JP4945108B2

JP4945108B2 - イソソルビド製剤

Info

Publication number: JP4945108B2
Application number: JP2005274583A
Authority: JP
Inventors: 孝典前原; 真由美飯野; 猛哲原; 俊宏須藤
Original assignee: Kowa Co Ltd
Current assignee: Kowa Co Ltd
Priority date: 2004-09-24
Filing date: 2005-09-21
Publication date: 2012-06-06
Anticipated expiration: 2025-09-21
Also published as: JP2006117649A

Description

技術背景

本発明は、医薬品、医薬部外品等の分野における結晶イソソルビドを含有するイソソルビド製剤に関し、詳しくは長期間安定でかつ服用し易い顆粒状ないし粉末状のイソソルビド製剤に関する。

脳腫瘍時の脳圧降下、頭部外傷に起因する脳圧亢進時の脳圧降下、腎・尿管結石時の利尿、緑内障の眼圧低下およびメニエール病の対症療法剤として繁用されるイソソルビド製剤として、現在、複数回分の投与用量の製剤をボトルに充填した内用液剤が開発、上市されている。内用液剤は顆粒剤等固形製剤に比べ飲みやすい反面、水分を３０％含むため重くなるうえに、ボトルのままでは嵩高く携帯性が悪い。従って患者は、外出の際にはボトルを携行しなくてはならいのが現状であり、かねてより携帯性に優れたイソソルビド製剤の開発が求められていた。

この問題は、小容器へ分注した内用液剤もしくはゼリー製剤等を提供することで解決されるが、コスト高につながり、かつ、包装容器に起因する廃棄物量が増大し、好ましくない。

この問題を解決するには、結晶イソソルビドを飲みやすい粉末又は顆粒製剤とし、一回分ずつ分包することが好ましい。しかしながら、結晶イソソルビドは極めて高い吸湿性を示すため、密閉包装を施した場合でも、包装材料によっては容易に潮解する。その上、結晶イソソルビドは、アルミニウムを含む包装材料を使用し、包装内への透湿を防いだ場合でも、自身の保有する水分により短期間で固結し、その商品価値を損なうという問題がある。
更に、イソソルビドは特有の強い苦味を有するため、直接製剤を口腔に含む散剤または顆粒剤等にする場合、服用感の改善が開発上の大きな課題となっている。

そのため、イソソルビド固形製剤を開発するにあたっては、製剤が吸湿又は固結せず、安定に保存し得る製剤の形態を考慮するとともに、散剤または顆粒剤のように、直接口腔に含む製剤の場合にも、服用し易い製剤でなくてはならない。
この様な事情から、結晶イソソルビドは既に公知であり、容易に入手可能であるが、未だこれらの問題を全て解決した安定な服用し易いイソソルビドの固形製剤は知られていない。

本発明は、上記事情に鑑みなされたものであり、簡便な方法により安定かつ携行性に優れ、散剤または顆粒剤の様に直接製剤を口腔に含む場合には服用感の良いイソソルビド固形製剤を提供することを目的とするものである。

本発明者らは、上記目的を達成するために種々研究を行った結果、結晶イソソルビドの含水率を０．５％以下に保つと共に滑沢剤を配合した製剤が、製剤の吸湿ならびに固結が著しく抑制されることを見出し、更に研究を重ねることにより本発明を完成した。
本発明は、粉末状ないし顆粒状で含水率が０．５％以下の結晶イソソルビドと滑沢剤を含有する医薬組成物が水を透過しない包装材料で包装されていることを特徴とするイソソルビド製剤である。
好ましくは、本発明は、粒子径が３５５μｍ（４２メッシュ）より小さいものが４０％以下、更に好ましくは３０％以下であり、１４００μｍ（１２メッシュ）より大きいものが１０％以下、更に好ましくは６％以下である結晶イソソルビドに滑沢剤を配合し、かつアルミニウムを含む包装材料にて包装してなるイソソルビド製剤である。

以下、本発明につき更に詳述する。
本発明のイソソルビド、すなわち１，４：３，６―ジアンヒドロ―D―グルシトールとしては、医薬品原料たるに十分な品質のもので、かつ含水率の低いものであれば、公知のものを使用することが出来る。
イソソルビドの製造方法は特に制限されるものではなく、例えば酸によるソルビトールからの脱水反応が挙げられるが、その他の方法により製造しても良い。また、精製方法は特に限定されず、クロマト分離、蒸留など公知の方法によるもので良い。結晶イソソルビドを得る方法は特に限定されず、溶融イソソルビドを冷却し、結晶イソソルビドとしたもの、あるいはイソソルビド水溶液に有機溶媒を添加し、イソソルビドを晶析したものなど、いずれでも良い。次に、結晶イソソルビドを粉砕、篩過して目的の粒径の結晶イソソルビドを得るが、粉砕方法は特に限定されず、フェザーミル、ハンマーミル、ピンミル、ローラーミル（ロールグラニュレーターなど）等の公知の粉砕機又は整粒機を使用できる。しかしながら、イソソルビドは融点が６１〜６４℃と低いため、粉砕時に発熱の少ないロールグラニュレーターを使用するのが好ましい。

本発明では、顆粒状の結晶イソソルビドは、含水率が０．５％以下、好ましくは０．３％以下のものが使用される。
顆粒状の結晶イソソルビドの粒径は、特に限定はないが、一般に、粒径が小さい結晶イソソルビドを多く含む場合、吸湿、潮解性が強くなり、かつ固結し易くなる。さらに、散剤または顆粒剤の様に、水に溶解せずに直接口腔に含む場合には、口腔内で速やかに溶解し、イソソルビド特有の即効性の強い苦味を感じやすくなるなどの問題が生じる。一方、粒径の大きい結晶イソソルビドを多く含む場合、吸湿、潮解性は緩和され、固結し難くなるものの、水に溶解せずにそのまま服用する場合には、ざらつき感が際立ち、飲みにくくなる。
このため、粒径が３５５μｍ以下の粒子を約８割以上含むものや、粒径が１４００μｍ以上の粒子を約８割以上含む結晶イソソルビドは本発明では使用できない。本発明では、粒径が３５５μｍより小さいものが４０％以下で、１４００μｍより大きいものが１０％以下である結晶イソソルビドが好ましいものとして使用され、粒径が３５５μｍより小さいものが３０％以下で、１４００μｍより大きいものが６％以下である結晶イソソルビドが更に好ましいものとして使用される。

本発明のイソソルビド製剤にしめるイソソルビドの量は特に限定されるものではない。しかしながら、イソソルビドは、例えばメニエール病を適応として処方される場合には、一日の服用量が６３〜８４ｇ（イソソルビド固形分換算）であり、脳圧降下、眼圧降下、利尿を目的に処方される場合には、一日の服用量が４９〜９８ｇ（イソソルビド固形分換算）であり服用量が多い。このため、結晶イソソルビド以外の成分を多く含む場合、服用すべき製剤の服用量が更に多くなり好ましくない。従って、イソソルビドの含有量は、イソソルビド製剤全体の８０％以上（重量％、以下同様）、特に９０％以上であることが好ましい。

本発明の医薬組成物に使用される滑沢剤としては、含水二酸化ケイ素、軽質無水ケイ酸、ケイ酸水和物、ステアリン酸塩など、固結防止効果を目的に使用される公知の滑沢剤を使用することが出来る。しかし、服用したときのざらつき感の少なさ、味などの点から、またはドライシロップとして水に懸濁した場合の分散性を考慮すると、特にケイ酸系の滑沢剤（例えば塩野義製薬製カープレックス、フロイント産業製アドソリダ―１０２、トクヤマ製、日本シリカ工業製、水澤化学工業製、日本アエロジル製含水二酸化ケイ素、日本アエロジル製アエロジル、富士デヴィソン化学製サイロイド、フロイント産業製アドソリダ―１０１、トクヤマ製軽質無水ケイ酸等）が好ましい。

本発明の医薬組成物に使用される滑沢剤の配合量は、特に制限されるものではないが、医薬組成物の０．０１％〜１０％であることが好ましく、さらに好ましくは０．０５％〜２％である。０．０１％未満では固結の防止効果は十分ではなく、１０％を超えると服用時の滑沢剤に起因するざらつき感が際立つともに、服用すべき製剤の量が増大するので好ましくない。
本発明では、医薬組成物の吸湿、固結に対する安定性および服用感、携帯性を損なわない範囲ならば、所望により製剤処方に通常使用される賦形剤、崩壊剤、結合剤、矯味剤、甘味剤、着色剤、懸濁化剤、ｐＨ調整剤、消泡剤、防腐剤、香料、流動化剤等を、医薬組成物に更に適宜配合することができる。なお、これらの賦形剤、甘味剤等の配合は、当業者が周知の方法、例えば日本薬局方製剤総則またはそれに準ずる方法を用いて容易に行うことが出来る。

本発明の医薬組成物は、結晶イソソルビド及び滑沢剤、所望により更に甘味剤、香料等が混合された状態で共存するものであれば良く、その製造方法は特に限定されない。例えば、結晶イソソルビドと滑沢剤等を混合容器に容れ、対流、せん断、拡散等の混合方法により得ることができる。また、転動造粒法、押出し造粒法、圧縮造粒法、溶融造粒法、噴霧乾燥造粒法、流動層造粒法、破砕造粒法、攪拌造粒法、コーティング造粒法、液相造粒法、真空凍結造粒法等の各種造粒法によっても得ることができる。

本発明のイソソルビド製剤は、結晶イソソルビドと滑沢剤等を含有する医薬組成物がアルミニウムを含む包装材料に包装されていることを特徴とする。
医薬組成物の剤型としては、顆粒剤、散剤又はドライシロップが好ましい剤型として挙げられる。

本発明の医薬組成物は、完全防湿性の包装材料にて包装されることを必須とする。その包装材料としては、アルミニウムが挙げられるが、上記条件を満たす限り公知の包装材料を使用することが出来る。これらは、他の種々の材料を併用して包装材料とすることが出来、例えば各種のプラスチックフィルムとアルミニウムとの組み合わせからなる多層の複合フィルムとしても良く、プラスチックフィルムのフィルム層間にアルミニウム箔や乾燥剤を挿入させた多層フィルムとしても良く、プラスチックフィルムにアルミニウムを蒸着した蒸着フィルム等としても良い。

本発明のイソソルビド製剤の包装形態としては、医薬組成物が服用されるときに初めて開封される形態のものが望ましい。また、１包あたりの医薬組成物の内容量は特に限定されないが、結晶イソソルビドが高い吸湿性を示し、一旦開封すれば保存に適さないため、一度に全量を使用できる内容量又はその１／２量、１／３量等であることが好ましい。

本発明のイソソルビド製剤は、長期間安定で携行性に優れている。更に、本発明製剤は、散剤または顆粒剤の様に直接製剤を口腔に含み服用する場合、ドライシロップとして水に懸濁後服用する場合のいずれの服用方法において服用感の良い製剤である。

以下、実施例および比較例を示し、本発明を具体的に説明するが、本発明は下記の実施例に制限されるものではない。
実施例１
イソソルビドを架砕式整粒機ロールグラニュレーター（日本グラニュレーター製）で粉砕し、粒径が３５５μｍより小さいものが２５％、１４００μｍより大きいものが１％である結晶イソソルビド（含水率０．３％）とした。この結晶イソソルビド３９６０ｇと含水二酸化ケイ素（カープレックス：塩野義製薬製）４０ｇ（固形組成物の１．０％量）を混合機（ボーレコンテナミキサー：コトブキ技研製）に仕込み、回転数２５ｒｐｍで５分間混合したものを医薬組成物とした。この医薬組成物をアルミニウム積層シート包材により７ｇずつスティック包装しイソソルビド製剤（含水率０．３％）を製造した。

実施例２
実施例１において、含水二酸化ケイ素（カープレックス）４０ｇに代えて同量の軽質無水ケイ酸（アエロジル：日本アエロジル製）を配合した以外は、実施例１と同様にして医薬組成物を得、得られた医薬組成物を実施例１と同様に包装しイソソルビド製剤（含水率０．３％）を製造した。

実施例３
実施例１と同様の粉砕方法で得た結晶イソソルビド（含水率０．１％）２９６７０ｇ、含水二酸化ケイ素（カープレックス）３００ｇ、アスパルテーム（甘味剤）１８ｇ、ヨーグルトミクロン（香料）１２ｇをダブルコーン型混合機（ダブルコーンブレンダー：Ｗ−１００）に仕込み、回転数２５ｒｐｍ、１０分間混合したものを医薬組成物とした。この医薬組成物を実施例１と同様に包装しイソソルビド製剤（ドライシロップ、含水率０．１％）を製造した。

実施例４
実施例３において、含水二酸化ケイ素（カープレックス）３００ｇに代えて、同量の軽質無水ケイ酸（アエロジル）を配合した以外は、実施例３と同様にして医薬組成物を得、得られた医薬組成物を実施例３と同様に包装しイソソルビド製剤（ドライシロップ、含水率０．１％）を製造した。

実施例５
実施例１で使用した結晶イソソルビドに代えて、粒径が３５５μｍより小さいものが７％、１４００μｍより大きいものが１％である結晶イソソルビドを用いた以外は、実施例１と同様にして医薬組成物を得、実施例１と同様に包装しイソソルビド製剤（含水率０．２％）を製造した。

実施例６
実施例１で使用した結晶イソソルビドに代えて、粒径が３５５μｍより小さいものが３５％、１４００μｍより大きいものが８％である結晶イソソルビドを用いた以外は、実施例１と同様にして医薬組成物を得、実施例１と同様に包装しイソソルビド製剤（含水率０．２％）を製造した。

比較例１
実施例１で使用した結晶イソソルビドに代えて、粒径が３５５μｍ以下の粒子を８５％含む結晶イソソルビドを用いた以外は、実施例１と同様にして医薬組成物を得、実施例１と同様に包装しイソソルビド製剤（含水率０．２％）を製造した。

比較例２
実施例１で使用した結晶イソソルビドに代えて、粒径が１４００μｍ以上の粒子を８５％含む結晶イソソルビドを配合した以外は、実施例１と同様にして医薬組成物を得、実施例１と同様に包装しイソソルビド製剤（含水率０．１％）を製造した。

比較例３
実施例１において、含水二酸化ケイ素（カープレックス）を配合しない以外は実施例１と同様にして医薬組成物を製し、得られた医薬組成物を実施例１と同様に包装しイソソルビド製剤（含水率０．３％）を製造した。

比較例４
実施例１において、アルミニウム積層シート包材に代えて、ガラス蒸着フィルム包材で包装した以外は、実施例１と同様にしてイソソルビド製剤（含水率０．３％）を製造した。

比較例５
実施例１で使用した結晶イソソルビドに代えて、含水率が０．８％である結晶イソソルビドを用いた以外は、実施例１と同様にして医薬組成物を得、実施例１と同様の分包機でスティック包装を試みたが、分包の途中で医薬組成物の一部に凝集等が起こり、分包機が閉塞する等し、包装がうまくできなかった。

試験例１
実施例１〜実施例６及び比較例１〜比較例４により得られたイソソルビド製剤について、保存条件を２５℃・６０％相対湿度と４０℃・７５％相対湿度として、保存試験を行った。各イソソルビド製剤における吸湿状態及び固結状態につき目視観察で経時変化を観察し、下記の各評価基準により防湿効果の評価を行った。結果を表１に示す。
＜吸湿状態の評価基準＞
− ：外観に変化なし
＋：わずかに吸湿
＋＋：吸湿
＋＋＋：著しく吸湿、潮解
＜固結状態の評価基準＞
− ：外観に変化なし
＋：わずかに凝集
＋＋：固結
＋＋＋：著しく固結
＊：吸湿が強いため固結の評価なし

表１吸湿の影響

表１の結果によれば、ガラス蒸着フィルム包材を使用した比較例４で著しい吸湿及び著しい固結が確認された。一方、粒子径が小さい比較例１、滑沢剤を使用しない比較例３ではわずかな吸湿及び固結が確認された。実施例１〜実施例６及び粒子径の大きい比較例２では、吸湿、固結のいずれも観察されず、安定であった。

試験例２
実施例１〜実施例３及び実施例５〜実施例６、比較例１〜比較例３で得られたイソソルビド製剤について、以下の基準で官能試験を行った。結果を表２に示す。
＜官能試験の評価基準＞
− ：気にならない
＋：弱い
＋＋：強い
＋＋＋：許容できない

表２官能試験組成物を調製しパネラー１５名で評価。（散剤、顆粒剤として）

表２の結果によれば、粒子径の小さい比較例１では強い苦味、後味が感じられ、服用するには許容できない味であった。一方、粒子径の大きい比較例２では、苦味は気にならないものであったが、後味、ざらつき感が際だち、やはり服用するには許容できない程度であった。実施例１〜実施例３及び実施例５〜６、比較例３ではいずれの評価項目においても服用において許容できないような問題はみられなかった。

試験例３
実施例３で得られたイソソルビド製剤（ドライシロップ）及び市販のイソソルビド内用液剤（「イソバイド」日研化学）について、それぞれ以下の基準で服用感（苦味、後味、甘味、清涼感、総合評価）の官能試験を行った。尚、実施例３の製剤は、１包（約７ｇ）を約５ｍＬの水に懸濁したものを用い、イソソルビド内用液剤は、そのまま約１０ｍＬを用いた。評価は１３名のパネラーで行い、その合計点で評価した。結果を図１に示した。
＜官能試験の評価基準＞
＋２（良い）、＋１（やや良い）、０（普通）、−１（やや悪い）、−２（悪い）

試験例３の結果より明らかな通り、本発明製剤はドライシロップとし水に懸濁後服用したときは、市販のイソソルビド内用液剤に比べて、明らかに味の改善が認められた。

試験例３の官能試験の結果を示す

Claims

顆粒状で含水率が０．５％以下であって、粒子径が３５５μｍ（４２メッシュ）より小さいものが４０％以下であり、１４００μｍ（１２メッシュ）より大きいものが１０％以下である結晶イソソルビドと、滑沢剤を含有する医薬組成物が、水を透過しない包装材料で包装されていることを特徴とする、イソソルビド製剤。
結晶イソソルビドの粒子径が、３５５μｍ（４２メッシュ）より小さいものが３０％以下であり、１４００μｍ（１２メッシュ）より大きいものが６％以下である、請求項１記載のイソソルビド製剤。
滑沢剤が合成ケイ酸系である、請求項１又は請求項２記載のイソソルビド製剤。
滑沢剤の量が、結晶イソソルビドの量に対し、重量比で０．０５〜２％である、請求項１〜請求項３のいずれか１項に記載のイソソルビド製剤。
包装材料がアルミニウムを含む材質からなるものである、請求項１〜請求項４のいずれか１項に記載のイソソルビド製剤。