WO2007052357A1

WO2007052357A1 - イソソルビド製剤

Info

Publication number: WO2007052357A1
Application number: PCT/JP2005/020326
Authority: WO
Inventors: Takanori Maehara; Mayumi Iino; Takeaki Hara; Toshihiro Sudo
Original assignee: Kowa Company, Ltd.
Priority date: 2005-10-31
Filing date: 2005-10-31
Publication date: 2007-05-10
Also published as: KR20130061199A; CN101370493B; CN101370493A; HK1129310A1; KR20080074879A; KR101499257B1

Abstract

本発明のイソソルビド製剤は、含水率が０．５重量％以下の結晶イソソルビド（粒径３５５μｍより小さいものを８５重量％以上含む場合を除く）と、滑沢剤とを含有する医薬組成物が水分を透過しないアルミニウムを含む包装材料で包装されていることを特徴とする。これにより、高吸湿性かつ易固結性の結晶イソソルビドを含有してなる医薬組成物を長期間安定に維持でき，しかも携行性にも優れるイソソルビド製剤が提供される。

Description

明細書

イソソルビド製剤技術分野

本発明は、医薬品、医薬部外品等の分野における結晶イソソルビドを含有するイソソルビド製剤に関し、詳しくは長期間安定でかつ携行性に優れる、顆粒状ないし粉末状のィソソルビド製剤に関する。背景技術

イソソルビド製剤は、脳腫瘍時の脳圧降下、頭部外傷に起因する脳圧亢進時の脳圧降下、腎 '尿管結石時の利尿、緑内障の眼圧低下およびメニエール病の対症療法剤として汎用されている。イソソルビド製剤としては、現在、複数回分の投与用量の製剤をボトルに充填した内用液剤が開発、上市されている。内用液剤は顆粒剤等の固形製剤に比べて飲みやすい反面、ィソソルビドは特有の強い苦味を有するため矯味矯臭剤によつて苦味を矯正しても味覚の個人差により誰しもを満足させることは難しい。また、内用液剤は水分を 3割程度含むため重くなる上に、ボトルのままでは嵩高く携帯性が悪くなる。従って患者は、外出の際にはボトルを携行しなくてはならいのが実情であり、かねてより携行性に優れたイソソルビド製剤の開発が求められていた。発明の開示

携行性の問題は、小容器へ分注した内用液剤もしくはゼリー製剤等を提供することで解決されるが、これらの形態の場合にはコスト高につながり、かつ、包装容器に起因する廃棄物量が増大し、好ましくない。

この問題を解決するには、結晶イソソルビドを粉末又は顆粒製剤とし、一回分ずつ分包すれば携行性の問題が改善されるが、結晶ィソソルビドは極めて高い吸湿性を示すため、密閉包装を施した場合でも、包装材料によっては容易に潮解する。その上、結晶イソソルビドは、アルミニウムを含む包装材料を使用し、包装内への透湿を防いだ場合でも、自身の保有する水分により短期間で固結し、その商品価値を損なうという問題がある。

更に、上述のように、イソソルビドは特有の強い苦味を有するため、直接製剤を口腔に含む散剤または顆粒剤等にする場合、服用感の改善が開発上の大きな課題となっている。そのため、イソソルビドの固形製剤を開発するにあたっては、製剤が吸湿又は固結せず、安定に保存し得る製剤の形態を考慮するとともに、散剤または顆粒剤のように、直接口腔に含む製剤の場合にも、服用し易い製剤でなくてはならない。

この様な事情から、結晶イソソルビドは既に公知であり、容易に入手可能であるが、未だこれらの問題を全て解決した安定な服用し易いイソソルビドの固形製剤は知られていない。

本発明は、上記事情に鑑みなされたものであり、長期間安定で、かつ携行性に優れるイソソルビドの固形製剤を提供することを目的とするものである。

本発明者らは、上記目的を達成するために種々研究を行った結果、含水率が 0 . 5重量％以下の結晶イソソルビドと、滑沢剤を配合した製剤が、製剤の吸湿ならびに固結が著しく抑制されることを見出し、かかる知見に基づき更に研究を重ねることにより本発明を完成するに至った。

本発明のイソソルビド製剤は、含水率が 0 . 5重量％以下の結晶イソソルビド (粒径 3 5 5 μ mより小さいものを 8 5重量％以上含む場合を除く）と、滑沢剤とを含有する医薬組成物を、水を透過しない包装材料で包装していることを特徴とする。好ましくは、粒径 3 5 5 μ m ( 4 2メッシュ）より小さいものの含有割合が 4 0重量％以下（更に好ましくは 3 0重量％以下）であり、粒径 1 4 0 0 m ( 1 2メッシュ）以上のものの含有割合が 1 0重量％以下（更に好ましくは 6 重量％以下）である結晶イソソルビドに滑沢剤を配合し、かつ水を透過しない包装材料にて包装してなるィソソルビド製剤である。かかるィソソルビド製剤は、含水率が 0 . 5重量％以下のイソソルビド、滑沢剤、甘味剤および香料からなる医薬組成物が水を透過しない包装材料で包装されていてもよい。医薬組成物の剤型としては、散剤、顆粒剤およびドライシロップのうちのいずれかが好ましい。また、滑沢剤として合成ケィ酸系が好適に使用され、滑沢剤の配合量は医薬組成物の全重量に対して 0 . 0 5〜 2重量％が好ましい。さらに、イソソルビド製剤の包装材料として、アルミニウムを含む材質からなるものが好適に使用される

図面の簡単な説明

図 1は、試験例 3の官能試験の結果を示す図である。

発明を実施するための最良の形態

以下、本発明につき更に詳述する。

本発明で使用するイソソルビド、すなわち 1， 4 : 3， 6—ジアンヒドロー D —ダルシトールは、医薬品原料たるに十分な品質のものであり、しかも結晶性を有し、かつ粉末状ないし顆粒状で含水率の低いものである。

イソソルビドの製造方法は特に制限されるものではなく、例えば酸によるソルビトールからの脱水反応が举げられるが、その他の方法により製造しても良い。また、精製方法は特に限定されず、クロマト分離、蒸留など公知の方法によるもので良い。結晶イソソルビドを得る方法は特に限定されず、溶融イソソルビドを冷却し、結晶イソソルビドとしたもの、あるいはイソソルビド水溶液に有機溶媒を添加し、イソソルビドを晶析したものなど、いずれでも良い。次に、結晶イソソノレビドを粉砕、篩過して目的の粒径の結晶イソソルビドを得るが、粉砕方法は特に限定されず、フェザーミノレ、ハンマーミノレ、ピンミル、ローラーミノレ（ロールグラ二ユレ一ターなど）等の公知の粉砕機又は整粒機を使用できる。しかしながら、イソソルビドは融点が 6 1〜6 4 °Cと低いため、粉砕時に発熱の少ない口ールグラニュレーターを使用するのが好ましい。

本発明では、結晶イソソルビドは、含水率が 0 . 5重量％以下、好ましくは 0 . 3重量％以下のものが使用される。日本薬局方の規格によれば、イソソルビドの水分は 1 . 5重量％以下と定められているが、水分が 0 . 5重量％を超えると凝集、付着等が起こり、その結果、流動性が悪化し、粉体として扱うことが困難になるので、好ましくない。なお、本発明において「含水率」とは、第十四改正日本薬局方解説書の一般試験法（カールフィッシャー法）に従い測定された値をいう。

結晶イソソルビドの粒径については、一般に、粒径が小さい結晶イソソルビドを多く含む場合、吸湿、潮解性が強くなり、かつ固結し易くなる。さらに、散剤または顆粒剤の様に、水に溶解せずに直接口腔に含む場合には、口腔内で速やかに溶解し、イソソルビド特有の即効性の強い苦味を感じやすくなるなどの問題が生じる。一方、粒径の大きい結晶イソソルビドを多く含む場合、吸湿、潮解性は緩和され、固結し難くなるものの、水に溶解せずにそのまま服用する場合には、ざらつき感が際立ち、飲み難くなる傾向にある。このため、本発明では、粒径が 3 5 5 / mより小さいものを 8 5重量％以上（好ましくは約 8割以上）含む結晶イソソルビドは除かれ、粒径が 1 4 0 0 μ m以上のものを 8 5重量％以上（好ましくは約 8割以上）含む結晶イソソルビドを使用しないことが望ましい。本発明では、粒径 3 5 5 mより小さいものの含有割合が 4 0重量％以下で、粒径 1 4 0 0 μ m以上のものの含有割合が 1 0重量％以下である結晶ィソソルビドが好ましいものとして使用され、粒径 3 5 5 μ πιより小さいものの含有割合が 3 0重量 %以下で、粒径 1 4 0 0 μ m以上のものの含有割合が 6重量％以下である結晶ィソソルビドが更に好ましいものとして使用される。なお、本発明において、上記含有割合は、粉砕した結晶イソソルビドを、 4 2号（3 5 5 μ ηι ) 篩および 1 2 号（1 4 0 0 /z m ) 篩を用いて分級した後、粒子の重量を測定し算出したものをいう。

本発明に係る医薬組成物に占めるィソソルビドの含有量は特に限定されるものではない。しかしながら、イソソルビドは、例えばメニエール病を適応症として処方される場合には、一日の服用量が 6 3〜8 4 g (イソソルビド固形分換算）であり、脳圧降下、眼圧降下、利尿を目的に処方される場合には、一日の服用量が 4 9 〜 9 8 g (イソソルビド固形分換算）であり服用量が多い。このため、結晶ィソソルビド以外の成分を多く含む場合、服用すべき薬剤量が更に多くなり好ましくない。従って、イソソルビドの含有量は、医薬組成物の全重量に対して 8 0重量％以上、特に 9 0重量％以上であることが好ましい。

本発明に係る医薬組成物に使用される滑沢剤としては、含水二酸化ケイ素、軽質無水ケィ酸、ケィ酸水和物、ステアリン酸塩など、固結防止効果を目的に使用される公知の滑沢剤を使用することが出来る。しカゝし、服用したときのざらつき感の少なさ、味などの点から、またはドライシロップとして水に懸濁した場合の分散性を考慮すると、特にケィ酸系の滑沢剤（例えば塩野義製薬製カープレックス、フロイント産業製アドソリダ _ 1 0 2、トクャマ製、本シリカ工業製、水澤化学工業製、日本ァエロジル製含水二酸化ケイ素、日本ァエロジル製ァエロジノレ、富士デヴィソン化学製サイロイド、フロイント産業製ァドソリダ一 1 0 1 、トクャマ製軽質無水ケィ酸等）が好ましい。

本発明に係る医薬組成物に使用される滑沢剤の配合量は、特に制限されるものではないが、医薬組成物の全重量に対して 0 . 0 1 〜 1 0重量％であることが好ましく、さらに好ましくは 0 . 0 5 〜 2重量％である。 0 . 0 1重量％未満では固結の防止効果が不十分になり、 1 0重量％を超えると服用時の滑沢剤に起因するざらつき感が際立つともに、服用すべき薬剤量が増大する傾向にある。

本発明では、医薬組成物の吸湿および固結に対する安定性、服用感、ならびに携帯性を損なわない範囲ならば、所望により製剤処方に通常使用される賦形剤、崩壊剤、結合剤、矯味剤、甘味剤、着色剤、懸濁化剤、 p H調整剤、消泡剤、防腐剤、香料、流動化剤等を、医薬組成物に更に適宜配合することができる。なお、これらの賦形剤、甘味剤等の配合は、当業者が周知の方法、例えば日本薬局方製剤総則またはそれに準ずる方法を用いて容易に行うことが出来る。

甘味剤としては、ごく少量でも甘味を発現しうる高甘味度甘味剤、例えばァスパルテーム、アセスルファムカリウム、サッカリンナトリウム、スクラロース、グリチルリチン酸、ステビア等を挙げることができる。また、糖質甘味剤として、ソルビトーノレ、エリスリトール、キシリトール、マルチトーノレ、グルコース、スクロース、フルクトース等を挙げることができる。

香料としては、例えば、ヨーグルト香料、ペパーミント香料、バナナ香料、ストロべリー香料、ピーチ香料、グレープ香料、パイナップル香料、グレープフルーッ香料、オレンジ香料、レモン香料、アップル香料、ァセロラ香料、ブルーべリー香料、ウメ香料、ゥメシュ香料、コーヒー香料、紅茶香料、バニラ香料等を挙げることができる。 ·

本発明に係る医薬組成物は、結晶イソソルビド及び滑沢剤、所望により更に甘味剤、香料等が混合された状態で共存するものであれば良く、その製造方法は特に限定されない。例えば、結晶イソソルビドと滑沢剤等を混合容器に容れ、対流、せん断、拡散等の混合方法により得ることができる。また、転動造粒法、押出し造粒法、圧縮造粒法、溶融造粒法、噴霧乾燥造粒法、流動層造粒法、破砕造粒法、攪拌造粒法、コーティング造粒法、液相造粒法、真空凍結造粒法等の各種造粒法によっても得ることができる。

医薬組成物の剤型としては、顆粒剤、散剤又はドライシ口ップが好ましい剤型として挙げられる。

本発明に係る医薬組成物は、完全防湿性の包装材料にて包装されることを必須とする。その包装材料としては、アルミニウムが挙げられるが、上記条件を満たす限り公知の包装材料を使用することが出来る。これらは、他の種々の材料を併用して包装材料とすることが出来、例えば各種のプラスチックフィルムとアルミニゥムとの組み合わせからなる多層の複合フィルムや、プラスチックフィルムのフィルム層間にアルミ二ゥム箔や乾燥剤を挿入させた多層フィルムとしても良く、更にプラスチックフィルムにアルミニウムを蒸着した蒸着フィルム等としても良い。

本発明のイソソルビド製剤の包装形態としては、医薬組成物が服用されるときに初めて開封される形態のものが望ましい。また、 1包あたりの医薬組成物の内容量は特に限定されないが、結晶イソソルビドが高い吸湿性を示し、一旦開封すれば保存に適さないため、一度に全量を使用できる内容量、その 1ノ2量、または 1 / 3量等であることが好ましい。

実施例

以下、実施例および比較例を示し、本発明を具体的に説明するが、本発明は下記の実施例に制限されるものではない。

(実施例 1 )

ィソソルビドを架砕式整粒機ロールダラ二ユレ一ター（日本グラニュレーター製）で粉砕して、粒径が 35 5 / mより小さいものを 25重量％、粒径が 140 0 m以上のものを 1重量％含む結晶イソソルビド（含水率 0. 3重量％) を得た。この結晶イソソルビド 3 960 gと含水二酸化ケイ素（カープレックス：塩野義製薬製） 40 g (固形組成物の 1. 0重量％) を混合機（ボーレコンテナミキサー：コトプキ技研製）に仕込み、回転数 25 r pmで 5分間混合して医薬組成物を得た。この医薬組成物をアルミニウム積層シート包材（粉末アルミ包装フイルム、 P ET # 1 2/ACZP E 1 5/AL 9ノ P E 30 : タマポリ（株）製 ) により 7 gずつスティック包装しイソソルビド製剤（含水率 0. 3重量％) を製造した。

(実施例 2)

実施例 1において、含水二酸化ケイ素（カープレックス） 4 O gに代えて同量の軽質無水ケィ酸（ァエロジル：日本ァエロジル製）を配合したこと以外は、実施例 1と同様の方法により医薬組成物を得、得られた医薬組成物を実施例 1と同様に包装しイソソルビド製剤（含水率 0. 3重量％) を製造した。

(実施例 3)

実施例 1 と同様の粉砕方法で得た結晶イソソルビド（含水率 0. 1重量％) 2 96 70 g、含水二酸化ケイ素（カープレックス） 300 g、アスパルテーム（甘味剤） 1 8 g、およびヨーグルトミクロン（香料） 1 2 gをダブルコーン型混合機（ダブルコーンプレンダ一： W— 1 00) に仕込み、回転数 25 r p m、 1 0 分間混合して医薬組成物を得た。この医薬組成物を実施例 1と同様に包装しィソソルビド製剤（ドライシロップ、含水率 0 . 1重量％) を製造した。

(実施例 4 )

実施例 3において、含水二酸化ケイ素（カープレックス） 3 0 0 gに代えて、同量の軽質無水ケィ酸（ァエロジル）を配合したこと以外は、実施例 3と同様の方法により医薬組成物を得、得られた医薬組成物を実施例 3と同様に包装しィソソルビド製剤（ドライシロップ、含水率 0 . 1重量％) を製造した。

(実施例 5 )

実施例 1で使用した結晶イソソルビドに代えて、粒径が 3 5 5 μ m り小さいものを 7重量⁰ /₀、粒径が 1 4 0 0 / m以上のものを 1重量％含む結晶イソソルビドを用いたこと以外は、実施例 1 と同様の方法により医薬組成物を得、実施例 1 と同様に包装しイソソルビド製剤（含水率 0 . 2重量％) を製造した。

(実施例 6 )

実施例 1で使用した結晶ィソソルビドに代えて、粒径が 3 5 5 μ πιより小さいものを 3 5重量％、粒径が 1 4 0 0 μ m以上のものを 8重量％含む結晶イソソルビドを用いたこと以外は、実施例 1と同様にして医薬組成物を得、実施例 1と同様に包装しイソソルビド製剤（含水率 0 . 2重量％) を製造した。

(実施例 7 )

実施例 3において、アスパルテーム（甘味剤） 1 8 gに代えて、同量のアセスルファムカリウムを配合したこと以外は、実施例 3と同様の方法により医薬組成物を得、得られた医薬組成物を実施例 3と同様に包装しイソソルビド製剤（ドラィシロップ、含水率 0 . 1重量％) を製造した。

(実施例 8 )

実施例 1で使用した結晶イソソルビドに代えて、粒径が 1 4 0 0 μ m以上の粒子を 8 5重量％含む結晶イソソルビドを配合したこと以外は、実施例 1 と同様の方法により医薬組成物を得、実施例 1 と同様に包装しイソソルビド製剤（含水率 0 . 1重量％) を製造した。 (比較例 1 )

実施例 1で使用した結晶イソソルビドに代えて、粒径が 3 5 5 μ πιより小さい粒子を 8 5重量％含む結晶イソソルビドを用いたこと以外は、実施例 1 と同様の方法により医薬組成物を得、実施例 1と同様に包装しイソソルビド製剤（含水率 0 . 2重量％) を製造した。

(比較例 2 )

実施例 1において、含水二酸化ケイ素（カープレックス）を配合しないこと以外は実施例 1と同様の方法により医薬組成物を得、得られた医薬組成物を実施例 1と同様に包装しイソソルビド製剤（含水率 0 . 3重量％) を製造した。

(比較例 3 )

実施例 1において、アルミニウム積層シート包材に代えて、ガラス蒸着フィルム包材で包装したこと以外は、実施例 1と同様の方法によりイソソルビド製剤（含水率 0 . 3重量％) を製造した。

(比較例 4 )

実施例 1で使用した結晶イソソルビドに代えて、含水率が 0 . 8重量％である結晶イソソルビドを用いたこと以外は、実施例 1 と同様の方法により医薬組成物を得た。次いで、実施例 1と同様の分包機でスティック包装を試みたが、分包の途中で医薬組成物の一部に凝集等が起こり、分包機が閉塞する等して、包装がうまくできなかった。

(試験例 1 ) ,

実施例 1〜 6、 8及び比較例 1〜 3により得られたィソソルビド製剤について、 2 5 °C · 6 0 %相対湿度と、 4 0 °C · 7 5 %相対湿度の条件で、保存試験を行つた。各イソソルビド製剤における吸湿状態及び固結状態につき目視観察で経時変化を観察し、下記の各評価基準により防湿効果の評価を行った。結果を表 1に示す。

<吸湿状態の評価基準〉

- ：外観に変化なし + ：わずかに吸湿

+ + ：吸湿

+ + + ：著しく吸湿、潮解

ぐ固結状態の評価基準〉

一：外観に変化なし

+ ：わずかに凝集

+ + ：固結

+ + + ：著しく固結

* ：吸湿が強いため固結の評価なし

(表 1 )

表 1の結果によれば、実施例 1〜6及び粒径の大きい実施例 8では、吸湿、固結のいずれも観察されず、安定であった。これに対し、粒径が小さい比較例 1、滑沢剤を使用しない比較例 2ではわずかな吸湿及び固結が確認された。さらに、ガラス蒸着フィルム包材を使用した比較例 3では、著しい吸湿及び著しい固結が確認された。 (試験例 2 )

実施例 1〜 3、 5〜 6、 8及ぴ比較例 1 ~ 2で得られたイソソルビド製剤について、以下の基準で官能試験を行った。なお、官能試験は、医薬組成物を散剤、顆粒剤として調製し、パネラー 1 5名で評価した。結果を表 2に示す。

く官能試験の評価基準〉

一：気にならない

+ ：弱い

+ + ：強ぃ

+ + + ：許容できない

(表 2 )

表 2の結果によれば、実施例 1〜3、 5〜 6及び比較例 2ではいずれの評価項目においても服用において許容できないような問題はみられなかった。また、粒径の大きい実施例 8では、苦味は気にならないものであつたが、後味、ざらつき感が際だち、やはり服用するには許容できない程度であった。さらに、粒径の小さい比較例 1では強い苦味、後味が感じられ、服用するには許容できない味であつた。

(試験例 3 )

実施例 3で得られたイソソルビド製剤（ドライシロップ）及び市販のイソソルビド内用液剤（「イソバイド」日研化学）について、それぞれ以下の基準で服用感

(苦味、後味、甘味、清涼感、総合評価）の官能試験を行った。尚、実施例 3の製剤は、 1包（約 7 g ) を約 5 m Lの水に懸濁したものを用い、イソソルビド内用液剤は、そのまま約 1 O m Lを用いた。評価は 1 3名のパネラーで行い、その合計点で評価した。結果を図 1に示した。

ぐ官能試験の評価基準〉

+ 2 (良い）、 + 1 (やや良い）、 0 (普通）、一 1 (やや悪い）、 - 2 (悪い）試験例 3の結果より明らかな通り、本発明のィソソルビド製剤はドライシ口ップとし水に懸濁後服用したときは、市販のイソソルビド内用液剤に比べて、明らかに味の改善が認められた。産業上の利用可能性

本発明のイソソルビド製剤は、長期間安定で携行性に優れている。更に、所定の粒度分布を有する結晶イソソルビドを含有することで、散剤または顆粒剤の様な剤型で直接製剤を口腔に含み服用する場合、ドライシ口ップとして水に懸濁後服用する場合のいずれの服用方法において服用感の良いイソソルビド製剤が提供される。

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Claims

請求の範囲

1 . 含水率が 0 . 5重量％以下の結晶イソソルビド（粒径 3 5 5 μ mより小さいものを 8 5重量％以上含む場合を除く）と、滑沢剤とを含有する医薬組成物が水を透過しない包装材料で包装されていることを特徴とするィソソルビド製剤。

2 . 結晶イソソルビドは、粒径 3 5 5 /i m ( 4 2メッシュ）より小さいものの含有割合が 4 0重量％以下であり、粒径 1 4 0 0 / m ( 1 2メッシュ）以上のものの含有割合が 1 0重量％以下である、請求項 1記載のイソソルビド製剤。

3 . 結晶イソソルビドは、粒径 3 5 5 μ πι ( 4 2メッシュ）より小さいものの含有割合が 3 0重量％以下であり、粒径 1 4 0 0 m ( 1 2メッシュ）以上のものの含有割合が 6重量％以下である、請求項 1記載のィソソルビド製剤。

4 . 滑沢剤が合成ケィ酸系である、請求項 1〜3のいずれか一項に記載のイソソルビド製剤。

5 . 滑沢剤の配合量が医薬組成物の全重量に対して 0 . 0 5〜2重量％でぁる、請求項 1〜4のいずれか一項に記載のィソソルビド製剤。

6 . 包装材料がアルミニウムを含む材質からなるものである、請求項 1〜5のいずれか一項に記載のィソソルビド製剤。

7 . 医薬組成物の剤型が散剤、顆粒剤およびドライシロップのうちのいずれかである、請求項 1〜6のいずれか一項に記載のィソソルビド製剤。

8 . 含水率が 0 . 5重量％以下の結晶イソソルビド、滑沢剤、甘味剤および香料からなる医薬組成物が水を透過しない包装材料で包装されていることを特徴とするイソソルビド製剤。

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