assignee: Teva Womens Health Inc
Priority date: 1998-05-01
Filing date: 1999-05-03
Publication date: 2006-06-16
Anticipated expiration: 2019-05-03
Also published as: EP1100669A4; EP1100669B1; ATE313422T1; CA2331132A1; US6394094B1; EP1100669A1; DE69929055D1; DE69929055T2; AU3878299A; JP2002513690A; CA2331132C; AU748653B2; WO1999056934A1

Abstract

Un método de co-inyección para producir un dispositivo de liberación controlada que comprende un núcleo de polímero termoestable que contiene al menos un agente activo liberable encapsulado en una corteza de polímero termoestable de grosor no uniforme que es permeable al agente activo, comprendiendo dicho método la inyección de un primer polímero termoestable para formar dicha corteza y un segundo polímero termoestable que contiene al menos un agente activo para formar dicho núcleo en una cavidad de molde sin que se curen complemente ninguno de los polímeros termoestables hasta que se completa la inyección.

Description

Procedimiento de fabricación por moldeo por inyección para dispositivos de liberación controlada y dispositivo así producido.

Antecedentes de la invención

El moldeo por inyección de materiales termoplásticos y elastómeros ha sido muy corriente durante varias décadas. El equipo del moldeo por inyección ha avanzado desde piezas de una sola cavidad y un componente básico hasta piezas de varias cavidades y varios componentes. Por ejemplo, en US-A-4.376.625 se describe un equipo de moldeo por inyección para moldear una pieza única a partir de dos resinas diferentes a la vez. En EP-A-309933 se describen elementos estructurales de material de plástico termoestable, en particular piezas de componentes para carrocerías de vehículos de motor, que se producen por inyección en un molde, de acuerdo con la tecnología de moldeo por inyección en "emparedado" conocida, de una primera corriente de material plástico termoestable que, tras la polimerización en el molde, presenta características estéticas, flexibilidad y resistencia al impacto, y una segunda corriente de material plástico termoestable que, tras la polimerización, presenta rigidez y resistencia estructural, de manera que se obtienen elementos estructurales que tienen un núcleo rígido del segundo material y una corteza del primer material que se adhiere al núcleo. Asimismo, se han desarrollado técnicas de moldeo de plástico asistidas por gas para fabricar piezas huecas, tal como se muestra en US-A-4.935.191 y US-A-5.174.932. En algunos casos se presuriza la cavidad del molde con el fin de proporcionar un control más delicado de la corriente de plástico fundido, tal como se describe en US-A-5.558.824. Estas técnicas han sido aplicadas para resolver problemas de ingeniería avanzada para productos de automóvil y de consumo. Por ejemplo, se puede utilizar el moldeo por inyección de dos componentes para aplicar un recubrimiento de una resina virgen alrededor de una resina retriturada y reciclada. En EP-A-0688652 se describe un método de inyección de puerta opuesta y un aparato para formar artículos moldeados y para su uso con moldeadores de inyección, adaptándose una primera mitad del molde (14) y una segunda mitad del molde (16) para cooperar y formar al menos una cavidad de molde (22). La invención incluye una primera tobera de inyector (28) situada en una primera mitad de molde (14) adyacente a la cavidad (22), para inyectar una primera resina de moldeo en la cavidad a través de un primer orificio (32). Se incluye una segunda tobera de inyector (36) que está situada en la segunda mitad de molde (16) adyacente a la cavidad (22) para inyectar una segunda resina de moldeo. La segunda resina puede ser diferente de la primera resina o como la primera resina. Se inyecta la segunda resina a través de un segundo orificio (42) sin conectar con el primer orificio (32). Las toberas del inyector (28,36) pueden activarse simultáneamente o en secuencia para rellenar la cavidad de molde, y pueden ser de un solo material o toberas de tipo co-inyección. En US-A-3873656 se describe un proceso en el que se inyecta un material de corteza a través de un canal de colada a una cavidad de molde seguido de un material de núcleo, inyectándose una cantidad adicional de material de corteza y/o núcleo en la cavidad de molde a través de un segundo canal de colada desplazado con respecto al primero. En US-A-4596576 se describe un sistema de liberación para la liberación simultánea de dos o más sustancias activas, consistiendo dicho sistema en dos o más depósitos que están encajados por separado o rodeados por una pared que es permeable a la sustancia activa, estando montados los depósitos encajados juntos de manera que se obtiene un sistema de liberación. El artículo "Two colour and two component mouldings" en Netstal News nº 31, abril 1997, describe el moldeo en dos colores por sobre moldeo, inyección doble y co-inyección, en el que se indica la co-inyección de diferentes materiales de núcleo y corteza a través de la misma tobera. No obstante, las técnicas de co-inyección no han sido aplicadas para la fabricación de dispositivos de liberación controlada para su uso en la liberación controlada de una sustancia al cuerpo.

Los dispositivos de liberación controlada suministran una cantidad específica de un agente activo de un modo predecible. Existen varios mecanismos potenciales para la liberación del agente activo desde el dispositivo, entre los que se incluyen, sin limitarse solo a ellos, difusión, ósmosis, magnetismo, inflado con disolvente, o erosión. Los productos de liberación controlada han sido utilizados para suministrar muchos agentes diferentes, entre los que se incluyen, sin limitarse sólo a ellos, jabones, insecticidas y sobre todo, fármacos. Se ha dedicado un gran esfuerzo para desarrollar formas de dosis farmacéuticas de liberación controlada. La liberación controlada de sustancias farmacéuticas abarca una amplia gama de productos entre los que se incluyen las formas de dosis oral de liberación prolongada, parches transdérmicos, anillos intravaginales (IVRs), implantes y dispositivos intrauterinos (DIUs).

Los dispositivos de liberación controlada en los que se utilizan mecanismos de difusión constituyen una amplia clase de formas de dosis farmacéuticas, incluyendo dispositivos transdérmicos, implantes y anillos intravaginales. Los diseños de liberación controlada basados en la difusión presentan típicamente una estructura multilaminar. Esta característica del diseño implica con frecuencia una o más membranas o capas de control de la velocidad que están rodeadas de un depósito núcleo que contiene el agente químico activo, y que sirven para controlar o moderar la velocidad a la que se difunde la sustancia fuera del núcleo. Un importante desafío para la fabricación de un producto de liberación controlada consiste en la aplicación eficiente de la membrana de control de la velocidad. Los procesos de fabricación en varias etapas son corrientes y normalmente necesarios para producir un dispositivo que tiene una membrana de control de la velocidad. Específicamente, los procesos de fabricación de anillos vaginales de liberación controlada han incluido tubos entrelazados, tal como se describe en US-A-4.237.885; hinchado en disolvente de los componentes antes del ensamblado, tal como se describe en US-A-292.965; formación de un tubo extruido, tal como se describe en US-A-4.888.074; y moldeo de inserción secuencial, tal como se describe en US-A-3.920.805. En US-A-4822616 se describe un anillo vaginal que comprende un anillo de soporte (1) desprovisto de agente activo, una capa (2), que contiene un agente activo, como por ejemplo un esteroide, aplicado sobre su reborde exterior, opcionalmente en una ranura continua provista en el anillo de soporte, estando la capa (2), a su vez, recubierta con una capa (3) desprovista de ingrediente activo. En US-A-5618560 se describen artículos para la administración controlada de una sustancia activa en una fase acuosa mediante la erosión de las superficies de los artículos a una velocidad sustancialmente constante e independiente del pH. Los artículos incluyen bastoncillos cilíndricos, que pueden prepararse con el material de matriz, que comprende la sustancia activa que se inyecta en un tubo preformado; con capas alternas que comprenden el material de matriz y la sustancia activa que se inyecta en dicho tubo; con el material de matriz que lleva la sustancia activa dispersada que se extruye tras el recubrimiento por inmersión; o con el material de matriz que lleva la sustancia activa dispersada y el recubrimiento que se extruyen conjuntamente. En US-A-5788980 se describe un método para la fabricación de un dispositivo de liberación de fármaco intravaginal para liberación prolongada de un ingrediente activo que consiste esencialmente en al menos una matriz de anillo de poliorganosiloxano que contiene un ingrediente activo para su liberación, y una cantidad comprendida entre 1 y 50% en peso de al menos un éster de ácido graso, siendo la matriz de poliorganosiloxano un núcleo de matriz de polímero central rodeado de una membrana de control de la velocidad que comprende el mismo polímero que la matriz de polímero, comprendiendo dicho método las etapas de combinar estrógeno y/o progestógeno con un éster de ácido graso en una matriz de polímero para formar un núcleo; y opcionalmente rodear dicho núcleo con una membrana de control de la velocidad. En GB1581474 se describe un dispositivo vaginal, que comprende un anillo de soporte y al menos una sección de anillo que tiene una superficie expuesta, que se extiende formando una circunferencia alrededor de parte o todo el anillo de soporte y lleva incorporada una sustancia farmacológicamente activa, presentando la sección transversal del anillo de soporte una forma en media luna o elíptica, o estando formado el anillo de soporte como un anillo hueco que puede tener una sección transversal circular, elíptica o en forma de media luna, y pudiendo tener dicho anillo hueco también una o más divisiones o paredes internas, o estando formado dicho anillo de soporte como una combinación de núcleo con manguito. Todos estos métodos requieren varias etapas, y en algunos de ellos se emplean disolventes peligrosos. El hecho de que no se haya podido fabricar eficazmente anillos vaginales que tengan un núcleo rodeado de una membrana de control ha sido una importante razón de que este tipo de formas de dosis no se haya comercializado de manera extensiva. Por consiguiente, son muy valiosos los métodos con los que se pueda reducir el número de etapas necesarias para la fabricación de un dispositivo de liberación controlada, específicamente un anillo vaginal.

Compendio de la invención

La presente invención queda definida con el método de la reivindicación 1 y por la reivindicación 10 de producto.

De acuerdo con la presente invención se proporciona un método de co-inyección para producir un dispositivo de liberación controlada. Los dispositivos de liberación controlada proporcionan perfiles cinéticos de liberación de fármaco predecibles y reproducibles para la liberación prolongada de un agente terapéutico. la presente invención proporciona métodos para la fabricación por co-inyección de dispositivos de liberación controlada que tienen varias capas o segmentos de materiales. Los métodos se pueden utilizar para producir a gran escala productos que contienen diversos agentes activos, productos que tienen varias capas de diferentes materiales poliméricos, y productos que tienen varias formas diferentes. Son posibles dos o más capas o segmentos, y las capas o segmentos pueden contener diferentes agentes activos, o pueden consistir en un único material polimérico. El agente activo puede consistir en un agente capaz de difundirse desde el material polimérico. La invención puede ser particularmente útil para la liberación controlada de agentes activos, tales como sustancias químicas industriales, fragancias de cosméticos, factores del crecimiento, agentes antimicrobianos, iones metálicos, citotoxinas, péptidos, profármacos, sustancias naturales, citoquinas, hormonas y otros agentes farmacéuticos.

La invención emplea nuevos métodos para la inyección de dos o más materiales termoestables en un molde con el fin de producir eficientemente un dispositivo de liberación controlada. Un aspecto ventajoso de la invención es la capacidad de reproducir de manera fiable la aplicación de una membrana de control de la velocidad sobre un núcleo que contiene un agente activo, en virtud de lo cual el dispositivo liberará el agente de una manera predecible. Los materiales pueden introducirse en el molde a través de una o más puertas y salir del molde a través de uno o más canales secundarios. Los materiales pueden inyectarse en secuencia en el molde con una o más toberas de inyección o jeringuillas. Alternativamente, los materiales pueden inyectarse simultáneamente en el molde utilizando una tobera de co-inyección que tiene dos aperturas simétricas axialmente. El propio molde puede ser capaz de producir más de un dispositivo en un ciclo de inyección dado mediante el uso de varias cavidades de molde. El diseño del molde imparte la forma física del producto, como por ejemplo un anillo, un bastoncillo, o cualquier otra forma deseable. No obstante, aunque el diseño del molde es importante para el desarrollo de un producto y proceso específicos, dentro de la técnica son corrientes varios diseños de molde, pudiéndoselos seleccionar o adaptar según se desee.

En un modo de realización sencillo, se lleva a cabo la co-inyección de dos materiales utilizando dos toberas de inyección de un solo material distintas, ajustando un lapso de tiempo entre la inyección del primer material y la inyección del segundo material. En un método de co-inyección más avanzado se utiliza una tobera de co-inyección que proporciona la entrada simultánea, así como secuencial, de varios materiales en una sola puerta de moldeo.

Se pueden inyectar tres o más materiales en un molde a través de una sola puerta. Este tipo de patrón de flujo se puede conseguir dividiendo la corriente de alimentación de material con el fin de poder suministrar más de un material a través de una sola tobera de co-inyección. En lugar de introducir simplemente el material de alimentación en el orificio de tobera circular desde una fuente, puede haber dos fuentes que tengan controles electromecánicos integrados y de válvulas apropiados de manera que se puedan introducir secuencialmente dos materiales diferentes en un orificio. Otra adaptación consiste en dividir un orificio circular, como por ejemplo en dos semicírculos.

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Los dispositivos que contienen dos o más agentes activos diferentes, con distintas membranas de control de la velocidad para cada agente, pueden producirse también empleando un molde que tenga varias puertas. Por otra parte, el grosor de la membrana utilizada para encapsular cada uno de los agentes activos puede ser diferente. Asimismo, la presente invención se puede aplicar a otras formas que no sean anillos, como por ejemplo, utilizando un molde con forma de bastoncillo.

Breve descripción de las figuras

La figura 1 es un organigrama de material para co-inyección secuencial de un anillo vaginal.

La figura 2 es un organigrama de material para co-inyección simultánea de un anillo vaginal.

La figura 3 es un organigrama de material para un anillo vaginal co-inyectado segmentado (una sola puerta).

La figura 4: es un organigrama de material de un anillo vaginal co-inyectado segmentado (doble puerta).

La figura 5 es un organigrama de material para un bastoncillo co-inyectado.

La figura 6 es un anillo intravaginal con corteza de diversos grosores.

Descripción detallada de la invención

La presente invención se refiere a métodos de co-inyección para producir dispositivos de liberación controlada. Los dispositivos de liberación controlada producidos con arreglo a los métodos de la presente invención consisten en un núcleo de material que contiene al menos un agente activo u otra sustancia que ha de liberarse, rodeado de una corteza o membrana exterior, que sirve para controlar o moderar la velocidad de difusión de la sustancia desde el núcleo. El material de núcleo puede ser sustancialmente líquido o puede contener una cantidad sustancial de aire, o puede consistir en una suspensión líquida del agente activo, o puede presentar la forma en polvo del agente activo. La corteza exterior o la membrana exterior es un material termoestable que se reticula tras la aplicación de
calor.

Si se emplea una coordinación precisa de los volúmenes inyectados, la temperatura del molde, las velocidades de inyección y los lapsos de tiempo de inyección, es posible un mayor control del proceso de co-inyección, y se pueden producir productos más complejos. Por ejemplo, se puede emplear un lapso de tiempo entre la inyección de dos materiales. El material más exterior es el que se inyecta primero, y se deja un breve período de residencia en el molde antes de la inyección del material núcleo, a continuación, se cura parcialmente el material exterior y se hace más viscoso. Esta técnica puede ser útil para mantener la separación nítida de los dos materiales en el producto acabado, o para variar el grosor de la membrana aplicada. Por otra parte, si se inyecta una cantidad en exceso de material exterior en primer lugar seguido del material de núcleo, es posible producir un producto segmentado que tiene el material de núcleo presente en una porción del producto acabado, pero no todo él. Esta técnica es útil para ajustar la velocidad de administración del ingrediente activo, o para obtener productos que contienen varios ingredientes activos.

El proceso de inyección puede implicar la co-inyección simultánea de dos materiales en una cavidad de molde, o pueden implicar la inyección secuencial de materiales a lo largo de intervalos específicos. En un modo de realización preferible, se pueden utilizar dos toberas de inyección distintas. Se inyecta el primer material en el molde a través de una tobera y se deja en reposo durante un intervalo de tiempo deseable antes de inyectar el segundo material a través de la segunda tobera. Durante dicho intervalo, el primer material empieza a reticularse. Este proceso se puede acelerar calentando el molde. En un molde calentado, la porción del material que entra en contacto con el molde empezará a reticularse, aumentando así la viscosidad de la capa exterior del material, un fenómeno denominado "skinning". Como resultado, cuando se inyecta el segundo material, las viscosidades diferenciales tendrán como resultado el flujo laminar entre los dos polímeros, creando una corteza formada por el primer polímero alrededor del núcleo que contiene uno o más agentes activos.

En otro modo de realización preferible, una sola tobera de inyección tiene dos o más aperturas diferentes para acomodar dos o más materiales. En una de dichas toberas, se disponen las aperturas de manera que el primer material rodee completamente el segundo material. Esto se puede llevar a cabo utilizando una apertura de tobera circular dispuesta concéntricamente con respecto a una apertura de tobera anular alrededor. Cuando se inyectan los dos materiales en el molde utilizando una tobera según este diseño, el material más exterior de la tobera anular encapsula el material interior de la tobera circular. En este modo de realización, se arranca la inyección del material más exterior antes de la inyección concurrente de ambos materiales y, antes de que los materiales lleguen al canal secundario de salida del molde, se detiene el flujo del material más interior. Cronometrando cuidadosamente los intervalos durante los que se inyecta cada uno de los materiales, se puede formar una membrana de encapsulado alrededor del material de núcleo que contiene el agente que se ha de liberar.

Los dispositivos de liberación controlada con arreglo a la presente invención se puede producir en cualquier forma deseable que sea adecuada para el uso pretendido. En un modo de realización preferible, se produce un dispositivo de liberación controlada que tiene una forma toroidal, que es particularmente adecuada para su uso como anillo intravaginal. Normalmente se utilizan los anillos intravaginales para la liberación controlada de un agente como, por ejemplo, una hormona. En otro modo de realización, el dispositivo puede estar en forma de un bastoncillo sustancialmente cilíndrico.

Los dispositivos de liberación controlada según la presente invención pueden producirse por moldeo de co-inyección de distintos materiales termoestables. Los materiales preferibles son elastómeros, prefiriéndose en particular co-polímeros de silicona. En particular, se pueden producir anillos vaginales por inyección de polímeros de silicona, que pueden incluir diversos catalizadores o agentes de reticulación. Dichos compuesto de silicona, catalizadores y agentes de reticulación son corrientes de la especialidad y se describen en la patente EE.UU. 4.888.074. Una composición de silicona puede consistir en un compuesto de silicona orgánica que pueda reticularse, con o sin la presencia de agentes de reticulación. Dicha reticulación puede llevarse a cabo a temperaturas ambiente o elevadas. La composición de silicona de formación de elastómero puede reticularse solamente muy lentamente a temperatura ambiente y presenta una velocidad de reticulación bastante mayor a temperaturas elevadas del orden de 35ºC a 200ºC. Se pueden emplear varios métodos para mantener la separación entre el catalizador que contiene polímero y el polímero que contiene agente de reticulación antes de la polimerización. Se dispone de siliconas preferibles para el moldeo de inyección en sistemas de dos partes, en los que una porción del polímero contiene un catalizador de platino orgánico y la otra porción del polímero contiene el agente de reticulación.

Los dispositivos de liberación controlada según la presente invención se pueden producir también por moldeo de co-inyección de otros materiales termoestables, incluyendo, pero sin limitarse sólo a ellos, resinas reactivas y compuestos de fenol-formaldehído. La reticulación de estos materiales implica típicamente la presencia de enlaces dobles que reaccionan con la aplicación de temperaturas elevadas para formar redes tridimensionales.

Los organipolisiloxanos utilizados son los adecuados para que su composición pueda inyectarse y al menos uno de los materiales tenga una viscosidad suficientemente alta como para resistir el mezclado a través del flujo turbulento tras la inyección y antes de que haya tenido lugar la reticulación completamente. Pueden utilizarse compuestos de silicona de formación de elastómero que comprenden organopolisiloxanos que tienen grupos hidroxilo unidos a silicona, que se pueden reticular en elastómeros por adición de un agente de reticulación y un catalizador de condensación. En dichos compuestos, generalmente el organopolisiloxano es un polidiorganosiloxano que tiene grupos silanol terminales. El agente de reticulación puede consistir por ejemplo en un alcoxi silano o un alquil polisilocato, v.g., metil trimetoxisilano o polisilocato de etilo, o puede ser un alquilhidrogen polisiloxano, v.g., un polimetil hidrogen silioxano. Se pueden emplear diversos catalizadores muy conocidos, pudiéndose citar a modo ilustrativo, compuestos de metal orgánico, v.g., octoato estanoso, dilaurato de dibutil estaño, titanatos de alquilo y quelatos de titanio. El uso de dichos catalizadores deberá ser controlado, ya que los sub-productos volátiles de la acción de reticulación con los catalizadores puede conducir a vacíos en los anillos a no ser que se controle de forma adecuada. Por otra parte, los catalizadores de estaño empleados en dichas composiciones son menos favorables desde el punto de vista de la toxicidad.

Las composiciones de silicona que forman elastómero preferibles son aquellas que se reticulan, como por ejemplo por calentamiento, sin producir sub-productos volátiles. La ausencia de sub-productos volátiles simplifica el proceso de fabricación. Ello da cabida a una fabricación más precisa de los anillos en lo que se refiere a su forma y tamaño. Dada la posibilidad de formular composiciones que se reticulan a temperaturas más bajas, como puede ser deseable cuando se emplean determinados agentes terapéuticos sensibles al calor, las composiciones que se prefieren sobre todo son aquellas composiciones de silicona que se reticulan por reacción de los grupos vinilo insaturados. Dichas composiciones comprenden uno o más organopolisiloxanos que tienen por molécula al menos dos grupos unidos a silicona que tienen insaturación alifática, un compuesto de reticulación de organosilicio que tiene al menos dos átomos de hidrógeno unidos a silicio y un catalizador, v.g., un compuesto o complejo de platino, que promueve la reacción entre los grupos insaturados y los grupos hidrógeno unidos a silicio. El compuesto o complejo con contenido en platino puede ser por ejemplo ácido cloroplatínico, acetilacetonato de platino, un complejo de haluros platinosos con compuestos insaturados como etileno, propileno, organovinilsiloxanos y estireno, metildiplatino y Pt(CN)_{3}. La composición puede incluir un inhibidor de catalizador, por ejemplo un compuesto de alquinilo, como por ejemplo un alcohol secundario o terciario acetilénicamente insaturado, como por ejemplo etinil ciclohexanol. Los grupos alifáticamente insaturados son preferiblemente olefínicamente insaturados. El organopolisiloxano utilizado en dicha composición es típicamente un polisiloxano de alto peso molecular de consistencia de tipo grasa. El compuesto de organosilicio utilizado en dicha composición es típicamente un organohidrogensiloxano que tiene una velocidad de extrusión de 5-500 galones por minuto.

Los ingredientes de la composición se seleccionan para que la composición se cure típicamente a temperaturas comprendidas entre aproximadamente 100ºC y 150ºC y para que el elastómero curado tenga una dureza según la medición de dureza shore A ASTM dentro del intervalo de 10 a 100, más preferiblemente aproximadamente 35. Las composiciones de este tipo son muy conocidas dentro de la especialidad (véase por ejemplo las memorias descriptivas de las patentes británicas Nº 1.090.122; 1.141.868 y 1.409.223), y están comercializadas. Las composiciones que forman elastómero pueden comprender otros ingredientes también, como por ejemplo cargas y plastificantes. La temperatura de curado es preferiblemente inferior a la del punto de fusión de cualquiera de las sustancias activas contenidas en el elastómero.

Se pueden incorporar varias cavidades de molde en un solo molde, o pueden situarse unas adyacentes a otras con el fin de permitir la producción simultánea de una serie de anillos en una sola operación. Los moldes pueden construirse de acero de carbono endurecido o acero inoxidable.

Durante la co-inyección de dos o más materiales, cuando salen los materiales de la puerta de entrada y entran en la cavidad de molde, rellenan el hueco de la cavidad de molde al mismo tiempo que mantienen una nítida separación. Los polímeros utilizados en la invención fluirán típicamente hacia la cavidad de molde con arreglo a los principios de dinámica de fluidos plenamente entendidos, tal como se describe en University Physics, Seers y cols., 5ª edición, páginas 233-243. Los materiales utilizados en la presente invención son sustancialmente incomprensibles, viscosos y presentan un flujo laminar cuando se inyectan en una cavidad de molde. La separación se mantendrá siempre y cuando los dos materiales no sean fácilmente miscibles, por ejemplo, en virtud de su viscosidad o propiedades químicas. Los polímeros útiles en la presente invención presentarán típicamente una viscosidad dentro del intervalo de 100 a 10.000.000 centipoises, preferiblemente en el intervalo de 10.000 a 1.000.000 centiposises. Asimismo, son importantes las características de diseño del molde para mantener el comportamiento de flujo laminar. La introducción de las características de molde que crean turbulencia reducirán la capacidad de predicción del proceso. La velocidad a la que el material rellena la cavidad está relacionada directamente con la viscosidad y la presión de inyección, así como el tamaño de la puerta de entrada. Para materiales que presentan poca compresibilidad, la dinámica de fluidos predice una velocidad de material que es inversamente proporcionar al área ortogonal transversal al flujo; por consiguiente, cuanto mayor sea la cavidad, con mayor lentitud rellenará el material la cavidad. No obstante, como el flujo es laminar, los dos materiales permanecerán separados cuando rellenen la cavidad y salgan al canal secundario. La proporción de entrada volumétrica de los dos materiales determinará las cantidades relativas de los materiales en el producto acabado y se puede calcular fácilmente.

Las viscosidades relativas de los materiales que se van a co-inyectar afectarán al grosor de las capas del dispositivo de liberación controlada resultante. Por ejemplo, un material de partida más viscoso producirá generalmente una capa laminar más gruesa. Según esto, el grosor de la membrana de control de la velocidad sobre el dispositivo de liberación controlada, por ejemplo, puede aumentarse o disminuirse utilizando silicona más o menos viscosa, respectivamente. Los dispositivos de liberación controlada pueden fabricarse con siliconas que presentan diversas viscosidades iniciales para conseguir los grosores de las capas deseables.

La temperatura también afecta a la viscosidad. El calentamiento provoca el comienzo del proceso de curado del elastómero, aumentando así la viscosidad de la capa exterior que está en contacto con el molde, con el resultado de una membrana más gruesa después de que se haya inyectado el segundo material. Los grosores relativos de las diversas capas en un dispositivo de liberación controlada puede controlarse, pues, ajustando la temperatura del molde y los diversos tiempos durante los que los polímeros permanecen en el molde durante el proceso de inyección.

También pueden producirse dispositivos de liberación controlada que tienen un núcleo sustancialmente líquido con un agente activo dentro de la corteza del alrededor. Se inyecta un primer elastómero en el molde calentado y se deja curar parcialmente. A continuación, se inyecta el núcleo líquido que contiene el agente activo.

En ejemplos de fabricación alternativos como los anteriormente citados, se espera una uniformidad casi perfecta del grosor de la membrana. No obstante, el mantenimiento de una uniformidad de grosor de membrana perfecta no es esencial para el comportamiento global del dispositivo de liberación controlada. La liberación del agente activo a lo largo del tiempo seguirá siendo predecible siempre y cuando el grosor medio de la membrana sea controlable y reproducible.

Se pueden emplear otras técnicas de co-inyección adicionales y más complejas para la obtención de productos segmentados o productos que tienen varios ingredientes activos. Por ejemplo, se pueden inyectar varios materiales en el molde a través de una o más puertas utilizando dos o más toberas distintas. Por otra parte, cada tobera puede suministrar uno o más materiales. En el caso de una tobera simple, la tobera podría suministrar tres o más materiales. Por ejemplo, la apertura central circular que se ha descrito anteriormente podría dividirse en dos mitades. En esta configuración, el producto resultante tendría un núcleo de varios componentes encapsulado por un solo material. Se pueden emplear dos toberas distintas para segmentar el producto, y en esta configuración, el material de encapsulado para cada segmento podría ser diferente.

Para producir un anillo adecuado para colocación intravaginal, se inyecta polímero de silicona en la cavidad de molde toroidal. La cavidad de molde puede tener una o más puertas de entrada o aperturas a través de las cuales se inyecta el polímero en la cavidad. La cavidad de molde tendrá también uno o más canales secundarios de salida a través de los cuales es expulsado el aire de la cavidad a medida que el polímero rellena la cavidad y a través de los cuales puede salir el exceso de polímero de la cavidad de molde una vez que se ha llenado la cavidad. Alternativamente, se puede eliminar el aire al vacío antes de la inyección. Una cavidad de molde puede tener una serie de puertas de entrada y canales secundarios de salida.

La figura 1a muestra un molde en una vista plana desde arriba en la que se ilustra una cavidad de molde toroidal 1 que tiene una puerta de entrada 2 y un canal secundario de salida 3. Las figuras 1b y 1c presentan un primer polímero de corteza 11 y un segundo polímero de núcleo 12 que se co-inyectan secuencialmente en la cavidad de molde 1. En la figura 1b se ilustra la inyección de un primer polímero 11 en el tiempo t_{1}, después de que el polímero ha salido de la puerta de entrada 2 y ha rellenado una porción de la cavidad. Se calienta el molde para promover así la reticulación del polímero, aumentando así la viscosidad del polímero. La figura 1c presenta un polímero de corteza 11 y un polímero de núcleo 12 en el tiempo t_{2} en el que se rellena sustancialmente la cavidad de molde 1. La separación entre los polímeros se mantiene a medida que continúa el flujo a través del molde, de acuerdo con los principios de la dinámica de fluidos que se han señalado anteriormente.

La figura 2a presenta un primer polímero de corteza 11 y un segundo polímero de núcleo 12 que se co-inyectan simultáneamente en una puerta de entrada 2 en un tiempo t_{1}. La separación entre los polímeros se mantendrá a medida que continúa el flujo por el molde, de acuerdo con los principios de la dinámica de fluidos que se han señalado anteriormente. La figura 2b presenta un polímero de corteza 11 y un polímero de núcleo 12 en el tiempo t_{2} que continúan a través de la cavidad 1. La figura 2c presenta los polímeros 11 y 12 en el tiempo t_{3} acercándose al canal secundario de salida 3. La figura 2d presenta los polímeros 11 y 12 en el tiempo t_{4} cuando el polímero 11 que constituye la capa de corteza, rellena el canal secundario de salida 3.

La figura 3a presenta el polímero de corteza 11 y un primer polímero de núcleo 12 en el tiempo t_{1}, entrando en el canal secundario de entrada 2. La figura 3b ilustra el flujo de polímero en el tiempo t_{2} cuando el polímero de corteza 11 y el polímero de núcleo 12 se dirigen a rellenar la cavidad de molde. La inyección del primer polímero de núcleo 12 se ha detenido y ha comenzado la inyección de un segundo polímero de núcleo 13. El segundo polímero de núcleo puede contener un segundo fármaco u otro agente activo diferente del que está contenido en el primer polímero de núcleo. La figura 3c ilustra el flujo en el tiempo t_{3} cuando el primer polímero de núcleo 12 se acerca al canal secundario de salida 3, y el segundo polímero de núcleo 13 está rellenando la porción de la cavidad de molde 1 no rellenada por el segundo polímero de núcleo 12. La figura 3d presenta el flujo en el tiempo t_{4}, cuando se ha detenido la inyección del segundo polímero de núcleo 13 y se ha completado sustancialmente la formación de un anillo que comprende dos polímeros de núcleo rodeados por una corteza. En un modo de realización alternativo se puede co-inyectar un segundo polímero de corteza diferente al polímero de corteza 11 con el segundo polímero de núcleo 13, para producir un anillo con dos regiones de núcleo con contenido en fármaco distintas, cada una de ellas rodeadas de una corteza por separado de dos composiciones de polímero diferentes.

La figura 4a presenta una vista plana desde arriba de un molde que ilustra una cavidad de molde toroidal 1 que tiene una primera puerta de entrada 2, una segunda puerta de entrada 3, un primer canal secundario de salida 4, y un segundo canal secundario de salida 5. La figura ilustra un flujo en tiempo t_{1}, en el que se inyectan un polímero de corteza 11 y un primer polímero de núcleo 12 a través de la puerta de entrada 2, al mismo tiempo que se inyectan un polímero de corteza 11 y un segundo polímero de núcleo 13 a través de la puerta de entrada 3, en una cavidad de molde 1. La figura 4b presenta el flujo en un tiempo t_{2}, en el que el polímero de corteza 11 y el primer polímero de núcleo 12 y un segundo polímero de núcleo 13 se aproximan a los canales secundarios de salida 4 y 5. La figura 4c presenta un flujo en un tiempo t_{3} en el que el polímero de corteza 11 avanza a través de los canales secundarios de salida 4 y 5 y se completa sustancialmente la formación de un anillo que tiene dos polímeros de núcleo. En un modo de realización alternativo, se puede inyectar un segundo polímero de corteza diferente del polímero de corteza 11 a través de la puerta de entrada 3 con el segundo polímero de núcleo, para producir un anillo con dos regiones de núcleo con contenido en fármaco distintas, cada una de ellas rodeada por una corteza por separado de diferentes composiciones de polímero.

La figura 5a presenta la vista plana desde arriba de un molde que tiene una cavidad de molde cilíndrica 1 con puerta de entrada 2 y un canal secundario de salida 3. En el tiempo t_{1}, se co-inyectan un polímero de corteza 11 y un polímero de núcleo 12 a través de la puerta de entrada 2 hacia la cavidad de molde 1. La figura 5b presenta el flujo en el tiempo t_{2} en el que el polímero de corteza 11 y el polímero de núcleo 12 se acercan al canal secundario de salida 3. La figura 5c presenta el flujo en un tiempo t_{3} en el que el polímero de corteza 11 sale a través del canal secundario de salida 3 y se completa sustancialmente la formación de un bastoncillo cilíndrico que tiene un polímero de núcleo rodeado por un polímero de corteza. La figura 5d presenta un bastoncillo cilíndrico en el que se han inyectado un primer polímero de núcleo 12 durante un intervalo de tiempo, se detiene después. A continuación, se ha inyectado un segundo polímero de núcleo 13, con el resultado de un bastoncillo que tiene dos polímeros de núcleo en segmentos distintos.

Debido a la dinámica de fluidos del proceso de co-inyección, es posible que los dispositivos fabricados por co-inyección no tengan un grosor de membrana perfectamente uniforme a lo largo de todo el área superficial del dispositivo completo. Esto es especialmente cierto para la región del dispositivo cercana a las puertas de entrada y los canales secundarios de salida. Un dispositivo de liberación controlada fabricado a través de métodos en etapas, por ejemplo, por inyección e un material de depósito en una corteza hueca, o por aplicación de una membrana alrededor del depósito sólido, o utilizando una técnica de moldeo por inserción secuencial, en virtud de la cual se recubre un depósito sólido con un material de membrana en una o más etapas, tendrá un grosor de membrana muy uniforme sobre todo el área superficial del dispositivo acabado. Varias de las secciones de dicho dispositivo presentarán perfiles transversales prácticamente idénticos y grosores de membrana muy consistentes. Por ejemplo, los dispositivos fabricados mediante técnicas de moldeo de inserción secuencial presentan típicamente una uniformidad del grosor de membrana de \pm 1%. Asimismo, las cortezas huecas producidas por extrusión en primer lugar de un tubo de corteza presentan típicamente una uniformidad del grosor de membrana de \pm 5%. Este tipo de variaciones en la uniformidad del grosor de la membrana son el resultado de variables de proceso aleatorias y pueden variar de un lote a otro.

Los dispositivos fabricados a través de un proceso de co-inyección aquí descritos presentarán normalmente variaciones en el grosor de la membrana que excedan estos valores, sobre todo en las regiones cercanas a la puerta y el canal secundario. Dichas variaciones se pueden manifestar tanto como pequeñas zonas de material de depósito expuesto, o como transiciones suaves en el grosor de la membrana. Por ejemplo, pueden producirse pequeñas áreas de material de depósito expuesto en la puerta si la inyección del material más interior se detiene al mismo tiempo, o continúa tras la inyección del material más exterior. En estos casos la segunda corriente de material sigue entrando en la cavidad de molde cuando se detiene la inyección y tras la extracción del material en la puerta de entrada curado, quedará una pequeña zona expuesta y una región de transición suave de la zona expuesta a la zona del dispositivo en la que el grosor de la membrana se mantiene más constante. En contraposición, si se arrancan las dos corrientes de material simultáneamente y se las deja salir del molde al lugar del canal secundario, se producirá una transición similar en el lugar del canal secundario. No obstante, si se utiliza una inyección de pulsos, o lapsos de tiempo entre los materiales, se puede eliminar la exposición del material de depósito. Si la inyección del material más exterior se arranca antes de la inyección del material interior y la inyección del material interior se detiene antes de la inyección del material más exterior, entonces las regiones tanto de la puerta como el canal secundario no presentarán ningún material interior expuesto. Los dispositivos fabricados por co-inyección pueden presentar regiones que presenten variaciones de grosor de la membrana cuando las transiciones de flujo de inyección desde la zona donde la dinámica de fluidos cambian con rapidez a la que tienen una dinámica de flujo de fluidos relativamente estable y uniforme.

Adicionalmente, un dispositivo fabricado a través de la técnica de co-inyección aquí descrita tendrá típicamente una corteza que será relativamente delgada en una zona y que aumentará de grosor de manera sustancialmente uniforme a una zona que es relativamente más gruesa. Como consecuencia de la dinámica de fluidos inherente en el proceso de co-inyección, las áreas del polímero de corteza que están más cercanas a las puertas de entrada al molde se harán gradualmente más delgadas a medida que avanza el polímero de núcleo, en cambio las zonas del polímero de corteza que están más próximas a la primera porción del núcleo para entrar en el molde, en la parte "frontal" del núcleo, retendrán sustancialmente su grosor inicial. La corteza resultante variará de grosor en su longitud o circunferencia. El grosor aumentará de manera sustancialmente uniforme desde una zona delgada delgada a una zona gruesa. En la figura 6 se ilustra un molde toroidal con puerta de entrada 2 y canal secundario de salida 3, que contiene un anillo intravaginal que comprenden un polímero de corteza 11 y un polímero de núcleo 12. El polímero de corteza es más delgado cerca de la puerta de entrada y es más grueso cerca del canal secundario de salida. El grosor de la corteza aumenta gradualmente y de manera uniforme desde la zona delgada a la zona gruesa. Un anillo hecho en un molde con más de una puerta de entrada y canales secundarios de salida, como en las figuras 4a-c, presentaría igualmente una corteza con varias zonas delgadas cerca de las puertas de entrada, múltiples zonas gruesas cerca de los canales secundarios de salida, y un aumento gradual de grosor desde cada una de las zonas delgadas a cada una de las zonas gruesas adyacentes. El grosor de la corteza puede variar para que la relación entre el grosor de la porción más gruesa a la porción más delgada pueda llegar a 10:1.

Se pueden moldear por co-inyección bastoncillos cilíndricos a partir de más de un polímero de corteza y más de un agente activo. Se puede inyectar sucesivamente, o de manera alterna, o simultáneamente, un segundo polímero de corteza y un segundo agente activo, a través de dos puertas de molde por separado en un molde cilíndrico de la misma manera que se ha descrito para la co-inyección en un molde toroidal.

Las máquinas para moldeo por inyección de materiales termoestables son muy conocidas dentro de la técnica. Se colocó un polímero de silicona que contenía un agente activo en un tubo de cartucho que fue colocado en la máquina para dispersar el polímero. Se adapta la máquina con un cilindro de inyección que extrae una cantidad medida de polímero del tubo de cartucho y la inyecta a través de una tobera al molde. La máquina se puede ajustar para variar y controlar el volumen de polímero que se va a dispensar, así como la presión y la velocidad a las que se inyecta el polímero, y también la temperatura de molde.

En todos los ejemplos que se exponen a continuación, se utilizaron elastómeros de silicona. Los proveedores de elastómero de silicona son muy conocidos dentro de la especialidad. Las siliconas están disponibles como sistemas de dos partes, de manera que una parte contiene un catalizador a base de platino y la otra parte contiene un agente de reticulación. Los sistemas de dos partes típicos requieren el mezclado de partes iguales de silicona sin catalizador y silicona que contiene catalizador con arreglo a las instrucciones del fabricante, antes de la adición de fármaco y el proceso de moldeo por inyección.

En cada uno de los ejemplos, el material de recubrimiento o corteza comprende únicamente polímero de silicona. Se mezclaron las dos partes, una con contenido en catalizador y otra con contenido en agente de reticulación, y después se aplicó un tratamiento de vacío para eliminar el aire antes de su colocación en una jeringuilla. Para el polímero de núcleo con contenido en fármaco, primero se mezcló el polímero de dos partes y después se aplicó un tratamiento de vacío. A continuación, se añadió la hormona y se volvió a mezclar el polímero. A continuación, se colocó el polímero de núcleo que contenía el fármaco en un tubo de cartucho que se unió después a la máquina de inyección.

Ejemplo 1

Se produjeron anillos vaginales con un núcleo que contenía estradiol utilizando un método de co-inyección de dos toberas secuencial. En primer lugar, se inyectaron 4 cc de elastómero de silicona de calidad de moldeo, de baja consistencia y de dureza 25, sin fármaco, con una jeringuilla en un molde toroidal de 5 mm de diámetro exterior y 9 mm de diámetro transversal, calentado a 100ºC. Tras un lapso de 10 segundos, se inyectaron aproximadamente 8 cc del mismo elastómero de silicona que contenía un 4% en peso de estradiol en el molde durante un período de 5 segundos, empleando una tobera de inyección de un solo componente normal. Se curaron los materiales en el molde durante 2-3 minutos antes de extraer completamente el anillo polimerizado. Se produjeron doce anillos según este método. Los anillos tenían un diámetro exterior de aproximadamente 55 mm y una sección transversal de aproximadamente 9 mm. La disección del anillo reveló que se había aplicado una membrana sin fármaco que tenía un grosor medio de aproximadamente 500 micrómetros. En la tabla 1 se muestra la liberación in-vitro de estradiol desde estos doce anillos durante un período de 42 días. La liberación in vitro de los anillos se llevó a cabo en un aparato de disolución USP. La liberación diaria media al cabo de 30 días fue de 92 \mug/día, con un coeficiente de variación de 10%.

TABLA 1 Índice de administración de estradiol desde anillos co-inyectados de alta dosis

Día	Liberación de estradiol (\mug/día)	Desviación típica (N=12)
1	146	11
2	112	7
3	108	10
4	104	10
7	98	9
8	99	8
9	101	9
11	98	9
15	93	9
22	94	9
30	93	9
36	89	10
42	90	9

Ejemplo 2

Se produjo un anillo de estradiol de concentración de dosis más baja utilizando el mismo método de co-inyección que el ejemplo 1. Sin embargo, en este experimento primero se rellenó completamente la cavidad de molde con 9-10 cc del mismo elastómero sin fármaco antes de inyectar el elastómero que contenía 4% de estradiol. Se utilizó un lapso de 30 segundos antes de la inyección del elastómero con contenido en estradiol. Se produjeron tres anillos a través de este método. Los anillos tenían las mismas dimensiones exteriores que los producidos en el ejemplo 1. La disección de estos anillos reveló que se había aplicado una membrana sin fármaco que tenía un grosor medio de aproximadamente 2 mm. En la tabla 2 se muestra la liberación in-vitro de estradiol desde estos tres anillos durante un período de 28 días. La liberación diaria media al cabo de 28 días fue 38 \mug/día.

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TABLA 2 Índice de administración de estradiol desde anillos co-inyectados de baja dosis

Día	Liberación de estradiol (\mug/día)	Desviación típica (N=3)
1	165	109
2	66	42
3	52	29
4	63	26
5	48	19
7	48	18
9	47	13
14	40	5
28	38	5

Ejemplo 3

Se produjo otro anillo de estradiol de concentración de dosis alta utilizando el mismo método que el ejemplo 1. Sin embargo, en este experimento se utilizó un elastómero de silicona diferente. Se utilizó un elastómero de silicona líquido de dureza 40 y se fabricaron tres anillos empleando las mismas condiciones que las que se han descrito en el ejemplo 1. Los anillos tenían un diámetro exterior de aproximadamente 55 mm, una sección transversal de aproximadamente 9 mm. La disección del anillo reveló que se había aplicado una membrana sin fármaco que tenía un grosor medio de aproximadamente 510 micrómetros. En la tabla 3 se muestra la liberación in vitro de estradiol desde los tres anillos durante un período de 31 días. La liberación diaria media al cabo de 31 días fue 130 \mug/día.

TABLA 3 Índice de administración de estradiol desde anillos co-inyectados de alta dosis

Día	Liberación de estradiol (\mug/día)	Desviación típica (N=3)
1	304	30
2	173	41
3	167	41
4	158	39
6	158	41
8	150	33
10	146	41
17	139	33
24	141	31
31	130	31

Ejemplo 4

Se produjeron doce anillos vaginales que tenían un núcleo de progesterona que consistía en 40% de progesterona y 60% de silicona. Se fabricaron los anillos a una temperatura de molde de 120ºC. Se inyectó el material de recubrimiento en una cantidad de 3 cc en el molde utilizando una jeringuilla. Al cabo de un lapso de tiempo de 10-15 segundos, se inyectó el material de núcleo en el molde hasta que el material salió visiblemente del molde. Se curó el anillo durante 10 minutos a 120ºC. Los anillos tenían un diámetro exterior de aproximadamente 55 mm, una sección transversal de aproximadamente 9 mm. El peso medio de los anillos de progesterona fue de 9 gramos con un grosor de recubrimiento medio de 512 micrómetros. En la tabla 4 se muestra la liberación in vitro de progesterona desde estos doce anillos durante un período de 28 días. La liberación diaria media al cabo de 28 días fue de 10,2 mg/día.

\vskip1.000000\baselineskip

TABLA 4 Índice de adminsitración de progesterona desde anillos co-inyectados

Día	Liberación de progesterona (mg/día)	Desviación típica (N=12)
1	70,4	5,0
2	33,8	2,5
3	27,1	2,2
4	21,4	2,5
5	21,5	1,9
6	18,1	1,6
7	17,3	1,8
14	15,7	1,4
21	12,2	0,9
28	10,2	0,9

Ejemplo 5

El material de núcleo de estos anillos consistió en un 14% de acetato de medroxiprogesterona (MPA), 4% de estradiol y 82% de silicona. El material de recubrimiento consistió en silicona solamente. Se produjeron doce anillos a una temperatura de molde de 135ºC. Se inyectó el material de recubrimiento en una cantidad de 3 cc en el molde utilizando una jeringuilla. A continuación, se inyectó el material de molde en el molde hasta que el material salió visiblemente del molde. El lapso de tiempo entre la primera y la segunda inyección fue de aproximadamente 30 segundos. Se curó el anillo durante 5 minutos a 135ºC. Los anillos tenían un diámetro exterior de aproximadamente 5 mm, y una sección transversal de aproximadamente 9 mm. La disección del anillo reveló que se había aplicado una membrana sin fármaco que tenía un grosor medio de aproximadamente 490 micrómetros. El peso medio de los anillos homogéneos de estradiol y MPA fue 9. En la tabla 5 se muestra la liberación in vitro de estradiol y MPA desde los doce anillos durante un período de tiempo de 21 días. La liberación diaria media al cabo de 21 días fue de 189 \mug/días de estradiol y 2,0 mg/día de MPA.

TABLA 5 Índice de administración de MPA y estradiol desde anillos co-inyectados homogéneos

Día	Liberación de estradiol (\mug/día)	Liberación MPA (mg/día)
1	642	5,2
2	315	4,0
3	274	3,3
4	254	2,8
5	233	2,8
6	251	2,4
7	189	2,3
14	216	2,3
21	189	2,0

Ejemplo 6

Se produjeron seis anillos vaginales segmentados que tenían estradiol en aproximadamente la mitad de la longitud circunferencial del anillo, y una combinación de estradiol y progesterona en la otra mitad. El material de núcleo de estradiol consistió en 4% de estradiol y 96% de silicona, y el núcleo de estradiol/progesterona consistió en 4% de estradiol y 40% de progesterona y 56% de silicona. El material de recubrimiento consistió solamente en silicona. Se produjeron anillos a una temperatura de molde de 120ºC. Se inyectó el material de recubrimiento en una cantidad de 3 cc en el molde. El proceso duró aproximadamente 20 segundos. Se inyectó el material de núcleo de estradiol/progesterona durante 10 segundos antes de pararlo. Al cabo de un lapso de tiempo de un minuto, se inyectó el segundo material de núcleo que contenía estradiol en el molde en una cantidad de 4 cc durante un período de 30 segundos. Se curaron los anillos durante 10 minutos. Los anillos tenían un diámetro exterior de aproximadamente 55 mm, una sección transversal de aproximadamente 9 mm. La disección del anillo reveló que se había aplicado una membrana sin fármaco que tenía un grosor medio de aproximadamente 420 micrómetros. En la tabla 6 se muestra la liberación in vitro de estradiol y progesterona desde seis anillos durante un período de 33 días. La liberación diaria media al cabo de 33 días fue de 165 \mug/día estradiol y 3,9 mg/día de progesterona.

TABLA 6 Índice de administración de estradiol y progesterona desde anillos co-inyectados segmentados

Día	Liberación de estradiol (\mug/día)	Liberación de progesterona (mg/día)
1	1653	27,8
2	585	13,9
5	317	9,8
6	243	8,0
7	252	8,0
13	186	5,2
20	199	5,4
28	194	4,2
33	165	3,9

Claims

```
\global\parskip0.930000\baselineskip
```
1. Un método de co-inyección para producir un dispositivo de liberación controlada que comprende un núcleo de polímero termoestable que contiene al menos un agente activo liberable encapsulado en una corteza de polímero termoestable de grosor no uniforme que es permeable al agente activo, comprendiendo dicho método la inyección de un primer polímero termoestable para formar dicha corteza y un segundo polímero termoestable que contiene al menos un agente activo para formar dicho núcleo en una cavidad de molde sin que se curen complemente ninguno de los polímeros termoestables hasta que se completa la inyección.
2. El método de la reivindicación 1, en el que los polímeros termoestables primero y segundo se inyectan simultáneamente.
3. El método de la reivindicación 2, en el que la inyección simultánea de los polímeros termoestables primero y segundo va precedida de la inyección del primer polímero termoestable en solitario sin que se cure completamente el primer polímero termoestable.
4. El método de la reivindicación 1, en el que los polímeros termoestables primero y segundo se inyectan secuencialmente sin que se cure completamente el primer polímero termoestable.
5. El método de la reivindicación 4, que incluye la etapa de llevar a cabo la reticulación parcial del primer polímero termoestable antes de la inyección del segundo polímero termoestable que contiene al menos un agente activo en el molde.
6. El método de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en el que al menos uno entre dichos polímeros termoestables primero y segundo es un polímero de silicona.
7. El método de la reivindicación 5, que comprende, tras la inyección del segundo polímero termoestable, la inyección de un tercer polímero termoestable que contiene un segundo agente activo liberable en el molde sin que se curen completamente ninguno de los polímeros termoestables antes que se completa la inyección.
8. El método de la reivindicación 1, en el que el dispositivo contiene varios agentes activos y dicha cavidad de molde tiene varias aperturas de puerta de inyección que comprende:

i) inyección durante un primer intervalo de tiempo, de un primer polímero termoestable en la cavidad de molde a través de una primera apertura de puerta, y un segundo polímero termoestable a través de una segunda apertura de puerta,

ii) inyección, durante un segundo intervalo de tiempo, de un polímero termoestable que contiene un primer agente activo a través de la primera apertura de puerta, y un polímero termoestable que contiene un segundo agente activo a través de la segunda apertura de puerta sin que se cure completamente ninguno de los polímeros termoestables hasta completar la inyección.
9. El método de la reivindicación 8, en el que los polímeros termoestables pueden ser iguales o diferentes a los demás polímeros termoestables y al menos uno de los polímeros termoestables es un polímero de silicona.
10. Un dispositivo de liberación controlada formado por un polímero termoestable co-inyectado que comprende un núcleo de un polímero termoestable que contiene al menos un agente activo liberable encapsulado por una corteza de polímero termoestable de un grosor no uniforme que es permeable a el al menos un agente activo.
11. El dispositivo de liberación controlada de la reivindicación 10, presentando dicho dispositivo la forma de bastoncillo cilíndrico que comprende un núcleo de polímero termoestable que contiene al menos un agente activo liberable encapsulado por una corteza de polímero termoestable de grosor no uniforme que es permeable al agente activo, variando el grosor de la corteza a lo largo de la longitud del bastoncillo.
12. Un bastoncillo cilíndrico según la reivindicación 11, en el que el grosor de la corteza aumenta de manera sustancialmente uniforme a lo largo de la longitud del bastoncillo desde un primer extremo al extremo opuesto.
13. El dispositivo de liberación controlada de la reivindicación 10, consistiendo dicho dispositivo en un anillo intravaginal que comprende un núcleo de polímero termoestable que contiene al menos un agente activo liberable encapsulado por una corteza de polímero termoestable que es permeable a al menos un agente activo, variando el grosor de la corteza a lo largo de la circunferencia del anillo.
14. Un anillo intravaginal según la reivindicación 13, en el que el grosor de la corteza aumenta de manera sustancialmente uniforme a lo largo de la circunferencia del anillo desde una primera zona a una segunda zona diametralmente opuesta a la primera zona.
15. Un anillo intravaginal según la reivindicación 13, en el que la corteza tiene varias zonas de grosor relativo a lo largo de la circunferencia del anillo, aumentando el grosor de la corteza de manera sustancialmente uniforme desde cualquier zona a una zona adyacente de grosor superior.