DE69929055T2

DE69929055T2 - Verfahren zur spritzgussherstellung von vorrichtungen mit kontrollierter wirkstofffreisetzung und damit hergestellte vorrichtung

Info

Publication number: DE69929055T2
Application number: DE69929055T
Authority: DE
Inventors: Michelle Mc Kenna; Angela Reid-Haqq; F. John CLINE; J. Edward GABRIELSKI
Original assignee: Duramed Pharmaceuticals Inc
Current assignee: Teva Womens Health Inc
Priority date: 1998-05-01
Filing date: 1999-05-03
Publication date: 2006-07-20
Anticipated expiration: 2019-05-04
Also published as: EP1100669B1; ES2255266T3; JP2002513690A; DE69929055D1; US6394094B1; CA2331132C; WO1999056934A1; EP1100669A1; EP1100669A4; ATE313422T1; CA2331132A1; AU748653B2; AU3878299A

Description

ALLGEMEINER STAND DER TECHNIK
Das Spritzgießen thermoplastischer und elastischer Materialien ist sein mehreren Jahrzehnten ein alltägliches Verfahren. Spritzgusseinrichtungen haben sich von einfachen Bauteilen mit einem Hohlraum aus einem Material zu Bauteilen mit mehreren Hohlräumen aus mehreren Materialien entwickelt. US-A-4,376,625 offenbart zum Beispiel eine Spritzgusseinrichtung zum Formen eines einzelnen Bauteils aus zwei verschiedenen Harzen zugleich. EP-A-309933 offenbart Bauelemente aus wärmehärtbarem Kunststoffmaterial, insbesondere Bauteile für Kraftfahrzeugkarosserien, die durch Einspritzen eines ersten Stroms eines wärmehärtbaren Kunststoffmaterials, das nach seiner Polymerisierung in der Form ästhetische Eigenschaften und Flexibilität und Stoßfestigkeit aufweist, und anschließend eines zweiten Stroms eines wärmehärtbaren Kunststoffmaterials, das nach seiner Polymerisierung Steifigkeit und Strukturfestigkeit aufweist, in eine Form gemäß der bekannten Schicht- (oder Sandwich-) Spritzgusstechnologie, um dadurch Bauelemente zu erhalten, die einen steifen Kern aus dem zweiten Material und eine Hülle aus dem ersten Material, die am Kern haftet, aufweisen. Des Weiteren sind gasunterstützte Kunststoffformungsverfahren entwickelt worden, um Hohlteile herzustellen, wie in US-A-4,935,191 und US-A-5,174-932 gezeigt. In manchen Fällen wird der Formhohlraum unter Druck gesetzt, um eine bessere Kontrolle für den Kunststoffschmelzenfluss bereitzustellen, wie in US-A-5,558,824 beschrieben. Diese Verfahren sind für fortgeschrittene technische Probleme für Kraftfahrzeuge und Verbrauchsgüter angewendet worden. Zweistoffspritzgießen kann zum Beispiel verwendet werden, um einen Überzug aus Originalrohstoff rund um einen Kern aus wiederverwertetem Regenerat aufzutragen. EP-A-0688652 offenbart ein Verfahren und eine Vorrichtung gegenüberliegender Einlaufsysteme zum Bilden von Formkörpern und zur Verwendung mit Spritzgießern, in denen eine erste Formhälfte (14) und eine zweite Formhälfte (16) dafür angepasst sind, zusammenzuwirken und mindestens einen Formhohlraum (22) zu bilden. Die Erfindung umfasst eine erste Einspritzdüse (28), die in einer ersten Formhälfte (14) angrenzend an den Hohlraum (22) angeordnet ist, zum Einspritzen eines ersten Formharzes durch eine erste Öffnung (32) in den Hohlraum. Die Vorrichtung umfasst eine zweite Einspritzdüse (36), die in der zweiten Formhälfte (16) angrenzend an den Hohlraum (22) angeordnet ist, zum Einspritzen eines zweiten Formharzes. Das zweite Harz kann sich vom ersten Harz unterscheiden, oder es kann dasselbe Harz wie das erste sein, Das zweite Harz wird durch eine zweite Öffnung (42) eingespritzt, die nicht mit der ersten Öffnung (32) verbunden ist. Die Einspritzdüsen (28, 36) können entweder gleichzeitig oder sequentiell aktiviert werden, um den Formhohlraum zu füllen, und können Düsen für ein Material oder Düsen der Coinjektionsart sein. US-A-3873656 offenbart einen Vorgang, bei dem ein Hüllmaterial gefolgt von einem Kernmaterial durch einen Angusskanal in einen Formhohlraum eingespritzt wird, wobei eine zusätzliche Menge an Hüll- und/oder Kernmaterial durch einen zweiten Angusskanal, der versetzt vom ersten angeordnet ist, in den Formhohlraum eingespritzt wird. US-A-4596576 offenbart ein Freisetzungssystem für die gleichzeitige Freisetzung von zwei oder mehr Wirkstoffen, wobei dieses System aus zwei oder mehr Behältern besteht, die getrennt voneinander von einer Wand, die für den Wirkstoff durchlässig ist, umhüllt oder umgeben sind, wobei die eingekapselten Behälter dann zusammengesetzt werden, so dass ein Freisetzungssystem erlangt wird. Der Artikel „Two-colour and two component mouldings" (Zweifarben- und Zweistoffformteile) in Netstal News Nr. 31, April 1997, offenbart zweifärbige Formgebung durch Überformen, Doppelinjektion und Coinjektion, bei der die Coinjektion unterschiedlicher Kern- und Hüllmaterialien durch dieselbe Düse angegeben ist, Coinjektionsverfahren sind jedoch noch nicht in der Herstellung von kontrollierten Freisetzungsvorrichtungen zur Verwendung für die kontrollierte Freisetzung einer Substanz in den Körper angewendet worden.
Kontrollierte Freisetzungsvorrichtung führen eine bestimmte Menge eines Wirkstoffes in berechenbarer Art und Weise zu. Es gibt mehrere mögliche Mechanismen zur Freisetzung des Wirkstoffes aus der Vorrichtung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, Diffusion, Osmose, Magnetismus, Lösungsmittelquellen oder Erosion. Kontrollierte Freisetzungsprodukte sind verwendet worden, um verschiedene Stoffe zuzuführen, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, Seifen, Insektizide und insbesondere Arzneimittel. Es sind große Anstrengungen unternommen worden, um pharmazeutische kontrollierte Freisetzungsdosierungsformen zu entwickeln. Kontrollierte Freisetzung von Pharmazeutika umfasst ein großes Feld von Produkten, darunter orale Dosierungsformen mit verlängerter Freisetzung, transdermale Pflaster, intravaginale Ringe (IVR), Implantate und Intrauterinpessare (IUD).
Kontrollierte Freisetzungsvorrichtungen, die Diffusionsmechanismen benützen, bilden eine große Kategorie pharmazeutischer Dosierungsformen, darunter transdermale Vorrichtungen, Implantate und intravaginale Ringe. Kontrollierte Freisetzungskonstruktionen auf Diffussionsbasis weisen üblicherweise einen mehrschichtigen Aufbau auf. Dieses Konstruktionsmerkmal umfasst häufig eine oder mehrere Kontrollmembranen oder -schichten, die einen Kernbehälter umgeben, der den chemisch aktiven Wirkstoff enthält, und die dazu dienen, die Geschwindigkeit zu steuern oder zu verlangsamen, mit der die Substanz aus dem Kern diffundiert, Eine bedeutende Herausforderung bei der Herstellung eines kontrollierten Freisetzungsprodukts ist das wirksame Auftragen der Geschwindigkeitskontrollmembran. Mehrschrittherstellungsverfahren sind weit verbreitet und üblicherweise erforderlich, um eine Vorrichtung zu produzieren, die eine Geschwindigkeitskontrollmembran aufweist. Im Speziellen haben Herstellungsverfahren für kontrollierte Freisetzungsvaginalringe bisher verschlungene Rohre, beschrieben in U5-A-4,237,885; Lösungsmittelquellen von Komponenten vor dem Zusammenbau, beschrieben in US-A-292,965; das Bilden eines stranggepressten Rohres, beschrieben in US-A-4,888,074; und sequentielles Einsatzformen, beschrieben in US-A-3,920,805, umfasst. US-A-4822616 offenbart einen Vaginalring umfassend einen Haltering (1), der keinen Wirkstoff enthält. Eine Schicht (2), die einen Wirkstoff, wie zum Beispiel ein Steroid, enthält, ist an dessen Außenrand angeordnet, wahlweise in einer durchgehenden Nut, die im Haltering geschaffen ist. Die Schicht (2) ist wiederum mit einer Schicht (3) überzogen, die keinen Wirkstoff enthält. US-A-5618560 offenbart Artikel für die kontrollierte Zuführung eines Wirkstoffes in einer wässrigen Phase durch Erosion aus Oberflächen der Artikel mit einer im Wesentlichen konstanten und pH-unabhängigen Geschwindigkeit. Die Artikel umfassen zylindrische Stangen, die dadurch hergestellt werden können, dass das Grundmaterial, das den Wirkstoff umfasst, in ein vorgeformtes Rohr eingespritzt wird; dass abwechselnd Schichten, die das Grundmaterial beziehungsweise den Wirkstoff umfassen, in das genannte Rohr eingespritzt werden; dass das Grundmaterial mit dem darin dispers verteilten Wirkstoff extrudiert (stranggepresst), und das Pressteil danach tauchbeschichtet wird; oder dass das Grundmaterial mit dem darin dispers verteilten Wirkstoff und die Beschichtung coextrudiert werden. US-A-5788980 offenbart ein Verfahren zur Herstellung einer intravaginalen Arzneimittelzuführungsvorrichtung für die längerfristige Freisetzung eines Wirkstoffes, die im Wesentlichen aus mindestens einem Polyorganosiloxanringgrundmaterial, das einen Wirkstoff, der freigesetzt werden soll, enthält, und einer Menge von zwischen 1 und 50 Gewichtsprozenten mindestens eines Fettsäureesters besteht, wobei das Polyorganosiloxangrundmaterial ein mittig angeordneter Polymergrundmaterialkern ist, der von einer Geschwindigkeitskontrollmembran, die dasselbe Polymer wie das Polymergrundmaterial umfasst, umgeben ist, das Verfahren umfassend die Schritte des Verbindens von Östrogen und/oder Progesta gen mit einem Fettsäureester in einem Polymergrundmaterial, um einen Kern zu bilden; und wahlweise das Überziehen des Kerns mit einer Geschwindigkeitskontrollmembran. GB1581474 offenbart eine Vaginalringvorrichtung, die einen Haltering und mindestens einen Ringabschnitt, der eine freiliegende Oberfläche, die sich rings um einen Abschnitt oder den gesamten Haltering erstreckt, und die einen pharmakologischen Wirkstoff einschließt, aufweist, umfasst, wobei der Querschnitt des Halterings sichelförmig oder elliptisch ist, oder der Haltering ist als ein Hohlring ausgebildet, der einen kreisförmigen oder elliptischen oder sichelförmigen Querschnitt aufweisen kann, und wobei dieser Hohlring auch eine oder mehrere Innenwände oder Scheidewände aufweisen kann, oder wobei der Haltering als eine Mantel-Kern-Kombination ausgebildet ist. Alle diese Verfahren erfordern mehrere Schritte, und einige setzen gefährliche Lösungsmittel ein. Das Unvermögen, Vaginalringe, die eine Geschwindigkeitskontrollmembran, die einen Kern umgibt, aufweisen, wirtschaftlich herzustellen, ist ein wichtiger Grund dafür gewesen, dass diese Art von Dosierungsform im Handel bisher nicht häufig erhältlich gewesen ist. Daher sind Verfahren, welche die Anzahl von Schritten, die zum Herstellen einer kontrollierten Freisetzungsvorrichtung, und insbesondere eines Vaginalrings, erforderlich sind, verringern können, besonders wertvoll.
KURZDARSTELLUNG DER ERFINDUNG
Die Erfindung ist durch das Verfahren gemäß Anspruch 1 und das Produkt gemäß Anspruch 10 definiert.
Gemäß der vorliegenden Erfindung ist ein Coinjektionsverfahren zur Herstellung einer kontrollierten Freisetzungsvorrichtung bereitgestellt. Kontrollierte Freisetzungsvorrichtungen schaffen berechenbare und reproduzierbare kinetische Arzneimittelfreisetzungsprofile für die längerfristige Freisetzung einer therapeutischen Substanz. Die vor liegende Erfindung stellt Verfahren zur Coinjektionsherstellung von kontrollierten Freisetzungsvorrichtungen, die verschiedene Materialschichten oder -Segmente aufweisen, bereit. Die Verfahren können verwendet werden, um Produkte, die eine Vielzahl verschiedener Wirkstoffe enthalten, Produkte, die mehrere Schichten verschiedener Kunststoffmaterialien aufweisen, und Produkte, die verschiedene Formen aufweisen, serienmäßig herzustellen. Es sind zwei oder mehr Schichten oder Segmente möglich, und die Schichten oder Segmente können verschiedene Wirkstoffe enthalten oder ausschließlich Kunststoffmaterial umfassen. Der Wirkstoff kann jede Art von Wirkstoff sein, der imstande ist, aus dem Kunststoffmaterial zu diffundieren. Die Erfindung kann insbesondere nützlich sein für die kontrollierte Freisetzung von Wirkstoffen, wie zum Beispiel technischen Chemikalien, kosmetischen Düfte, Wachstumsfaktoren, antimikrobiellen Substanzen, Metallionen, Zytotoxinen, Peptiden, Propharmaka, natürlichen Substanzen, Zytokinen, Hormonen oder anderen pharmazeutischen Wirkstoffen.
Die Erfindung benützt neuartige Verfahren zum Einspritzen von zwei oder mehr wärmegehärteten Materialien in eine Form, um eine kontrollierte Freisetzungsvorrichtung wirtschaftlich herzustellen. Ein vorteilhafter Aspekt der Erfindung ist die Fähigkeit, das Auftragen einer Geschwindigkeitskontrollmembran auf einen Kern, der einen Wirkstoff enthält, verlässlich zu reproduzieren, wodurch die Vorrichtung den Wirkstoff auf berechenbare Art und Weise freisetzen wird. Materialien können durch ein oder mehrere Eingusslöcher in die Form gelangen, und die Form durch ein oder mehrere Verteiler verlassen. Die Materialien können sequentiell mit einer oder mehreren Einspritzdüsen oder Spritzen in eine Form eingespritzt werden. Alternativ dazu können die Materialien gleichzeitig in die Form eingespritzt werden, indem eine Coinjektionsdüse verwendet wird, die zwei axialsymmetrische Öffnungen aufweist. Die Form selbst kann fähig sein, durch die Verwendung von mehreren Formhohlräumen in einem gegebenen Einspritzzyklus mehr als eine Vorrichtung zu produzieren. Die Formgestalt verleiht dem Produkt die äußere Form, zum Beispiel einen Ring, einen Stab oder irgendeine andere Form. Obwohl die Formgestalt für die Entwicklung eines bestimmten Produkts oder Verfahrens wichtig ist, sind verschiedene Formgestalten im Fachgebiet alltäglich und können nach Wunsch ausgewählt oder angepasst werden.
In einer einfachen Ausführungsform erfolgt die Coinjektion von zwei Materialien durch Verwenden von zwei getrennten Einspritzdüsen für jeweils ein Material, mit einer festgelegten Zeitverzögerung zwischen dem Einspritzen des ersten Materials und dem Einspritzen des zweiten Materials. Ein fortgeschritteneres Coinjektionsverfahren verwendet eine Coinjektionsdüse, die sowohl gleichzeitigen als auch sequentiellen Eintritt mehrerer Materialien in ein einziges Eingussloch bereitstellt.
Drei oder mehr Materialien können durch ein einziges Eingussloch in eine Form eingespritzt werden. Diese Art von Strömungsbild kann erreicht werden, indem der Materialvorschub geteilt wird, so dass mehr als ein Material durch eine Coinjektionsdüse zugeführt wird. Statt der kreisförmigen Düsenöffnung das Material nur aus einer einzigen Quelle zuzuführen, kann es zwei Quellen geben, die geeignete Ventile und integrierte elektromechanische Steuerungen aufweisen, so dass zwei verschiedene Materialien sequentiell in eine Öffnung eingespeist werden können. Eine andere Anpassung ist jene, eine kreisförmige Öffnung zu teilen, zum Beispiel in zwei Halbkreise.
Vorrichtungen, die einen oder mehr verschiedene Wirkstoffe enthalten, mit einer getrennten Geschwindigkeitskontrollmembran für jeden Wirkstoff, können auch durch Verwenden einer Form, die mehrere Eingusslöcher aufweist, produziert werden. Des Weiteren kann die Membrandicke, die verwendet wird, um jeden Wirkstoff einzukapseln, unterschiedlich sein. Zusätzlich dazu kann die Erfindung auf andere Formen als Ringe angewendet werden, zum Beispiel indem eine stabförmige Form verwendet wird.
KURZE BESCHREIBUNG DER FIGUREN
1: Materialflussdiagramm für die sequentielle Coinjektion eines Vaginalrings
2: Materialflussdiagramm für die gleichzeitige Coinjektion eines Vaginalrings
3: Materialflussdiagramm für segmentierte Vaginalringcoinjektion (ein Eingussloch)
4: Materialflussdiagramm für segmentierte Vaginalringcoinjektion (zwei Eingusslöcher)
5: Materialflussdiagramm für coinjizierten Stab
6: Intravaginalring mit Hülle veränderlicher Dicke
AUSFÜHRLICHE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
Die Erfindung umfasst Coinjektionsverfahren zur Herstellung kontrollierter Freisetzungsvorrichtungen. Die kontrollierten Freisetzungsvorrichtungen, die gemäß der vorliegenden Verfahren hergestellt worden sind, umfassen einen Kern aus einem Material, das mindestens einen Wirkstoff oder eine andere Substanz, die freigesetzt werden soll, enthält, der von einer Hülle oder äußeren Membran umgeben ist, die dazu dient, die Geschwindigkeit der Diffusion der Substanz aus dem Kern zu steuern oder zu verlangsamen. Das Kernmaterial kann im Wesentlichen flüssig sein, oder kann eine bedeutende Menge an Luft enthalten, oder kann eine flüssige Suspension des Wirkstoffes sein, oder kann eine Pulverform des Wirkstoffes sein. Die äußere Hülle oder Membran ist ein wärmegehärtetes Material, dass sich beim Einsetzen von Hitze vernetzt.
Durch Verwendung einer präzisen Abstimmung der eingespritzten Volumina, der Formtemperatur, der Einspritzgeschwindigkeiten und der Einspritzzeitverzögerungen ist eine bessere Steuerung des Coinjektionsvorgangs möglich, und kompliziertere Produkte können hergestellt werden. Zum Beispiel kann eine Zeitverzögerung zwischen der Einspritzung zweier Materialien verwendet werden. Wird das äußerste Material als erstes eingespritzt, und es wird ihm vor der Einspritzung des Kernmaterials eine kurze Verweilzeit in der Form gewährt, kann das äußere Material teilweise aushärten und zähflüssiger werden. Dieses Verfahren kann hilfreich sein, um eine klare Trennung der beiden Materialien im fertigen Produkt zu bewahren, oder um die aufgetragene Membrandicke zu verändern. Des Weiteren ist es möglich, ein segmentiertes Produkt herzustellen, bei dem Kernmaterial in einem Abschnitt des fertigen Produktes, jedoch nicht im vollständigen Produkt vorhanden ist, indem eine Überschussmenge des äußeren Materials zuerst eingespritzt wird, und dann erst das Kernmaterial. Dieses Verfahren ist hilfreich, um die Zuführungsgeschwindigkeit des Wirkstoffes einzustellen, oder um Produkte herzustellen, die mehrere Wirkstoffe enthalten.
Der Einspritzvorgang kann die gleichzeitige Coinjektion von zwei Materialien in einen Formhohlraum, oder die sequentielle Einspritzung von Materialien in bestimmten Zeitintervallen umfassen. In einer bevorzugten Ausführungsform können zwei getrennte Einspritzdüsen verwendet werden. Das erste Material wird durch eine Düse in die Form eingespritzt und kann dort eine gewünschte Zeit lang verbleiben, bevor das zweite Material durch die zweite Düse eingespritzt wird. Während des Zeitintervalls beginnt das erste Material, sich zu vernetzen. Dieser Vorgang kann beschleu nigt werden, indem die Form aufgeheizt wird. In einer geheizten Form beginnt der Abschnitt des Materials, der die Form berührt, sich zu vernetzen, wodurch sich die Zähflüssigkeit der äußeren Schicht des Materials erhöht, ein Phänomen, das Hautbildung (skinning) genannt wird. Wird dann das zweite Material eingespritzt, führen die unterschiedlichen Zähflüssigkeiten zu einer viskosen Strömung zwischen den beiden Polymeren, wodurch eine Hülle erzeugt wird, die aus dem ersten Polymer gebildet ist, das einen Kern umgibt, der ein oder mehrere Wirkstoffe enthält.
In einer anderen bevorzugten Ausführungsform weist eine einzige Einspritzdüse zwei oder mehr getrennte Öffnungen auf, um die zwei oder mehr Materialien aufzunehmen. In einer solchen Düse sind die Öffnungen so angeordnet, dass das erste Material das zweite Material vollständig umgibt. Dies kann erreicht werden, indem eine kreisförmige Düsenöffnung verwendet wird, die konzentrisch innerhalb einer sie umgebenden ringförmigen Düsenöffnung angeordnet ist. Werden die zwei Materialien unter Verwendung einer Düse dieser Konstruktion in die Form eingespritzt, kapselt das äußerste Material aus der ringförmigen Düse das innere Material aus der kreisförmigen Düse ein. In dieser Ausführungsform beginnt man die Einspritzung des äußersten Materials vor der gleichzeitigen Einspritzung beider Materialien, und bevor die Materialien den Ausgangsverteiler der Form erreichen, wird der Fluss des innersten Materials gestoppt. Durch genaue zeitliche Abstimmung der Intervalle, in denen jedes Material eingespritzt wird, kann eine Einkapselungsmembran rund um ein Kernmaterial, das einen Wirkstoff enthält, der freigesetzt werden soll, gebildet werden.
Kontrollierte Freisetzungsvorrichtungen gemäß der vorliegenden Erfindung können in jeder gewünschten Form hergestellt werden, die für ihre vorgesehene Verwendung geeignet ist. In einer bevorzugten Ausführungsform wird eine kon trollierte Freisetzungsvorrichtung hergestellt, die eine ringförmige Gestalt aufweist, die insbesondere für die Verwendung als Intravaginalring geeignet ist. Intravaginalringe werden gewöhnlich für die kontrollierte Freisetzung eines Wirkstoffs, wie zum Beispiel eines Hormons, verwendet. In einer anderen Ausführungsform kann die Vorrichtung die Form eines im Wesentlichen zylindrischen Stabes aufweisen.
Kontrollierte Freisetzungsvorrichtungen gemäß der vorliegenden Erfindung können durch Coinjektionsformen beliebiger wärmegehärteter Materialien hergestellt werden. Bevorzugte Materialien sind Elastomere, und besonders bevorzugt sind Silikoncopolymere. Insbesondere Vaginalringe können durch Einspritzen von Silikonpolymeren, die verschiedene Katalysatoren oder Härter umfassen können, hergestellt werden. Derartige Silikonverbindungen, Katalysatoren und Härter sind im Fach allgemein bekannt und in US-Patentschrift 4,888,074 beschrieben. Eine Silikonzusammensetzung kann eine siliciumorganische Verbindung sein, die zur Vernetzung mit oder ohne Beimengung von Härtern imstande ist. Eine solche Vernetzung kann bei erhöhten oder bei Raumtemperaturen erfolgen. Die elastomerbildende Silikonzusammensetzung kann sich bei Raumtemperatur nur sehr langsam vernetzen, und bei erhöhten Temperaturen in der Größenordnung von zwischen 35° bis 200 °C eine stark erhöhte Vernetzungsgeschwindigkeit aufweisen. Verschiedene Verfahren können verwendet werden, um vor der Polymerisierung eine Trennung zwischen einem Polymer, das einen Katalysator enthält, und einem Polymer, das einen Härter enthält, aufrechtzuerhalten. Bevorzugte Silikone für Spritzguss sind in Zweikomponentensystemen erhältlich, in denen ein Abschnitt des Polymers einen platinorganischen Katalysator, und ein anderer Abschnitt des Polymers den Härter enthält.
Kontrollierte Freisetzungsvorrichtungen gemäß der vorliegenden Erfindung können auch durch Coinjektionsformen ande rer wärmegehärteter Materialien hergestellt werden, einschließlich, jedoch nicht beschränkt auf, Reaktionsharze und Phenol-Formaldehyd-Verbindungen. Das Vernetzen dieser Materialien umfasst üblicherweise die Gegenwart von Doppelbindungen, die bei der Verwendung erhöhter Temperaturen reagieren, um dreidimensionale Netze zu bilden.
Die verwendeten Organopolysiloxane sind dergestalt, dass die Zusammensetzung eingespritzt werden kann, und mindestens eines der Materialien weist eine ausreichend hohe Zähflüssigkeit auf, dass es sich durch turbulente Strömung nach dem Einspritzen und vor der vollständigen Entwicklung der Vernetzung nicht vermischt. Es können estomerbildende Silikonverbindungen verwendet werden, die Organopolysiloxane umfassen und silikongebundene Hydroxylgruppen aufweisen, die durch Beimengung des Härters und eines Kondensationskatalysators vernetzt werden können. In solchen Verbindungen ist das Organopolysiloxan im Allgemeinen ein Polydiorganosiloxan, das Silanolendgruppen aufweist. Der Härter kann zum Beispiel ein Alkoxysilan oder ein Alkylpolysilikat, zum Beispiel Methyltrimethoxysilan oder Ethylpolysilikat, oder ein Alkylhydrogenpolysiloxan, zum Beispiel ein Polymethyhydrogensiloxan, sein. Eine Vielzahl wohlbekannter Katalysatoren kann verwendet verwenden, als Beispiel seien hier die organischen Metallverbindungen, zum Beispiel Zinnoktoat, Dibutylzinndilaurat, Alkyltitanate und Titanchelate, angeführt. Die Verwendung solcher Katalysatoren ist zu kontrollieren, da flüchtige Nebenprodukte des Vernetzungsvorgangs mit Katalysatoren Hohlräume in den Ringen verursachen können, falls sie nicht entsprechend kontrolliert werden. Auch die in solchen Verbindungen verwendeten Zinnkatalysatoren werden aufgrund ihrer Toxizität weniger bevorzugt.
Bevorzugte elastomerbildende Silikonzusammensetzungen sind jene, die sich, zum Beispiel durch Erwärmung, vernetzen, ohne flüchtige Nebenprodukte zu erzeugen. Die Abwesenheit flüchtiger Nebenprodukte vereinfacht den Herstellungsvorgang. Dies ermöglicht eine genauere Herstellung der Ringe in Bezug auf ihre Form und Größe. Aufgrund der Möglichkeit, Zusammensetzungen anzusetzen, die sich bei niedrigen Temperaturen vernetzen, wie es wünschenswert sein kann, wenn bestimmte wärmeempfindliche therapeutische Wirkstoffe verwendet werden, sind die am meisten bevorzugten Zusammensetzungen jene Silikonzusammensetzungen, die sich durch die Reaktion ungesättigter Vinylgruppen vernetzen. Diese Zusammensetzungen umfassen ein oder mehrere Organopolysiloxane, die pro Molekül mindestens zwei silikongebundene Gruppen, die einen ungesättigten aliphatischen Zustand aufweisen, eine Organosilikonvernetzungsverbindung, die mindestens zwei silikongebundene Wasserstoffatome aufweist, und einen Katalysator, zum Beispiel eine Platinverbindung oder einen Platinkomplex, der die Reaktion zwischen ungesättigten Gruppen und silikongebundenen Wasserstoffgruppen beschleunigt, aufweisen. Die platinhaltige Verbindung oder der platinhaltige Komplex ist zum Beispiel Chloroplatinsäure, Platinacetylacetonat, ein Komplex aus Platinhalogeniden mit ungesättigten Verbindungen, wie zum Beispiel Ethylen-, Propylen-, Organovinylsiloxanen und Styrol, Methyldiplatin und Pt(CN)₃. Die Zusammensetzung kann einen Katalysatorinhibitor, zum Beispiel eine Alkenylverbindung, wie einen aliphatisch ungesättigten Sekundär- oder Tertiäralkohol, zum Beispiel Ethinylcyclohexanol, umfassen. Die aliphatisch ungesättigten Gruppen sind bevorzugt olefinisch ungesättigt. Das Organopolysiloxan, das in einer solchen Zusammensetzung verwendet wird, ist üblicherweise ein Polysiloxan mit hohem Molekülgewicht und fettähnlicher Konsistenz. Die Organosilikonverbindung, die in einer solchen Zusammensetzung verwendet wird, ist üblicherweise ein Organohydrogensiloxan, das eine Extrusionsgeschwindigkeit von 5 – 500 Gallonen pro Minute aufweist.
Die Bestandteile der Zusammensetzung werden so gewählt, dass die Zusammensetzung üblicherweise bei Temperaturen zwischen ungefähr 100 °C und 150 °C aushärtet, und so, dass das ausgehärtete Elastomer gemäß Durometer laut ASTM (amerikanische Gesellschaft für Materialprüfung) Steife A eine Härte im Bereich von 10 bis 100, vorzugsweise ungefähr 35, aufweist. Zusammensetzungen dieser Art sind im Fach wohlbekannt (siehe zum Beispiel Britische Patentschriften Nr. 1 090 122, 1 141 868 und 1 409 223) und im Handel erhältlich. Die elastomerbildenden Zusammensetzungen können auch andere Bestandteile, zum Beispiel Füllstoffe oder Weichmacher, umfassen. Die Aushärtungstemperatur ist vorzugsweise niedriger als der Schmelzpunkt irgendeines Wirkstoffes, der im Elastomer enthalten ist.
Eine einzelne Form kann eine Vielzahl von Formhohlräumen aufweisen, oder diese können nebeneinander angeordnet werden, um die gleichzeitige Herstellung einer Anzahl von Ringen in einem einzigen Vorgang zu ermöglichen. Formen können aus gehärtetem Baustahl oder einem rostfreien Stahl gebaut sein.
Wenn die Materialien während der Coinjektion von zwei oder mehr Materialien aus dem Eingussloch herauskommen und in den Formhohlraum eindringen, füllen sie den Hohlraum im Formhohlraum, während sie eine deutliche Trennung beibehalten. Die Polymere, die in der Erfindung verwendet sind, werden üblicherweise gemäß den allgemein bekannten Strömungslehreprinzipien, wie zum Beispiel jenen, die in University Physics, Seers et al., fünfte Ausgabe, Seiten 233 – 243, beschrieben sind, in den Formhohlraum fließen. Die Materialien, die in der vorliegenden Erfindung verwendet sind, sind im Wesentlichen nicht komprimierbar, zähflüssig und zeigen eine viskose Strömung, wenn sie in einen Formhohlraum eingespritzt werden. Eine Trennung bleibt zum Beispiel aufgrund ihrer Zähflüssigkeit oder ihrer chemischen Eigenschaften aufrechterhalten, solange die beiden Materialien nicht leicht vermischungsfähig sind. Polymere, die in der Erfindung hilfreich sind, zeigen üblicherweise eine Zähflüssigkeit im Bereich von 100 bis 10.000.00 Zentipoise, vorzugsweise im Bereich von 10.000 bis 1.000.000 Zentipoise. Auch Formgestalteigenschaften sind wichtig, um ein viskoses Strömungsverhalten aufrechtzuerhalten. Die Einbringung von Formmerkmalen, die Turbulenzen erzeugen, verringert die Berechenbarkeit des Vorgangs. Die Geschwindigkeit, mit der das Material den Hohlraum füllt, steht in direktem Verhältnis zur Zähflüssigkeit und zum Einspritzdruck, sowie zur Größe des Eingussloches. Für Materialien, die eine geringe Zusammendrückbarkeit aufweisen, berechnet die Strömungslehre eine Materialgeschwindigkeit voraus, die umgekehrt proportional zur Querschnittsfläche senkrecht zur Fließbewegung ist; je größer also der Hohlraum ist, umso langsamer wird das Material den Hohlraum füllen. Solange die Strömung jedoch viskos ist, werden die beiden Materialien getrennt bleiben, während sie den Hohlraum füllen und durch den Verteiler ausströmen. Das volumetrische Eingangsverhältnis der beiden Materialien bestimmt die relativen Mengen der Materialien im fertigen Produkt und kann mühelos berechnet werden.
Die relativen Zähflüssigkeiten der Materialien, die coinjiziert werden, beeinflussen die Dicke der Schichten in der fertigen kontrollierten Freisetzungsvorrichtung. Ein zähflüssigeres Ausgangsmaterial wird im Allgemeinen zum Beispiel eine dickere laminare Schicht ergeben. Somit kann die Dicke der Geschwindigkeitskontrollmembran auf einer kontrollierten Freisetzungsvorrichtung zum Beispiel erhöht oder verringert werden, indem entsprechend mehr oder weniger viskoses Silikon verwendet wird. Kontrollierte Freisetzungsvorrichtungen können mit Silikonen gefertigt werden, die unterschiedliche Anfangszähflüssigkeiten aufweisen, um eine gewünschte Dicke der Schichten zu erzielen.
Auch die Temperatur beeinflusst die Zähflüssigkeit. Ein Erhitzen veranlasst das Elastomer, mit dem Aushärtungsvorgang zu beginnen, wodurch sich die Zähflüssigkeit der äußeren Schicht in Kontakt mit der Form erhöht, was zu einer dickeren Membran führt, nachdem das zweite Material eingespritzt worden ist. Somit kann die relative Dicke verschiedener Schichten in einer kontrollierten Freisetzungsvorrichtung gesteuert werden, indem die Temperatur der Form und die verschiedenen Zeitspannen, während denen die Polymere während des Einspritzvorgangs in der Form bleiben, angepasst werden.
Es können auch kontrollierte Freisetzungsvorrichtungen mit einem im Wesentlichen flüssigen Kern mit einem Wirkstoff innerhalb einer umgebenden Hülle hergestellt werden. Ein erstes Elastomer wird in die beheizte Form eingespritzt und kann teilweise aushärten. Anschließend wird der flüssige Kern, der den Wirkstoff enthält, eingespritzt.
In den alternativen Herstellungsbeispielen, die oben erwähnt worden sind, wird eine nahezu perfekte Gleichmäßigkeit der Membrandicke erwartet. Die Beibehaltung einer perfekten Membrandicke ist jedoch nicht wesentlich für die Gesamtleistung einer kontrollierten Freisetzungsvorrichtung. Die Freisetzung eines Wirkstoffes im Zeitverlauf bleibt berechenbar, solange die durchschnittliche Membrandicke steuerbar und reproduzierbar ist.
Zusätzlich dazu können kompliziertere Coinjektionsverfahren für die Herstellung segmentierter Produkte oder von Produkten, die mehrere Wirkstoffe aufweisen, verwendet werden. Zum Beispiel können mehrere Materialien durch zwei oder mehr Eingusslöcher in die Form eingespritzt werden, indem zwei oder mehr getrennte Düsen verwendet werden. Zusätzlich dazu kann jede Düse ein oder mehrere Materialien zuführen. Im Fall einer einzigen Düse könnte die Düse drei oder mehr Materialien zuführen. Zum Beispiel könnte die mittig angeordnete kreisförmige Öffnung, die zuvor beschrieben worden ist, in zwei Hälften geteilt sein. In dieser Anordnung würde das fertige Produkt einen Mehrkomponentenkern aufwei sen, der in ein einziges Material eingekapselt ist. Zwei getrennte Düsen können verwendet werden, um das Produkt zu segmentieren, und in dieser Anordnung könnte das Einkapselungsmaterial für jedes Segment ein anderes sein.
Um einen Ring herzustellen, der für eine intervaginale Anordnung geeignet ist, wird Silikonpolymer in einen ringförmigen Formhohlraum eingespritzt. Der Formhohlraum kann ein oder mehrere Eingusslöcher oder Öffnungen aufweisen, durch die das Polymer in den Hohlraum eingespritzt wird. Der Formhohlraum wird auch einen oder mehrere Ausgangsverteiler aufweisen, durch den/die Luft aus dem Hohlraum gepresst wird, während das Polymer den Hohlraum ausfüllt, und durch den/die überschüssiges Polymer aus dem Formhohlraum austreten kann, sobald der Hohlraum gefüllt ist. Alternativ dazu kann Luft vor der Einspritzung durch Anlegen eines Vakuums entfernt werden. Ein Formhohlraum kann eine beliebige Anzahl von Eingusslöchern und Ausgangsverteilern aufweisen.
1a zeigt eine Form in der Draufsicht, die einen ringförmigen Formhohlraum 1 abbildet, der ein Eingussloch 2 und einen Ausgangsverteiler 3 aufweist. 1b und 1c zeigen ein erstes Hüllpolymer 11 und ein zweites Kernpolymer 12, die sequentiell in den Formhohlraum 1 coinjiziert werden. 1b bildet die Einspritzung des ersten Polymers 11 zum Zeitpunkt t₁ ab, nachdem das Polymer aus dem Eingussloch 2 ausgetreten ist und einen Abschnitt des Hohlraums gefüllt hat. Die Form ist beheizt, um die Vernetzung des Polymers zu beschleunigen, wodurch sich die Zähflüssigkeit des Polymers erhöht. 1c zeigt das Hüllpolymer 11 und das Kernpolymer 12 zum Zeitpunkt t₂, an dem der Formhohlraum 1 im Wesentlichen vollständig gefüllt ist. Die Trennung zwischen den Polymeren wird gemäß den oben dargelegten Strömungslehreprinzipien aufrechterhalten, während der Fluss durch die Form anhält.
2a zeigt ein erstes Hüllpolymer 11 und ein zweites Kernpolymer 12, die zum Zeitpunkt t₁ gleichzeitig in das Eingussloch 2 eingespritzt werden. Die Trennung zwischen den Polymeren wird gemäß den oben dargelegten Strömungslehreprinzipien aufrechterhalten, während der Fluss durch die Form anhält. 2b zeigt das Hüllpolymer 11 und das Kernpolymer 12, die sich zum Zeitpunkt t₂ weiter durch den Formhohlraum 1 bewegen. 2c zeigt die Polymere 11 und 12 zum Zeitpunkt t₃, an dem sie sich dem Ausgangsverteiler 3 nähern. 2d zeigt die Polymere 11 und 12 zum Zeitpunkt t₄, an dem das Polymer 11, das die Hüllschicht umfasst, den Ausgangsverteiler 3 füllt.
3a zeigt das Hüllpolymer 11 und ein erstes Kernpolymer 12 zum Zeitpunkt t₁, während sie in den Eintrittsverteiler 2 eindringen. 3b bildet den Polymerfluss zum Zeitpunkt t₂ ab, an dem das Hüllpolymer 11 und das Kernpolymer 12 beginnen, den Formhohlraum zu füllen. Die Einspritzung des ersten Kernpolymers 12 ist angehalten worden, und die Einspritzung eines zweiten Kernpolymers 13 hat begonnen. Das zweite Kernpolymer kann ein zweites Arzneimittel oder einen anderen Wirkstoff, der sich von dem, der im ersten Kernpolymer enthalten ist, unterscheidet, enthalten. 3c zeigt den Fluss zum Zeitpunkt t₃, an dem sich das erste Kernpolymer 12 dem Ausgangsverteiler 3 nähert, und das zweite Kernpolymer 13 den Abschnitt des Formhohlraums 1 füllt, der nicht vom ersten Kernpolymer 12 gefüllt worden ist. 3d zeigt den Fluss zum Zeitpunkt t₄, an dem die Einspritzung des zweiten Kernpolymers 13 angehalten worden ist, und die Bildung eines Rings, der zwei Kernpolymere, die von einer Hülle umgeben sind, umfasst, im Wesentlichen abgeschlossen ist. In einer alternativen Ausführungsform kann ein zweites Hüllpolymer, das sich von Hüllpolymer 11 unterscheidet, mit dem zweiten Kernpolymer 13 coinjiziert werden, um einen Ring mit zwei getrennten Arzneimittel enthaltenden Kernbereichen herzustellen, die jeweils von einer getrennten Hülle mit einer anderen Poly merzusammensetzung umgeben sind.
4a zeigt eine Form in der Draufsicht, wobei der Formhohlraum 1 ein erstes Eingussloch 2, ein zweites Eingussloch 3, einen ersten Ausgangsverteiler 4 und eine zweiten Ausgangsverteiler 5 aufweist. Die Figur bildet einen Fluss zum Zeitpunkt t₁ ab, an dem ein Hüllpolymer 11 und ein erstes Kernpolymer 12 durch das Eingussloch 2 injiziert werden, während das Hüllpolymer 11 und ein zweites Kernpolymer 13 durch das Eingussloch 3 in den Formhohlraum 1 injiziert werden. 4b zeigt den Fluss zum Zeitpunkt t₂, an dem sich das Hüllpolymer 11 und das erste Kernpolymer 12 und das zweite Kernpolymer 13 den Ausgangsverteilern 4 und 5 nähern. 4c zeigt den Fluss zum Zeitpunkt t₃, an dem das Hüllpolymer 11 durch die Ausgangsverteiler 4 und 5 austritt, und die Bildung eines Rings, der zwei Kernpolymere aufweist, im Wesentlichen abgeschlossen ist. In einer alternativen Ausführungsform kann ein zweites Hüllpolymer, das sich vom Hüllpolymer 11 unterscheidet, durch das Eingussloch 3 mit dem zweiten Kernpolymer eingespritzt werden, um einen Ring herzustellen, der zwei getrennte Arzneimittel enthaltende Kernbereiche aufweist, die jeweils von einer getrennten Hülle aus unterschiedlichen Polymerzusammensetzungen umgeben sind,
5a zeigt eine Form in der Draufsicht, die einen zylindrischen Formhohlraum 1 mit dem Eingussloch 2 und dem Ausgangsverteiler 3 aufweist. Zum Zeitpunkt t₁ werden das Hüllpolymer 11 und das Kernpolymer 12 durch das Eingussloch 2 in den Formhohlraum 1 coinjiziert. 5b zeigt den Fluss zum Zeitpunkt t₂, an dem sich das Hüllpolymer 11 und das Kernpolymer 12 dem Ausgangsverteiler 3 nähern. 5c zeigt den Fluss zum Zeitpunkt t₃, an dem das Hüllpolymer 11 durch den Ausgangsverteiler 3 austritt, und die Bildung eines zylindrischen Stabes, der ein Kernpolymer aufweist, das von einem Hüllpolymer umgeben ist, im Wesentlichen abgeschlossen ist. 5d zeigt einen zylindrischen Stab, in dem ein erstes Kernpolymer 12 für ein bestimmtes Zeitintervall eingespritzt worden ist, und diese Einspritzung dann angehalten worden ist. Anschließend ist ein zweites Kernpolymer 13 injiziert worden, wodurch ein Stab hergestellt worden ist, der zwei Kernpolymere in getrennten Segmenten aufweist.
Aufgrund der Strömungsdynamik des Coinjektionsvorgangs kann es sein, dass Vorrichtungen, die durch Coinjektion hergestellt worden sind, nicht über die gesamte Oberfläche der fertig gestellten Vorrichtung eine perfekt gleichmäßige Membrandicke aufweisen. Dies gilt insbesondere für den Bereich der Vorrichtung in der Nähe der Eingusslöcher und Ausgangsverteiler. Eine kontrollierte Freisetzungsvorrichtung, die unter Verwendung von schrittweisen Verfahren, zum Beispiel durch Einspritzen eines Behältermaterials in eine hohle Schale, oder durch Auftragen einer Membran rund um einen festen Behälter, oder durch Verwenden eines sequentiellen Einsatzformungsverfahrens, bei dem ein fester Behälter in einem oder mehreren Schritten mit einem Membranmaterial überzogen wird, hergestellt worden sind, weisen eine sehr gleichmäßige Membrandichte über die gesamte Oberfläche der fertig gestellten Vorrichtung auf. Verschiedene Abschnitte solcher Vorrichtungen werden nahezu identische Querschnittsprofile und eine sehr gleichmäßige Membrandicke aufweisen. Vorrichtungen, die durch sequentielle Einsatzformungsverfahren hergestellt worden sind, weisen zum Beispiel üblicherweise eine Membrandickengleichmäßigkeit von ±1 % auf. Auch hohle Schalen, die durch vorheriges Strangpressen eines Schalenrohres hergestellt worden sind, weisen üblicherweise eine Membrandickengleichmäßigkeit von ±5 % auf. Diese Art von Membrandickengleichmäßigkeitsabweichungen ist das Ergebnis zufälliger Prozessvariablen und kann von einer Charge zur nächsten variieren.
Vorrichtungen, die durch den Coinjektionsvorgang, der hierin beschrieben ist, hergestellt worden sind, zeigen üblicherweise Abweichungen der Membrandicke, welche diese Werte überschreiten, insbesondere in den Bereichen in der Nähe des Eingusses und des Verteilers. Diese Abweichungen zeigen sich entweder als kleine Flächen freiliegenden Behältermaterials, oder als fließende Übergänge der Membrandicke. Zum Beispiel können kleine Flächen freiliegenden Behältermaterials am Einguss vorkommen, falls die Einspritzung des innersten Materials mit dem Beginn der Einspritzung des äußersten Materials gestoppt oder nach diesem fortgesetzt wird. In diesen Fällen dringt der zweite Materialstrom immer noch in den Formhohlraum ein, wenn die Einspritzung angehalten worden ist, und nach der Entfernung des Materials im ausgehärteten Eingussloch gibt es eine kleine freiliegende Fläche und einen Bereich eines fließenden Übergangs von der freiliegenden Fläche zu einer Fläche der Vorrichtung, in der die Membrandicke konstanter gehalten ist. Wenn im umgekehrten Fall beide Materialströme gleichzeitig gestartet werden, und die Form an der Verteilerstelle verlassen können, tritt ein ähnlicher Übergang an der Verteilerstelle auf. Durch Verwendung einer pulsierenden Einspritzung beziehungsweise von Zeitverzögerungen zwischen den Materialien kann die Aussetzung des Behältermaterials ausgeschlossen werden. Wird die Einspritzung des äußersten Materials vor der Einspritzung des inneren Materials gestartet, und die Einspritzung des inneren Materials vor der Einspritzung des äußersten Materials wieder angehalten, werden weder der Einguss- noch der Verteilerbereich irgendein freiliegendes inneres Material aufweisen. Vorrichtungen, die durch Coinjektion hergestellt worden sind, können Bereiche aufweisen, die Membrandickenabweichungen zeigen, da die Einspritzströmung von einem Bereich, in dem sich die Strömungsdynamik rasch verändert, in einen Bereich, in dem die Strömungsdynamik relativ stabil und gleichmäßig ist, übergeht.
Darüber hinaus weist eine Vorrichtung, die nach dem hierin beschriebenen Coinjektionsverfahren hergestellt worden ist, üblicherweise eine Hülle auf, die in einem Bereich relativ dünn ist, und die auf im Wesentlichen gleichmäßige Art und Weise zu einem Bereich, in dem sie relativ dazu dicker ist, ansteigt. Als Folge der dem Coinjektionsvorgang eigenen Strömungsdynamik werden Bereiche des Hüllpolymers, die am nächsten bei den Formeingusslöchern angeordnet sind, allmählich dünner, während Kernpolymer daran vorbei fließt, während Bereiche des Hüllpolymers, die am nächsten beim ersten Abschnitt des Kerns, der in die Form eindringt, an der „Vorderseite" des Kerns, angeordnet sind, im Wesentlichen ihre anfängliche Dicke bewahren. Die sich ergebende Hülle wird eine Dicke aufweisen, die sich über ihre Länge oder ihren Umfang verändert. Die Dicke wird sich im Wesentlichen gleichmäßig von einem dünnen Bereich zu einem dicken Bereich verändern. 6 zeigt eine ringförmige Form mit dem Eingussloch 2 und dem Ausgangsverteiler 3, die einen intravaginalen Ring enthält, der ein Hüllpolymer 11 und ein Kernpolymer 12 umfasst. Das Hüllpolymer ist dünner in der Nähe des Eingussloches und dicker in der Nähe des Ausgangsverteilers. Die Dicke der Hülle steigt allmählich und gleichmäßig vom dünnen zum dicken Bereich an. Ein Ring, der in der Form, die mehr als ein Eingussloch und mehr als einen Ausgangsverteiler aufweist, wie sie in 4a-c abgebildet sind, hergestellt worden ist, würde gleichfalls eine Hülle mit mehreren dünnen Bereiche in der Nähe der Eingusslöcher, mehreren dicken Bereichen in der Nähe der Ausgangsverteiler, und einer von jedem dünnen Bereich zu jedem angrenzenden dicken Bereich allmählich ansteigenden Dicke aufweisen. Die Dicke der Hülle kann in einer Weise variieren, dass das Verhältnis der Dicke des dicksten Abschnitts zum dünnsten Abschnitt 10:1 erreichen kann.
Zylindrische Stäbe können ebenfalls durch Coinjektion aus mehr als einem Hüllpolymer und mehr als einem Wirkstoff geformt werden. Ein zweites Hüllpolymer und ein zweiter Wirkstoff können in eine zylindrische Form auf dieselbe Weise, wie für die Coinjektion in eine ringförmige Form beschrieben worden ist, sequentiell, oder alternativ dazu gleichzeitig durch zwei getrennte Formeingusslöcher, eingespritzt werden.
Maschinen zum Spritzgießen wärmegehärteter Materialien sind im Fach wohlbekannt. Silikonpolymer, das einen Wirkstoff enthält, wurde in ein Patronenrohr eingefüllt, das zum Einspeisen des Polymers auf der Maschine angeordnet ist. Die Maschine ist mit einem Injektionszylinder ausgerüstet, der eine abgemessene Menge an Polymer aus dem Patronenrohr zieht und durch eine Düse in die Form einspritzt. Die Maschine kann so eingestellt werden, dass das abzugebende Polymervolumen, der Druck und die Geschwindigkeit, mit denen das Polymer eingespritzt wird, und die Formtemperatur verändert und kontrolliert werden können.
In allen folgenden Beispielen wurden Silikonelastomere verwendet. Lieferanten von Silikonelastomeren sind im Fach wohlbekannt. Die Silikone sind in Zweistoffsystemen erhältlich, wobei ein Teil einen Katalysator auf Platinbasis und der andere Teil einen Härter enthält. Typische Zweistoffsysteme erfordern vor der Zugabe des Arzneimittels und dem Spritzgussvorgang das Vermischen gleicher Teile von Silikon ohne Katalysator und Silikon, das Katalysator enthält, gemäß den Anweisungen des Herstellers.
In jedem Beispiel umfasst das Überzugs- oder Hüllmaterial nur ein Silikonpolymer. Die beiden Teile, nämlich jener, der Katalysator enthält, und jener, der Härter enthält, wurden miteinander vermischt, und dann wurde ein Unterdruck angelegt, um Luft zu entfernen, bevor das Gemisch in eine Spritze eingefüllt wurde. Für das Kernpolymer, welches das Arzneimittel enthält, wurde das zweiteilige Polymer zuerst gemischt und dann ein Unterdruck angelegt. Dann wurde ein Hormon zugesetzt und das Polymer erneut gemischt. Dann wurde das Kernpolymer, welches das Arzneimittel enthält, in ein Patronenrohr gefüllt, welches dann auf der Injektions maschine angebracht wird.
Beispiel 1
Vaginalringe mit einem Kern, der Estradiol enthält, wurden durch Verwenden eines sequentiellen Coinjektionsverfahrens mit zwei Düsen hergestellt. Zuerst wurden 4 cm³ Dünnstoff-Silikonelastomer, Durometergrad 25, in Spritzgussgüte, ohne Arzneimittel, mit einer Spritze in eine ringförmige Form mit 55 mm Außendurchmesser und 9 mm Querschnittsdurchmesser, erhitzt auf 100 °C, eingespritzt. Nach einer Zeitverzögerung von 10 Sekunden wurden 8 cm³ desselben Silikonelastomers, die 4 Gewichtsprozent Estradiol enthielten, für eine Zeitdauer von 5 Sekunden in die Form eingespritzt, wobei eine genormte Einstoffeinspritzdüse verwendet wurde. Die Materialien wurden in der Form für 2 – 3 Minuten ausgehärtet, bevor der vollständig polymerisierte Ring entnommen wurde. Zwölf Ringe wurden nach diesem Verfahren hergestellt. Die Ringe wiesen einen Außendurchmesser von ungefähr 55 mm und einen Querschnitt von ungefähr 9 mm auf. Eine Analyse des Rings ergab, dass eine arzneimittelfreie Membran, die eine Durchschnittsdicke von ungefähr 55 Mikrometer aufweist, aufgetragen worden war. Tabelle 1 zeigt die In-vitro-Freisetzung von Estradiol aus diesen zwölf Ringen über einen Zeitraum von 42 Tagen. Die In-vitro-Freisetzung aus den Ringen erfolgte in einer USP-Auflösungsvorrichtung. Die tägliche Durchschnittsfreisetzung nach 30 Tagen betrug 92 μg/Tag, mit einem Abweichungskoeffizienten von 10 %.
Tabelle 1: Freisetzungsgeschwindigkeit von Estradiol aus coinjizierten Ringen hoher Dosis
Beispiel 2
Es wurde eine niedrigere Dosierung des Estradiolrings unter Verwendung desselben Coinjektionsverfahrens wie bei Beispiel 1 hergestellt. In diesem Versuch wurde der Formhohlraum jedoch zuerst mit 9 – 10 cm³ desselben arzneimittelfreien Elastomers vollständig gefüllt, bevor das Elastomer, das 4 % Estradiol enthielt, eingespritzt wurde. Vor der Einspritzung des Elastomers, welches das Estradiol enthielt, wurde eine Zeitverzögerung von 30 Sekunden eingehalten. Drei Ringe wurden nach diesem Verfahren hergestellt. Die Ringe wiesen dieselben Außenabmessungen auf, wie jene, die bei Beispiel 1 hergestellt worden waren. Eine Analyse dieser Ringe ergab, dass eine arzneimittelfreie Membran, die eine Durchschnittsdicke von ungefähr 2 mm aufweist, aufgetragen worden war. Tabelle 2 zeigt die In-vitro-Freisetzung von Estradiol aus diesen drei Ringen über einen Zeitraum von 28 Tagen. Die tägliche Durchschnittsfreisetzung nach 28 Tagen betrug 38 μg/Tag.
Tabelle 2: Freisetzungsgeschwindigkeit von Estradiol aus coinjizierten Ringen niedriger Dosis
Beispiel 3
Eine andere hohe Dosierung des Estradiolrings wurde unter Verwendung desselben Coinjektionsverfahrens wie in Beispiel 1 hergestellt. In diesem Versuch wurde jedoch ein anderes Silikonelastomer benützt. Es wurde ein flüssiges Silikonelastomer mit Durometergrad 40 verwendet, und drei Ringe wurden unter Verwendung derselben Bedingungen wie in Beispiel 1 beschrieben hergestellt. Die Ringe wiesen einen Außendurchmesser von ungefähr 55 mm und einen Querschnitt von ungefähr 9 mm auf. Eine Analyse des Rings ergab, dass eine arzneimittelfreie Membran, die eine Durchschnittsdicke von ungefähr 510 Mikrometer aufweist, aufgetragen worden war. Tabelle 3 zeigt die In-vitro-Freisetzung von Estradiol aus diesen drei Ringen über einen Zeitraum von 31 Tagen. Die tägliche Durchschnittsfreisetzung nach 31 Tagen betrug 130 μg/Tag.
Tabelle 2: Freisetzungsgeschwindigkeit von Estradiol aus coinjizierten Ringen hoher Dosis
Beispiel 4
Zwölf Vaginalringe mit einem Kern aus Progesteron, der aus 40 % Progesteron und 60 % Silikon besteht, wurden hergestellt. Die Ringe wurden bei einer Formtemperatur von 120 °C hergestellt. Eine Menge von 3 cm³ des Überzugsmaterials wurde unter Verwendung einer Spritze in die Form eingespritzt. Nach einer Zeitverzögerung von 10 – 15 Sekunden wurde das Kernmaterial in die Form eingespritzt, bis das Material sichtbar aus der Form austrat. Der Ring wurde 10 Minuten lang bei 120 °C ausgehärtet. Die Ringe wiesen einen Außendurchmesser von ungefähr 55 mm und einen Querschnitt von ungefähr 9 mm auf. Das Durchschnittsgewicht der Progesteronringe betrug 9 Gramm mit einer durchschnittlichen Überzugsdicke von 512 Mikrometer. Tabelle 4 zeigt die In-vitro-Freisetzung von Progesteron aus diesen zwölf Ringen über einen Zeitraum von 28 Tagen. Die tägliche Durchschnittsfreisetzung nach 28 Tagen betrug 10,2 mg/Tag.
Tabelle 4: Freisetzungsgeschwindigkeit von Progesteron aus coinjizierten Ringen
Beispiel 5
Das Kernmaterial dieser Ringe bestand aus 14 % Medroxyprogesteronacetat (MPA), 4 % Estradiol und 82 % Silikon. Das Überzugsmaterial bestand ausschließlich aus Silikon. Zwölf Ringe wurden bei einer Formtemperatur von 135 °C hergestellt. Eine Menge von 3 cm³ des Überzugsmaterials wurde unter Verwendung einer Spritze in die Form eingespritzt. Dann wurde das Kernmaterial in die Form eingespritzt, bis das Material sichtbar aus der Form austrat. Die Zeitverzögerung zwischen der ersten und der zweiten Injektion betrug ungefähr 30 Sekunden. Der Ring wurde für 5 Minuten bei 135 °C ausgehärtet. Die Ringe wiesen einen Außendurchmesser von ungefähr 55 mm und einen Querschnitt von ungefähr 9 mm auf. Eine Analyse des Rings ergab, dass eine arzneimittelfreie Membran, die eine Durchschnittsdicke von ungefähr 490 Mikrometer aufweist, aufgetragen worden war. Das Durchschnittsgewicht der homogenen Estradiol- und MPA-Ringe betrug 9. Tabelle 5 zeigt die In-vitro-Freisetzung von Estradiol und MPA aus diesen zwölf Ringen über einen Zeitraum von 21 Tagen. Die tägliche Durchschnittsfreisetzung nach 21 Tagen betrug 189 μg/Tag Estradiol und 2,0 mg/Tag MPA.
Tabelle 5: Freisetzungsgeschwindigkeit von MPA und Estradiol aus homogenen, coinjizierten Ringen
Beispiel 6
Sechs segmentierte Vaginalringe, die Estradiol in ungefähr der Hälfte der Umfangslänge des Rings, und eine Kombination aus Estradiol und Progesteron in der anderen Hälfte aufweisen, wurden hergestellt. Das Estradiolkernmaterial bestand aus 4 % Estradiol und 96 % Silikon, und der Estradiol/Progesteronkern bestand aus 4 % Estradiol, 40 % Progesteron und 56 % Silikon. Das Überzugsmaterial bestand ausschließlich aus Silikon. Die Ringe wurden bei einer Formtemperatur von 120 °C hergestellt. Eine Menge von 3 cm³ des Überzugsmaterials wurde in die Form eingespritzt. Der Vorgang dauerte ungefähr 20 Sekunden. Das Estradiol/Progesteronkernmaterial wurde bis zum Anhalten ungefähr 10 Sekunden lang eingespritzt. Nach einer Minute Zeitverzögerung wurde innerhalb von 30 Sekunden eine Menge von 4 cm³ des zweiten Kernmaterials, das Estradiol enthielt, in die Form eingespritzt. Die Ringe wurden 10 Minuten lang ausgehärtet. Die Ringe wiesen einen Außendurchmesser von ungefähr 55 mm und einen Querschnitt von ungefähr 9 mm auf. Eine Analyse des Rings ergab, dass eine arzneimittelfreie Membran, die eine Durchschnittsdicke von ungefähr 420 Mikrometer aufweist, aufgetragen worden war. Tabelle 6 zeigt die In-vitro-Freisetzung von Estradiol und Progesteron aus diesen sechs Ringen über einen Zeitraum von 33 Tagen. Die tägliche Durchschnittsfreisetzung nach 33 Tagen betrug 165 μg/Tag Estradiol und 3,9 mg/Tag Progesteron.
Tabelle 6: Freisetzungsgeschwindigkeit von Estradiol und Progesteron aus segmentierten, coinjizierten Ringen

Claims

Coinjektionsverfahren zur Herstellung einer kontrollierten Freisetzungsvorrichtung, welche einen wärmegehärteten Polymerkern umfasst, der wenigstens einen freisetzbaren Wirkstoff enthält, der durch eine unter Hitze gesetzte Polymerhülle ungleichförmiger Dicke eingekapselt ist, welche permeabel für den Wirkstoff ist, wobei das Verfahren das Einspritzen eines ersten wärmegehärteten Polymers umfasst, um die Hülle zu bilden und ein zweites wärmegehärtetes Polymer, das wenigstens einen Wirkstoff enthält, um den Kern in einem Formungshohlraum zu formen, ohne dass eines der unter Hitze gesetzten Polymere vollständig ausgehärtet ist, bevor die Einspritzung vollständig ist.
Verfahren nach Anspruch 1, worin die ersten und zweiten wärmegehärteten Polymere gleichzeitig eingespritzt werden.
Verfahren nach Anspruch 2, worin das gleichzeitige Einspritzen der ersten und zweiten wärmegehärteten Polymere vorangegangen wird durch Einspritzen des ersten wärmegehärteten Polymers, allein, ohne dass das erste wärmegehärtete Polymer vollständig gehärtet ist.
Verfahren nach Anspruch 1, worin die ersten und zweiten wärmegehärteten Polymere sequenziell eingespritzt werden, ohne dass das erste wärmegehärtete Polymer vollständig gehärtet ist.
Verfahren nach Anspruch 4, umfassend den Schritt des Durchführens einer partiellen Kreuzvernetzung des ersten wärmegehärteten Polymers vor Einspritzen des zweiten wärmegehärteten Polymers, enthaltend wenigstens einen Wirkstoff, in die Form.
Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 5, worin wenigstens eines der ersten oder zweiten wärmegehärteten Polymere ein Silikonpolymer ist.
Verfahren nach Anspruch 5, umfassend nach Einspritzen des zweiten wärmegehärteten Polymers, das Einspritzen eines dritten wärmegehärteten, enthaltend einen zweiten freisetzbaren Wirkstoff, in die Form, ohne dass jegliches wärmegehärtete Polymer vollständig gehärtet ist, bevor das Einspritzen vollständig ist.
Verfahren nach Anspruch 1, worin die Vorrichtung eine Vielzahl von Wirkstoffen umfasst und der Formungshohlraum eine Vielzahl von Einspritzdurchgänge aufweist, umfassend: (i) Einspritzen in einem ersten Zeitintervall eines wärmegehärteten Polymers in den Formungshohlraum durch einen ersten Durchgang und eines zweiten wärmegehärteten Polymers durch einen zweiten Durchgang, (i) Einspritzen zu einem zweiten Zeitpunkt von wärmegehärtetem Polymer, das einen ersten Wirkstoff enthält durch den ersten Durchgang des wärmegehärteten Polymers, das einen zweiten Wirkstoff enthält, durch den zweiten Durchgang, ohne dass jegliches wärmegehärtete Polymer vollständig gehärtet ist, bevor die Einspritzung vollständig ist.
Verfahren nach Anspruch 8, worin jedes der wärmegehärteten Polymere das gleich oder verschieden von jedem der anderen wärmegehärteten Polymere sein kann, und wenigstens eines der wärmegehärteten Polymere ein Silikonpolymer ist.
Kontrollierte Freisetzungsvorrichtung, gebildet aus coinjiziertem, wärmegehärteten Polymer, umfassend einen Kern eines wärmegehärteten Polymers, das wenigstens einen freisetzbaren Wirkstoff umfasst, der durch eine wärmegehärtete Polymerhülle von nicht gleichförmiger Dicke verkapselt ist, welche permeabel für wenigstens einen Wirkstoff ist.
Kontrollierte Freisetzungsvorrichtung nach Anspruch 10, wobei die Vorrichtung ein Zylinderstab ist, der einen Kern von wärmegehärteten Polymer umfasst, welches wenigstens einen freisetzbaren Wirkstoff enthält, der verkapselt ist durch eine wärmegehärtete Polymerhülle von ungleichförmiger Dicke, welche permeabel für den Wirkstoff ist, wobei die Dicke der Hülle über die Länge des Stabs variiert.
Zylinderstab nach Anspruch 11, worin die Dicke der Hülle im Wesentlichen gleichförmig über die Länge des Stabs von einem ersten Ende zum gegenüberliegenden Ende anwächst.
Kontrollierte Freisetzungsvorrichtung nach Anspruch 10, worin die Vorrichtung ein intravaginaler Ring ist, welcher einen Kern von wärmegehärtetem Polymer umfasst, das wenigstens einen freisetzbaren Wirkstoff enthält, der durch eine wärmegehärtete Polymerhülle verkapselt ist, welche permeabel für den wenigstens einen Wirkstoff ist, worin die Dicke der Hülle über den Umfang des Rings variiert.
Intravaginaler Ring nach Anspruch 13, worin die Dicke der Hülle im Wesentlichen gleichförmig über den Umfang des Rings von einem ersten Bereich zu einem zweiten Bereich anwächst, der diametral gegenüber dem ersten Bereich steht.
Intravaginaler Ring nach Anspruch 13, worin die Hülle mehrfache Bereiche relativer Dicke entlang des Umfangs des Rings aufweist, worin die Dicke der Hülle im Wesentlichen gleichförmig von einem Bereich zu einem anliegenden Bereich größerer Dicke anwächst.