JP2002513690A - 制御放出デバイスの射出成形製造方法 - Google Patents

制御放出デバイスの射出成形製造方法

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ケナ，ミッシェル マク
レイド−ハック，アンジェラ
エフ． クライン，ジョン
ジェイ． ガブリエルスキ，エドワード
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エフイ−アイ エンタープライジズ，リミティド
ケナ，ミッシェル マク
レイドーハック，アンジェラ
エフ． クライン，ジョン
ガブリエルスキ，エドワード ジェイ
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Abstract

(57)【要約】 ２種類又はそれ以上のポリマーの射出成形を型（１）で行って、シース（１１）に包まれたコア（１２）を製造することによって、熱硬化性ポリマーの制御放出デバイスを製造する。ポリマーは、順次又は連続的に注入することができる。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 発明の背景 熱可塑性プラスチック及び弾性材料の射出成形は、過去数十年にわたって一般
に行われてきた。射出成形装置は、基本的な一成分、単一キャビティー部品から
、複数成分、複数キャビティー部品へと発展してきた。例えば米国特許第４，３
７６，６２５号明細書は、２種類の異なる樹脂から一度に２つの部品を成形する
射出成形装置を開示している。更に、中空部品を製造するために、ガス促進プラ
スチック成形技術が発達した。これは例えば、米国特許第４，９３５，１９１号
、及び５，１７４，９３２号明細書で開示されている。場合によっては、型キャ
ビティーを加圧して、プラスチック溶融流れを比較的詳細に制御している。これ
は例えば、米国特許第５，５５８，８２４号明細書で開示されている。これらの
技術は、自動車製品及び消耗品の最近の技術的問題に適応している。例えば、２
成分射出成形を使用して、再生再粉砕樹脂のコアの周りに未使用樹脂のコーティ
ングを適用することができる。しかしながら、コインジェクション技術は、体へ
の物資の制御された放出で使用される制御放出デバイスの製造には適用されてい
ない。
【０００２】 制御放出デバイスは、特定の量の活性剤を所定の様式で供給する。デバイスか
らの活性剤の放出には様々な潜在的な機構が存在する。この機構としては、限定
するわけではないが、拡散、浸透、磁性、溶媒膨張、又はエロージョンがある。
制御放出生成物を使用して、多くの異なる活性剤、例えば限定するわけではない
が、せっけん、殺虫剤、及び特に医薬が供給されている。医薬の制御放出投与形
態を開発するために、かなりの労力が費やされてきた。医薬の制御放出手段とし
ては、一連の手段を挙げることができ、この例としては、除放経口剤形、経皮パ
ッチ、膣内リング（ＩＶＲ）、インプラント及び子宮内デバイス（ＩＵＤ）を挙
げることができる。
【０００３】 拡散機構を利用する制御放出デバイスは、医薬投与形態の大きな分類を構成し
、これは経皮投与器具、インプラント、及び膣内リングを含む。拡散に基づく制
御放出デザインは典型的に、複数の積層構造を含む。デザインのこの特徴は、活
性化学剤を含有するコア保持材を包む１又は複数の速度制御膜又は層を含むこと
が多く、これは物質がコアから拡散する速度を制御する又は適当にする機能を持
つ。制御放出物品の製造への有意の変化は、速度制御膜の効果的な適用である。
速度制御膜を有するデバイスの製造には、複数工程製造プロセスが一般的であり
、通常は必要である。特に、制御放出膣リングの製造プロセスでは、米国特許第
４，２３７，８８５号明細書に記載の複合管の製造、米国特許第４，２９２，９
６５号明細書に記載の組み立ての前の成分の溶媒湿潤、米国特許第４，８８８，
０７４号明細書に記載の押出管の製造、及び米国特許第３，９２０，８０５号明
細書に記載の順次注入成型を行っていた。これらの方法の全てが複数の工程を必
要とし、またいくらかは危険な溶媒を使用する。コアを包んでいる速度制御膜を
有する膣リングの効果的な製造を不可能にするのには実質的な理由があり、この
タイプの投与形態は商業的に広く利用されていなかった。従って、制御放出デバ
イス、特に膣リングを製造するのに必要とされる工程の数を減少させることがで
きる方法は、特に有益である。
【０００４】 発明の概略 制御放出デバイスは、予想可能で再現可能な薬剤放出速度分布を提供して、治
療剤のゆっくりとした放出を行う。本発明は、材料の様々な層又は区画を有する
制御放出デバイスのコインジェクション製造のための方法を提供する。この方法
を使用して、様々な活性剤を含有する生成物、様々なポリマー材料の複数の層を
有する生成物、及び様々な形状の生成物を大量生産することができる。２又はそ
れ以上の層又は区画が可能であり、これらの層又は区画は異なる活性剤を含有す
ることができ、又はポリマー材料のみで構成されていてもよい。活性剤は、ポリ
マー材料から拡散することができる任意の活性剤でよい。本発明は、産業的な化
学物質、化粧用の香水、成長因子、殺微生物剤、金属イオン、細胞毒、ペプチド
、プロドラッグ、天然物質、サイトカイン、ホルモン、又は他の医薬のような活
性剤の制御放出に特に有益なことがある。
【０００５】 本発明は、２又はそれ以上の材料、特に熱硬化性材料を型に注入して、制御放
出デバイスを効率的に製造する新しい方法を利用している。本発明の有利な面は
、活性剤を含有するコアへの、速度制御膜の信頼可能な適用を再現する能力であ
り、これによってデバイスは予測可能な様式で活性剤を放出する。材料は、１又
は複数のゲートを通して型に入れて、１又は複数のランナーを通して型から出す
ことができる。複数の材料は、１又は複数の注入ノズル又はシリンジで順次、型
に注入することができる。あるいは、２つの軸対称の開口部を有するコインジェ
クションノズルを使用して、材料を同時に型に注入することができる。型自信は
、複数の型キャビティーを使用することによって、１回の注入サイクルで１以上
のデバイスを製造することができる。型のデザインは、生成物の物理的な形状、
例えばリング、棒状体、又は任意の他の所望の形状を与える。しかしながら、型
のデザインは特定の生成物及び方法の開発に重要であるが、様々な型のデザイン
が当該分野で一般的であり、所望に応じて選択すること又は適応することが可能
である。
【０００６】 単純な態様では、２種類の材料のコインジェクションを、２つの別々の単一材
料注入ノズルを使用して行う。ここでは、第１の材料の注入と第２の材料の注入
との間に硬化時間遅延を提供する。比較的有利なコインジェクション方法は、単
一の型ゲートへの複数の材料の同時及び順次注入を行うコインジェクションノズ
ルを使用する。
【０００７】 単一のゲートを通して、３又はそれ以上の材料を注入することができる。この
タイプの流れパターンは、材料供給物を分割し、それによって１以上の材料を単
一のコインジェクションノズルで供給する。単に１つの供給源から環状ノズルに
単一の供給材料を供給する代わりに、適当なバルブ手段及び結合電気機械的制御
手段を有する２つの供給源を使用して、２種類の異なる材料を順次１つのオリフ
ィスに供給することができる。もう１つの変更は、円形オリフィスを分割するこ
と、例えば２つの半円に分けることである。
【０００８】 ２又はそれ以上の異なる活性剤を含有するデバイスであって、それぞれの活性
剤に対して別々の速度制御膜を伴うデバイスは、複数のゲートを有する型を使用
して製造することができる。更に、そのような活性剤を包むために使用する膜の
厚さは、異なっていてもよい。更に、本発明は、例えば棒状の型を使用すること
によって、リング状以外の形状にも適用することができる。
【０００９】 発明の詳細な説明 本発明は、制御放出デバイスの製造のためのコインジェクション方法を包含す
る。本発明の方法で製造する制御放出デバイスは、少なくとも１種の活性剤又は
放出させる他の物質を含有するコアと、このコアを包み込むシース又は外側膜と
を有する。このシース又は外側膜は、コアからの物質の拡散速度を制御又は適当
にするように機能する。コア材料は実質的に液体でよく、又は実質的な量の空気
を含むことができ、又は活性剤の液体サスペンションでよく、又は粉末状の活性
剤でよい。コア材料は、架橋していても架橋していなくてもよい。外側シース又
は外側膜は、熱の適用によって架橋する熱硬化性材料である。
【００１０】 注入体積、型温度、注入速度、及び注入時間遅延の正確な調整を使用すると、
コインジェクションプロセスに更なる制御を行うことが可能であり、また比較的
複雑な生成物を製造することができる。例えば、２種類の材料の注入の間の時間
遅延を採用することができる。最も外側の材料を初めに注入し、コア材料の注入
の前に型の中において短い滞留時間を提供すると、外側の材料は部分的に硬化し
て、比較的粘性になる。完成した生成物中において２種類の材料を明確に分離し
て維持するため、又は適用する膜の厚さを変化させるために、この技術が有益な
ことがある。更に、過剰な量の外側材料を初めに注入し、続いてコア材料を注入
する場合、完成した生成物の全体ではなく一部にコア材料が存在する区画化され
た生成物を製造することが可能である。この技術は、活性成分の供給速度を調節
するため、又は複数の活性成分を含有する生成物を製造するために有益である。
【００１１】 注入プロセスは、型キャビティーへの２種類の材料の同時コインジェクション
を含むこと、又は特定の間隔での材料の順次注入を含むことができる。好ましい
態様では、２つの別々の注入ノズルを使用できる。ここでは、第１の材料を１つ
のノズルに通して型に注入し、その後で第２のノズルを通して第２の材料を注入
するまでに所望の期間維持する。この間隔の間に、第１の材料は架橋し始める。
このプロセスは、型を加熱することによって迅速化することができる。加熱され
た型では、型に接触する材料の一部が架橋し始め、それによって材料の外側層の
粘度が増加する。この現象は「スキンニング」と呼ばれている。結果として、こ
の異なる粘度は、第２の材料を注入するときに、２種類のポリマーの間で層流を
もたらし、第１のポリマーのシースと、このシースによって含まれる１又は複数
の活性剤を含有するコアをもたらす。
【００１２】 もう１つの好ましい態様では、単一の注入ノズルが２又はそれ以上の異なる開
口を持ち、２又はそれ以上の材料を調節する。１つのそのようなノズルでは、第
１の材料が完全に第２の材料を取り囲むように開口を配置する。これは、取り囲
んでいる環状ノズル開口部と共に同心状に配置された円形ノズル開口部を使用す
ることによって、達成することができる。ここでは、このデザインの１つのノズ
ルを使用して、型に２種類の材料を注入して、環状ノズルからの最も外側の材料
が、円形ノズルからの内側の材料を包み込むようにする。この態様では、両方の
材料のコインジェクションの前に、最も外側の材料の注入を開始し、これらの材
料が型の出口ライナーに達する前に、最も内側の材料の流れを停止する。それぞ
れの材料を注入する間隔を注意深く取り扱うことによって、放出させる活性剤を
含有するコア材料の周りに覆い膜を形成することができる。
【００１３】 本発明の制御放出デバイスは、意図した用途に適当な任意の所望の形状で製造
することができる。好ましい態様では、制御放出デバイスは環状の形状で製造す
ることができ、これは膣内リングとして使用するのに特に適当である。膣内リン
グは、ホルモンのような活性剤を制御放出させるために一般に使用されている。
もう１つの態様では、このデバイスは実質的に筒棒状体（ｃｙｌｉｎｄｒｉｃａ
ｌ ｒｏｄ）の形でもある。
【００１４】 本発明の制御放出デバイスは、任意の様々な熱硬化性材料のコインジェクショ
ン成形によって製造することができる。好ましい材料はエラストマーであり、シ
リコーンコポリマーが特に好ましい。特に、膣リングはシリコーンポリマーの注
入によって製造することができる。これは、様々な触媒又は架橋剤を含有するこ
とができる。そのようなシリコーン化合物、触媒、及び架橋剤は、当該分野で一
般的であり、米国特許第４，８８８，０７４号明細書で開示されている。シリコ
ーン組成物は、架橋剤の存在下で又は架橋剤が存在しない条件で架橋することが
できる有機シリコーン化合物でよい。そのような架橋は、高温又は周囲温度で行
うことができる。エラストマー形成シリコーン組成物は、室温において非常にゆ
っくりと架橋し、また３５℃〜２００℃程度の高温では架橋速度がかなり増加す
る。様々な方法を使用して、重合の前における触媒含有ポリマーと架橋剤含有ポ
リマーとの分離を維持することができる。射出成形のための好ましいシリコーン
は、２つの部分の系で利用可能である。ここでは、ポリマーの一方の部分は有機
プラチナ触媒を含有し、ポリマーの他方の部分は架橋剤を含有している。
【００１５】 本発明の制御放出デバイスは、他の熱硬化性材料、例えば限定するわけではな
いが、反応性樹脂及びフェノール−ホルムアルデヒド化合物のコインジェクショ
ン成形によって製造することもできる。これらの材料の架橋では典型的に、高温
の適用によって反応して３次元ネットワークを形成する２重結合が存在している
。
【００１６】 使用した有機ポリシロキサンは、組成物を注入することができ、材料の少なく
とも１つが十分に高い粘度を持ち、それによって注入を行った後であって架橋が
完全に発達する前に、乱流流れによる混合に抵抗するようなものである。ケイ素
結合ヒドロキシル基を有する有機ポリシロキサンを含有したエラストマー形成シ
リコーン化合物であって、架橋剤と縮合触媒の添加によって架橋させてエラスト
マーにすることができるエラストマー形成シリコーン化合物を使用することがで
きる。そのような化合物では、有機ポリシロキサンは一般に、端部にシラノール
基を有するポリジオルガノシロキサンである。架橋剤としては、アルコキシシラ
ン又はアルキルポリシリケート、例えばメチルトリメトキシシラン又はエチルポ
リシリケートを挙げることができ、又はこれはアルキル水素ポリシロキサン、例
えばポリメチル水素シロキサンでよい。様々な既知の触媒を使用することができ
る。この例としては、有機金属化合物、例えばスズオクテート、ジブチルスズジ
ラウレート、アルキルチタネート、及びチタンキレートを挙げることができる。
そのような触媒の使用は、制御すべきである。これは、触媒による架橋作用の揮
発性副生成物は、適当に制御しないとリングに気孔をもたらすためである。また
、そのような組成物で使用されるスズ触媒は、毒性を考慮すると比較的好ましく
ない。
【００１７】 好ましいエラストマー形成シリコーン組成物は、揮発性副生成物を生成せずに
、例えば加熱によって架橋するものである。揮発性副生成物をもたらさないこと
は、製造プロセスを単純化する。これは、リングの形状及びサイズに関して比較
的正確な製造を可能にする。ある種の熱的に感受性の治療剤を使用する場合にお
そらく望ましい比較的低温で架橋する配合組成物を可能にするためには、最も好
ましい組成物は、不飽和ビニル基の反応によって架橋するシリコーン組成物であ
る。これらの組成物は、脂肪族不飽和部分を有するシリコーン結合基を１分子あ
たり少なくとも２つ有する１又は複数の有機ポリシロキサン、ケイ素結合水素原
子を少なくとも２つ有する有機ケイ素架橋化合物、並びに触媒、例えば不飽和基
とケイ素結合水素基との反応を促進するプラチナ化合物又は錯体を含有している
。プラチナ含有化合物又は錯体は例えば、クロロプラチナ酸、プラチナアセチル
アセトネート、ハロゲン化プラチナと不飽和化合物、例えばエチレン、プロピレ
ン、有機ビニルシロキサン、及びスチレンとの錯体、メチルジプラチナ、及びＰ
ｔ（ＣＮ）３である。組成物は、触媒抑制剤、例えばアセチレン状不飽和第２又
は第３アルコールのようなアルキニル化合物を含有することもできる。この例と
しては、エチニルシクロヘキサノールを挙げることができる。脂肪族状不飽和基
は好ましくはエチレン状不飽和基である。そのような組成物中において典型的に
使用されている有機ポリシロキサンは、グリース状のコンシステンシーを持つ高
分子量ポリシロキサンである。そのような組成物で使用される有機ケイ素化合物
は典型的に、押し出し速度が５〜５００ガロン／分（１９〜１９００リットル／
分）の有機水素シロキサンである。
【００１８】 組成物の成分は、組成物が典型的に約１００℃〜１５０℃の温度で硬化し、ま
た硬化したエラストマーのＡＳＴＭショアＡ硬度デュロメーターが１０〜１００
、より好ましくは約３５であるように選択する。このタイプの組成物は当該分野
で既知であり（例えば英国特許第１，０９０，１２２号、同第１，１４１，８６
８号，及び同第１，４０９，２２３号明細書参照）、また商業的に入手可能であ
る。エラストマー形成組成物は、他の成分、例えば充填剤及び過疎化剤も含有す
ることができる。硬化温度は、エラストマー中に保持される全ての活性物質の融
点よりも低いことが好ましい。
【００１９】 複数の型キャビティーを単一の型に組み込むこと又は互いに隣接させて配置す
ることによって、一度の操作で同時に複数のリングを製造することができる。型
は、硬化炭素鋼又はステンレス鋼で製造することができる。
【００２０】 ２又はそれ以上の材料のコインジェクションの間に、これら材料が入口ゲート
から出て型キャビティーに入ると、それらは明確に分かれたままで型の空隙を満
たす。本発明で使用するポリマーは典型的に、一般に理解される流体力学の原理
に従って型キャビティーに流入する。これは例えば、Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｐ
ｈｙｓｉｃｓ、Ｓｅｅｒｓら、第１５版、ｐ．２３３〜２４３で説明されるよう
なものである。この文献は、ここで参照して本発明の記載に含める。本発明で使
用する材料は、実質的に非圧縮性で、粘性で、且つ型キャビティーに注入したと
きには層流流れを示す。例えばこれら２種類の材料の粘度又はその化学的性質に
よって、これらの材料が容易に混合しない限り、分離は維持される。本発明で有
益なポリマーは典型的に、１００〜１０，０００，０００センチポイズ、好まし
くは１０，０００〜１，０００，０００センチポイズの粘度を示す。型デザイン
の特徴も、層流流れ様式を維持するために重要である。乱流をもたらす型デザイ
ン特徴の導入は、プロセスの予想可能性を低下させる。材料が型を満たす速度は
、粘度、注入圧力、及び入口ゲートのサイズに直接に関係する。圧縮性がほとん
どない材料では、流体理学で材料の速度が予想される。この速度は、流れに直交
する断面積に反比例する。従って、キャビティーが大きければ大きいほど、材料
がキャビティーを充填する速度は遅くなる。しかしながら流れが層流である限り
、２種類の材料がキャビティーを満たしてランナーから出る間、これら２種類の
材料は分離したままである。２種類の材料の体積流入量比は、最終生成物中にお
けるこれらの材料の相対的な量を決定し、これは容易に計算することができる。
【００２１】 共に注入する材料の相対的な粘度は、層の厚さの影響を与え、結果として制御
放出デバイスに影響を与える。例えば、比較的粘性の開始材料は、比較的厚い層
をもたらす。従って、制御放出デバイスの速度制御膜の厚さは例えば、それぞれ
比較的粘性が高い又は比較的粘性が低いシリコーンを使用することによって、増
加させること又は減少させることができる。様々な初期粘度のシリコーンで制御
放出デバイスを製造して、所望の層厚さを達成することができる。
【００２２】 温度も粘性に影響を与える。加熱はエラストマーの硬化プロセスを開始させ、
それによって型に接触している外側層の粘度を増加させる。このことは結果とし
て、第２の材料を注入した後で、比較的厚い膜をもたらす。従って、制御放出デ
バイスにおける様々な層の相対的厚さは、型の温度を調節することによって、及
び注入プロセスの間に型内にポリマーを維持する時間を変化させることによって
制御することができる。
【００２３】 活性剤を含有する実質的に液体のコアとこのコアを取り囲むシースとを有する
制御放出デバイスも製造することができる。ここでは、第１のエラストマーを加
熱した型に注入して部分的に硬化させる。その後、活性剤を含有する液体のコア
を注入する。
【００２４】 先に引用した他の製造の例では、ほとんど完全に均一な膜厚さが予想される。
しかしながら、完全な膜厚さの均一性を維持することは、制御放出デバイスの全
てに性能に必須ではない。平均膜厚さが制御可能であり再現可能であれば、時間
の経過に対する活性剤の放出は予想可能なままである。
【００２５】 更に比較的複雑なコインジェクション技術を使用して、区画化生成物又は複数
の活性成分を含む生成物を製造することができる。例えば、２又はそれ以上の別
々のノズルを使用する２又はそれ以上のゲートを通して、複数の材料を型に注入
することができる。更に、それぞれのノズルは１又は複数の材料を供給すること
ができる。単一ノズルを使用する場合には、このノズルは３又はそれ以上の材料
を供給することができる。例えば、先に説明した円形の中心開口部を、半分に分
割して２つにすることができる。この形状では、得られる生成物は、単一の材料
に包まれる複数の成分のコアを持つ。２つの別々のノズルを使用して生成物を区
画化することができる。この配置では、それぞれの区画を覆う材料が異なってい
てもよい。
【００２６】 膣内に配置するために適当なリングを製造するために、環状型キャビティーに
シリコーンポリマーを注入する。この型キャビティーは１又は複数の入口ゲート
又は開口部を持ち、これを通してキャビティーにポリマーを注入する。この型キ
ャビティーは１又は複数の出口ランナーも持ち、ポリマーをキャビティーに充填
するときに、これを通してキャビティーから空気を押し出す。また、このキャビ
ティーが満たされたときには、この１又は複数の出口ランナーを通して、過剰な
ポリマーを型キャビティーから出すことができる。あるいは、注入の前に、減圧
によって空気を除去することができる。型キャビティーは任意の数の入口ゲート
及び出口ランナーを具備していてもよい。
【００２７】 図１ａは、入口ゲート２及び出口ランナー２を具備した環状型キャビティーを
説明する上面図である。図１ｂ及び１ｃは、第１のシースポリマー１１及び第２
のコアポリマー１２を示しており、これらを型キャビティー１に順次コインジェ
クションしている。図１ｂは、時間ｔ１での第１のポリマー１１の注入を説明し
ており、ここではポリマーが入口ゲート２から出てキャビティーの一部を満たし
ている。型を加熱してポリマーの架橋を促進し、それによってポリマーの粘度を
増加させている。図１ｃは、時間ｔ２におけるシースポリマー１１とコアポリマ
ー１２を示しており、ここでは型キャビティーは実質的に満たされている。ポリ
マー間の分離は維持されている。これは、概略を示した流体動力学に従って、型
内において流れが連続していることによる。
【００２８】 図２ａは、第１のシースポリマー１１と第２のコアポリマー１２とを示してお
り、これらは時間ｔ１において入口ゲート２に同時にコインジェクションする。
ポリマー間の分離は維持されている。これは、概略を示した流体動力学に従って
、型内において流れが連続していることによる。図２ｂは、時間ｔ２におけるシ
ースポリマー１１とコアポリマー１２とを示しており、これらは型キャビティー
１内で連続している。図２ｃは、時間ｔ３におけるポリマー１１及びポリマー１
２を示しており、これらのポリマーは出口ランナー３に近づいている。図２ｄは
、時間ｔ４におけるポリマー１１及びポリマー１２を示しており、ここではシー
ス層を構成するポリマー１１が出口ランナー３を満たしている。
【００２９】 図３ａは、時間ｔ１におけるシースポリマー１１と第１のコアポリマー１２を
示しており、これらのポリマーは入口ランナー２に入っている。図３ｂは、時間
ｔ２におけるポリマー流れを説明しており、ここではシースポリマー１１及びコ
アポリマー１２が型キャビティーを満たしつつある。第１のコアポリマー１２の
注入を終了し、第２のコアポリマー１３の注入を開始する。この第２のコアポリ
マーは、第１のコアポリマーに含まれるのとは異なる第２の薬剤又は他の活性剤
を含むことができる。図３ｃは、時間ｔ３における流れを説明しており、ここで
は第１のコアポリマー１２が出口ランナー３に近づいて、第２のコアポリマー１
３が、第１のコアポリマー１２によって満たされていない型キャビティーの部分
を満たしている。図３ｄは、時間ｔ４における流れを説明しており、ここでは第
２のコアポリマー１３の注入を停止して、シースによって包まれる２種類のコア
ポリマーを有するリングの形成を実質的に完了させている。他の態様では、シー
スポリマー１１と異なる第２のシースポリマーを、第２のコアポリマー１３と共
にコインジェクションすることによって、２種類の異なる薬剤を含有するコア領
域であって、それぞれが異なるポリマー組成の別々のシースによって包まれるコ
ア領域を有するリングを製造することができる。
【００３０】 図４ａは、型を上面図で示しており、ここでは型キャビティー１は、第１の入
口ゲート２、第２の入口ゲート３、第１の出口ランナー４、及び第２の出口ラン
ナー５を具備している。この図は、時間ｔ１における流れを説明しており、ここ
では、シースポリマー１１及び第１のコアポリマー１２を、入口ゲート２に通し
て型キャビティー１に注入し、シースポリマー１１及び第２のコアポリマー１３
を、入口ゲート３に通して型キャビティー１に注入している。図４ｂは、時間ｔ
２における流れを示しており、ここではシースポリマー１１及び第１のコアポリ
マー１２及び第２のコアポリマー１３が、出口ランナー４及び５に近づいている
。図４ｃは、時間ｔ３における流れを示しており、ここでは、シースポリマー１
１が出口ランナー４及び５を通って進んでおり、２種類のコアポリマーを有する
環の形成は実質的に完了している。他の態様では、シースポリマー１１とは異な
る第２のシースポリマーを、第２のコアポリマーと共に入口ゲート３を通して注
入することによって、２種類の異なる薬剤を含有するコア領域であって、それぞ
れが異なるポリマー組成の別々のシースによって包まれるコア領域を有するリン
グを製造することができる。
【００３１】 図５ａは、型の上面図を示しており、この型は、入口ゲート２及び出口ランナ
ー３を有する筒状型キャビティーである。時間ｔ１において、シースポリマー１
１及びコアポリマー１２を、入口ゲート２に通して型キャビティー１にコインジ
ェクションしている。図５ｂは、時間ｔ２における流れを示しており、ここでは
、シースポリマー１１及びコアポリマー１が出口ランナー３に近づいている。図
５ｃは、時間ｔ３における流れを示しており、ここでは、シースポリマー１１が
出口ランナーを通って出ており、シースポリマーに包まれたコアポリマーを有す
る筒棒状体の形成が実質的に完了している。図５ｄは、筒棒状体を示しており、
ここでは、第１のコアポリマー１２を所定の期間にわたって注入し、その後で終
了している。その後、第２のコアポリマー１３を注入し、それによって別々の２
つの区画のコアポリマーを有する棒状体をもたらしている。
【００３２】 コインジェクションプロセスの流体動力学によって、コインジェクションによ
って製造されたデバイスは、完成したデバイスの表面全体にわたって完全に均一
な膜厚さを持たないこともある。入口ゲート及び出口ランナーの近くのデバイス
領域において、このことが特に言える。段階的な方法を使用して製造された制御
放出デバイス、例えば中空シェルに保持材料を注入することによって、又は固体
保持体の周りに膜を適用することによって、又は逐次挿入成形技術を使用するこ
とによって、１又は複数の工程において固体保持体を膜材料でコーティングした
制御放出デバイスは、完成したデバイスの表面全体にわたって非常に均一な膜厚
さを持つ。そのようなデバイスの様々な区画は、ほとんど同一の断面形状を示し
、且つ非常に一貫した膜厚さを持つ。例えば、逐次挿入成形技術によって製造し
たデバイスは典型的に、±１％の膜厚さ均一性を示す。また、初めにシェルチュ
ーブを押し出すことによって製造した中空シェルは、±５％の膜厚さ均一性を示
す。これらのタイプの膜の厚さ均一性の変化は、ランダムなプロセスの可変性に
よるものであり、ロットごとに異なることがある。
【００３３】 ここで説明するコインジェクションプロセスで製造されるデバイスは通常、こ
れらの値を超える様々な膜厚さを示し、特にゲート及びランナーの近くの領域に
おいてこのことが言える。これらの可変性は、保持材料が露出された小さい領域
又は膜厚さのおだやかな遷移として顕著なことがある。例えば、最も内側の材料
の注入を、最も外側の材料の注入の停止と同時に又はその注入の停止の直後に停
止した場合に、保持材料が露出された小さい領域が、ゲートにおいてもたらされ
ることがある。これらの場合には、注入を停止したときに、材料の第２の流れが
まだ型キャビティーに入っていっており、入口ゲートの硬化した材料はその後除
去する。これは、小さい露出した領域、及び露出した領域から膜厚さが比較的一
定に維持されているデバイス領域までのなめらかな遷移領域をもたらす。反対に
、両方の材料を同時に流し始めて、ランナー側で型を出るようにすると、同様な
遷移がランナー側でもたらされる。しかしながら、断続的な注入を使用すること
によって、又は材料の注入の間に時間をおくことによって、保持材料の露出はな
くすことができる。最も外側の材料の注入を始めてから、内側材料を注入し、且
つ内側の材料の注入を停止してから、最も外側の注入を停止すると、ゲート領域
及びランナー領域の両方で、内側材料の露出をもたらさない。コインジェクショ
ンによって製造したデバイスは、膜厚さ変化を示す領域をもたらすことがある。
これは、流体力学が素早く変化する領域から流体動力学が比較的安定で均一な領
域へと、注入流れが遷移することによる。
【００３４】 更に、ここで説明されているコインジェクション技術によって製造されるデバ
イスでは典型的に、シースの厚さが、比較的薄い１つの領域から比較的厚い領域
へと実質的に均一な様式で増加している。コインジェクションプロセスに固有の
流体動力学によって、型の入口ゲートに最も近いシースポリマー領域は、コアポ
リマーが通過するに従って段々と薄くなり、コアの「前側」で型に入るコアの第
１の部分に最も近いシースポリマー領域は、その初期厚さを実質的に維持する。
得られるシースは、その長さ又は周囲に沿って厚さが変化している。厚さは、薄
い領域から厚い領域へと実質的に均一に増加している。図６は、入口ゲート２と
出口ランナー３とを有する環状の型を示している。これは、シースポリマー１１
及びコアポリマー１２を有する膣内リングを保持している。シースポリマーは、
入口ゲートの近くで比較的薄く、出口ランナーの近くで比較的厚い。シースの厚
さは、薄い領域から厚い領域へと徐々に均一に増加している。１よりも多い入口
ゲートと出口ランナーを有する型で製造したリング、例えば図４ａ〜４ｃで示し
たような型で製造したリングでも同様に、シースは、入口ゲートの近くで複数の
薄い領域を示し、出口ランナーの近くで複数の厚い領域を示し、またそれぞれの
薄い領域からそれぞれの隣接する厚い領域へと徐々に厚さが増加している。シー
スの厚さは、最も厚い部分と最も薄い部分との比が、全ての場所で１：１〜１０
：１になるように変化することがある。
【００３５】 筒棒状体も、１よりも多いシースポリマーと１よりも多い活性剤からのコイン
ジェクション成形によって成形することができる。第２のシースポリマー及び第
２の活性剤を、２つの別々の型ゲートに通して、環状型へのコインジェクション
で説明したのと同様な様式で、筒状型に、順次注入すること又は同時に注入する
ことができる。
【００３６】 熱硬化性材料の射出成形のための装置は、当該技術分野で既知である。活性剤
を含有するシリコーンポリマーを、ポリマーを供給するように装置に取り付けら
れた輸送管に配置した。この装置には注入筒が取り付けられており、これが測定
された量のポリマーを輸送管から引き出し、ノズルを通して型に注入する。この
装置は、供給するポリマーの量、ポリマーを注入する速度及び圧力、並びに型温
度を調節して、変更すること及び制御することができる。
【００３７】 以下の全ての例において、シリコーンエラストマーを使用した。シリコーンエ
ラストマーの供給者は当該分野で既知である。シリコーンは、２つの部分の系と
して利用することができる。ここでは、その一方の部分はプラチナに基づく触媒
を含有しており、他方の部分は架橋剤を含有している。典型的な２部分系は、製
造者の指示に従って、触媒を含有しないシリコーンの部分と触媒を含有するシリ
コーンの部分とを等しい割合で混合し、その後で薬剤を加えて射出成形プロセス
を行うことを必要とする。
【００３８】 それぞれの例において、コーティング材料又はシース材料はシリコーンポリマ
ーのみを含有している。一方が触媒を含有しており他方が架橋剤を含有している
２つの部分を共に混合し、減圧して空気を除去してから、シリンジに配置した。
薬剤含有コアポリマー、２部分ポリマーを初めに混合し、減圧した。その後でホ
ルモンを加えて、再びポリマーを混合した。薬剤を含有するコアポリマーを、輸
送管に配置し、これを注入装置に取り付けた。
【００３９】 例１ 順次２ノズルコインジェクション方法を使用して、エストラジオール含有コア
を持つ膣リングを製造した。初めに、４ｃｃの薬剤を含まない２５デュロメータ
の低コンシステンシー成形グレートシリコーンエラストマーを、シリンジによっ
て、外径が５５ｍｍで断面直径が９ｍｍの環状型に注入した。ここで、この型は
１００℃に加熱されている。１０秒後に、４ｗｔ％のエストラジオールを含有す
る同じシリコーンエラストマー約８ｃｃを、標準の単一成分注入ノズルを使用し
て、５秒間にわたって型に注入した。２〜３秒間にわたって材料を型内において
硬化させ、その後で完全に重合したリングを取り出した。この方法で１２個のリ
ングを製造した。リングの外径は約５５ｍｍであり、断面は約９ｍｍであった。
リングについての分析は、約５００μｍの平均厚さの薬剤を含有しない膜が適用
されていることを明らかにした。表１は、４２日間にわたる生体外での、１２個
のリングからのエストラジオールの放出を示している。環からの生体外での放出
は、ＵＳＰ溶解装置で行った。３０日後における一日あたりの平均放出量は９２
μｇ／ｄａｙであり、変動の係数は１０％であった。
【表１】
【００４０】 例２ 例１と同じコインジェクション方法を使用して、比較的低薬用量のエストラジ
オールリングを製造した。ただしここでは、９〜１０ｃｃの薬剤を含まない同じ
エラストマーで型キャビティーを完全に満たして、その後で４％のエストラジオ
ール含有エラストマーを注入した。エストラジオール含有エラストマーを注入す
るまでに、３０秒間の間隔をあけた。この方法によって３つのリングを製造した
。このリングの外径は、例１で製造したリングの外径と同じであった。リングに
ついての分析は、約２ｍｍの平均厚さの薬剤を含有しない膜が適用されているこ
とを明らかにした。表２は、２８日間にわたる生体外での、これら３個のリング
からのエストラジオールの放出を示している。２８日後における一日あたりの平
均放出量は３８μｇ／ｄａｙであった。
【表２】
【００４１】 例３ 例１と同じコインジェクション方法を使用して、もう１つの高薬用量のエスト
ラジオールリングを製造した。ただしここでは、異なるシリコーンエラストマー
を使用した。４０デュロメータの液体シリコーンエラストマーを使用して、例１
で説明したのと同じ条件で３つのリングを製造した。このリングの外径は、５５
ｍｍであり、断面は約９ｍｍであった。リングについての分析は、約５１０μｍ
の平均厚さの薬剤を含有しない膜が適用されていることを明らかにした。表３は
、３１日間にわたる生体外での、これら３個のリングからのエストラジオールの
放出を示している。３１日後における一日あたりの平均放出量は１３０μｇ／ｄ
ａｙであった。
【表３】
【００４２】 例４ ４０％のプロゲステロン及び６０％のシリコーンからなるプロゲステロンコア
を有する１２個の膣リングを製造した。これらのリングは、１２０℃の型温度で
製造した。シリンジを使用して、約３ｃｃのコーティング材料を型に注入した。
１０〜１５秒後に、コア材料を、材料が視覚的に型から出るまで、型に注入した
。このリングは、１０分間にわたって１２０℃で硬化させた。このリングの外径
は、約５５ｍｍであり、断面は約９ｍｍであった。プロゲステロンリングの平均
重量は９ｇであり、平均コーティング厚さは５１２μｍであった。表４は、２８
日間にわたる生体外での、これら１２個のリングからのプロゲステロンの放出を
示している。２８日後における一日あたりの平均放出量は１０．２ｍｇ／ｄａｙ
であった。
【表４】
【００４３】 例５ ここでのリングのコア材料は、１４％のメドロキシプロゲステロンアセテート
（ＭＰＡ）、４％のエストラジオール、及び８２％のシリコーンからなる。コー
ティング材料は、シリコーンのみからなる。型温度を１３５℃にして１２個のリ
ングを製造した。シリンジを使用して、約３ｃｃのコーティング材料を型に注入
した。その後でコア材料を、材料が視覚的に型から出るまで、型に注入した。第
１の注入と第２の注入との間には、約３０秒間の間隔をおいた。このリングは、
５分間にわたって１３５℃で硬化させた。このリングの外径は約５５ｍｍであり
、断面は約９ｍｍであった。リングについての分析は、約４９０μｍの平均厚さ
の薬剤を含有しない膜が適用されていることを明らかにした。エストラジオール
及びＭＰＡの均質リングの平均重量は、９であった。表５は、２１日間にわたる
生体外での、これら１２個のリングからのエストラジオール及びＭＰＡの放出を
示している。２１日後における一日あたりの平均放出量は、エストラジオールが
１８９μｇ／ｄａｙでＭＰＡが２．０μｇ／ｄａｙであった。
【表５】
【００４４】 例６ 区分化された６個の膣リングを製造した。これらのリングは、そのリングの周
辺部長さの約１／２にエストラジオールを有し、残りの半分にエストラジオール
とプロゲステロンの組み合わせを有する。エストラジオールコア材料は、４％の
エストラジオールと９６％のシリコーンとからなっており、エストラジオール／
プロゲステロンコアは、４％のエストラジオール、４０％のプロゲステロン、及
び５６％のシリコーンからなっている。コーティング材料はシリコーンのみから
なっている。型温度を１２０℃にしてリングを製造した。３ｃｃのコーティング
材料を型に注入した。２０秒間経過してから、エストラジオール／プロゲステロ
ンコア材料を１０秒間にわたって注入して停止した。１分後に、エストラジオー
ルを含有する４ｃｃの第２のコア材料を、約３０秒間にわたって型に注入した。
リングは１０分間にわたって硬化させた。このリングの外径は約５５ｍｍであり
、断面は約９ｍｍであった。リングについての分析は、約４２０μｍの平均厚さ
の薬剤を含有しない膜が適用されていることを明らかにした。表６は、３３日間
にわたる生体外での、これら６個のリングからのエストラジオール及びプロゲス
テロンの放出を示している。３３日後における一日あたりの平均放出量は、エス
トラジオールが１６５μｇ／ｄａｙでプロゲステロンが３．９ｍｇ／ｄａｙであ
った。
【表６】
【図面の簡単な説明】
【図１】 図１は、膣リングの順次コインジェクションのための材料の流れ図である。
【図２】 図２は、膣リングの同時コインジェクションのための材料の流れ図である。
【図３】 図３は、区画化コインジェクション膣リングのための材料の流れ図（単一ゲー
ト）である。
【図４】 図４は、区画化コインジェクション膣リングのための材料の流れ図（２ゲート
）である。
【図５】 図５は、コインジェクション棒状体のための材料の流れ図である。
【図６】 図６は、様々な厚さのシースを有する膣内リングである。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，Ｅ Ａ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，Ｇ Ｈ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ， ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，Ｍ Ｗ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ， ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＷ (71)出願人 クライン，ジョン エフ． アメリカ合衆国，ニュージャージー 07090，ウエストフィールド，マサチュー セッツ ストリート 223 (71)出願人 ガブリエルスキ，エドワード ジェイ アメリカ合衆国，ニュージャージー 08805，バウンド ブルック，ウエスト メイプル アベニュ 151 (72)発明者 マク ケナ，ミッシェル アメリカ合衆国，ペンシルベニア 18944， パーカジー，ロングビュー ロード 15 (72)発明者 レイド−ハック，アンジェラ アメリカ合衆国，ニュージャージー 08520，ハイツタウン，グラント アベニ ュ 182 (72)発明者 クライン，ジョン エフ． アメリカ合衆国，ニュージャージー 07090，ウエストフィールド，マサチュー セッツ ストリート 223 (72)発明者 ガブリエルスキ，エドワード ジェイ． アメリカ合衆国，ニュージャージー 08805，バウンド ブルック，ウエスト メイプル アベニュ 151 Ｆターム(参考） 4C098 AA06 EE23 4F206 AA33 AA36 AA45 AB01 AB03 AG03 AG14 AH63 AK01 JA07 JB22 JF02 JF06 JL02

Claims (28)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 第１の期間に第１のポリマーを型に注入し、この第１のポリ
    マーを部分的に架橋させ、そして第２のポリマーを前記型に注入することを含む
    、ポリマーシースによって包まれるポリマーコアを有する熱硬化性ポリマーデバ
    イスの製造方法。
  2. 【請求項２】 前記第１のポリマー及び前記第２のポリマーの少なくとも一
    方がシリコーンポリマーである、請求項１に記載の方法。
  3. 【請求項３】 前記部分的な架橋を前記型の加熱によって行う、請求項１に
    記載の方法。
  4. 【請求項４】 第１の熱硬化性ポリマーと、少なくとも１種の活性剤を含有
    する第２の熱硬化性ポリマーとを型キャビティーに注入することを含む、熱硬化
    性ポリマーシースによって包まれる熱硬化性ポリマーコアであって、少なくとも
    １種の放出可能活性剤を含有する熱硬化性ポリマーコアを有する、制御放出デバ
    イスを製造するコインジェクション方法。
  5. 【請求項５】 前記第２のポリマーを包むようにして前記第１のポリマーを
    前記型に注入する、請求項４に記載の方法。
  6. 【請求項６】 前記第１のポリマー及び前記第２のポリマーの少なくとも一
    方がシリコーンポリマーを含有している、請求項４に記載の方法。
  7. 【請求項７】 前記第１のポリマー及び前記第２のポリマーを順次注入する
    、請求項４に記載の方法。
  8. 【請求項８】 前記第１のポリマー及び前記第２のポリマーを同時に注入す
    る、請求項４に記載の方法。
  9. 【請求項９】 前記第１のシリコーンポリマーを単独で注入してから、前記
    第１及び第２のシリコーンポリマーを同時に注入する、請求項８に記載の方法。
  10. 【請求項１０】 （ｉ）第１の熱硬化性ポリマーを型キャビティーに入れ、
    この第１のポリマーを少なくとも部分的に架橋させること、及び （ｉｉ）活性剤を含有する第２の熱硬化性ポリマーを前記型に注入すること、 を含む、活性剤の制御放出デバイスを製造する方法。
  11. 【請求項１１】 （ｉ）第１の熱硬化性ポリマーを型キャビティーに入れ、
    この第１のポリマーを少なくとも部分的に架橋させること、 （ｉｉ）第１の活性剤を含有する第２の熱硬化性ポリマーを前記型に注入する
    こと、 （ｉｉｉ）前記第２のポリマーを注入した後で、第２の活性剤を含有する第３
    の熱硬化性ポリマーを前記型に注入すること、 を含む、複数の活性剤の制御放出デバイスを製造する方法。
  12. 【請求項１２】 前記第１、第２、及び第３の熱硬化性ポリマーが同じ又は
    異なる化合物でよい、請求項１１に記載の方法。
  13. 【請求項１３】 前記活性剤の少なくとも１つが、治療薬、ペプチド、又は
    プロドラックである、請求項１１に記載の方法。
  14. 【請求項１４】 前記治療薬の少なくとも１つがホルモンである、請求項１
    ３に記載の方法。
  15. 【請求項１５】 （ｉ）第１の期間にわたって、第１のゲート口を通して第
    １のポリマーを型に入れ、また第２のゲート口を通して第２のポリマーを前記型
    に入れること、 （ｉｉ）第２の期間にわたって、前記第１のゲート口を通して、第１の活性剤
    を含有するポリマーを前記型に入れ、前記第２のゲート口を通して、第２の活性
    剤を含有するポリマーを前記型に入れること、 を含む、複数のゲート口を有する型キャビティーで、複数の活性剤の制御放出デ
    バイスを製造する方法。
  16. 【請求項１６】 前記ポリマーのいずれかが他のいずれかのポリマーと同じ
    であっても異なっていてもよい、請求項１５に記載の方法。
  17. 【請求項１７】 前記ポリマーのうちの少なくとも１つがシリコーンポリマ
    ーである、請求項１５に記載の方法。
  18. 【請求項１８】 シースに包まれた活性剤含有ポリマーコアを有する、少な
    くとも１種の活性剤の制御放出のための、請求項１，４，１０，１１又は１５の
    いずれかによって製造した環状リング。
  19. 【請求項１９】 シースに包まれた活性剤含有ポリマーコアを有する、少な
    くとも１種の活性剤の制御放出のための、請求項１，４，１０，１１又は１５の
    いずれかによって製造した筒棒状体。
  20. 【請求項２０】 外側の架橋シースに包まれた実質的に液体のコアを有し、
    少なくとも１種の活性剤を保持する、請求項１，４，１０，１１又は１５のいず
    れかによって製造した制御放出デバイス。
  21. 【請求項２１】 外側の架橋シースに包まれた実質的に中空のコアを有し、
    少なくとも１種の活性剤を保持する、請求項１，４，１０，１１又は１５のいず
    れかによって製造した制御放出デバイス。
  22. 【請求項２２】 ポリマーシースに包まれた第１放出可能活性剤含有第１ポ
    リマー及び第２放出可能活性剤含有第２ポリマーを少なくとも有する、請求項１
    ，４，１０，１１又は１５のいずれかによって製造した制御放出デバイス。
  23. 【請求項２３】 不均一な厚さのシースによって包まれたポリマーコアであ
    って、少なくとも１種の活性剤を含有するポリマーコアを有する、制御放出デバ
    イス。
  24. 【請求項２４】 ポリマーシースに包まれて少なくとも１種の活性剤を含有
    するポリマーコアを有する筒棒状体であって、この棒状体の長さに沿ってシース
    の厚さが変化している筒棒状体。
  25. 【請求項２５】 前記シースの厚さが、前記棒状体の一方の端部で比較的薄
    く、この棒状体の反対側の端部で比較的厚く、またこのシースの厚さが、この棒
    状体の第１の端部から他方の端部に向かって実質的に均一に増加していく、請求
    項２４に記載の筒棒状体。
  26. 【請求項２６】 ポリマーシースに包まれて少なくとも１種の活性剤を含有
    するポリマーコアを有する膣内リングであって、前記シースの厚さが、前記リン
    グの周囲に沿って変化している膣内リング。
  27. 【請求項２７】 前記シースが、前記リングの第１の領域において比較的薄
    く、直径に対してこの第１の領域と反対側の第２の領域において比較的厚く、ま
    たこのリングの周囲に沿って前記第１の領域から前記第２の領域に向かって、実
    質的に均一に前記シースの厚さが増加している、請求項２６に記載の膣内リング
    。
  28. 【請求項２８】 前記シースに比較的薄い複数の領域と比較的厚い複数の領
    域とが存在し、このシースの厚さが、任意の薄い領域から隣接する厚い領域に向
    かって実質的に均一に増加している、請求項２６に記載の膣内リング。
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