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TECHNISCHES GEBIET
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Die vorliegende Erfindung betrifft
ein Verfahren zur Herstellung physikochemisch stabiler Arzneimittel.
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TECHNISCHER HINTERGRUND
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Für
eine Vielzahl von Krankheiten stehen nützliche Arzneimittel zur Verfügung, wobei
gewisse Arzneimittel aber aufgrund ihrer inhärenten Instabilität das Problem
darstellen, dass sie sich während
der Lagerung zersetzen, was zur Verfärbung der Zubereitung oder
zur Aggregation der Granula durch Absorption der Umgebungsfeuchtigkeit
führt.
Solche beanstandenswerte Vorfälle
sind häufig
mit Hitze, Feuchtigkeit, Wasser, Licht, Säuren, Basen und/oder Luft assoziiert.
Es wird allgemein angenommen, dass diese Faktoren in empfindlicher
Weise bei den oben genannten unerwünschten Wirkungen beteiligt
sind.
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Der konventionelle und übliche Ansatz
zur Stabilisierung von Arzneimitteln oder Zubereitungen umfasst
das Identifizieren der beteiligten Instabilitätsfaktoren und das Beseitigen
jedes einzelnen dieser Faktoren. Für sublimierbare Arzneimittel
wird ein Verfahren verwendet, das den Zusatz eines Metallsalzes
umfasst (Deutsches Patent 1034327, Japanisches Patent Nr. 49-11219),
oder ein Verfahren, bei dem die Arzneimittel amorph gemacht werden
(Japanische Patentanmeldung Kokai S58-154547 und Japanische Patentanmeldung S58-154548).
Für in
Gegenwart von Wasser hydrolisierbare Arzneimittel wird ein Verfahren
verwendet, das die Zugabe von Aluminiumsilicat und hydrolisierter
Stärke
und anschließender
Granulationsdehydration (Japanisches Patent Kokai S60-89479) oder
ein konventionelles Beschichtungsverfahren unter Verwendung eines synthetischen
oder natürlichen
filmbildenden Polymers oder einer wachsartigen Substanz umfasst.
Für Whiskers
bildende Arzneimittel wird ein Verfahren verwendet, das die Zugabe
von Kohlenstoff, Kieselsäureanhydrid (Siliciumdioxid)
und/oder Montmorillonit (Japanische Patentveröffentlichung Nr. 56-37970), ein Verfahren,
in dem ein Antisäuremittel
zugegeben wird (Japanische Patentveröffentlichung Nr. 2-85214) oder
ein Verfahren, bei dem Granula, die ein Arzneimittel enthalten,
das leicht Whiskers bildet und Granula, die andere Sub stanzen enthalten,
unabhängig
von einander vorgesehen sind (Japanische Patentveröffentlichung
Nr. 4-5234), umfasst. Zur Vermeidung der Adhäsion zwischen den Granula oder
der Auflösung
von Darreichungsformen, die mit hygroskopischem Verhalten oder mit
dem Zerfließen
des Arzneimittels durch Feuchtigkeit assoziiert sind, sind unter
anderem ein Cyclodextrin-Clathrat-Verfahren (Japanische Patentanmeldung
Kokai S56-133236), ein Verfahren, bei dem eine organische Säure verwendet
wird (Yakuzaigaku (Phamaceutical Science) 47, Nr. 2, S. 87, 1987),
und ein Verfahren, das die Verwendung eines Arzneimittelträgers umfasst,
der eine hohe Wasseraufnahmefähigkeit
hat (The Proceedings of the 105 Congress of Pharmaceutical Society
of Japan, S. 74), bekannt.
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Es ist jedoch häufig zeitaufwendig, die einzelnen
beteiligten Instabilitäts-Faktoren
ausfindig zu machen und zu beseitigen. Überdies sind viele der bisherigen
Lösungsvorschläge in der
praktischen Anwendung, den Kosten, der Herstellungseffizienz, den
erforderlichen Anwendungsbedingungen und der Qualität unbefriedigend.
Daher sind die herkömmlichen
Mittel der Abhilfe für
die kommerzielle Anwendung nicht voll befriedigend.
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Inzwischen findet ein Mehrschneckenextruder
oder ein Schnecken-Knet-Extruder breite Verwendung in der Nahrungsmittel-
und Kunststoff-Industrie und dort hauptsächlich zur Verarbeitung von
Nahrungsmitteln (Cerealien, Proteine, Fleisch, Fisch etc.).
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An Techniken, bei denen ein Mehrschneckenextruder
auf pharmazeutischem Gebiet verwendet wird, sind ein Verfahren zur
Herstellung fester pharmazeutischer Zubereitungen (Japanische Patentanmeldung
Kokai S62-242630), ein Verfahren zur Herstellung fester Dispersionen
(PCT WO92/18106), ein Verfahren zur Herstellung einer Wachsmatrix
(PCT WO94/08568) und das in der japanischen Patentanmeldung Kokai H5-194197
offenbarte Verfahren bekannt. Diese Techniken sind für zweckmäßige und
kommerziell profitable Herstellung von Zubereitungen zur Verbesserung
der Bioverfügbarkeit
und/oder der kontrollierten Freisetzung nützlich und nicht direkt als
Technologie zur Stabilisierung von Arzneimittelsubstanzen relevant.
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Aus der WO 92/18106 ist ein Verfahren
zur Herstellung einer festen Dispersion bekannt, worin ein Doppelschneckenextruder
verwendet wird. Es können
weder Verfahren zur Aufrechterhaltung der Arzneimittelstabilität in einer
pharmazeutischen Verbindung noch spezielle Gewichtsverhältnisse
der verschiedenen enthaltenen Zusatzstoffe und Arzneimittel hergeleitet
werden.
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Die WO 94/23593 betrifft Zusammensetzungen
in Kapseln, wodurch glasartige Matrizen auf Kohlenhydratbasis, die
in dem glasartigen Stadium bei Umgebungstemperatur stabil sind,
unter Verwendung von wässrigen
Weichmachern durch Schmelzextrusion hergestellt werden können. Das
Dokument bezieht sich auf ein Verfahren zur Stabilisierung eines
Arzneimittels durch Zusatz von Malzdextrin und anderen Materialien,
die in einem Extruder geschmolzen werden, d.h. auf ein völlig anderes
Verfahren.
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OFFENBARUNG DER ERFINDUNG
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Es wäre von großem wirtschaftlichen Vorteil,
wenn Arzneimittel und Zubereitungen in einem Arbeitsgang gegen eine
Vielzahl von Faktoren, die die Stabilität von solchen Arzneimitteln
und Zubereitungen beeinflussen, stabilisiert werden könnten.
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Deshalb ist es primäre Aufgabe
der vorliegenden Erfindung, eine Technologie bereitzustellen, bei
der Arzneimittel und Zubereitungen sowohl physikalisch als auch
chemisch in einer praktisch einfachen, wirtschaftlichen und schnellen
Weise stabilisiert werden können.
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Diese Aufgabe wird durch die Merkmale
des Anspruchs 1 gelöst.
Bevorzugte Ausführungen
können aus
den abhängigen
Unteransprüchen
hergeleitet werden.
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Bei der Erforschung des vielfältigen Potentials
eines Mehrschneckenextruders (nachfolgend kurz als "Extruder" bezeichnet) auf
pharmazeutischem Gebiet haben die Erfinder zufällig eine Möglichkeit zur Herstellung pharmazeutischer
Produkte entdeckt, die das oben erwähnte Ziel erfüllt und
haben letztendlich die vorliegende Erfindung entwickelt.
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Der Extruder besteht im wesentlichen
aus einem hohlen zylindrischen Element, das als (Extrudier)Trommel
bezeichnet wird, einer Düse,
die einen Auslass bildet, und einer Schneckenvorrichtung. Die (Extrudier)Trommel
besteht allgemein aus einer Vielzahl von Trommelabschnitten und
eine oder mehrere Schnecken erstrecken sich durch die Trommel. Die
Schnecken sind in verschiedenen Typen wie als trapezförmige Schnecke,
trapezförmige
Schneideschnecke, trapezförmige
reverse Schneideschnecke, Kugelschnecke, Knetpaddel (Knetscheibe)
etc. verfügbar
und diese Typen können
in wahlweise Kombination verwendet werden. Die in den Extruder eingefüllte Füllmenge
wird durch die Schnecken zur Vorwärtsbewegung innerhalb der Trommel
veranlasst, wobei sie im Verlauf der Vorwärtsbewegung geknetet und anderweitig
verarbeitet wird, und wird schließlich durch die Öffnung der
Düse entladen.
Gewöhnlich
kann die Temperatur jedes Trommelbereichs und jeder Düse unabhängig kontrolliert
werden. Der Extruder ist eine Maschine, in der eine Vielzahl von
Schnecken zusammenarbeiten oder miteinander interferieren, um physikalisch
einen hohen Energieausstoß zu
erzeugen, mit dem die Ladung verarbeitet wird.
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In der Praxis der vorliegenden Erfindung
kann jeder Extruder, der die grundlegenden Funktionen des Transports,
Mischens, Zerkleinerns und Erhitzens einer wasser- oder ölreichen
Ladung besitzt, wie sie vorwiegend auf dem Nahrungs- und Kunststoffsektor
verwendet wird, so wie er ist verwendet werden. Unter der Voraussetzung,
dass der Extruder mit zwei oder mehreren Schnecken ausgestattet
ist, kann die erfindungsgemäße pharmazeutische
Zusammensetzung erfolgreich hergestellt werden.
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Der Extruder ist in verschiedenen
Typen erhältlich,
wie als nicht ineinandergreifender, als gegen- und gleichsinnig
rotierender Extruder, als vollständig
oder teilweise ineinandergreifender, gegen- oder gleichsinnig-rotierender
Extruder etc. In der erfindungsgemäßen Ausführung ist die Verwendung eines
vollständig
ineinandergreifenden, gleichsinnig rotierenden Extruders bevorzugt
und besonders bevorzugt ist ein vollständig ineinander greifender,
gleichsinnig rotierender Extruder, der mit einem axial angebrachten
Knetpaddel (Knetscheibe) ausgestattet ist.
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Den Erfindern sollte das Verdienst
gebühren,
die ersten gewesen zu sein, denen je die physikochemische Stabilisierung
von Arzneimitteln und Zubereitungen mit Hilfe eines Extruders erfolgreich
gelungen ist.
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Die vorliegende Erfindung wird nun
im Einzelnen beschrieben.
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Die vorliegende Erfindung betrifft
ein Verfahren zur Stabilisierung eines Arzneimittels in einer pharmazeutischen
Zusammensetzung gekennzeichnet durch die Verwendung von 1 Gew.-Teil
eines physiologisch inerten pulverförmigen Zusatzstoffes, 0,001–1 Gew.-Teile
eines makromolekularen Zusatzstoffes pro Gew.-Teil des inerten pulverförmigen Zusatzstoffes,
und 0,0001 bis 10mal (nach Gewicht) der kombinierten Menge des inerten
pulverförmigen
Zusatzstoffes und des makromolekularen Zusatzstoffes von mindestens
einem aus den folgenden Gruppen ausgewählten Arzneimittel als wesentlichem
Bestandteil und deren en-bloc-Verarbeitung mit Hilfe eines Mehrschneckenextruders
bei einer Temperatur von 30°C.
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Arzneimittelgruppen
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(1) sublimierbare Arzneimittel, (2)
flüchtige
Arzneimittel, (3) in Gegenwart von Wasser hydrolisierbare Arzneimittel,
(4) zur Whiskers-Bildung neigende Arzneimittel und (5) hygroskopische
oder zerfließende
Arzneimittel.
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Durch umsichtige Verarbeitung eines
Arzneimittels mit einem Extruder zur Bereitstellung einer pharmazeutischen
Zusammensetzung der obigen Formulierung können sowohl das Arzneimittel
als auch die Zubereitung physikochemisch stabilisiert werden.
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Diese en-bloc-Verarbeitung im Extruder
muss nicht notwendigerweise über
die gesamte Länge
der Trommelvorrichtung und der Düse
erfolgen. Falls die en-bloc-Verarbeitung
in einem gewissen Trommelabschnitt und stromabwärts davon erzielt wird, kann
die erfindungsgemäße Zusammensetzung
erfolgreich bereitgestellt werden.
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Der Begriff "en-bloc-Verarbeitung" wird in dieser Beschreibung durchweg
in der Bedeutung verwendet, dass die gesamte Füllmenge den mittels Extruder
vollzogenen Verarbeitungsschritten wie Scheren, Mischen, Kneten,
Kompression, Extrusion etc. unterworfen wird.
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Die en-bloc-Verarbeitung im Extruder
der gesamten Füllmenge
kann durch mehrere alternative Verfahren erreicht werden, nämlich (1)
durch das Verfahren, bei dem alle Komponenten der Füllmenge
zuvor gemischt und/oder geknetet und in die Haupteinfüllöffnung des
Extruders eingefüllt
werden, (2) "mehrere
Komponenten der Füllmenge", die zuvor gemischt
und/oder geknetet wurden und durch die Haupteinfüllöffnung eingefüllt werden
und "der Rest der
Füllmenge" durch die Nebeneinfüllöffnung eingefüllt wird,
und (3) das Verfahren, bei dem "eine
Komponente der Füllmenge" durch die Haupteinfüllöffnung in
den Extruder eingefüllt
und "der Rest der
Füllmenge" durch die Nebeneinfüllöffnung eingefüllt wird.
In Abhängigkeit
von der Art des Arzneimittels wird das Verfahren (1) als das zweckmäßigste angesehen.
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Wie hier verwendet bedeutet der Begriff "Haupteinfüllöffnung" den wesentlichsten
Einlass, durch den die Verarbeitungsmenge in die Trommelvorrichtung
eingefüllt
wird, und der Begriff "Nebeneinfüllöffnung" bedeutet eine andere
als die Haupteinfüllöffnung zum
zusätzlichen
Einfüllen
von beispielsweise Wasser und Zusatzstoffen.
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In Verfahren (1) können gegebenenfalls,
falls nötig,
andere Materialien durch die Nebeneinfüllöffnung zugeführt werden.
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In Verfahren (2) können zum
Beispiel das Arzneimittel und der physiologisch inerte pulverförmige Zusatzstoff
die sogenannten "mehreren
Komponenten der Füllmenge" darstellen, während der
makromolekulare Zusatzstoff den "Rest
der Füllmenge" darstellen kann.
Oder es können
zum Beispiel der physiologisch inerte pulverförmige Zusatzstoff und der makromolekulare
Zusatzstoff die "mehreren
Komponenten der Füllmenge" darstellen, während das
Arzneimittel den "Rest
der Füllmenge" darstellt. Unter
den bevorzugten "mehreren Komponenten
der Füllmenge" befindet sich der physiologisch
inerte pulverförmige
Zusatzstoff. Der "Rest
der Füllmenge" kann entweder einzeln
oder als Mischung in jeder gewünschten
Kombination durch eine Vielzahl von Nebeneinfüllöffnungen eingebracht werden.
Es ist auch möglich,
eine oder mehrere der "mehreren
Komponenten der Füllmenge" in den "Rest der Füllmenge" einzuschließen und
weiter durch die Nebeneinfüllöffnung(en)
einzubringen.
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In Verfahren (3) kann "eine Komponente der
Füllmenge" jedes Material außer einem
flüssigen
sein, aber bevorzugt ist es hauptsächlich der physiologisch inerte
pulverförmige
Zusatzstoff. Der "Rest
der Füllmenge" kann durch eine
Nebeneinfüllöffnung oder
entweder einzeln oder als Mischung durch eine Vielzahl von Einfüllöffnungen
eingebracht werden.
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Erfindungsgemäß kann das Mischen und Kneten
manuell oder mechanisch unter Verwendung eines Knetmischers, eines
Doppelschalenmischers, eines Doppelkegelmischers, eines Würfelmischers,
eines Bandmischers oder dergleichen erfolgen.
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Die Zufuhr der Füllmenge in die Trommelvorrichtung
kann entweder manuell oder mit Hilfe der Einfüllvorrichtung, mit der der
Extruder gewöhnlich
ausgestattet ist, durchgeführt
werden, und jede Vorrichtung, die in der Lage ist, die Füllmenge
in einem konstanten Ausmaß einzubringen,
kann ohne besondere Beschränkung
verwendet werden. Solche Vorrichtungen beinhalten eine Schneckeneinfüllvorrichtung,
eine Tafeleinfüllvorrichtung,
eine Aufschlämmeinfüllvorrichtung,
eine Druckeinfüllvorrichtung,
eine quantitative Förderbandeinfüllvorrichtung,
eine elektromagnetische Einfüllvorrichtung
usw.
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Der Anteil des makromolekularen Zusatzstoffes
hängt von
den anderen Ausgangsmaterialien, dem Herstellungsverfahren, dem
Extrudertyp und -modell etc. ab, liegt aber im Bereich von 0,00–1 bis 1
Gew.-Teil pro Gew.-Teil des physiologisch inerten pulverförmigen Zusatzstoffes.
Der bevorzugte Bereich ist 0,005–0,9 Gew.-Teile und der am meisten bevorzugte
Bereich ist 0,01–0,6
Gew.-Teile.
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Der Anteil des Arzneimittels an der
Füllmenge
liegt im Bereich von 0,0001–10
mal (nach Gewicht) der kombinierten Menge des physiologisch inerten
pulverförmigen
Zusatzstoffes und des makromolekularen Zusatzstoffes. Der bevorzugte
Anteil ist 0,001–5
mal (nach Gewicht) und der am meisten bevorzugte Bereich ist von
0,01– 1
mal (nach Gewicht). Falls er unter 0,0001 mal liegt, könnte evt.
kein praktisch nützliches
Ergebnis erhalten werden. Falls der Anteil bei mehr als 10mal liegt,
werden Fälle
auftreten, bei denen die erfindungsgemäße Zusammensetzung nicht hergestellt
werden kann.
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Der physiologisch inerte pulverförmige Zusatzstoff
ist jede Substanz, die gewöhnlich
in Pulverform als Hilfsstoff in der pharmazeutischen Praxis verwendet
und die im Verlauf der Extrudierverarbeitung nicht in erheblichem
Ausmaß abgebaut
wird. So können
Lactose, Maltose, Fructose, Glucose, Xylose, kristalline Cellulose,
niedrigsubstituierte Hydroxypropylcellulose, Calciumhydrogenphosphat,
Mannit, Xylit, Sorbit, granulierter Zucker, getrocknetes Aluminiumhydroxidgel,
synthetisches Aluminiumsilicat, präzipitiertes Calciumcarbonat, Natriumhydrogencarbonat,
Talkum, Dextrin, Cyclodextrin, wasserarme Kieselsäure, wasserhaltiges
Siliciumdioxid, Croscarmellose-Natrium, Carmellose-Calcium, Kaolin,
Carboxymethylstärke-Natrium,
synthetisches Hydrotalcit und Magnesiummetasilicataluminat erwähnt werden.
Weiterhin können
auch sogar Stärken,
die in Abhängigkeit
von den Extruderparametereinstellungen leicht altern, wie Maisstärke, Kartoffelstärke, Weizenmehl, Reismehl
und Tapiokastärke
als physiologisch inerten pulverförmiger Zusatzstoff verwendet
werden, allerdings nur, falls Parametereinstellungen gewählt werden,
die keinen solchen Abbau verursachen.
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Mindestens eine Art des physiologisch
inerten pulverförmigen
Zusatzstoffes wird verwendet. Und sogar wenn zwei oder mehrere verschiedene
Arten verwendet werden, kann die erfindungsgemäße Zusammensetzung erfolgreich
hergestellt werden.
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Der zuvor erwähnte makromolekulare Zusatzstoff
beinhaltet Polyvinylalkohol, Polyvinylpyrrolidon, Polyvinylacetaldiethylaminoacetat,
Carboxyvinylpolymere, Poly natriumacrylat, Methacrylsäurecopolymere,
Aminoalkylmethacrylatcopolymere, Methylcellulose, Hydroxyethylcellulose,
Hydroxypropylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose, Carboxymethylcellulosenatrium,
Tragant, Gelatine, Alginat, Pullulan, Gummi arabicum-Pulver, Agar,
Xanthan, chemisch modifizierte Stärken, die von verschiedenen
Stärken
abstammen, die aus pflanzlichen Quellen wie Mais, Kartoffel, Reis,
Weizen, Tapioka, Pfeilwurz isoliert wurden, z. B. hitzebehandelte
Stärke,
oxidierte Stärke,
säurebehandelte
Stärke,
enzymbehandelte Stärke,
glutinierte Stärke,
Stearinsäure,
Laurinsäure,
Myristinsäure,
Pentadecanonsäure,
Palmitinsäure,
Margarinsäure,
Arachinsäure,
Behensäure,
Lignocerinsäure,
Cerotinsäure,
Stearylalkohol, Cetanol, Pentadecanol, Hexadecanol, Heptadecanol,
Eicosanol, Polyethylenglycol 4000, Polyethylenglycol 6000, Polyethylenglycol
20000, Carnaubawachs, Kakaobutter, Rindertalg, Schweineschmalz,
Paraffin, Bienenwachs, mikrokristallines Wachs, hydriertes Castor-Öl, Saccharose-Fettsäureester,
Polyoxypropylenglycol, Glycerinmonostearat, Sorbitanmonostearat,
Sorbitanmonopalmitat, Natriumlaurylsulfat und Lauromacrogol.
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Mindestens eine Art der oben erwähnten makromolekularen
Zusatzstoffe kann verwendet und die erfindungsgemäße Zusammensetzung
kann auch genauso gut bei Verwendung von zwei oder mehreren verschiedenen
Arten erfolgreich erhalten werden.
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Im Zusammenhang mit der vorliegenden
Erfindung sind Arzneimittel, die physikochemisch stabilisiert werden
können,
sublimierbare Arzneimittel, flüchtige
Arzneimittel, in Gegenwart von Wasser hydrolysierbare Arzneimittel,
Arzneimittel, die Whiskers bilden und Arzneimittel, die hygroskopisch
oder zerfließend
sind.
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Die Gruppe der sublimierbaren Arzneimittel
beinhaltet, ist aber nicht darauf beschränkt, 1,4-Dimethylisopropylazulen-3-sulfonat
(nachfolgend als GASN abgekürzt),
L-Menthol, Paraform, Trimethadion, Kampfer und Naphthalin. Die Gruppe
der flüchtigen
Arzneimittel beinhaltet, ist aber nicht darauf beschränkt, ätherische Öle, die
in aromatischen Roharzneimitteln enthalten sind, wie Zimtalkohol,
Anethol, Eugenol, etc. und aus Roharzneimitteln extrahierte Geschmacksstoffe
wie Zimtöl, Eukalyptusöl, Zitronenöl, Fenchelöl, Nelkenöl und Pfefferminzöl. Die Gruppe
der in Gegenwart von Wasser hydrolisierbaren Arzneimittel beinhaltet,
ist aber nicht darauf beschränkt,
Aspirin, Pipethanathydrochlorid, L-Ethylcysteinhydrochlorid, Pyridostigminbromid,
Calciumpantothenat, Mepitiostan, Natriumpentobarbital und Trichlorisocyanursäure. Die
Gruppe der Arzneimittel, die Whiskers (barthaarförmige Kristalle, die besonders
dann wachsen, wenn Arzneimittel in versiegelten Behältern gelagert
werden) bilden, beinhaltet, ist aber nicht darauf beschränkt, Ethenzamid,
Koffein, Acetaminophen, Bromvalerylharnstoff und Clofedanolhydrochlorid.
Die Gruppe der hygroskopischen oder zerfließenden Arzneimittel beinhaltet,
ist aber nicht darauf beschränkt,
Natriumvalproat, Cyanocobalamin, Diethylcarbamazincitrat, Isosorbid,
Diclofenac-Natrium, Betahistinmesylat, Carproniumchlorid, Tolazolinhydrochlorid,
Reserpilinsäuredimethylaminoethylesterdihydrochlorid,
Carbachol, Cholintheophyllinat, Cholinsalicylat, Citicolin, Hexamethoniumbromid,
Chlorophyllin-Natrium-Kupfer-Salz,
Panthenol, Dexamethasonphosphatdinatriumsalz, Pflanzenextrakte (Querci
folium [Eichenblätter]-Extrakt,
Mallotus [Kamala]-Rinden-Extrakt, Equisetum arvense [Ackerschachtelhalm]-Extrakt
etc.), Procainamidhydrochlorid, L-Prolin und Calciumchlorid.
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Mindestens eines der oben erwähnten Arzneimittel
kann verwendet werden. Das erfindungsgemäße Verfahren kann durch Zusatz
oder Einschluss eines Lösungsmittels
in Abhängigkeit
vom Typ des Arzneimittels verwendet werden. Es gibt Fälle, in
denen die Verwendung eines Lösungsmittels
zu besseren Ergebnissen führt.
Durch Verwendung eines Lösungsmittels
können
die Knet- und Schervorgänge
innerhalb der Trommel verbessert und verstärkt werden, so dass die physikochemische
Stabilität
des Arzneimittels und der Zubereitung erhöht wird. Auch die Effizienz
der Verarbeitung kann verbessert werden. Es ist bevorzugt, Wasser
oder ein organisches Lösungsmittel
zu verwenden, wenn das Arzneimittel zum Beispiel nicht dazu neigt,
hydrolisiert zu werden und weder hygroskopisch noch zerfließend ist.
Auf der anderen Seite ist es vorzuziehen, die Verwendung von Wasser
oder irgendeinem organischen Lösungsmittel
zu vermeiden, wenn das Arzneimittel dazu neigt, hydrolisiert zu
werden oder hygroskopisch oder zerfließend ist und statt dessen einen
Weichmacher und/oder ein Verflüssigungsmittel
zu verwenden.
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Der Begriff "Lösungsmittel" wird hier entweder
in der Bedeutung von Wasser oder einem organischen Lösungsmittel
oder einer Mischung davon verwendet. Wasser beinhaltet in diesem
Zusammenhang nicht nur reines Wasser, sondern auch physiologische
Kochsalzlösung,
isotonisches Wasser, neutrale, saure und basische Pufferlösungen und
wässriges
Ammoniak, um nur einige zu nennen. Das organische Lösungsmittel
beinhaltet verschiedene Alkohole wie Methylalkohol, Ethanol, Propylalkohol,
Isopropylalkohol, Butylalkohol, Isobutylalkohol, sec-Butylalkohol,
tert-Butylalkohol, etc., halogenierte Kohlenwasserstoffe wie Chloroform,
Methylenchlorid, Trichlorethan etc., Kohlenwasserstoffe wie Hexan,
Benzol, Toluol, etc., Ether und Ketone, neben anderen Lösungsmitteln.
Von diesen Lösungsmitteln
ist Ethanol bevorzugt, wenn Auswirkungen auf die menschliche Physiologie
zu berücksichtigen
sind. Das Mischlösungsmittel
beinhaltet verschiedene Kombinationen von Wasser mit den typischen,
oben erwähnten
organischen Lösungsmitteln.
Mit jedem dieser Lösungsmittel
kann die erfindungsgemäße Zusammensetzung
hergestellt werden.
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Es sollte verstanden werden, dass
wenn ein Lösungsmittel
in der Praxis der vorliegenden Erfindung verwendet wird, die Verwendung
von Wasser zur Herstellung der nach dem erfindungsgemäßen Verfahren
erhältlichen
Zusammensetzung im kommerziellen Maßstab ausreichend ist. Daher
ist, um es grundlegend zu formulieren, die Verwendung eines organischen
Lösungsmittel
unnötig.
Dies ist eines der Hauptmerkmale der vorliegenden Erfindung.
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Obwohl es von den anderen verwendeten
Materialien, der Herstellungsweise, dem Typ und Modell des Extruders
etc. abhängt,
kann das oben erwähnte
Lösungsmittel
in einem Anteil von 1–80%
(w/w) bezogen auf die Gesamtfestsubstanz der Füllmenge zugegeben werden. Der
bevorzugte Anteil ist 3–60%
(w/w) und das noch bessere Verhältnis
ist 5–40%
(w/w). Wenn der Anteil des Lösungsmittels
geringer als 1% (w/w) ist, kann möglicherweise der Vorteil der
Verwendung eines Lösungsmittels
nicht mehr realisiert werden. Auf der anderen Seite kann die Konsistenz
des Extrudats für
eine einfache Durchführung
der folgenden Arbeitsschritte zu weich sein, wenn der Anteil größer als
60% (w/w) ist.
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Wenn nötig können in der pharmazeutischen
Industrie üblicherweise
verwendete Weichmacher und Verflüssigungsmittel
in einem geeigneten Anteil eingeschlossen werden. Solche Weichmacher
und Verflüssigungsmittel
helfen den unnötig
hohen Reibungswiderstand innerhalb der Trommel herabzusetzen, um
eine problemlose Verarbeitung zu gewährleisten. Diese Mittel sind
in den Fällen
nützlich,
in denen ein Lösungsmittel nicht
verwendet wird oder nicht verwendet werden kann.
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Der maximal zu tolerierende Anteil
eines solchen Weichmachers und/oder Verflüssigungsmittels liegt bei etwa
30% (w/w) bezogen auf das kombinierte Gewicht des physiologisch
inerten pulverförmigen
Zusatzstoffes und des makromolekularen Zusatzstoffes. Obwohl die
Zusammensetzung, die erfindungsgemäß zu erhalten ist, sogar dann
hergestellt werden kann, wenn die Obergrenze überschritten wird, gibt es
Fälle,
bei denen Ereignisse, die sich ungünstig auf die physikalischen
Eigenschaften der Zubereitung auswirken, wie Interadhäsion des
Extrudats, Schwierigkeiten beim Zerkleinern etc. auftreten.
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Der Weichmacher und das Verflüssigungsmittel,
die verwendet werden können,
beinhalten verschiedene Substanzen, die bei normaler Temperatur
flüssig
sind, zum Beispiel Fettsäurederivate
wie Triacetin, Triethylcitrat, mittelkettige Fettsäuretriglyceride,
Isopropylmyristat, Fettsäureglycerinester
etc.; Alkohole wie Propylenglycol, Polyethylenglycol 200, Polyethylenglycol
400, Polyethylenglycol 600, Glycerin, etc.; ölhaltige Substanzen wie flüssiges Paraffin,
hydrierte Öle,
Olivenöl,
Orangenöl,
Sesamöl,
Sojabohnenöl,
Kamillenöl,
Maisöl, Rapsöl, Kokosnussöl, Erdnussöl, etc.
und Tenside wie mit Polyoxyethylen hydriertes Castoröl, Sorbitansesquioleat,
Sorbitantrioleat, Sorbitanmonopalmitat, Sorbitanmonolaurat, Polysorbate
usw.
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Die Extruderverarbeitungs-Parametereinstellungen
werden nun beschrieben.
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Die Temperaturen in der Trommel und
der Düse
sind abhängig
vom Typus des physiologisch inerten pulverförmigen Zusatzstoffes, des makkomolekularen
Zusatzstoffes, des Arzneimittels, des Lösungsmittels, des Weichmachers,
des Verflüsssigungsmittels
und vom Typ und Modell des Extruders, wird aber auf 30–90°C ein gestellt.
Falls die Temperaturen darunter liegen, kann die erfindungsgemäße Zusammensetzung
möglicherweise
nicht erhalten werden. Falls die obige Temperatur überschritten
wird, kann das Arzneimittel in Abhängigkeit von seiner Beschaffenheit
zerfallen.
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Die Schneckengeschwindigkeit (Verarbeitungsgeschwindigkeit)
kann je nach Typ und Modell des Extruders, Füllmenge, Schneckengeometrie
etc. geeignet eingestellt werden und innerhalb des für den speziellen verwendeten
Extruder zulässigen
Bereichs. Je größer die
Gesamtlänge
der Trommel ist, um so höher
kann die Schneckengeschwindigkeit sein. Dies liegt daran, dass die
Verarbeitungskapazität
des Extruders um so höher ist,
je länger
die gesamte Trommel ist. Um es zu präzisieren, kann die Schneckengeschwindigkeit
auf 50 rpm oder höher
eingestellt werden und sie wird vorzugsweise zwischen 50 und 300
rpm eingestellt.
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Der Austrittsdruck kann 10–150 kg/cm2 betragen und beträgt vorzugsweise 30–120 kg/cm2.
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Die Schneckengeometrie und -kombination
ist nicht allzu kritisch und kann ziemlich frei gewählt werden.
Jedoch ist es wünschenswert
mindestens ein Element auszuwählen,
das eine Konfiguration hat, das den hohen Misch- und Scherkräften förderlich
ist, d. h. ein sogenanntes Knetpaddel (Knetscheibe). Die en-bloc-Verarbeitung
mit einem solchen Knetpaddel trägt
dank der hohen Knet- und Scherkräfte,
die es bewirkt, zu einer verbesserten physikochemischen Stabilität des Arzneimittels
und der Zubereitung bei.
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Die Extrusionsdüse kann je nach beabsichtigter
Zubereitung, die die erfindungsgemäße Zusammensetzung umfasst
(nachfolgend erfindungsgemäße Zubereitung
genannt), geändert
werden. So können
als Beispiel eine runde Düse
mit einem geeigneten Öffnungsdurchmesser
zur Herstellung eines zylindrischen Extrudats und eine flache Extrusionsdüse zur Herstellung
eines tafelförmigen
Extrudats verwendet werden. Auf jeden Fall können ohne Rücksicht auf die Düsenkonfiguration
Arznei mittel physikochemisch stabilisiert und die Zubereitung erfolgreich
bereitgestellt werden.
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Die Zubereitung kann in jeder Form
vorliegen, die in der Lage ist, als Träger der durch das erfindungsgemäße Verfahren
zu erhaltenden Zusammensetzung zu dienen und ist nicht auf eine
bestimmte Form beschränkt.
So können
Granula, feine Granula, Pulver, Kapseln und Tabletten, die die Zusammensetzung
enthalten, beispielhaft erwähnt
werden.
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Die Zubereitung kann in der folgenden
Weise hergestellt werden.
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Die Füllmenge, die en bloc vom Extruder
verarbeitet wurde, tritt aus der Düse als kontinuierliches Produkt
aus. Dieses Produkt kann mit einer Rollenmühle, einer Schneidemühle, einer
Nadelmühle
oder dergleichen auf Länge
geschnitten werden. Die Abschnitte können direkt als granulierte
oder feingranulierte Zubereitung verwendet werden. Die Zusammensetzung,
wie aus der Düse
extrudiert, kann mit einem rotierenden Schneidewerkzeug (z. B. einem
Zwei-Klingen-Drehschneider, der im Bereich von 0–1750 rpm einsatzfähig ist), das
auf das Vorderende der Düse
montiert wird, auf Länge
geschnitten werden, wobei die granulierte oder feingranulierte Zubereitung
bereitgestellt werden kann, ohne auf irgendeinen speziellen Siebvorgang
zur Größenselektion
zurückzugreifen.
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Die Kapselzubereitung kann durch
Füllen
von Kapselhüllen
mit der oben genannten granulierten oder feingranulierten Zusammensetzung
bereitgestellt werden. Darüber
hinaus kann durch Pressen der Zusammensetzung die tafelförmige Zubereitung
(Tabletten) bereitgestellt werden.
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Außerdem kann die Zusammensetzung,
wie aus der Düse
extrudiert, die granulierten oder feingranulierten Abschnitte davon
oder die gepresste Zusammensetzung beschichtet und entweder so wie
sie ist zur Verfügung
gestellt oder in eine Kapselhülle
eingefüllt
werden, um die Kapselzubereitung bereitzustellen. In diesem Zusammenhang
können
durch Verwendung verschiedener Beschichtungsausführungen, die entweder einen
wasserlöslichen
Film, einen unlöslichen
Film, einen gastrischen Beschichtungsfilm oder einen Dünndarmbeschichtungsfilm
ergeben, Zubereitungen bereitgestellt werden, die verschiedene Funktionen
haben.
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BESTE AUSFÜHRUNGSART
DER ERFINDUNG
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Die folgenden Beispiele, Vergleichsbeispiele
und Testbeispiele sollen die vorliegende Erfindung in weiteren Einzelheiten
illustrieren.
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Beispiel 1
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Unter Verwendung eines Verdichtungskneters
(KDH-3, Fuji Denki Kogyo, K. K.; dasselbe gilt im folgenden) wurden
4 g GASN, 500 g Lactose, 400 g Maisstärke und 100 g kristalline Cellulose,
die alle durch ein 100-mesh-Sieb gingen, mit 100 ml 20%iger wässriger
Polyvinylalkohollösung
während
10 min gemischt und geknetet. Diese geknetete Masse wurde in einem
Ausmaß von
30 g/min durch die Haupteinfüll- öffnung in
einen Doppelschneckenextruder (KEXN-30S-20, Kurimoto Iron Works
Ltd., dasselbe gilt im folgenden), der mit Schnecken von 32 mm Durchmesser,
einem wirksamen L/D-Verhältnis
von 20, einem Schneckenmuster von 16 P, 12 P, 9,6 P, 30 deg, 60
deg, 9,6 P und 8 P und einer Düse
mit 8 Öffnungen
von 0,7 mm Durchmesser ausgestattet war, eingefüllt und bei einer Trommeltemperatur
von 50°C,
einer Düsentemperatur
von 50°C
und einer Schneckengeschwindigkeit von 80 rpm verarbeitet. Das Extrudat
wurde bei 45°C
getrocknet, um eine GASN-Zusammensetzung bereitzustellen.
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Beispiel 2
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Unter Verwendung eines TK-Homomischers
(HUM, Tokushu Kika Kogyo, K. K., dasselbe gilt im folgenden) wurde
aus 4 g GASN, 20 g Hydroxypropylcellulose, die beide durch ein 100-mesh-Sieb
gingen, und 100 g gereinigtem Wasser eine GASN-Suspension hergestellt. Diese Suspension
wurde in einen Verdichtungskneter eingefüllt, der 1000 g Lactose enthielt,
und während
10 min vermischt. Die resultierende Verbindung wurde in einem Ausmaß von 30
g/min durch die Haupteinfüllöffnung in
einen Doppelschneckenextruder, der mit Schnecken von 32 mm Durchmesser,
einem effektiven L/D-Verhältnis
von 20, einem Schneckenmuster von 16 P, 12 P, 9,6 P, 30 deg, 9,6
P und 8 P und einer Düse
mit 5 Öffnungen
von 1,0 mm Durchmesser ausgestattet war, eingefüllt und bei einer Trommeltemperatur
von 50°C,
einer Düsentemperatur
von 50°C
und einer Schneckengeschwindigkeit von 100 rpm verarbeitet. Das
Extrudat wurde bei 45°C
getrocknet, um eine GASN-Zusammensetzung bereitzustellen.
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Beispiel 3
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Eine Mischung von 8 g GASN, 1200
g Lactose, 700 g Maisstärke
und 100 g niedrigsubstituierte Hydroxypropylcellulose, die alle
durch ein 100-mesh-Sieb gingen, wurde in einem Ausmaß von 40
g/min durch die Haupteinfüllöffnung in
einen Doppelschneckenextruder, der mit Schnecken von 32 mm Durchmesser,
einem effektiven L/D-Verhältnis
von 20, einem Schneckenmuster von 16 P, 12 P, 9,6 P, 30 deg, 60
deg, 9,6 P und 8 P und einer Düse
mit 15 Öffnungen
von 0,5 mm Durchmesser ausgestattet war, eingefüllt, während 30% wässrige Polyvinylpyrrolidon-Lösung in
einem Ausmaß von
4 g/min durch die Nebeneinfüllöffnung,
die sich zwischen dem Trommelbereich 1 (zur Haupteinfüllöffnung gehörige Trommel)
und dem Trommelbereich 2 des Extruders befindet, eingefüllt wurde,
und die Gesamtfüllmenge
wurde bei einer Trommeltemperatur von 50°C, einer Düsentemperatur von 50°C und einer
Schneckengeschwindigkeit von 50 rpm verarbeitet. Das Extrudat wurde
bei 45°C
getrocknet, um eine GASN-Zusammensetzung bereitzustellen.
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Beispiel 4
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Unter Verwendung eines TK-Homomischers
wurde eine GASN-Lösung
aus 4 g GASN, 20 g Hydroxypropylcellulose, 50 g gereinigtem Wasser
und 50 g Ethanol hergestellt. Diese Lösung wurde in einen Verdichtungskneter
gefüllt,
der 1000 g D-Mannit
enthielt und während
10 min geknetet. Die geknetete Masse wurde in einem Ausmaß von 30
g/min durch die Haupteinfüllöffnung in
einen Doppelschneckenextruder eingefüllt, der mit Schnecken von
32 mm Durchmesser, einem effektiven L/D-Verhältnis von 20, einem Schneckenmuster
von 16 P, 12 P, 9,6 P und 8 P und einer Düse mit 5 Öffnungen von 1,0 mm Durchmesser
ausgestattet war, eingefüllt und
bei einer Trommeltemperatur von 50°C, einer Düsentemperatur von 50°C und einer
Schneckengeschwindigkeit von 100 rpm verarbeitet. Das Extrudat wurde
bei 45°C
getrocknet, um eine GASN-Zusammensetzung bereitzustellen.
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Beispiel 5
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Die in Beispiel 1 erhaltene GASN-Zusammensetzung
wurde zur Größenselektion
unter Verwendung einer mit einem 12-mesh-Sieb ausgestatteten Federmühle (FM-1.
Hosokawa Microns Co., Ltd., dasselbe gilt im folgenden) gesiebt,
um GASN-Granula bereitzustellen.
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Beispiel 6
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Die in Beispiel 2 erhaltene GASN-Zusammensetzung
wurde in einer mit einem 16-mesh-Sieb
ausgestatteten Federmühle
bei 3500 rpm verarbeitet. Unter Verwendung einer Kapselfüllmaschine
(Nr. 8 Kapsel-Füller,
Nippon Elanco, K. K., dasselbe gilt im folgenden) wurden jeweils
etwa 500 mg der resultierenden Granula in Nr. 0-Kapseln gefüllt, um
GASN-Kapseln bereitzustellen.
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Beispiel 7
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Die in Beispiel 3 erhaltene GASN-Zusammensetzung
wurde in einer mit einem 16-mesh-Sieb
ausgestatteten Federmühle
bei 3500 rpm verarbeitet. Zu 1000 g der resultierenden Granula wurden
5 g Magnesiumstearat gegeben und das Gemisch während 20 min im Doppelschalenmischer
(FM-V-10, Fuji Sanyo, K. K., dasselbe gilt im folgenden) durchmischt.
Die resultierenden Granula wurden mit einer Doppelpressstufen-Tablettiermaschine
(Cleanpress Correct 12HUK, Kikusui Seisakusho, Ltd., dasselbe gilt
im folgenden), die auf einen Durchmesser von 9,0 mm und ein Tablettengewicht
von 250 mg eingestellt war, gepresst, um GASN-Tabletten bereitzustellen.
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Beispiel 8
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Die in Beispiel 4 erhaltene GASN-Zusammensetzung
wurde zur Größenselektion
unter Verwendung einer mit einem 10-mesh-Sieb ausgestatteten Federmühle bei
900 rpm gesiebt, um GASN-Granula zum Gurgeln bereitzustellen.
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Beispiel 9
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Unter Verwendung eines Doppelschalenmischers
wurden 4 g fein verteiltes L-Menthol,
150 g Maisstärke,
156 g D-Mannit, 10 g Hydroxypropylcellulose und 80 g Polyethylenglycol
6000, die alle durch ein 200-mesh-Sieb gingen, während 20 min gemischt. Diese
pulverförmige
Mischung wurde in einem Ausmaß von
30 g/min über
die Haupteinfüllöffnung in
einen Doppelschneckenextruder, der mit Schnecken von 32 mm Durchmesser,
einem wirksamen L/D-Verhältnis
von 20, einem Schneckenmuster von 16 P, 12 P, 9,6 P, 30 deg, 60 deg,
9,6 P und 8 P und einer Düse
mit Öffnungen
von 0,7 mm Durchmesser ausgestattet war, eingefüllt und bei einer Trommeltemperatur
von 55°C,
einer Düsentemperatur
von 30°C
und einer Schneckengeschwindigkeit von 80 rpm verarbeitet, um eine
L-Menthol-Zusammensetzung bereitzustellen. Die Zusammensetzung wurde
unter Verwendung einer mit einem 10-mesh-Sieb ausgestatteten Federmühle bei
900 rpm einer weiteren Größenselektion
unterzogen, um L-Menthol-Granula bereitzustellen.
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Beispiel 10
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Unter Verwendung eines Doppelschlalenmischers
wurden 800 g Ethenzamid, 5 g Chlorpheniraminmaleat, 20 g Noscapin,
20 g dl-Methylephedrinhydrochlorid, 100 g Guaiacolsulfonatkalium,
60 g Koffein, 355 g Lactose, 368 g Maisstärke, 72 g Hydroxypropylcellulose,
480 g Polyethylenglycol 6000 und 120 g Stearinsäurepulver während 20 min gemischt. Ein
Anteil dieser pulverförmigen
Mischung von 200 g wurde in einem Ausmaß von 30 g/min in die Haupteinfüllöffnung eines
Doppelschneckenextruders, der mit Schnecken von 32 mm Durchmesser,
einem wirksamen L/D-Verhältnis
von 20, einem Schneckenmuster von 16 P, 12 P, 9,6 P, 30 deg, 60
deg, 9,6 P und 8 P und einer Düse
mit 5 Öffnungen
von 1 mm Durchmesser ausgestattet war, eingefüllt und bei einer Trommeltemperatur
von 60°C,
einer Düsentemperatur
von 30°C
und einer Schneckengeschwindigkeit von 80 rpm verarbeitet, um eine
Arzneimittelzusammensetzung bereitzustellen. Diese Arzneimittelzusammensetzung
wurde in einer mit einem 12-mesh-Sieb ausgestatteten Federmühle bei
900 rpm einer weiteren Größenselektion
unterzogen, um ein Mittel in Form von Granula gegen Erkältungskrankheiten
bereitzustellen.
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Beispiel 11
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Unter Verwendung eines Doppelschalenmischers
wurden 60 g Pipethanathydrochlorid, 234 g Lactose, 156 g Maisstärke und
150 g Stearinsäurepulver,
die alle durch ein 100-mesh-Sieb gingen, während 20 min gemischt. Ein
Anteil dieser pulverförmigen
Mischung von 200 g wurde in einem Ausmaß von 30 g/min in die Haupteinfüllöffnung eines
Doppelschneckenextruders, der mit Schnecken von 32 mm Durchmesser,
einem wirksamen L/D-Verhältnis
von 20, einem Schneckenmuster von 16 P, 12 P, 9,6 P, 30 deg, 60
deg, 9,6 P und 8 P und einer Düse
mit 8 Öffnungen
von 0,7 mm Durchmesser ausgestattet war, eingefüllt und bei einer Trommeltemperatur
von 70°C,
einer Düsentemperatur
von 40°C
und einer Schneckengeschwindigkeit von 80 rpm verarbeitet, um eine
Arzneimittelzusammensetzung bereitzustellen. Diese Arzneimittelzusammensetzung
wurde in einer mit einem 10-mesh-Sieb ausgestatteten Federmühle bei
900 rpm einer weiteren Größenselektion unterzogen,
um Pipethanathydrochlorid-Granula bereitzustellen.
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Beispiel 12
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Unter Verwendung eines Doppelschalenmischers
wurden 160 g Natriumvalproat, 160 g trockenes Aluminiumhydroxidgel,
150 g Polyethylenglycol 6000, 60 g Stearinsäurepulver, 100 g wasserhaltiges
Siliciumdioxid und 10 g Hydroxypropylcellulose während 20 min gemischt. Diese
Pulvermischung wurde in einem Ausmaß von 30 g/min in die Haupteinfüllöffnung eines
Doppelschneckenextruders, der mit Schnecken von 32 mm Durchmesser,
einem wirksamen L/D-Verhältnis
von 20 und einem Schneckenmuster von 16 P, 12 P, 9,6 P, 30 deg,
60 deg, 9,6 P und 8 P, und einer Düse mit 5 Öffnungen von 1 mm Durchmesser
ausgestattet war, eingefüllt und
bei einer Trommeltemperatur von 60°C, einer Düsentemperatur von 30°C und einer
Schneckengeschwindigkeit von 80 rpm verarbeitet, um eine Arzneimittelzusammensetzung
bereitzustellen. Diese Arzneimittelzusammensetzung wurde in einer
mit einem 12-mesh-Sieb ausgestatteten Federmühle bei 900 rpm einer weiteren
Größenselektion
unterzogen, um Natriumvalproat-Granula bereitzustellen.
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Vergleichsbeispiel 1
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Ein Anteil der in Beispiel 1 mit
dem Verdichtungskneter erhaltenen gekneteten Masse wurde aus einem
gewöhnlichen
Einzelschneckengranulator (ECK Pellerter EXK-1, Fuju Kenki K. K.,
dasselbe gilt im folgenden), der mit einem Sieb von 0,7 mm Durchmesser
ausgestattet war, in einem Ausmaß von 30 rpm extrudiert und
bei 45°C
getrocknet. Das getrocknete Extrudat wurde dann zur Größenselektion
in einer mit einem 12-mesh-Sieb ausgestatteten Federmühle bei
900 rpm gesiebt, um Referenz-GASN-Granula
bereitzustellen.
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Vergleichsbeispiel 2
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Ein Anteil der mit einem Verdichtungskneter
in Beispiel 2 erhaltenen gekneteten Masse wurde in einem Ausmaß von 30
rpm aus einem gewöhnlichen
mit einem Sieb von 1 mm Durchmesser ausgestatteten Einzelschneckengranulator
extrudiert und bei 45°C
getrocknet. Das getrocknete Extrudat wurde dann in einer mit einem
16-mesh-Sieb ausgestatteten
Federmühle
bei 3500 rpm gemahlen und etwa 500 mg Aliquots der resultierenden
teilchenförmigen
Zusammensetzung wurden unter Verwendung einer Kapselfüllmaschine
in Nr. 0-Kapselhüllen
gefüllt,
um Referenz-GASN-Kapseln bereitzustellen.
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Vergleichbeispiel 3
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Unter Verwendung eines Verdichtungskneters
wurden 4,8 g GASN, 720 g Lactose, 420 g Maisstärke und 60 g niedrig-substituierte
Hydroxypropylcellulose, die alle durch ein 100-mesh-Sieb gingen,
mit 150 ml 30% wässriger
Polyvinylpyrrolidonlösung
während
10 min gemischt und geknetet und dann bei 45°C getrocknet. Die trockene,
geknetete Masse wurde in einer mit einem 16-mesh-Sieb ausgestatteten
Federmühle
bei 3500 rpm pulverisiert. Zu 1000 g der resultierenden Granula
wurden 5 g Magnesiumstearat gegeben und die Mischung in einem Doppelschalenmischer
während
20 min behandelt. Die resultierenden Granula wurden zur Tablettenherstellung
unter Verwendung einer Doppelpressstufen-Tablettiermaschine zu Tabletten
mit einem Durchmesser von 9 mm und einem jeweiligen Gewicht von
etwa 250 mg gepresst, um Referenz-GASN-Tabletten bereitzustellen.
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Vergleichsbeispiel 4
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Ein Anteil der mit dem Verdichtungskneter
in Beispiel 4 erhaltenen gekneteten Masse wurde durch einen gewöhnlichen,
mit einem Sieb von 1 mm Durchmesser ausgestatteten Einzelschneckengranulator
in einem Ausmaß von
30 rpm extrudiert und bei 45°C
getrocknet. Das getrocknete Extrudat wurde dann in einer mit einem
10-mesh-Sieb ausgestatteten Federmühle bei 900 rpm pulverisiert,
um Referenz-GASN-Grunula
zur Verwendung zum Gurgeln bereitzustellen.
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Vergleichsbeispiel 5
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Unter Verwendung eines Verdichtungskneters
wurden 225 g Maisstärke,
234 g D-Mannit und
120 g Polyethylenglycol 6000 gemischt und mit 50 ml einer Lösung aus
6 g L-Menthol und 15 g Hydroxypropylcellulose in Ethanol während 10
min geknetet. Die resultierende geknetete Masse wurde mit einem
Ausmaß von 30
rpm durch einen gewöhnlichen,
mit einem Sieb von 0,7 mm Durchmesser ausgestatteten Einzelschneckengranulator
extrudiert und bei 40°C
in einem Wirbelschichtgranulator getrocknet (STREA-1, Fuji Sangyo
K. K., dasselbe gilt im folgenden). Die trockenen Granula wurden
dann zur Größenselektion
in einer mit einem 10-mesh-Sieb ausgestatteten Federmühle gesiebt,
um Referenz-L-Menthol-Granula bereitzustellen.
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Vergleichsbeispiel 6
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Die unter Verwendung eines Doppelschalenmischers
in Beispiel 9 erhaltene pulverförmige
Mischung wurde als Referenz-Probe verwendet.
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Vergleichsbeispiel 7
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Unter Verwendung eines Verdichtungskneters
wurde ein Anteil der in Beispiel 10 erhaltenen pulverförmigen Mischung
mit 10% wässriger
Hydroxypropylcellulose-Lösung während 10
min geknetet. Die geknetete Masse wurde in einem Ausmaß von 30
rpm durch einen mit einem Sieb von 1 mm Durchmesser ausgestatteten
gewöhnlichen
Einzelschneckenextruder extrudiert und in einem Wirbelschichtgranulator
bei 50°C
getrocknet. Die trockenen Granula wurden zur Größenselektion in einer mit einem
12-mesh-Sieb ausgestatteten Federmühle nochmals gesiebt, um Referenz-Erkältungsmittel-Granula
bereitzustellen.
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Vergleichsbeispiel 8
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Unter Verwendung eines Verdichtungskneters
wurde ein Teil der pulverfömigen,
in Beispiel 11 erhaltenen Mischung während 10 min mit 10% wässriger
Hydroxypropylmethylcellulose-Lösung
geknetet. Die geknetete Masse wurde in einem Ausmaß von 30
rpm aus einem gewöhnlichen,
mit einem Sieb von 0,7 mm Durchmesser ausgestatteten Einzelschneckengranulator
extrudiert und in einem Wirbelschichtgranulator bei 50°C getrocknet.
Die getrockneten Granula wurden zur weiteren Größenselektion in einer mit einem
10-mesh-Sieb ausgestatteten Federmühle bei 900 rpm gesiebt, um
die Referenz-Natriumvalproat-Granula bereitzustellen.
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Vergleichsbeispiel 9
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Die in Beispiel 11 erhaltene pulverförmige Mischung
wurde als Referenzprobe einer pulverförmigen Mischung verwendet.
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Vergleichsbeispiel 10
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Unter Verwendung eines Verdichtungskneter
wurde ein Anteil der in Beispiel 12 erhaltenen pulverförmigen Mischung
mit 19% wässriger
Hydroxypropylcellulose-Lösung während 10
min geknetet. Die geknetete Masse wurde aus einem gewöhnlichen,
mit einem Sieb von 1 mm Durchmesser ausgestatteten Einzelschneckengranulator
in einem Ausmaß von
30 rpm extrudiert und in einem Wirbelschichtgranulator bei 50°C extrudiert.
Die getrockneten Granula wurde zur Größenselektion in einer mit einem
12-mesh-Sieb ausgestatteten Federmühle bei 900 rpm gesiebt, um
Referenz-Natrium-Valproat-Granula bereitzustellen.
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Testbeispiel 1 GASN
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Die in den Beispielen 5–8 erfindungsgemäß erhaltenen
GASN-Granula, Kapseln, Tabletten und Gurgel-Granula, die in den
Vergleichsbespielen 1–4
erhaltenen Referenz-GASN-Granula, -Kapseln, -Tabletten und -Gurgel-Granula
und GASN-Ausgangssubstanz
wurden jeweils in Polyethylen-Flaschen gefüllt und zur beschleunigten
Alterung bei Temperaturen von 40°C
und 50°C
während
4 Wochen gelagert. Es wurden serienmäßig Proben genommen und die
Stabilität
von GASN in jeder Zubereitung bewertet.
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Es wurden Assays durchgeführt, bei
denen die Absorption bei 568 nm in Phosphatpufferlösung bei
pH 7,0 gemessen und die Restmenge an GASN mit Hilfe der folgenden
Gleichung berechnet wurde: Menge an GASN (mg)
= A / 20,25 × 1000
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Die Ergebnisse sind in den Tabellen
1 und 2 gezeigt.
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Tabelle
1: Prozent-Restgehalt an GASN, das beschleunigten Alterungsbedingungen
ausgesetzt war (40°C)
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Tabelle
2: Prozent-Restgehalt GASN nach Exposition unter beschleunigten
Alterungsbedingungen (50°C)
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Aus den Tabellen 1 und 2 ist offensichtlich,
dass die erfindungsgemäß unter
Verwendung des Doppelschneckenextruders hergestellte Zubereitung
ohne Rücksicht
auf den Modus der GASN-Zugabe (Beispiele 5 und 7: Zusatz in Pulverform,
Beispiel 6: Zusatz in Form einer Suspension, Beispiel 8: Zusatz
in Form einer Lösung)
nach andauernder Exposition gegenüber den beschleunigten Alterungsbedingungen
von 40°C
und 50°C im
Vergleich mit der GASN-Ausgangssubstanz, den unter Verwendung eines
gewöhnlichen
Einzelschneckengranulators hergestellten Granula (Vergleichsbeispiel
1, 2 und 4) oder den Tabletten, die hauptsächlich nach dem herkömmlichen
Knetverfahren herstellt wurden (Vergleichsbeispiel 3), stabil blieben.
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Testbeispiel 2: L-Menthol
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Die Zubereitung aus Beispiel 9, die
Referenz-Zubereitung aus Vergleichsbeispiel 5 und die Referenz-Pulvermischung
oder das geknetete Pulver aus Vergleichsbeispiel 6 wurden jeweils
etwa 20 mm hoch in Glasschälchen
gegeben und bei einer Temperatur von 40° während 4 Wochen zur beschleunigten
Alterung gelagert. Proben wurden serienmäßig zur Bestimmung von L-Menthol
entnommen. In Übereinstimmung
mit der japanischen Pharmacopoeia wurden Assays durchgeführt. Die
Ergebnisse sind in Tabelle 3 gezeigt.
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Tabelle
3: Prozent-Restgehalt L-Menthol nach Exposition unter beschleunigten
Alterungsbedingungen (40°C)
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Für
jede Probe wurde der Wert unmittelbar nach der Zubereitung als 100%
gesetzt.
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Aus der Tabelle 3 ist offensichtlich,
dass die erfindungsgemäß unter
Verwendung eines Doppelschneckenextruders hergestellte Zubereitung
im Vergleich zu der Referenz-Zubereitung und der Referenz-Pulvermischung
weniger Verlust zeigte. Deshalb ist klar, dass das erfindungsgemäße Verfahren
für Arzneimittel,
die sublimierbar sind oder zu erheblichen Einbußen an Wirkstoffgehalt neigen,
nützlich
ist.
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Testbeispiel 3: Ethenzamid
und Koffein
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Von den in Beispiel 10 und Vergleichsbeispiel
7 erhaltenen Granula wurden jeweils 10 g pro Gefäß in 20 ml Gefäße gefüllt und
jedes gefüllte
Gefäß mit einem Gummistöpsel zugestöpselt und
mit einer Aluminiumkappe versiegelt (es wurden jeweils 3 Gefäße bereitgestellt).
Die versiegelten Gefäße wurden
bei der Temperatur von 50°C
während
3 Monaten zur beschleunigten Alterung gelagert und die Whiskers-Bildung
wurde unter dem Lichtmikroskop untersucht. Die Ergebnisse sind in
Tabelle 4 gezeigt.
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Tabelle
4: Auftreten von Whiskers unter beschleunigten Alterungsbedingungen
(50°C)
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Aus der Tabelle 4 ist offensichtlich,
dass die erfindungsgemäß unter
Verwendung des Doppelschneckenextruders hergestellte Zubereitung
sogar nach dreimonatiger Lagerung nur eine geringe Menge an Whiskers
zeigte. Im Gegensatz dazu hatte sich bei der Referenz-Zubereitung
innerhalb einer Einmonatsfrist eine beträchtliche Menge an Whiskers
gebildet und nach 3 Monaten war das Gefäß mit einer reichlichen Menge Whiskers
gefüllt.
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Deshalb ist klar, dass die vorliegende
Erfindung eine Technik bereitstellt, durch die die Entstehung von Whiskers
sehr zweckdienlich durch Verwendung eines Doppelschneckenextruders
gehemmt werden kann.
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Testbeispiel 4: Pipethanathydrochlorid
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Zu je 10 g der in Beispiel 11 erhaltenen
erfindungsgemäßen Zubereitung,
der Referenz-Zubereitung, der in Referenzbeispiel 8 erhaltenen Referenz-Zubereitung
und der in Beispiel 9 erhaltenen Referenz-Pulverzubereitung wurden
2 g Magnesiumoxid JP gegeben und die Mischung in einem Polyethylenbeutel
gründlich durchmischt
und dann ca. 10 mm hoch in Glasschälchen von 70 mm Durchmesser
eingebracht. Jede Probe wurde unter beschleunigten Alterungsbedingungen
bei 40°C
und 75% relativer Luftfeuchtigkeit während 4 Wochen gelagert und
serienmäßig Proben
zur Bestimmung des Pipethanat-HCl-Gehalts entnommen. HPLC-Assays
wurden durchgeführt
und die Absorption bei 259 nm gemessen. Die Ergebnisse sind in Tabelle
5 gezeigt.
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Tabelle
5: Prozent-Restgehalt an Pipethanathydrochlord, das beschleunigten
Alterungsbedingungen ausgesetzt war (40°C, 75% relative Luftfeuchtigkeit)
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Für
jede Probe wurde der Wert unmittelbar nach Zubereitung als 100%
genommen.
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Aus der Tabelle 5 ist offensichtlich,
dass bezüglich
der Stabilität
des Pipethanathydrochlorids die erfindungsgemäß unter Verwendung des Doppelschneckenextruders
hergestellte Zubereitung der unter Verwendung des konventionell
zur Herstellung von Granula verwendeten Einzelschneckengranulators
hergestellten Referenz-Zubereitung selbst unter beschleunigten Alterungsbedingungen
von 40°C
und 75% relativer Luftfeuchtigkeit überlegen war.
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Testbeispiel 5: Natriumvalproat
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Die in Beispiel 12 erhaltene erfindungsgemäße Zubereitung
und die in Vergleichsbeispiel 10 erhaltene Referenz-Zubereitung
wurden jeweils etwa 10 mm hoch in Glasschälchen von 70 mm Durchmesser
eingebracht und unter beschleunigten Alterungsbedingungen von 40°C und 75%
relativer Luftfeuchtigkeit während 4
Wochen gelagert und der Grad der Feuchtigkeitsabsorption serienmäßig untersucht.
Je 2 g der erfindungsgemäßen Zubereitung,
der Referenz-Zubereitung und der in Beispiel 12 erhaltenen Pulvermischung
wurden getrennt in Wiegeflaschen aus Glas eingebracht und bei 40°C, 75% relativer
Luftfeuchtigkeit gelagert und die Menge an Wasserabsorption serienmäßig bestimmt.
Die Ergebnisse sind in Tabelle 6 und 1 gezeigt.
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Tabelle
6: Hygroskopisches Verhalten unter beschleunigten Alterungsbedingungen
(40°C, 75%
relative Luftfeuchtigkeit)
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Aus Tabelle 6 und 1 ist offensichtlich, dass die unter
erfindungsgemäßer Verwendung
des Doppelschneckenextruders hergestellte Zubereitung im Vergleich
zu der unter Verwendung des konventionell zur Herstellung von Granula
verwendeten Einzelscheckengranulators hergestellten Zubereitung
(Referenz-Zubereitung) selbst dann eine offensichtliche Hemmung
der Feuchtigkeitsabsorption zeigte, wenn diese unter beschleunigten
Alterungsbedingungen bei 40°C
und 75% relativer Luftfeuchtigkeit gelagert wurden.
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WIRKUNG DER ERFINDUNG
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Gemäß dem Verfahren der vorliegenden
Erfindung kann eine physikochemisch stabile pharmazeutische Zusammensetzung
zweckmäßig, schnell,
in großem
Maßstab
und grundsätzlich
kontinuierlich hergestellt werden. Auf diese Weise können Arzneimittel
und Zubereitungen physikochemisch durch die erfindungsgemäße Technik,
die sowohl in praktischer als auch in wirtschaftlicher Hinsicht
vorteilhaft ist, stabilisiert werden. Darüber hinaus stellt die Erfindung,
da die erfindungsgemäß herstellbare
Zusammensetzung im wesentlichen ohne Verwendung organischer Lösungsmittel
hergestellt werden kann, ein hochgradig sicheres Herstellungsverfahren
dar.
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BESCHREIBUNG DER ZEICHNUNG
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1 zeigt
das hygroskopische Verhalten von Natriumvalproat-Zubereitungen.
Die Ordinate zeigt die Feuchtigkeitsabsorption (%) und die Abzisse
stellt die Zeit in Tagen dar.
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Der geschlossene Kreis • stellt
die Daten für
die Natriumvalproat-Granula gemäß Beispiel
12, der offene Kreis o die Daten für die Natriumvalproat-Granula
gemäß Vergleichsbeispiel
10 und das offene Dreieck Δ die
Daten für
die reine Pulvermischung gemäß Beispiel
12 dar.
