DE69823018T2

DE69823018T2 - Multipartikuläre pharmazeutische form, diese bildende partikeln, verfahren und vorrichtung zu deren herstellung

Info

Publication number: DE69823018T2
Application number: DE69823018T
Authority: DE
Inventors: Claude Pascal LOUVEL; Françoise RAGOT; Marie-Christine Clee; Charles Chauveau
Original assignee: Ethypharm SAS
Current assignee: Ethypharm SAS
Priority date: 1997-04-07
Filing date: 1998-04-07
Publication date: 2005-04-07
Anticipated expiration: 2018-04-08
Also published as: BR9809386A; ATE263548T1; IL132216A; CA2286472C; DE69823018D1; CA2286472A1; FR2761605A1; AU7339198A; DK0973509T3; NZ500267A; KR100517952B1; CN1184960C; TR199903241T2; CN1255851A; JP2001519801A; HUP0002334A2; EP0973509B1; AU752270B2; EP0973509A1; FR2761605B1

Description

Die Erfindung hat als Gegenstand eine pharmazeutische multipartikuläre Darreichungsform, insbesondere eine multipartikuläre Tablette der Art, die auf der Basis einer Mehrzahl von individuellen Partikeln beruhen, die durch Extrusion bei Wärme erhalten werden und individuell den aktiven Stoff enthalten.
Sie zielt auch auf die die oben erwähnte pharmazeutische multipartikuläre Darreichungsform bildenden Partikel als neues industrielles Produkt ab.
Schließlich zielt sie auf ein Verfahren und eine Anlage zum Zubereiten besagter bildender Partikel ab.
Man kennt bereits feste pharmazeutische Darreichungsformen, die aus einer lösemittelfreien geschmolzenen Mischung von aktiven Substanzen und thermoplastischen Materialien zubereitet werden, insbesondere aus dem Patent US-A-3 432 592, nach dem die Formgebung durch Spritzformen stattfindet, und durch das Patent EP-A-0 190 255, nach dem die geschmolzene Masse sei es durch Spritzformen, sei es durch Extrusion weiterverarbeitet wird.
Es sind auch aus den Dokumenten WO-A-9614058 und WO-A-9614059 Tabletten der in Rede stehenden Art bekannt, die durch Komprimieren einer Gruppe von einzelnen Partikeln zubereitet werden, die aus einer Matrix aus thermoplastischem Material gebildet sind, innerhalb dessen eine aktive Substanz dispergiert ist, wobei diese Partikel durch Abschneiden des Strangs erhalten werden, der aus der Düse eines Extruders austritt, in dessen Innenraum die Mischung des thermoplastischen Materials und der aktiven Substanz zuvor den Bedingungen einer Heiß-Extrusion unterworfen wurde; es ist festzuhalten, dass die am Ausgang des Extruders erhaltenen Partikel vor dem Komprimierungsschritt einer Sphäroidformung unterzogen werden können, damit sie abgerundete Umrisse erhalten.
Der Hauptnachteil dieser Tabletten liegt insbesondere in ihrer geringen Aufspaltungsgeschwindigkeit, die die Verteilung der individuellen Partikel im Verdauungstrakt sehr schwierig gestaltet.
Man kennt außerdem aus dem Dokument EP-A-0 548 356 Tabletten der in Frage stehenden Art, die durch Komprimieren einer Mischung erzeugt werden, die einerseits einzelne, durch Extrusion und Sphäroidformung einer aktiven Substanz erhaltene und mit einer Umhüllung zur Geschmacksmaskierung versehene Partikel und andererseits ein Auflösungsmittel auf der Basis mindestens eines Zersetzungswirkstoffes und/oder mindestens eines Blähmittels umfassen.
Diese Tabletten heben sich durch eine sehr hohe Zersetzungsgeschwindigkeit hervor, die zur Verteilung von einzelnen Partikeln in der Mundhöhle führt, was dank der Anwesenheit ihrer Umhüllung akzeptabel ist.
Schließlich kennt man

– aus dem Dokument DE-A-44 13 350 Tabletten auf Basis von durch Heiß-Extrusion der Mischung aus einer aktiven Substanz und eines Polymers erhaltenen Partikeln, mit Abschneiden und Formgebung der Partikel, wobei diese Partikel ggf. mit einer Umhüllung versehen werden, die von einem Polyacrylat oder einem Zelluloseester gebildet wird,
– aus dem Dokument DE-A-41 22 217 Tabletten auf Basis von durch kalte Feuchtextrusion aus einer Mischung aus Polymeren und aktiver Substanz, gefolgt von einer Sphäroidformung und einer Umhüllung erhaltenen Partikeln.

Die Erfindung hat als Aufgabe, eine pharmazeutische multipartikuläre Darreichungsform bereitzustellen, insbesondere eine multipartikuläre Tablette der in Frage stehenden Art, der eine solche Zersetzungsgeschwindigkeit gegeben werden soll, dass ihre Zersetzung und in der Folge die Verteilung der einzelnen sie bildenden Partikel in weniger als 15 Minuten in einem Standard-Zersetzungstester ablaufen, in anderen Worten im oberen Teil des Verdauungstraktes.
Und es ist Verdienst der anmeldenden Firma, durch umfangreiche Forschungen gefunden zu haben, dass dieses Ziel erreicht wurde, nachdem die einzelnen bildenden Partikel der besagten pharmazeutischen multipartikulären Darreichungsform eine Beschichtung auf Basis mindestens eines Bindemittels umfassen, mindestens eines Zersetzungswirkstoffes und ggf. mindestens eines aktiven Wirkstoffs.
Es ergibt sich, dass pharmazeutische multipartikuläre Darreichungsform durch die Tatsache gekennzeichnet ist, dass sie aus einer Mehrzahl von Partikeln gebildet ist, vorzugsweise in Sphäroidform, welche eine Umhüllung auf Basis mindestens eines Zersetzungswirkstoffes und mindestens eines Bindemittels sowie ggf. mindestens einer aktiven Substanz enthalten, die miteinander durch direkte Kompression fest verbunden sind, wobei besagte Partikel oder Sphäroiden, in denen eine aktive Substanz im Inneren eines thermoplastischen Materials verteilt ist, durch Heiß-Extrudieren ohne Lösemittel der Mischung der aktiven Substanz mit dem thermoplastischen Material und Abschneiden des Strangs oder des Profils erhalten wurden, welche aus der Extrusionsdüse austreten.
Die Partikel, vorzugsweise die Sphäroiden, welche die pharmazeutische multipartikuläre Darreichungsform bilden, sind durch die Tatsache gekennzeichnet, dass sie das Ergebnis des Abschneidens des Strangs oder des Profils sind, welche durch Heiß-Extrusion ohne Lösemittel einer aktiven Substanz und eines thermoplastischen Materials und durch Umhüllen der beim Abschneiden entstehenden Partikel mit einer Beschichtung erhalten werden, die mindestens ein Bindemittel und mindestens einen Zersetzungswirkstoff enthält.
Aufgrund der progressiven Extraktion der aktiven Substanz aus der von dem thermoplastischen Material gebildeten Matrix – Extraktion, die die aktive Substanz in das umgebende Milieu gelangen lässt – dass die pharmazeutischen multipartikulären Darreichungsformen, insbesondere die multipartikulären Tabletten gemäß der Erfindung eine pharmazeutische Darreichungsform mit modifizierter und geregelter Freisetzung bilden.
Die Kurve, welche die Freisetzung in vitro beschreibt, ausgedrückt in % der aktiven Substanz in Abhängigkeit von der Zeit, ist ein wesentliches vorbestimmtes Merkmal der pharmazeutischen Darreichungsform und muss von einer Tablette zur anderen reproduzierbar sein.
Sie ist das Ergebnis der sorgfältigen Auswahl der grundlegenden Eigenschaften der Matrix.
Im Falle der Zubereitung der einzelnen Partikel, welche zur Bildung der pharmazeutischen multipartikulären Darreichungsform, insbesondere der multipartikulären Tablette, beitragen, durch Extrusion der Mischung aus einer aktiven Substanz und eines thermoplastischen, die Matrix bildenden Materials und durch Abschneiden des extrudierten Strangs am Ausgang des Extruders, ist es wichtig, dass die Extrusionsbehandlung in weniger als 6 Stunden bei 25°C nach dem Herstellen der zu extrudierenden Mischung stattfindet, um nicht Partikel zu erhalten, und daraus Tabletten, für welche die die Freisetzung der aktiven Substanz in Abhängigkeit von der Zeit beschreibende Kurve sich in dem Sinne einer Verringerung des prozentualen Anteils von pro Zeiteinheit freigesetzter aktiver Substanz modifiziert findet.
Diese Randbedingung, die im früheren Stand der Technik nicht beschrieben wird, bildet einen größeren Nachteil in dem Sinne, dass, wenn aus irgendeinem Grund eine für die Extrusion fertige Mischung während einer bestimmten Zeit gelagert werden musste, die länger als die oben angegebene Grenze, bevor sie extrudiert werden konnte, diese Mischung als verloren betrachtet werden musste, wegen der unvermeidlichen Veränderung der Kurve der Freisetzung der aktiven Substanz aus den sich bei der Extrusion ergebenden Partikeln.
Nun hat die anmeldende Firma den Verdienst, gefunden zu haben, dass es möglich war, diesem Nachteil abzuhelfen, indem die Mischung aus der aktiven Substanz und dem thermoplastischen Material einem Schritt der Reifung unterzogen wird.
Tatsächlich liefert die Extrusion einer Mischung, nachdem diese diesem Reifungsschritt unterzogen wurde – dessen Dauer zwischen 30 Minuten und 150 Stunden und dessen Temperatur zwischen 20 und 70°C liegen –, Partikel, die zu einer Kurve der Freisetzung des aktiven Wirkstoffs führen, die stabilisiert ist unter dem Vorbehalt, dass die Zeitspanne zwischen der Bildung der Mischung und deren Extrusion nicht etwa 7 Tage überschreitet.
Es findet sich, dass diese – stabilisierte – Kurve der Freisetzung des aktiven Wirkstoffs eine langsamere Kinetik beschreibt als diejenige, die mit Partikeln derselben Zusammensetzung, jedoch unverzüglich nach der Bildung der Mischung extrudiert, erhalten wird; dies bedeutet, dass zu einem gegebenen Moment der prozentuale Anteil der durch die durch Extrusion zubereiteten Partikel freigesetzten Substanz nach der Reifung geringer ist als der durch ohne Reifung extrudierte Partikel freigesetzte.
Um zu erreichen, dass die beiden Kurven übereinander zu liegen kommen, ist es also erforderlich, zuvor die aktive Substanz in der Mischung zu konzentrieren, die vor dem Extrudieren einem Schritt der Reifung unterzogen werden soll.
Die Phase der Reifung bringt folglich einen zusätzlichen Vorteil mit sich, der darin liegt, dass die mit dem erfindungsgemäßen, diesen Reifungsschritt umfassenden Verfahren erhaltenen Partikel dem Organismus bei vergleichbarer Geschwindigkeit eine erhöhte Menge aktiver Substanz bei unverändertem, wenn nicht gar verringertem Volumen zuführen.
Hieraus ergibt sich, das das erfindungsgemäße Verfahren zum Herstellen von Partikeln, insbesondere von Sphäroiden von konstantem, zwischen 0,5 und 2 mm liegendem Durchmesser, die eine aktive Substanz enthalten und das eine gesteuerte und vorbestimmte Kurve der Freisetzung der aktiven Substanz aufweisen, welches Verfahren nacheinander umfasst:

– einen Schritt der Auswahl einer aktiven Substanz und eines thermoplastischen Materials, das mindestens ein Bindemittel polymerer Natur und mindestens einen Weichmacher-Wirkstoff enthält,
– einen Schritt des Mischens der aktiven Substanz und des thermoplastischen Materials,
– einen Schritt des lösemittelfreien Extrudierens der Mischung bei gesteuerter Temperatur, der mindestens einen extrudierten Strang oder ein extrudiertes Profil liefert,
– einen Schritt des Abschneidens des Profils in elementare Partikel,

Wie sich aus dem Vorstehenden ergibt, wird bevorzugt, dass die die pharmazeutische multipartikuläre Darreichungsform, insbesondere die multipartikuläre Tablette bildenden Partikel Sphäroidform aufweisen, d. h. abgerundete Umrisse aufweisen.
Nun bildet die Sphäroidformung einen zusätzlichen, Kosten treibenden Schritt; darüber hinaus ist sie nur dann möglich, wenn das Profil adäquate physikalische Eigenschaften beibehält, um bei der Arbeitstemperatur in Sphäroidform gebracht zu werden.
Die anmeldende Firma hat den Verdienst, gefunden zu haben, dass es möglich war, die Partikel direkt am Ausgang des Extruders in Sphäroidform zu erhalten, sofern die von dem am Ausgang des Extruders angeordneten Werkzeug umfassten Messer die Form haben, die sich aus den 1 und 2 ergibt und die im Folgenden noch beschrieben wird.
Hieraus folgt, dass die Anlage gemäß der Erfindung zum Herstellen von Sphäroiden gemäß der Erfindung durch einen Extruder gebildet ist, der am Ausgang der Extrusionsdüse ein Werkzeug zum Schneiden des extrudierten Strangs oder Profils umfasst, das mit Messern versehen ist, die die Form aufweisen, die sich aus den 1 und 2 ergibt.
Die Erfindung wird noch besser zu verstehen sein anhand der ergänzenden nachfolgenden Beschreibung und der nicht einschränkenden Beispiele, die sich auf vorteilhafte Ausführungsformen beziehen.
Wenn man sich vornimmt, die Partikel, insbesondere Sphäroide gemäß der Erfindung, sowie die diese enthaltende pharmazeutische multipartikuläre Darreichungsform, insbesondere die multipartikuläre Tablette herzustellen, wird man wie folgt oder in äquivalenter Weise vorgehen.
Ganz zuerst wählt man eine aktive Substanz und die Komponenten eines thermoplastischen Materials aus, nämlich zumindest ein Polymer und mindestens einen Weichmacher-Wirkstoff.
Die aktive Substanz, die bei der Erweichungstemperatur des thermoplastischen Materials aus physikalischer und chemischer Sicht stabil sein muss, wird vorzugsweise aus der Gruppe ausgewählt, welche die gastro-intestinalen Sedative enthält, die Säurehemmer, die Schmerzdämpfer, die Entzündungshemmer, die Koronargefäß-Erweiterer, die Wirkstoffe zum Erweitern der peripheren und zerebralen Gefäße, die Infektionshemmer, die Antibiotika, die Antiviren-Wirkstoffe, die Antiparasiten-Wirkstoffe, die Antitumor-Wirkstoffe, die Angstlöser, die Neuroleptika, Stimulantien für das zentrale Nervensystem, die Antidepressiva, die Antihistaminika, die Durchfallhemmer, die Abführmittel, die Nährmittel-Ergänzungsstoffe, die Immunblocker, die Cholesterinhemmer, die Hormone, die Enzyme, die Krampflöser, Mittel gegen Angina pectoris, die den Herzrhythmus beeinflussenden Medikamente, die bei der Behandlung des arteriellen Bluthochdrucks verwendeten Medikamente, die Migränemittel, die Medikamente zum Beeinflussen der Blutgerinnung, die Antiepileptika, die Myorelaxantien, die zur Diabetesbehandlung verwendeten Medikamente, die zur Behandlung von Schilddrüsen-Dysfunktionen verwendeten Medikamente, die Diuretika, die Anorexigene, die Antiasthmatika, die Expektorantien, die Hustenlöser, die Schleimregulierer, die Verstopfungslöser, die Hypnotika, die Mittel gegen Seekrankheit, die blutbildenden Wirkstoffe, die Urikosurika, die Pflanzenextrakte, die Kontrastmittel.
Ihre Korngröße muss mit einer homogenen Dispersion in der Matrix des thermoplastischen Materials verträglich sein.
Sie beträgt mit Vorteil zwischen 0,1 bis 500 μm und vorzugsweise zwischen 1 und 100 μm.
Das Polymer ist ein thermoplastisches Polymer, dessen Erweichungstemperatur vorzugsweise zwischen 10 bis 50°C unterhalb der Schmelztemperatur der aktiven Substanz liegt; es wird mit Vorteil aus der Gruppe ausgewählt, welche enthält die Ethylzellulosen, die Hydroxypropylzellulosen, die Hydroxyethylzellulosen, die Hydroxypropylmethylzellulosen, die Hydroxypropylmethylzellulose-Acetosuccinate, die Zellulose-Azetobutyrate, die Zellulose- Acetopropionate, die Zellulose-Acetophtalate, die Hydroxypropylmethylzellulose-Phtalate, die mikrokristallinen Zellulosen, die Natriumcarboxylmethyl-Zellulosen, die Polymethacrylate, die Polyethylenoxide, die Polyvinylpyrrolidone, die vernetzten Amidone, Milchsäure, die Polyvinylacetate, die Polyvinylalkohole und die Vinylacetet-Harze.
Es liegt vorzugsweise in Pulverform vor.
Der Weichmacher wird vorzugsweise ausgewählt aus jenen, die flüssig sind und spezieller in der Gruppe, die Ethylphtalat, Dibutylsebacat, Triacetin, Triethyl-Citrat, Dioctylphtalat, Diphenylphtalat, Dibutylphtalat, Polyethylenglykole und acetylierte Monoglyceride enthält.
Man mischt die Pulver aus aktiver Substanz und thermoplastischem Polymer und fügt der Mischung den Weichmacher zu.
Um diese Mischung herbeizuführen, kann man sich eines Planetenmischers bedienen oder vorzugsweise eines schnellen Schermischers mit doppelter Hülle.
Man kann von der Firma Collette vertriebene Mischer benutzen.
Im Moment der Mischung liegt die Temperatur der Komponenten der Mischung zwischen 20 und 70°C.
Die jeweiligen Anteile der aktiven Substanz, des Polymers und des Weichmacher-Wirkstoffs sind vorzugsweise wie folgt:

aktive Substanz 5 bis 80 Gew.-%

Polymer 5 bis 80 Gew.-%

Weichmacher-Wirkstoff 1 bis 25 Gew.-%
Mit Vorteil lässt man die Mischung einen Anteil von Farbstoff von zwischen 0,1 bis 1 Gew.-% enthalten.
Die so erhaltene Mischung wird einem Extrusionsvorgang unterzogen.
Aber zuvor lässt man sie gemäß der Erfindung einen Reifungsschritt durchlaufen.
Der Reifungsschritt besteht darin, die Mischung während einer Zeitdauer von zwischen 30 Minuten bis 150 Stunden bei einer Temperatur zwischen 20 bis 70°C ruhen zu lassen, vorzugsweise zwischen 35 und 70°C, mit Vorteil im Inneren eines belüfteten Platten-Heizofens.
Die Dauer des Reifungsschrittes kann auf weniger als 10 Stunden verringert werden unter der Bedingung, dass die Mischung während des Reifungsschrittes nicht ruht, sondern unter langsamem Rühren im Mischer aufbewahrt wird.
Dank dieses Reifungsschrittes kann die aus dem thermoplastischen Material und der aktiven Substanz gebildete Mischung bis zu 7 Tagen vor dem Extrusionsschritt gelagert werden.
Dieser wird in einem Extruder durchgeführt, z. B. Einschne-cken-Extruder, in der Knetzone, in welche die Mischung in pulveriger Form eingeführt wird.
Im Inneren der Knetzone wird die Mischung den folgenden Temperatur- und Druckbedingungen unterworfen:

Temperatur: zwischen 20 und 200°C

Druck: zwischen 10 und 160 bar.
Die Verweildauer im Inneren der Knetzone beträgt zwischen 2 und 6 Minuten.
Die Parameter der Temperatur, des Druck und der Verweildauer werden abhängig von den Eigenschaften des Polymers der Mischung gewählt und von der Größe der Sphäroidkörper, die man zu erhalten wünscht.
Unter den in der Knetzone herrschenden Bedingungen wird die pulvrige Ausgangsmischung in eine fließfähige Paste transformiert, in der die Partikel der aktiven Substanz in fester Form erhalten bleiben.
Die fließfähige Paste wird durch eine Extruderdüse extrudiert, deren Durchmesser, der von der Größe der Sphäroidkörper abhängt, die man zu erhalten wünscht, zwischen 0,5 bis 2,0 mm beträgt.
Am Ausgang der Düse weist die extrudierte Mischung die Form eines Strangs oder Profils auf, dessen Durchmesser den Durchmesser der Düse um 20 bis 150% infolge einer Expansion übersteigt; dieser Strang oder dieses Profil wird durch Kühlung verfestigt und versteift, beispielsweise unter dem Einfluss eines Luftstrahls.
Es ist möglich, einen Mehrfach-Extruder zu verwenden, der mehrere Stränge oder Profile zugleich liefert.
Die Austritts-Geschwindigkeit des Strangs liegt bei 10 bis 80 g/Minute; diese Geschwindigkeit hängt von der Umdrehungsgeschwindigkeit der Extruderschnecke ab.
Der Strang oder das Profil, der/das am Ausgang des Extruders erhalten wird, wird mithilfe eines rotierenden Werkzeugs abgeschnitten, das ein oder mehrere Messer umfasst; das Schneidewerkzeug ist so angeordnet, dass der Abstand zwischen der Seite des Extruders, vor dessen Öffnung sich die Messer infolge der Rotation des Werkzeugs bewegen, und der Oberfläche der besagten Messer zwischen 0,04 und 0,15 mm beträgt.
Gemäß der Erfindung weisen die Messer die Form auf, die sich aus den 1 und 2 ergibt.
Die 1 ist eine Ansicht eines angetriebenen Messers C gemäß der Erfindung, und die
2 ist eine Draufsicht entlang II-II der 1.
Wie in 1 gezeigt, umfasst das Messer C, das von im allgemeinen rechteckiger Form ist, deren beide lange Seiten durch m₁ und m₂ und deren beide kurze Seiten mit n1 und n₂ bezeichnet sind:

– einen vollen Abschnitt C₁, mithilfe dessen das Messer an dem nicht gezeigten Schneidwerkzeug befestigt wird, z. B. durch nicht gezeigte Schrauben, für deren Aufnahme es mit zwei Gewindelöchern T₁ und T₂ versehen wurde,
– einen ausgehend von der langen Seite m₂ in Richtung auf die lange Seite ml ausgenommenen Abschnitt C₂, welche die Schneidkante T des Messers umfasst, bis auf einen Abstand d von dieser Seite ml, der weniger als 1 mm beträgt, derart, dass die Oberfläche des Messers, die durch die gezeigte Seite des Abschnitts C₁ dargestellt ist, sich in Höhe des Abschnittes C₂ entlang der Seite ml in einem Streifen der Breite d fortsetzt.

Die ausgenommene Form des Abschnitts C₂, die auf der Seite ml getragene Schneidkante und der Streifen B mit der Breite d erscheinen klar in der 2.
Der Bewegungssinn des Messers bei der Rotation des Schneidwerkzeugs wird durch den Pfeil F₁ in der 1 gezeigt.
Hieraus ergibt sich, dass das Messer bei der Rotation des Schneidwerkzeugs auf den nicht gezeigten, aus dem nicht gezeigten Extruder austretenden Strang mit der Schneidkante T auftrifft und so das Abschneiden des Stranges in aufeinander folgende Partikel bewirkt.
Durch die Tatsache, dass erfindungsgemäß die Breite des Streifens B geringer als 1 mm ist, wird erreicht, dass das Abschneiden des aus dem Extruder austretenden Strangs oder Profils direkt und ohne ergänzenden Sphäroidformungsabschnitt Partikel in Sphäroidform liefert, wobei der genaue Wert von d in Abhängigkeit von dem Durchmesser des Loches der Düse und von der Geschwindigkeit bestimmt wird, mit der der extrudierte Strang aus diesem letzteren austritt.
Die Relation zwischen dem Wert von d, dem Durchmesser des Loches der Düse und der Austrittsgeschwindigkeit des Profils wird fallweise empirisch ermittelt.
Die größte erreichbare Dimension von sphäroidförmigen Partikeln liegt im Allgemeinen zwischen 0,5 und 2 mm.
Diese Dimension ist eine Funktion der Rotationsgeschwindigkeit der Welle der Extrusionsschnecke, des im Extrusionsbereich vorliegenden Temperatur-Gradienten, sowie der Temperatur und den Abmessungen des Extruders. Die Rotationsgeschwindigkeit der Schneckenwelle liegt vorzugsweise zwischen 1 und 90 Umdrehungen pro Minute. Der Temperaturgradient im Extrusionsbereich und die Temperatur des Extruders liegen vorzugsweise zwischen 20 und 200°C. Der Durchmesser der Düsenöffnung liegt vorzugsweise zwischen 0,5 und 2 mm.
Die Rotationsgeschwindigkeit des Schneidwerkzeugs wird abhängig von der Geschwindigkeit festgelegt, mit der der extrudierte Strang aus der Öffnung des Extruders austritt; vorzugsweise liegt sie zwischen 40 bis 1500 Umdrehungen pro Minute.
Die sphäroidförmigen, am Ausgang des Extruders erhaltenen Partikel werden mit einer Beschichtung umhüllt, die zumindest einen Zersetzungswirkstoff enthält; diese Beschichtung kann auch ein Bindemittel enthalten; schließlich kann sie eine aktive Substanz enthalten.
Um dies zu erreichen, kann man sich einer Turbine bedienen oder einer Anlage mit einem fluidisierten Luftbett.
Ganz zuerst pulverisiert man das Bindemittel in Form einer Lösung mit 10 bis 30 Gew.-% in einem geeigneten und pharmazeutisch akzeptablen Lösungsmittel, vorzugsweise Alkohol oder Wasser. Eine zwischen 1 bis 50 Gew.-% in Bezug auf das Gewicht von eingesetzten Sphäroidkörpern entsprechende Menge eines Zersetzungs-Wirkstoffes wird sodann im pulverigen Zustand auf dem mit der Bindemittellösung bedeckten Sphäroidkörper fixiert.
Die Sphäroidform des Partikels ist wesentlich, um eine effiziente Umhüllung zu erreichen.
Die Korngröße des anzuwendenden Zersetzungs-Wirkstoffs liegt vorzugsweise zwischen 1 bis 100 μm.
Der Zersetzungswirkstoff wird aus der Gruppe ausgewählt, welche die vernetzten Polyvinylpyrrolidone, die modifizierten Amidone und die vernetzten Natron-Carboxymethylzellulosen umfasst, und das Bindemittel vorzugsweise aus der Gruppe, die Polyvinylpyrrolidon, Polyethylenglykole, Polymethacrylate und die Hydroxypropylmethylzellulosen umfasst.
Die Gesamtmasse der Umhüllung entspricht vorzugsweise einer Menge von 2 bis 20 Gew.-% bezüglich der Masse der sphäroidförmigen Partikel.
Die pharmazeutische multipartikuläre Darreichungsform, insbesondere die multipartikuläre Tablette gemäß der Erfindung wird aus den so erhaltenen Sphäroiden zubereitet.
Um dies zu tun, wendet man die dem Fachmann wohlbekannten Kompressionstechniken an.
Man stellt die Parameter des Kompressionsschrittes derart ein, dass die Härte der sich ergebenden Tabletten zwischen 30 und 70 N beträgt.
Beispiel 1
Dieses Beispiel betrifft Sphäroidkörper, die Natron-Diclofenac als aktive Substanz enthalten.
Es umfasst eine Untersuchung über den Einfluss des Reifungsschrittes auf die Geschwindigkeit der Freisetzung der aktiven Substanz aus diesen Sphäroidkörpern.
Als polymeren Grundstoff des thermoplastischen Materials wählt man ein Ethylzellulose-Polymer aus, dessen Erweichungstemperatur bei 130–133°C liegt (Temperatur des Glasübergangs).
Dieses Polymer ist in wässrigem Milieu nicht oder schlecht löslich; die Viskosität einer alkoholischen Lösung von 5% (m/m) des Polymers liegt zwischen 5 und 8 mPa bei 25°C. Es handelt sich um das unter der Bezeichnung EC N7NF durch die Firma Aqualon/Hercules vertriebene Produkt.
Als Weichmacher wird Diethylphtalat verwendet.
Im Folgenden werden die aktive Substanz, das Polymer und der Weichmacher mit folgenden Abkürzungen bezeichnet:

DFC: Natron-Diclofenac

EC N7NF: Ethylzellulose-Polymer

DEP: Diethylphtalat
Die hundertteilige Zusammensetzung der zur Zubereitung der Sphäroide bestimmten Mischung ist wie folgt:

DFC: 25 Gew.-%

EC N7NF: 65 Gew.-%

DEP: 10 Gew.-%
Um den Einfluss des Reifungsschritts auf die Kurve der Freisetzung der aktiven Substanz aus den durch Extrudieren der oben erörterten Mischung erhaltenen Sphäroiden zu untersuchen, wurden neun Proben dieser Mischung vorbereitet, die jeweils mit A1, A2, B1, B2, B3, B4, C1, C2, und C3 bezeichnet sind.
Die Proben A1 und A2 wurden vor dem Extrudieren bei Umgebungstemperatur während jeweils 4 Stunden bzw. 2 Tagen aufbewahrt.
Die Proben B1 bis B4 wurden einem Reifungsschritt bei 70°C in einem Wärmofen unterzogen, jeweils für 4 Stunden, 1 Tag, zwei Tage und drei Tage.
Die Proben C1 bis C3 wurden einem Reifungsschritt bei 40°C in einem Wärmofen unterzogen, jeweils für 1 Tag, zwei Tage und drei Tage.
Die neun Proben wurden sodann mithilfe eines Einschnecken-Extruders extrudiert und zugeschnitten, wobei die Extrusionsparameter waren:

– Temperatur im Extrusionsbereich: 130 bis 170°C
– Geschwindigkeit der Schnecke: zwischen 20 und 75 Umdrehungen/Minute
– im Extrusionsbereich herrschender Druck: 25 bis 130 bar
– Durchmesser der Extruderdüse: 1 mm

Der extrudierte Strang oder das extrudierte Profil wird mithilfe eines Schneidwerkzeugs zugeschnitten, das erfindungsgemäße Messer umfasst, wobei die Drehgeschwindigkeit des Schneidwerkzeugs derart geregelt wird, dass eine möglichst perfekte Heiß-Sphäroidformung erreicht wird; diese Geschwindigkeit beträgt insbesondere etwa 756 Umdrehungen/Minute.
Die Korngröße der erhaltenen Sphäroide liegt zwischen 1,2 bis 1,6 mm.
Unter Verwendung eines dem mit dem Namen „Apparat I" in der Amerikanischen Pharmakopöe (USP XXIII) und in der europäischen Pharmakopöe (3. Ausgabe) mit „Korbapparat" bezeichneten entsprechenden Zersetzungsmessgerätes, wobei die Gebrauchsbedingungen des Gerätes 1 Liter Puffer mit einem pH-Wert von 7,0 und 37°C pro Reaktor und eine Drehgeschwindigkeit von 100 Umdrehungen/Minute sind, wurden für die Sphäroide aus jeder der wie vorstehend beschrieben behandelten Proben A1 bis C3 die prozentualen Anteile der in vitro nach 0,5 Stunden, 1 Stunde, 1,5 Stunden, 2 Stunden, 3 Stunden, 4 Stunden, 5 Stunden, 6 Stunden, 7 Stunden und 8 Stunden freigesetzten aktiven Substanz bestimmt.
In der Tabelle I sind die aufgezeichneten Werte zusammen gefasst:
Tabelle I
In der Spalte H ist der Zeitpunkt der Messung durch die seit dem Anfang des Experiments verstrichene Zeit dargestellt.
Die Schlüsse, die aus den in dieser Tabelle zusammen gefassten Werten gezogen werden können, sind, dass die Reifungsbehandlung eine Modulation in der Weise mit sich bringt, dass die Kinetik der Auflösung der aktiven Substanz verlangsamt wird.
Beispiel 2
Dieses Beispiel illustriert die dem Reifungsschritt zu verdankende Stabilisierung der Kurve der Freisetzung oder Auflösung der aktiven Substanz aus den Sphäroiden, die unter Verwendung derselben Mischung wie im Beispiel 1 beschrieben erhalten wurden, d. h. wie folgt gebildet:

DFC: 25 Gew.-%

EC N7NF: 65 Gew.-%

DEP: 10 Gew.-%

wenn die gereifte Mischung vor dem Extrudieren gelagert wird.
Aus dieser Mischung werden drei Proben zubereitet, jeweils D1, D2 und D3.
Die Probe D1 wird vor dem Extrudieren während 4 Stunden bei Umgebungstemperatur ohne Reifungsschritt aufbewahrt.
Die Probe D2 wird einem Reifungsschritt von 2 Tagen bei 40°C unterzogen und dann extrudiert.
Die Probe D3 wird demselben Reifungsschritt wie die Probe D2 unterzogen, dann bei Umgebungstemperatur während 4 Tagen gelagert, und sodann extrudiert.
Die Merkmale der Extrusionsbehandlung sind diejenigen, die beim Beispiel 1 beschrieben wurden.
Die erhaltenen Sphäroide haben eine Korngröße zwischen 1,2 und 1,6 mm.
Unter Vorgehen wie beim Beispiel 1 wurden die prozentualen Anteile der in vitro nach 0,5 Stunden, 1 Stunde, 1,5 Stunden, 2 Stunden, 3 Stunden, 4 Stunden, 5 Stunden, 6 Stunden, 7 Stunden und 8 Stunden freigesetzten aktiven Substanz bestimmt.
In der Tabelle II sind die aufgezeichneten Werte zusammen gefasst:
Tabelle II
Die in der Tabelle II zusammengefassten Ergebnisse zeigen, dass die Kurven der Freisetzung der aktiven Substanz stabilisiert werden, wenn die Mischung, aus der die Sphäroide erhalten werden, vor dem Extrudieren einem Reifungsschritt unterzogen wurde, wodurch die Lagerung einer solchen Mischung vor dem Extrudieren ermöglicht wird.
Beispiel 3
Dieses Beispiel hat als Gegenstand eine multipartikuläre Tablette mit modifizierter Freisetzung, die Natron-Diclofenac als aktive Substanz enthält.
Im Hinblick auf den Extrusionsschritt bereitet man die folgende pulverige Mischung zu:

DFC 40 Gew.-%

EC N7NF 52 Gew.-%

DEP 8 Gew.-%

Farbstoff E 110 0,2 Gew.-%.
Diese pulverige Mischung wird mit einem Einschnecken-Extruder extrudiert.
Die Extrusionsparameter sind:

– Temperatur in der Knetzone und an der Düse: 130 bis 170°C
– Geschwindigkeit der Schnecke: 50 Umdrehungen/Minute
– in der Knetzone herrschender Druck. 25 bis 70 bar
– Durchmesser der Düsenöffnung: 1 mm

Die erhaltenen Sphäroide werden zum Zubereiten von multipartikulären Tabletten zu 100 mg DFC verwendet.
Man fährt zunächst mit dem Umhüllen der Sphäroide fort. Hierzu werden die Sphäroide in einer Turbine angeordnet.
Zunächst fügt man ihnen ein Bindemittel zu, das von einer alkoholischen Lösung des Polyvinylpyrrolidons gebildet ist, das von der Firma BASF unter der Bezeichnung PVP K30 vertrieben wird.
Auf die so behandelten Sphäroide bringt man einen Zersetzungswirkstoff auf, namentlich den von der Firma BASF unter der Marke KOLLIDON CLM vertriebenen. Man bereitet so drei Proben von Sphäroiden vor, auf welche man jeweils Dosen von 10, 15 und 20 Gew.-% des Zersetzungswirkstoffes in Bezug auf die Masse des Sphäroids aufträgt.
Aus den so gebildeten drei Sphäroid-Proben und aus einer Probe von nicht umhüllten Sphäroiden bereitet man multipartikuläre Tabletten durch Kompression in einer rotierenden Kompressionsmaschine zu, die unter der Marke SVIAC PR 6 von der Firma SVIAC verkauft wird, wobei man angefaste Pressstempel mit 10 mm Durchmesser verwendet.
Für die so erhaltenen Tabletten werden bestimmt:

– die mittlere Masse,
– die Dicke,
– die Härte,
– die Mürbheit,
– die Zeit der Zersetzung (unter Verwendung der Angaben in der europäischen Pharmakopöe 1997, 2.9.1).

Die so erhaltenen Werte sind in der Tabelle III zusammen gefasst, in der auch die theoretische Masse und die Menge an aktiver Materie pro Gramm Sphäroid oder Titer aufgeführt ist.
Tabelle III
Bei der Prüfung der in der Tabelle III zusammengefassten Ergebnisse erscheint es, dass die Zersetzungsgeschwindigkeit der Tablette mit dem Anteil des Zersetzungswirkstoffs der Umhüllung wächst.
Um die gewünschte Zersetzungsgeschwindigkeit zu erhalten, kann man einen Anteil des Zersetzungswirkstoffs von weniger als 20% verwenden.
Beispiel 4
Dieses Beispiel hat als Gegenstand eine multipartikuläre Tablette mit modifizierter Freisetzung, die Pseudo-Ephedrin als aktive Substanz enthält.
Folgende Mischung wird vorbereitet:

Pseudo-Ephedrin 40 Gew.-%

EC N7NF 52 Gew.-%

DEP 8 Gew.-%.
Aus dieser pulverigen Mischung werden unter Verwendung eines Einschnecken-Extruders Sphäroide hergestellt, wobei die Extrusionsparameter sind:

– Temperatur in der Extrusionszone und in der Düse: 130 bis 170°C
– Geschwindigkeit der Schnecke: 72 Umdrehungen/Minute
– In der Extrusionszone herrschender Druck. 40 bis 90 bar
– Durchmesser der Düsenöffnung: 1 mm

Die erhaltenen Sphäroide werden zum Zubereiten von multipartikulären Tabletten zu 240 mg Pseudo-Ephedrin verwendet.
Man fährt zunächst mit dem Umhüllen der Sphäroide fort. Hierzu werden die Sphäroide in einer Turbine angeordnet.
Zunächst fügt man ihnen ein Bindemittel zu, das von einer alkoholischen Lösung des Polyvinylpyrrolidons gebildet ist, das von der Firma BASF unter der Bezeichnung PVP K30 vertrieben wird.
Auf die so behandelten Sphäroide bringt man einen Zersetzungswirkstoff auf, namentlich den von der Firma BASF unter der Marke KOLLIDION CLM vertriebenen. Man bereitet so vier Proben von Sphäroiden vor, auf welche man jeweils Dosen von 5, 10, 15 und 20 Gew.-% des Zersetzungswirkstoffes in Bezug auf die Masse des Sphäroids aufträgt.
Aus den so gebildeten vier Sphäroid-Proben und aus einer Probe von nicht umhüllten Sphäroiden bereitet man multipartikuläre Tabletten durch Kompression in einer rotierenden Kompressionsmaschine zu, die unter der Marke SVIAC PR 6 von der Firma SVIAC verkauft wird, wobei man angefaste Pressstempel mit 14 mm Durchmesser verwendet.
Für die so erhaltenen Tabletten werden bestimmt:

Die so erhaltenen Werte sind in der Tabelle IV zusammen gefasst, in der auch die theoretische Masse und die Menge an aktiver Materie pro Gramm Sphäroid oder Titer aufgeführt ist.
Tabelle IV
Bei der Prüfung der in der Tabelle IV zusammengefassten Ergebnisse erscheint es, dass die Zersetzungsgeschwindigkeit der Tablette mit dem Anteil des Zersetzungswirkstoffs der Umhüllung wächst, außer für die Probe mit 15 Gew.-% des Zersetzungswirkstoffs, die hinsichtlich der Härte schwächer ist.
Um die gewünschte Zersetzungsgeschwindigkeit zu erhalten, kann man einen Anteil des Zersetzungswirkstoffs in der Größenordnung von 10% verwenden.
Beispiel 5
Dieses Beispiel hat als Gegenstand eine multipartikuläre Tablette mit modifizierter Freisetzung, die Natron-Diclofenac als aktive Substanz enthält.
Vor dem Extrusionsschritt bereitet man die folgende pulverige Mischung zu:

DFC 40 Gew.-%

EC N7NF 52 Gew.-%

DEP 8 Gew.-%
Diese pulverige Mischung wird mit einem halbindustriellen Einschnecken-Extruder extrudiert.
Die Extrusionsparameter sind:

– Temperatur der Knetzone und der Düse: 130 bis 170°C
– Geschwindigkeit der Schnecke: 50 Umdrehungen/Minute
– In der Knetzone herrschender Druck. 150 bis 190 bar
– Drehgeschwindigkeit des Schneidwerkzeugs: 7000 bis 8000 Umdrehungen/Minute
– Durchmesser der Düsenöffnung: 1 mm

Die erhaltenen Sphäroide werden zum Zubereiten von multipartikulären Tabletten zu 100 mg DFC verwendet.
Man fährt zunächst mit dem Umhüllen der Sphäroide fort. Hierzu werden die Sphäroide in einer Turbine angeordnet.
Zunächst fügt man ihnen ein Bindemittel zu, das von einer alkoholischen Lösung des Polyvinylpyrrolidons gebildet ist, das von der Firma BASF unter der Bezeichnung PVP K30 vertrieben wird.
Auf die so behandelten Sphäroide bringt man einen Zersetzungswirkstoff auf, namentlich den von der Firma BASF unter der Marke KOLLIDON CLM vertriebenen, in einem Gewichtsanteil von 10% des Zersetzungswirkstoffs in Bezug auf die Masse des Sphäroids.
Aus den so gebildeten Sphäroiden bereitet man multipartikuläre Tabletten durch Kompression in einer rotierenden Kompressionsmaschine zu, die unter der Marke SVIAC PR 6 von der Firma SVIAC verkauft wird, wobei man flache Pressstempel mit 10 mm Durchmesser verwendet.
Für die so erhaltenen Tabletten werden die in der Tabelle V berichteten Werte bestimmt:
Tabelle V
Diese Tabletten wurden einer pharmakokinetischen Untersuchung am gesunden Menschen (6 Versuchspersonen) zugeführt.
Die Ergebnisse der am gesunden Menschen nach Einnahme einer multipartikulären DFC-Tablette mit 100 mg aktiver Substanz beobachteten pharmakokinetischen Hauptparameter, namentlich:

– t_max, was die maximale Zeitdauer, ausgedrückt in Stunden, bedeutet, zu deren Ende die Serumkonzentration des aktiven Wirkstoffs ein Maximum erreicht,
– C_max (μg/l), was den Wert der Maximalkonzentration des aktiven Wirkstoffs zum Zeitpunkt t_max angibt; diese Konzentration wird in μg des aktiven Wirkstoffs pro Liter Serum angegeben,
– der AUC 0–12 Stunden (μg h/l), der die Fläche unter der Kurve der Serumkonzentrationen des aktiven Wirkstoffs abhängig von der Zeit bis zur letzten quantifizierten Probenentnahme angibt, d. h. 12 Stunden,

Tabelle VI
Die Untersuchung der in der Tabelle VI zusammengefassten Ergebnisse erlaubt es zu bestätigen, dass die Zersetzung der Tablette, gefolgt von der Auflösung und der Absorption des in den Sphäroiden enthaltenen Natron-Diclofenac sich wohl im oberen Abschnitt des Verdauungstraktes der erwachsenen gesunden Versuchsperson vollzieht. Die geringe Variabilität zwischen den Versuchspersonen demonstriert die gute Qualität der Darreichung von DFC gemäß der Erfindung.

Claims

Verfahren zum Herstellen von Partikeln, insbesondere von Sphäroiden von konstantem. zwischen 0,5 und 2 mm liegendem Durchmesser, die eine aktive Substanz enthalten und eine gesteuerte und vorbestimmte Kurve der Freisetzung der aktiven Substanz aufweisen, welches Verfahren nacheinander umfasst: – einen Schritt der Auswahl einer aktiven Substanz und eines thermoplastischen Materials, das mindestens ein Bindemittel polymerer Natur und mindestens einen Weichmacher-Wirkstoff enthält, – einen Schritt des Mischens der aktiven Substanz und des thermoplastischen Materials, – einen Schritt des lösemittelfreien Extrudierens der Mischung bei gesteuerter Temperatur, der mindestens einen extrudierten Strang oder ein extrudiertes Profil liefert, – einen Schritt des Abschneidens des Profils in elementare Partikel, gekennzeichnet durch die Tatsache, dass es einen Schritt des Reifens der Mischung aus der aktiven Substanz und des thermoplastischen Materials vor dem Extrudieren bei einer Temperatur und während einer Zeitdauer umfasst, die abhängig von der Kurve der Freisetzung des jeweiligen aktiven Wirkstoffs ausgewählt werden. und die jeweils zwischen etwa 20 und 70°C und zwischen 30 Minuten und 150 Stunden liegen, dank dessen es möglich wird, einerseits die Mischung aus aktiver Substanz und thermoplastischem Material bis zu 7 Tage vor der Extrusion zu lagern und andererseits für eine gegebene Kurve der Freisetzung eine erhöhte Menge an aktiver Substanz ohne Vergrößerung des Volumens der Tablette zu schaffen.
Anlage zum Herstellen von sphäroidförmigen Körpern, die das Ergebnis des Abschneidens des Strangs oder des Profils sind, die durch Extrusion bei Wärme ohne Lösemittel der Mischung einer aktiven Substanz und eines thermoplastischen Materials erhalten werden, und der Umhüllung der sich aus dem Abschneiden ergebenden Partikel durch eine Beschichtung, die mindestens einen Zersetzungswirkstoff umfasst und auch ein Bindemittel und ggf. eine aktive Substanz enthalten kann, wobei besagte Anlage dadurch gekennzeichnet ist, dass sie von einem Extruder gebildet ist, der am Ausgang der Extrusionsdüse ein Werkzeug zum Schneiden des Strangs oder Profils umfasst, welches mit Messern ausgestattet ist, die die sich aus den 1 und 2 ergebende Form aufweisen.