KR101340733B1 - 신규한 마이크로그래뉼 제형 - Google Patents

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KR101340733B1
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구영삼
김정태
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Abstract

약물층으로 코팅된 불활성 코어와 당 또는 당 알코올을 혼합한 것을 특징으로 하는 경구투여용 마이크로그래뉼 제형이 제공된다.

Description

신규한 마이크로그래뉼 제형{NOVEL MICROGRANULE PREPARATIONS}
본 발명은 물없이 복용이 가능하며, 경구투여시 구강내에서 신속하게 용해되는 마이크로그래뉼 제형에 관한 것이다. 보다 구체적으로는, 투여시 포장용기 또는 포장지에 잔류하는 잔류량을 최소화하며, 또한 제조공정에서 단위용량의 포장지에 분포되는 약물의 함량을 정확히 조절할 수 있는 제형에 관한 것으로서, 불활성 코어에 약물을 코팅하고, 이를 당 또는 당 알코올과 후혼합한 마이크로그래뉼 제형에 관한 것이다. 본 발명의 마이크로그래뉼 제형은 포장지내 잔류량의 감소 및 포장지내 분포되는 제형의 함량의 정확한 조절과 아울러 경구투여시 구강내 이물감 및 잔류감이 없으며, 나아가 구강내에서 신속하게 붕해 및 용해되는 특성이 있다.
경구투여되는 약제학적 제형으로서 가장 선호되는 투여형태는 정제 또는 캡슐제이지만, 연하에 곤란을 느끼는 환자 또는 물 없이 복용이 필요한 경우에는 구강내에서 신속하게 붕해 및/또는 용해되는 제형을 고려할 수 있다.
이 경우, 일반적으로는, 구강내에서 신속하게 붕해하는 정제(구강속붕해정, ODT(orally disintegrating tablet)나 구강내에서 신속하게 용해하는 필름제형(구강내 스트립 제형, ODF(oral disintegrating film)을 검토할 수 있다. 그러나, ODT의 경우, 구강내에서 완전히 붕해되어 용해되기 까지는 최소한 30초 이상 소요되는 것이 일반적이며, 특히, 붕해가 완료될 때까지는 구강내에서 심한 이물감을 느끼게 되므로 물 없이 복용이 가능할 수는 있으나, 실제 이를 복용하는 환자의 복용편의성을 크게 증가시키지는 못하였다.
ODF의 경우, 유효성분을 필름 형상의 스트립에 탑재하여 제조하는 제형으로서, 구강내 청결제등으로 사용되어 왔지만, 근본적으로 제형에 탑재되는 유효성분의 양에 제한이 있고, 또한, 필름을 형성하는 고분자가 점착성을 띄므로, 구강내 이물감 및 잔류물로 인한 불쾌감이 있어 환자의 불편이 초래된다. 한편, 구강으로 투여되는 과립제형과 관련하여서는, 생약추출물을 과립제로 한 예가 있지만, 이들은 투여 후 구강내에서 바로 신속하게 용해되는 제형이 아니므로, 물과 함께 복용해야만 하고, 또한, 구강내 이물감이 상당하기 때문에 환자의 복용편의성을 증진시키는 것과는 거리가 먼 제형으로 생각되어 왔다. 또한, 기존의 과립제형은 대부분 음료에 혼합하거나 또는 식품과 함께 섭취하는 용도에 적합한 것으로 여겨져 왔을 뿐, 정제나 캡슐제를 대체할 수 있는 독립적인 대체 경구투여수단으로서 검토된 바는 극히 적다. 또한, 본 기술분야에서는, 과립은 정제를 타정하기 위해서 필요한 중간물질이나 캡슐에 충진하기 위한 중간물질로 보는 것이 통상적이었으며, 이를 최종 투여제형으로 하는 경우에는 복용편의성이 크게 떨어진다는 지견이 일반적이었고, 따라서, 과립제를 독립적인 투여제형으로 하여 복용의 편의성을 증가시킨 예는 찾아 보기 힘들다.
특히, 유효성분의 입자나 부형제를 통상적인 과립보다 작은 크기, 예를 들면, 산제로 만들어 복용의 편의성을 꾀할 수 있으나, 이 경우에는 산제라는 제형에서 불거지는 문제점에 직면하게 되는데, 그것은 환자가 산제를 복용시 정확한 양을 투여하기 어렵다는 문제이다.
즉, 통상의 경구투여제형인 정제나 캡슐의 경우, 포장용기로부터 단위투여제형이 쉽게 분리되지만 산제의 경우, 포장지내에 상당한 분량이 남아 있게 되고, 따라서, 비타민등과 같은 일반의약품이 아닌, 전문적인 치료를 요하며 복용량에 따라서 치료학적 효과가 크게 달라질 수 있는 전문의약품의 경우, 이를 산제로 구성하는 경우, 환자가 포장지에 들어 있는 의약품을 모두 복용하는 것이 아니고, 일부의 의약품이 포장지내에 잔류한다는 문제점이 발생한다. 또한, 제조공정중에서도, 제형의 유동성에 한계가 있으므로, 각각의 포장지 마다 투입되는 의약품의 양이 달라지는 경우가 많이 있었고, 이에 따라서, 각 단위투여형태마다 실제로는 유효성분의 함량이 달라지는 문제점이 있었다.
한국특허공개공보 제 10-2009-0124414호
이에 본 발명에서는, 약리학적으로 활성작용을 갖는 유효성분을 경구투여용 산제, 세립제 또는 과립제로 구성함에 있어서, 전술한 문제점, 즉, 포장지에 잔류하는 제제의 양을 최소화하는 수단을 제공하며, 또한, 제제의 유동성을 좋게 하여 각각의 단위투여형태가 정확한 유효성분의 함량을 갖도록 하는 수단을 제공함을 목적으로 한다. 또한, 이와 아울러, 구강내 용해속도가 빠르며, 구강내 이물감 및 잔류감이 없는 신규한 제형을 제공함을 해결하려는 과제로 한다.
위 과제를 해결하기 위해서, 본 발명에서는 다음과 같은 기술적 수단이 제공된다.
약물층으로 코팅된 불활성 코어와 당 또는 당 알코올을 혼합한 것을 특징으로 하는 경구투여용 마이크로그래뉼 제형이 제공된다.
상기 제형에 있어서, 불활성 코어는 당 또는 당 알코올인 것을 특징으로 하는 마이크로그래뉼 제형이 제공된다.
상기 제형에 있어서, 당 또는 당 알코올은 자일리톨, 만니톨, 이소말트, 소르비톨, 말티톨, 정제백당, 유당, 이노시톨, 에리스리톨, 결정과당, 트레할로스, 리비톨, 아라비톨, 갈락티톨, 락티톨 및 말토트리톨으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 마이크로그래뉼 제형이 제공된다.
본 발명에 의하면, 기존의 일반적인 산제나 과립제와는 달리 경구투여시 구강내에서 신속하게 붕해하는 경구투여용 마이크로그래뉼 제형을 제공할 수 있으며, 쓴 맛을 지닌 약물의 고미은폐효과가 뛰어나고, 투여후 구강내에서의 이물감 및 잔류감이 없다는 효과를 얻는다.
도 1은 이물감의 평가결과를 나타낸 도이다.
도 2는 잔류감의 평각결과를 나타낸 도이다.
도 3은 구강내 용해속도의 평가결과를 나타낸 도이다.
도 4는 포장지내 잔류량의 평가결과를 나타낸 도이다.
도 5는 함량균일성의 평가결과를 나타낸 도이다.
도 6 내지 8은 실시예와 비교예의 종합적인 시험평가를 나타낸 도이다.
본 발명에 있어서 ‘마이크로그래뉼 제형’이라 함은 대한약전에 규정된 산제, 세립 및 과립제를 모두 포함하여 통칭하는 의미로 사용되며지만, 이에 한하는 것은 아니며 작은 미세 혹은 일반입자로 된 입상의 제형을 말한다.
특히, 본 발명의 마이크로그래뉼 제형은, 유효성분을 포함하는 약물층이 코팅된 불활성 코어와 당 또는 당 알코올을 혼합하여 이루어지며, 임의로 약제학적으로 허용가능한 부형제, 예를 들면, 감미제를 더 포함할 수 있다.
본 발명에 있어서 ‘약물’이라 함은 본 발명의 제형에 포함될 수 있으며 약리학적으로 활성인 유효성분을 의미한다. 본 발명은 제형 자체에 특징이 있는 발명으로서, 유효성분이 본 제형에 포함될 수 있다는 것을 그 기본전제로 하고 있으므로, 유효성분이 한정되지는 않는다. 다만, 예시로서, 본 발명에 포함될 수 있는 유효성분을 든다면, 실데나필, 타달라필, 유데나필, 도네페질, 글리메페리드, 덱시부프로펜, 프란루카스트, 데스모프레신, 아세트아미노펜, 피타바스타틴, 레바미피트, 아지스로마이신, 염산슈도에페드린, 염산라니티딘, 염산레보세티리진 등을 들 수 있으며, 위 화합물의 약제학적으로 허용되는 염도 포함된다.
본 발명에서 ‘당 또는 당 알코올’이라 함은, 구강내 투여시 신속하게 용해되며, 불활성 비드의 원료 및 후혼합에 사용되는 물질을 의미한다. 그 구체적인 예시로서는, 한정되는 것은 아니지만, 자일리톨, 수크로스, 만니톨, 이소말트, 소르비톨, 말티톨, 정제백당, 유당, 이노시톨, 에리스리톨, 결정과당, 트레할로스, 리비톨, 아라비톨, 갈락티톨, 락티톨 및 말토트리톨 등 약제학적으로 허용가능한 당 또는 당 알코올 및 이들의 혼합물을 들 수 있다.
본 발명에서 ‘불활성 코어’라 함은, 약리학적으로 활성이 아닌 물질로서, 약물층을 코팅할 수 있는 물질을 의미한다. 크기는 약 50 ~ 400 um의 구형 비드를 사용할 수 있다. 제한되는 것은 아니지만, 구체적인 예로는, 수크로스 비드와 같이 위에서 언급한 당 또는 당 알코올을 사용할 수 있다.
본 명세서에 있어서 이물감이라 함은, 의약품을 구강내에 투여한 후, 복용한 환자가 투여된 의약품을 이물질로서 인식함으로 인하여 불쾌감을 유발하는 느낌으로서, 예를 들면, 모래와 같이 꺼끌꺼끌한 느낌이나 구강 점막이나 혀에 대한 자극적인 느낌, 또한, 점액성 물질과 같은 끈끈한 느낌을 포함한다.
본 명세서에 있어서 잔류감이라 함은, 제형을 투여한 후 상당시간이 흘러, 예를 들면 경구투여 후 약 20초가 지나 유효성분을 포함하는 제형이 용해되어 흡수되었음에도 불구하고, 제형 또는 제형의 일부가 구강내에 머무르고 있다는 감각 또는 구강내에서 제형의 맛이나 느낌이 제거되지 않는 것과 같은 제형복용의 흔적과 관련된 감각이 구강내에 유지되는 것으로서, 이물감에 이를 정도는 아니지만 환자에 따라서는 불쾌감을 유발할 수 있는 느낌을 의미한다. 이와 같은 잔류감이 있는 경우, 추가로 물이나 음료를 음용하고자 하는 욕구를 초래할 수 있으며, 이 경우, 물 없이 복용한다는 제제의 특성이 발휘되지 못하므로, 제제의 품질향상을 위하여 이물감과 함께 반드시 고려되어야 할 요소이다.
이하, 본 발명을 상세히 설명한다.
유효성분을 종래의 산제 또는 과립제의 형태로 제조하여 투약하는 경우에는 투약량, 구강내에 있어서의 잔류감 또는 이물감의 존재, 고미은폐등의 다양한 제약사항이 존재하지만, 포장지에 제제가 잔존하게 되는 문제를 좌시할 수 없다.
즉, 정제 또는 캡슐의 경우, 포장지로부터 쉽게 분리되며, 분리될 때 함량의 손실이 발생하는 일은 거의 없지만, 산제나 과립제의 경우, 포장지 내부에 상당한 양의 의약품이 잔존하게 되므로, 결국, 유효성분의 투여량이 달라지며 이로 인해서 치료효과에도 영향을 미칠 가능성을 무시할 수 없다. 특히, 종래 기술에서는 이를 방지하기 위해서 유효성분과 부형제를 단순 혼합하지 않고 이를 조립하여 과립제로 하는 등의 방법이 알려져 있었으나, 과립제로 구성하여도 약한 충격에도 분쇄되기 마련이므로, 보관중에 미분이 발생하여 정작 투여시점에서 포장지에 유효성분이 잔류하고 만다는 문제점을 근본적으로 해결할 수 있는 것은 아니었다.
본 발명은 이와 같은 문제점에 착안하여 이루어진 것으로서, 산제 또는 과립제를 포장지에 넣어 공급하는 의약품 제제에 있어서, 환자가 의약품을 복용할 때, 포장지에 의약품이 잔존하지 않고 모두 배출될 수 있는 수단을 예의 연구한 결과, 종래의 산제나 과립제와 같이 단순히 유효성분과 부형제를 혼합하거나 또는 유효성분을 조립하여 과립제로 하는 것이 아니라, 불활성 코어에 약물층을 코팅하는 경우, 미분의 발생이 없고, 충격에 강할 뿐 아니라 유동성이 좋아서 환자가 의약품을 투여할 때, 포장지에 잔존하는 잔존량이 거의 없다는 지견을 얻었다.
특히, 본 발명의 신규한 마이크로그래뉼 제형은 충격에 강할 뿐 아니라 유동성이 매우 우수하므로, 제조공정중에 각 포장단위에 정확한 양이 분포될 수 있어 비교적 투여량이 적은 의약품을 산제의 형태로 구성함에 있어서 매우 유리한 효과를 갖는다.
본 발명의 마이크로그래뉼 제형은 불활성 코어, 예를 들면, 수크로스 비드에 유효성분을 포함하는 약물층을 코팅하고, 이를 당 또는 당 알코올, 또는 필요에 따라 약제학적으로 허용되는 부형제와 혼합함으로서 제조된다.
보다 구체적으로는, 유효성분을 코팅기제 및 용매로 이루어진 코팅용액에 용해 또는 분산시킨다. 이 액을 당 또는 당알콜로 이루어진 불활성 코어, 즉, 구형의 비드를 유동층 코팅기에서 유동시키면서 앞서 제조된 유효성분 함유 코팅액을 하방분사방식(Bottom spray)으로 코팅하여 결과물을 수득한다. 추가적으로 이 결과물에 당 또는 당알콜을 혼합하여 최종 혼합물을 수득한다.
또한, 본 발명의 마이크로그래뉼 제형에는, 필요에 따라, 약제학적으로 허용되는 첨가제 또는 부형제를 포함할 수 있다. 예를 들면, 고감미제를 포함시킬 수 있으며, 구체적으로는, 수크로스, 덱스트로스, 프룩토스, 글루코스, 액상 글루코스, 말토스 사카린, 시클라메이트, 아스파탐, 아세설팜 K, 수크랄로스, 알리탐 및 네오탐으로부터 선택되는 고감미제를 포함시킬 수 있다. 또한, 본 발명에서는 제제의 풍미를 개선하고 복용 순응도를 높이기 위해서 약제학적으로 하나 이상의 착향료를 사용할 수 있다. 허용가능한 착향료로서는 오렌지향, 포도향, 사과향, 레몬향, 딸기향, 체리향, 파인애플향, 바나나향, 튜티후르티향, 블루베리향, 페퍼민트향, 코코아향, 복숭아향 및 우유향 또는 약제학적으로 허용가능한 착향료 및 이들의 혼합물이 사용될 수 있다.
이와 같이 얻어진 마이크로그래뉼 제제는, 포장지에 잔존량이 최소화된다는 점과 아울러 구강내 붕해속도가 신속하며, 구강내 잔류감 및 이물감이 없다는 효과를 가진다.
구강내 이물감은 전술한 바와 같이, 제제를 투여했을 때 구강내에서 이를 이물질로 인식하여 사람에게 불쾌하게 느껴지는 감각을 말하는데, 본 발명자의 연구에 의하면, 이와 같은 이물감은 투여한 제제가 구강내에서의 미시적인 붕해 및 용해패턴과 밀접한 관련이 있음을 알게 되었다. 즉, 이물감을 줄이기 위해서는 투여 즉시 구강내에서의 붕해 및 용해가 바로 시작되어야 하며, 또한, 구강내에서 붕해 및 용해되는 속도가 매우 일정해야 한다는 지견을 얻었다.
이를 달성하기 위해서 본 발명에서는 불활성 코어로서 당 또는 당 알코올을 이용하는데, 이와 같은 구성을 취함으로서 제제를 투여시 구강내에서 순간적으로 붕해 및 용해가 개시되게 하고, 수초~수십초에 이르는 미시적인 구간에 있어서 신속하고 계속적인 붕해 및 용해가 발현되게 함으로서 이물감이 전혀 없는 신규한 제형에 이르게 되었다.
또한, 본 발명자의 연구에 의하면, 불활성 코어의 사용은 구강내 잔류감에도 영향을 미침을 알게 되었고, 유효성분과 함께 제제를 구성하는 불활성 코어 및 후혼합 되는 당 또는 당 알코올이 구강내에 잔류하지 않고 타액과 함께 위장관으로 순간적으로 이동함으로서 제제투여후 구강내에 제제의 투여로 인한 어떠한 느낌도 남아 있지 않다는 사실을 확인하였다.
특히, 본 발명의 마이크로그래뉼 제형은, 구강내에서 신속하게 붕해 및 용해된다는 특성을 가지는데, 이 역시 당 또는 당 알코올을 불활성 코어로 함으로서 얻어지는 효과라고 생각된다. 즉, 본 발명과 같이 물 없이 복용하는 기타 제형, 예를 들면, 상업적으로 이용가능한 ODF 또는 ODT의 경우, 최소한 투여 후 수십초 이상 구강내에 체류하게 되지만, 본 발명은 수초 이내(실질적으로는 투여와 거의 동시에)에 완전히 붕해 및 용해되어 위장관으로 이동하게 되며, 이는 기존의 ‘물 없이 복용하는 제형’과는 매우 차별화되는 것이다.
이하 실시예를 통해서 본 발명을 설명한다. 다만, 하기 실시예는 본 발명의 예시적인 구현예로서 본 발명의 권리범위를 제한하는 것이 아니며, 본 발명의 기술사상 내에서 다양한 변형예가 존재할 수 있음을 유의하여야 한다.
실시예 1 내지 6
하기 표 1에 따라서, 다양한 유효성분을 코팅기제 및 용매로 이루어진 코팅용액에 용해 또는 분산시킨다. 이 액을 당 또는 당알콜로 이루어진 구형의 비드(입자직경 50 ~ 400 um)를 유동층 코팅기에서 유동시키면서(바람의 온도: 50도) 앞서 제조된 유효성분 함유 코팅액을 하방분사방식(Bottom spray)으로 코팅하여 결과물을 수득한다. 추가적으로 이 결과물에 당 또는 당알콜을 혼합하여 최종 혼합물을 수득한다.
실시예 1 실시예 2 실시예 3 실시예 4 실시예 5 실시예 6
유효성분 도네페질 실데나필 바데나필 수마트립탄 다폭세틴 온단세트론
사용량 10 mg 50mg 20mg 50mg 60mg 8mg
비드 수크로즈 비드 수크로즈 비드 수크로즈 비드 수크로즈 비드 수크로즈 비드 수크로즈 비드
사용량 150 mg 150 mg 150 mg 150 mg 150 mg 150 mg
코팅기제 HPC HPC HPC HPC HPC HPC
사용량 10mg 30mg 20mg 30mg 30mg 10mg
코팅용매 정제수 정제수 정제수 정제수 정제수 정제수
사용량 2000 mg 2000 mg 2000 mg 2000 mg 2000 mg 2000 mg
후혼합 자일리톨 자일리톨 자일리톨 자일리톨 자일리톨 자일리톨
사용량 330mg 270mg 310mg 270mg 260mg 332mg
고형분
총량		 500 mg 500 mg 500 mg 500 mg 500 mg 500 mg
비교예 1 내지 6
실시예 1 내지 6에 대응되는 것으로서, 고속혼합기(High Speed Mixer)를 이용하여 습식과립으로 제조하였다. 구체적으로는 표 2에 기재된 대로 유효성분과 수크로즈(200mesh)를 잘 혼합하여 HSM에 투입하고, 회전하면서 결합액에 녹인 결합제를 투입한다. 3분간 고속연합한 후 얻은 결과물을 20mesh 오실레이터로 체과하고 60도 열풍건조기에서 건조한다. 얻어진 수득물을 다시 30mesh 오실레이터로 체과한 후 후혼합으로 자일리톨을 첨가하여 5분간 혼합하여 최종 결과물을 얻는다.
비교예1 비교예2 비교예3 비교예4 비교예5 비교예6
유효성분 도네페질 실데나필 바데나필 수마트립탄 다폭세틴 온단세트론
사용량 10 mg 50mg 20mg 50mg 60mg 8mg
부형제1 수크로즈 수크로즈 수크로즈 수크로즈 수크로즈 수크로즈
사용량 150 mg 150 mg 150 mg 150 mg 150 mg 150 mg
결합제 HPC HPC HPC HPC HPC HPC
사용량 10mg 10mg 10mg 10mg 10mg 10mg
결합액 정제수 정제수 정제수 정제수 정제수 정제수
사용량 200 mg 200 mg 200 mg 200 mg 200 mg 200 mg
후혼합 자일리톨 자일리톨 자일리톨 자일리톨 자일리톨 자일리톨
사용량 330mg 290mg 320mg 290mg 280mg 332mg
고형분
총량		 500 mg 500 mg 500 mg 500 mg 500 mg 500 mg
비교예 7 내지 12
실시예 1 내지 6에 대응되는 것으로서, 고압사출기(Extruder)를 이용하여 습식과립으로 제조하였다. 구체적으로는 표 3에 기재된 대로 유효성분과 수크로즈(200mesh)를 잘 혼합하여 HSM에 투입하고, 회전하면서 결합액에 녹인 결합제를 투입한다. 3분간 고속연합한 후 얻은 결과물을 dome screen size 1mm인 single dome extruder로 사출하고 60도 열풍건조기에서 건조한다. 얻어진 수득물을 다시 30mesh 오실레이터로 제과한 후 후혼합으로 자일리톨을 첨가하여 5분간 혼합하여 최종 결과물을 얻는다.
비교예7 비교예8 비교예9 비교예10 비교예11 비교예12
유효성분 도네페질 실데나필 바데나필 수마트립탄 다폭세틴 온단세트론
사용량 10 mg 50mg 20mg 50mg 60mg 8mg
부형제1 수크로즈 수크로즈 수크로즈 수크로즈 수크로즈 수크로즈
사용량 150 mg 150 mg 150 mg 150 mg 150 mg 150 mg
결합제 HPC HPC HPC HPC HPC HPC
사용량 10mg 10mg 10mg 10mg 10mg 10mg
결합액 정제수 정제수 정제수 정제수 정제수 정제수
사용량 200 mg 200 mg 200 mg 200 mg 200 mg 200 mg
후혼합 자일리톨 자일리톨 자일리톨 자일리톨 자일리톨 자일리톨
사용량 330mg 290mg 320mg 290mg 280mg 332mg
고형분
총량		 500 mg 500 mg 500 mg 500 mg 500 mg 500 mg
비교예 13 내지 18
실시예 1 내지 6에 대응되는 것으로서, 유동층 과립기(Fluid Bed Granulator, FBG)를 이용하여 습식과립으로 제조하였다. 구체적으로는 표 4에 기재된 대로 유효성분과 수크로즈(200mesh)를 FBG에서 유동 혼합시킨다. 코팅기제를 코팅용액에 용해시킨후 유효성분이 포함된 혼합물을 FBG에서 유동시키면서(바람의 온도: 50도) 코팅액을 상방분사방식(Top spray)으로 조립하여 결과물을 수득한다. 추가적으로 이 결과물에 당 또는 당알콜을 혼합하여 최종 혼합물을 수득한다.
비교예 13 비교예 14 비교예 15 비교예 16 비교예 17 비교예 18
유효성분 도네페질 실데나필 바데나필 수마트립탄 다폭세틴 온단세트론
사용량 10 mg 50mg 20mg 50mg 60mg 8mg
부형제 수크로즈 수크로즈 수크로즈 수크로즈 수크로즈 수크로즈
사용량 150 mg 150 mg 150 mg 150 mg 150 mg 150 mg
코팅기제 HPC HPC HPC HPC HPC HPC
사용량 10mg 10mg 10mg 10mg 10mg 10mg
코팅용매 정제수 정제수 정제수 정제수 정제수 정제수
사용량 2000 mg 2000 mg 2000 mg 2000 mg 2000 mg 2000 mg
후혼합 자일리톨 자일리톨 자일리톨 자일리톨 자일리톨 자일리톨
사용량 330mg 290mg 320mg 290mg 280mg 332mg
고형분
총량		 500 mg 500 mg 500 mg 500 mg 500 mg 500 mg
실험예 1. 구강내 이물감 시험
상기 실시예 1 내지 6 및 비교예 1 내지 18에서 제조한 약제학적 조성물에 대하여 건강한 성인 20명을 대상으로 구강내에서 녹이면서 구강내의 이물감에 대한 관능평가를 실시하였다. 이 때, 모든 시험에서 시험대상자에게 맹검을 유지하였다. 그 결과를 하기의 평가기준에 따라 평가하여 시험결과를 나타내었다.
1점 : 이물감이 전혀 없다.
2점 : 이물감이 있는 듯하나 거의 느껴지지 않는다.
3점 : 이물감이 조금 있다.
4점 : 이물감이 있고, 거부감이 있다.
5점 : 이물감이 매우 강하다
하기표 5 내지 8은 각각의 피험자가 측정한 결과를 나타낸다.
실시예1 실시예2 실시예3 실시예4 실시예5 실시예6
1 1 1 1 1 1
1 1 1 1 1 2
2 2 2 2 2 2
2 2 2 1 1 1
1 1 1 2 1 1
1 1 1 2 1 2
1 1 2 2 1 2
2 2 1 1 1 2
2 2 1 2 2 2
1 2 1 2 2 1
2 1 1 2 1 1
1 1 2 1 2 1
1 1 2 2 2 1
2 1 2 2 1 2
1 2 2 1 2 1
1 2 2 2 2 2
1 2 2 1 2 1
2 2 2 2 2 2
2 2 1 2 2 1
2 1 2 2 1 2
1.5 1.5 1.6 1.7 1.5 1.5
(실험대상자의 순서와 무관하게 리스팅됨, 하단의 수치는 산술평균값)
비교예1 비교예2 비교예3 비교예4 비교예5 비교예6
5 3 5 5 5 3
5 4 3 3 3 4
3 3 3 3 3 5
5 3 5 3 3 4
3 5 4 5 4 4
4 5 4 3 3 3
4 3 3 5 4 4
3 5 3 4 3 4
4 3 5 4 4 3
4 4 4 4 4 3
5 3 3 3 5 4
5 3 4 3 3 4
5 3 5 3 3 5
4 3 3 3 3 4
4 3 4 5 5 4
5 4 3 3 5 3
4 5 5 5 3 4
3 4 5 4 4 4
4 5 3 3 3 3
3 5 4 4 3 3
4.1 3.8 3.9 3.8 3.7 3.8
(실험대상자의 순서와 무관하게 리스팅됨, 하단의 수치는 산술평균값)
비교예7 비교예8 비교예9 비교예10 비교예11 비교예12
5 4 4 5 5 4
5 5 5 5 5 5
4 4 5 5 5 4
4 5 5 4 5 4
5 5 4 5 4 5
5 4 5 4 5 5
4 5 5 4 5 4
5 4 5 4 5 5
4 4 5 5 4 5
5 5 4 4 5 5
4 4 5 5 5 5
5 4 4 5 4 5
4 4 5 5 4 4
4 4 5 4 4 4
4 5 5 4 4 4
4 4 5 5 4 4
4 4 4 4 5 4
5 5 5 4 4 4
5 5 4 4 4 4
5 5 5 4 5 4
4.5 4.5 4.7 4.5 4.6 4.4
(실험대상자의 순서와 무관하게 리스팅됨, 하단의 수치는 산술평균값)
비교예13 비교예14 비교예15 비교예16 비교예17 비교예18
1 3 3 1 3 3
1 2 2 3 3 2
1 3 3 1 1 1
2 1 2 2 2 2
1 1 3 1 3 2
2 1 2 2 2 3
1 1 1 3 1 2
2 2 3 2 2 1
2 3 2 3 1 3
3 3 2 3 3 2
1 1 1 1 1 1
1 3 1 2 3 1
1 1 3 1 3 2
2 1 1 3 1 2
2 3 1 1 2 2
3 2 2 1 3 2
1 3 1 1 3 2
2 1 1 2 1 1
3 1 2 2 3 2
1 3 1 3 3 3
1.7 2.0 1.9 1.9 2.2 2.0
(실험대상자의 순서와 무관하게 리스팅됨, 하단의 수치는 산술평균값)
위 표 5 내지 8에 기초하여, 동일 주성분에 대하여 실시예와 비교예의 t-검정을 통하여 유의성 판단을 하면 다음의 표 9 내지 11과 같다.
실시예1
vs
비교예1		 실시예2 vs
비교예2		 실시예3 vs
비교예3		 실시예4 vs
비교예4		 실시예5 vs
비교예5		 실시예6 vs
비교예6
p< 0.001 p< 0.001 p< 0.001 p< 0.001 p< 0.001 p< 0.001
표 9에서 알 수 있는 바와 같이 실시예1~6 모두 비교예1~6과 95%신뢰한계에서 통계적으로 유의성있는 차이가 있음이 입증되었다.
실시예1
vs
비교예7		 실시예2 vs
비교예8		 실시예3 vs
비교예9		 실시예4 vs
비교예10		 실시예5 vs
비교예11		 실시예6 vs
비교예12
p< 0.001 p< 0.001 p< 0.001 p< 0.001 p< 0.001 p< 0.001
표 10에서 알 수 있는 바와 같이, 실시예1~6 모두 비교예7~12와 95%신뢰한계에서 통계적으로 유의성있는 차이가 있음이 입증되었다.
실시예1
vs
비교예13		 실시예2 vs
비교예14		 실시예3 vs
비교예15		 실시예4 vs
비교예16		 실시예5 vs
비교예17		 실시예6 vs
비교예18
p=0.3283 p=0.0689 p=0.1702 p=0.2624 p=0.0043 p=0.0241
실시예 1과 비교예13, 실시예2와 비교예14, 실시예3과 비교예15, 실시예4와 비교예16은 95% 신뢰한계에서 통계적으로 유의성있는 차이가 입증되지 않았으나, 실시예5와 비교예17, 실시예6과 비교예18은 95%신뢰한계에서 통계적으로 유의성있는 차이가 입증되었다.
실험예 2 : 구강내 잔류감 시험
상기 실시예 1 내지 6 및 비교예 1 내지 18에서 제조한 약제학적 조성물에 대하여 건강한 성인 20명을 대상으로 구강내에서 녹이면서 구강내의 잔류감에 대한 관능평가를 실시하였다. 이 때, 모든 시험에서 시험대상자에게 맹검을 유지하였다. 그 결과를 하기의 평가기준에 따라 평가하여 시험결과를 나타내었다.
하기표 12 내지 15에 각각의 피험자가 스코어링을 한 결과표를 나타낸다.
실시예1 실시예2 실시예3 실시예4 실시예5 실시예6
2 2 2 2 1 2
2 2 2 2 1 1
2 2 1 1 2 2
1 2 1 2 1 1
2 2 1 2 1 1
2 2 2 1 2 2
2 1 1 1 1 2
1 2 1 2 2 2
2 1 2 1 1 2
2 1 2 2 1 2
1 1 1 2 1 1
2 2 2 1 1 1
2 1 1 2 2 1
2 2 1 2 1 2
1 1 1 2 2 1
1 1 2 2 1 2
2 1 1 1 1 2
1 1 2 1 1 1
2 1 2 1 1 2
1 1 2 2 2 1
1.7 1.5 1.5 1.6 1.3 1.6
(실험대상자의 순서와 무관하게 리스팅됨, 하단의 수치는 산술평균값)
비교예1 비교예2 비교예3 비교예4 비교예5 비교예6
5 5 5 5 3 4
3 3 3 3 4 5
3 4 3 3 4 5
5 3 4 4 5 5
4 4 3 3 3 5
4 4 5 5 5 5
4 3 5 5 4 5
5 4 3 3 3 4
3 5 3 4 3 5
5 5 3 4 4 3
5 3 3 3 5 5
5 4 5 3 5 5
4 3 3 5 4 5
3 4 3 4 5 5
4 3 3 4 5 4
4 4 5 4 3 5
4 4 4 4 4 3
4 3 4 3 3 4
4 3 4 4 4 4
5 5 3 4 3 5
4.2 3.8 3.7 3.9 4.0 4.6
(실험대상자의 순서와 무관하게 리스팅됨, 하단의 수치는 산술평균값)
비교예7 비교예8 비교예9 비교예10 비교예11 비교예12
4 4 5 5 5 5
4 5 4 4 4 5
4 4 5 5 5 4
5 4 4 5 4 5
4 4 5 4 4 5
5 5 4 4 5 4
4 4 4 5 5 4
4 4 5 5 4 4
5 5 4 5 5 5
5 5 5 5 4 5
4 4 4 5 4 4
4 5 4 5 5 5
5 4 4 4 4 5
5 4 4 5 4 5
4 5 5 4 5 5
4 5 5 4 5 5
5 5 4 5 5 4
5 4 5 4 4 4
5 4 4 5 5 5
5 4 5 5 4 5
4.5 4.4 4.5 4.7 4.5 4.7
(실험대상자의 순서와 무관하게 리스팅됨, 하단의 수치는 산술평균값)
비교예13 비교예14 비교예15 비교예16 비교예17 비교예18
2 3 2 3 1 3
3 1 1 3 3 3
2 1 3 2 3 1
3 3 1 1 2 1
2 2 1 1 1 3
3 2 3 3 3 3
2 3 1 3 3 1
1 3 1 1 3 3
3 2 2 2 3 3
1 2 2 2 2 2
3 1 2 2 3 1
1 2 2 2 2 2
1 3 3 2 1 1
1 1 2 2 1 3
1 3 3 1 2 3
2 1 3 1 3 1
1 3 3 3 3 1
3 2 3 3 2 1
1 1 1 2 2 1
1 1 3 1 2 2
1.9 2.0 2.1 2.0 2.3 2.0
(실험대상자의 순서와 무관하게 리스팅됨, 하단의 수치는 산술평균값)
위 표 12 내지 15에 기초하여, 동일 주성분에 대하여 실시예와 비교예의 t-검정을 통하여 유의성 판단을 하면 다음의 표 16 내지 18과 같다.
실시예1
vs
비교예1		 실시예2 vs
비교예2		 실시예3 vs
비교예3		 실시예4 vs
비교예4		 실시예5 vs
비교예5		 실시예6 vs
비교예6
p< 0.001 p< 0.001 p< 0.001 p< 0.001 p< 0.001 p< 0.001
표 16에서 알 수 있는 바와 같이 실시예1~6 모두 비교예1~6과 95%신뢰한계에서 통계적으로 유의성있는 차이가 있음이 입증되었다.
실시예1
vs
비교예7		 실시예2 vs
비교예8		 실시예3 vs
비교예9		 실시예4 vs
비교예10		 실시예5 vs
비교예11		 실시예6 vs
비교예12
p< 0.001 p< 0.001 p< 0.001 p< 0.001 p< 0.001 p< 0.001
실시예1~6 모두 비교예7~12와 95%신뢰한계에서 통계적으로 유의성있는 차이가 있음이 입증되었다.
실시예1
vs
비교예13		 실시예2 vs
비교예14		 실시예3 vs
비교예15		 실시예4 vs
비교예16		 실시예5 vs
비교예17		 실시예6 vs
비교예18
p=0.3780 p=0.0184 p=0.0104 p=0.0647 P<0.001 p=0.1039
실시예 1과 비교예13, 실시예4와 비교예16, 실시예6과 비교예18은 95% 신뢰한계에서 통계적으로 유의성있는 차이가 입증되지 않았으나, 실시예2와 비교예14, 실시예3과 비교예15, 실시예5와 비교예17은 95%신뢰한계에서 통계적으로 유의성 있는 차이가 입증되었다.
실험예 3 : 구강내 용해속도 시험
상기 실시예 1 내지 6 및 비교예 1 내지 18에서 제조한 약제학적 조성물에 대하여 건강한 성인 20명을 대상으로 구강내에서 녹이면서 구강내의 용해속도를 측정하였다. (단위: 초) 이 때, 모든 시험에서 시험대상자에게 맹검을 유지하였다.
하기표 19 내지 22에 각각의 피험자가 스코어링을 한 결과표를 나타낸다.
실시예1 실시예2 실시예3 실시예4 실시예5 실시예6
7 5 8 6 3 7
5 5 6 7 3 6
5 6 5 8 8 7
6 5 8 8 6 4
6 3 5 4 5 8
5 4 7 5 7 6
8 8 8 3 5 8
7 5 5 7 6 7
8 5 5 4 5 4
5 6 7 6 5 8
4 6 8 4 8 4
8 3 5 3 3 3
3 4 3 4 4 6
6 6 5 5 3 6
7 3 6 4 5 7
7 5 3 5 4 5
5 8 4 5 8 5
4 5 4 8 8 3
3 6 8 8 4 6
4 5 5 7 3 5
5.7 5.2 5.8 5.6 5.2 5.8
(실험대상자의 순서와 무관하게 리스팅됨, 하단의 수치는 산술평균값)
비교예1 비교예2 비교예3 비교예4 비교예5 비교예6
27 30 27 17 15 23
20 22 30 23 16 23
15 23 21 23 21 25
29 15 19 20 25 22
24 22 16 29 28 25
16 28 22 30 16 19
18 22 27 18 21 18
26 25 21 22 24 19
19 18 18 28 23 18
20 30 15 28 16 16
22 19 30 30 23 28
27 27 19 28 15 29
17 15 15 26 27 29
20 17 17 17 24 23
23 23 26 19 30 23
29 16 15 23 17 21
28 24 21 24 20 29
15 22 22 17 17 30
29 27 26 26 27 21
15 15 23 25 24 29
22.0 22.0 21.5 23.7 21.5 23.5
(실험대상자의 순서와 무관하게 리스팅됨, 하단의 수치는 산술평균값)
비교예7 비교예8 비교예9 비교예10 비교예11 비교예12
57 51 47 57 41 26
49 34 56 57 34 45
56 59 52 50 31 60
35 46 53 51 52 47
40 43 51 28 53 55
41 54 35 39 32 59
35 54 25 27 31 57
34 27 27 25 35 47
26 33 56 50 57 55
35 46 48 41 49 58
51 42 56 56 31 28
56 39 57 25 47 51
27 46 25 54 35 50
26 37 41 40 58 42
40 39 58 58 33 50
59 26 29 39 38 32
34 34 50 59 36 59
39 26 25 54 43 50
54 36 43 29 45 49
41 37 55 37 56 35
41.8 40.5 44.5 43.8 41.9 47.8
(실험대상자의 순서와 무관하게 리스팅됨, 하단의 수치는 산술평균값)
비교예13 비교예14 비교예15 비교예16 비교예17 비교예18
9 12 14 9 12 8
9 8 10 10 13 9
12 11 15 12 10 10
14 10 14 8 12 9
14 14 9 14 11 10
12 11 14 15 8 11
14 13 10 8 11 14
14 15 11 13 12 9
9 13 15 8 14 9
12 15 9 11 10 15
9 8 8 9 14 12
10 11 13 11 8 8
9 10 9 13 12 14
14 14 10 10 8 8
15 15 11 10 8 8
9 14 12 15 8 11
14 10 15 13 15 10
10 11 15 10 9 11
8 8 15 9 15 10
13 13 15 8 13 13
11.5 11.8 12.2 10.8 11.2 10.5
(실험대상자의 순서와 무관하게 리스팅됨, 하단의 수치는 산술평균값)
위 표 19 내지 22에 기초하여, 동일 주성분에 대하여 실시예와 비교예의 t-검정을 통하여 유의성 판단을 하면 다음의 표 23 내지 25과 같다.
실시예1
vs
비교예1		 실시예2 vs
비교예2		 실시예3 vs
비교예3		 실시예4 vs
비교예4		 실시예5 vs
비교예5		 실시예6 vs
비교예6
p< 0.001 p< 0.001 p< 0.001 p< 0.001 p< 0.001 p< 0.001
실시예1~6 모두 비교예1~6과 95%신뢰한계에서 통계적으로 유의성있는 차이가 있음이 입증되었다.
실시예1
vs
비교예7		 실시예2 vs
비교예8		 실시예3 vs
비교예9		 실시예4 vs
비교예10		 실시예5 vs
비교예11		 실시예6 vs
비교예12
p< 0.001 p< 0.001 p< 0.001 p< 0.001 p< 0.001 p< 0.001
표 24로부터 알 수 있는 바와 같이, 실시예1~6 모두 비교예7~12와 95%신뢰한계에서 통계적으로 유의성있는 차이가 있음이 입증되었다.
실시예1
vs
비교예13		 실시예2 vs
비교예14		 실시예3 vs
비교예15		 실시예4 vs
비교예16		 실시예5 vs
비교예17		 실시예6 vs
비교예18
p< 0.001 p< 0.001 p< 0.001 p< 0.001 p< 0.001 p< 0.001
표 25로부터 알 수 있는 바와 같이, 실시예 1~6 모두 비교예 13~18과 95%신뢰한계에서 통계적으로 유의성있는 차이가 있음이 입증되었다.
실험예 4 : 포장지내의 잔류량의 평가상기
실시예 1 내지 6 및 비교예 1 내지 18에서 제조한 약제학적 조성물을 5cm x 7cm 크기의 6열 sachet 포장기를 이용하여 각각 100열을 포장하였다. 이중에서 가장 가운데에 위치하고 있는 제 3열의 검체 10개를 취하여 포장지내의 약물을 한번에 쏟아냈다. 미분이 묻은 포장지의 무게를 측정한 후 포장지내에 잔류하는 내용물을 모두 제거한 후 다시 미분이 없는 포장지의 무게를 재어 전체 내용물의 비율로 나타내었다. (단위: %)
하기표 26 내지 29에 각 검체의 측정결과를 나타냈다.
실시예1 실시예2 실시예3 실시예4 실시예5 실시예6
0.4% 0.4% 0.6% 0.8% 0.9% 0.6%
0.8% 0.8% 0.4% 0.8% 0.9% 0.8%
0.3% 0.3% 0.5% 0.3% 0.3% 0.4%
0.6% 0.5% 0.5% 0.4% 1.0% 0.4%
0.5% 0.6% 0.6% 0.8% 0.9% 0.6%
0.3% 0.4% 0.3% 0.9% 0.6% 0.8%
0.8% 0.4% 1.0% 0.4% 0.4% 0.5%
0.9% 0.4% 0.7% 0.6% 0.3% 0.4%
0.8% 0.5% 0.4% 0.5% 0.5% 0.6%
0.5% 0.9% 0.6% 0.4% 0.3% 0.7%
0.6% 0.5% 0.6% 0.6% 0.6% 0.6%
(하단의 수치는 산술평균값)
비교예1 비교예2 비교예3 비교예4 비교예5 비교예6
1.5% 1.9% 1.7% 1.0% 1.5% 1.1%
1.1% 1.5% 1.7% 1.2% 1.5% 1.4%
1.6% 2.0% 2.4% 1.8% 2.5% 1.3%
2.0% 1.4% 2.0% 2.0% 1.2% 1.3%
2.4% 1.7% 1.9% 1.0% 1.3% 1.5%
1.2% 1.9% 1.3% 2.4% 1.8% 2.0%
2.3% 2.5% 2.2% 1.7% 1.1% 1.4%
1.9% 2.2% 2.4% 1.5% 2.3% 2.5%
2.3% 2.1% 1.4% 2.3% 1.7% 1.3%
1.3% 1.9% 1.8% 1.0% 1.5% 1.3%
1.8% 1.9% 1.9% 1.6% 1.6% 1.5%
(하단의 수치는 산술평균값)
비교예7 비교예8 비교예9 비교예10 비교예11 비교예12
1.4% 1.0% 0.8% 1.8% 1.4% 2.0%
1.2% 0.9% 1.4% 1.6% 0.8% 2.0%
1.3% 1.5% 1.8% 0.8% 1.3% 1.2%
1.9% 1.3% 0.9% 1.1% 1.7% 1.6%
1.8% 1.4% 1.6% 1.6% 1.6% 1.1%
1.0% 0.9% 1.7% 1.6% 1.1% 1.0%
0.9% 0.8% 1.5% 1.0% 0.9% 1.6%
1.3% 1.9% 1.3% 1.2% 0.8% 1.6%
0.8% 1.7% 1.0% 1.8% 2.0% 1.2%
1.4% 1.6% 1.7% 1.0% 1.2% 1.9%
1.3% 1.3% 1.4% 1.4% 1.3% 1.5%
(하단의 수치는 산술평균값)
비교예13 비교예14 비교예15 비교예16 비교예17 비교예18
3.6% 2.8% 1.8% 3.8% 2.1% 2.7%
2.8% 3.1% 2.6% 3.4% 2.8% 2.5%
3.2% 3.3% 1.6% 2.5% 2.7% 3.8%
3.1% 3.4% 3.6% 2.3% 2.5% 2.9%
2.9% 1.8% 3.3% 4.0% 2.3% 1.7%
2.8% 2.9% 3.6% 2.3% 2.2% 3.9%
1.6% 3.4% 1.8% 3.8% 1.8% 2.3%
3.4% 2.0% 3.5% 2.2% 1.7% 4.0%
1.6% 1.6% 3.9% 3.3% 3.7% 1.9%
2.5% 3.1% 3.6% 1.7% 2.3% 3.9%
2.7% 2.8% 2.9% 2.9% 2.4% 3.0%
(하단의 수치는 산술평균값)
위 표 26 내지 29에 기초하여, 동일 주성분에 대하여 실시예와 비교예의 t-검정을 통하여 유의성 판단을 하면 다음의 표 30 내지 32과 같다.
실시예1
vs
비교예1		 실시예2 vs
비교예2		 실시예3 vs
비교예3		 실시예4 vs
비교예4		 실시예5 vs
비교예5		 실시예6 vs
비교예6
p< 0.001 p< 0.001 p< 0.001 p< 0.001 p< 0.001 p< 0.001
표 30으로부터 알 수 있는 바와 같이, 실시예1~6 모두 비교예1~6과 95%신뢰한계에서 통계적으로 유의성있는 차이가 있음이 입증되었다.
실시예1
vs
비교예7		 실시예2 vs
비교예8		 실시예3 vs
비교예9		 실시예4 vs
비교예10		 실시예5 vs
비교예11		 실시예6 vs
비교예12
p< 0.001 p< 0.001 p< 0.001 p< 0.001 p< 0.001 p< 0.001
표 31으로부터 알 수 있는 바와 같이, 실시예1~6 모두 비교예7~12와 95%신뢰한계에서 통계적으로 유의성있는 차이가 있음이 입증되었다.
실시예1
vs
비교예13		 실시예2 vs
비교예14		 실시예3 vs
비교예15		 실시예4 vs
비교예16		 실시예5 vs
비교예17		 실시예6 vs
비교예18
p< 0.001 p< 0.001 p< 0.001 p< 0.001 p< 0.001 p< 0.001
표 32로부터 알 수 있는 바와 같이, 실시예1~6 모두 비교예13~18과 95%신뢰한계에서 통계적으로 유의성있는 차이가 있음이 입증되었다.
실험예 5. 함량균일성의 평가
상기 실시예 1 내지 6 및 비교예 1 내지 18에서 제조한 약제학적 조성물을 5cm x 7cm 크기의 6열 sachet 포장기를 이용하여 각각 100열을 포장하였다. 이중에서 무작위로 검체 10개를 취하여 약전 일반시험법의 제제균일성 시험중 함량균일성 시험법에 따라서 내용물의 함량을 측정하였다. 검체의 함량의 표준편차를 구하고 검체 10개일때의 판정계수(k) 2.4를 곱하여 함량균일성에 대한 판정치를 구하였다. 하기표 33 내지 36에 각 검체의 측정결과를 나타냈다.
실시예1 실시예2 실시예3 실시예4 실시예5 실시예6
검체1 101.1% 99.1% 98.7% 99.8% 100.6% 99.0%
검체2 100.1% 101.4% 98.3% 101.7% 98.8% 98.7%
검체3 97.2% 97.8% 101.3% 99.6% 101.5% 98.6%
검체4 100.5% 101.2% 101.2% 100.5% 98.5% 99.7%
검체5 98.9% 97.6% 98.0% 98.9% 99.0% 99.7%
검체6 97.4% 99.7% 100.4% 100.6% 100.9% 101.9%
검체7 100.8% 100.4% 100.5% 98.5% 100.9% 100.0%
검체8 100.5% 99.3% 101.1% 99.4% 97.8% 100.4%
검체9 97.9% 97.1% 97.5% 97.5% 100.1% 101.7%
검체10 100.7% 98.2% 98.0% 99.0% 99.2% 99.2%
평균 99.5% 99.2% 99.5% 99.6% 99.7% 99.9%
표준편차 1.4% 1.4% 1.5% 1.1% 1.2% 1.1%
판정치 3.4% 3.4% 3.5% 2.7% 2.8% 2.6%
비교예1 비교예2 비교예3 비교예4 비교예5 비교예6
검체1 101.8% 106.7% 95.5% 107.0% 92.6% 93.3%
검체2 99.1% 97.0% 95.5% 107.4% 96.1% 105.3%
검체3 98.9% 105.7% 103.8% 93.2% 98.6% 103.0%
검체4 104.9% 93.6% 104.1% 106.6% 100.7% 101.4%
검체5 93.0% 101.9% 92.2% 99.5% 107.9% 99.8%
검체6 98.0% 105.9% 97.1% 104.8% 107.8% 93.1%
검체7 93.0% 106.3% 92.8% 107.4% 95.8% 93.3%
검체8 93.3% 98.6% 106.3% 101.4% 107.4% 93.0%
검체9 104.9% 101.5% 103.4% 107.6% 97.3% 94.8%
검체10 102.4% 97.6% 100.3% 92.4% 101.5% 108.0%
평균 98.9% 101.5% 99.1% 102.7% 100.6% 98.5%
표준편차 4.4% 4.4% 4.9% 5.6% 5.2% 5.4%
판정치 10.6% 10.6% 11.6% 13.5% 12.6% 13.0%
비교예7 비교예8 비교예9 비교예10 비교예11 비교예12
검체1 104.4% 102.6% 107.0% 102.0% 99.7% 101.0%
검체2 105.9% 98.4% 103.4% 101.6% 95.9% 101.2%
검체3 96.7% 94.0% 100.6% 103.1% 99.7% 93.1%
검체4 96.9% 94.5% 98.3% 106.8% 106.5% 103.5%
검체5 106.7% 99.5% 102.7% 94.2% 93.3% 96.5%
검체6 93.9% 97.5% 97.5% 97.5% 96.4% 99.2%
검체7 98.6% 99.0% 102.4% 100.2% 105.4% 100.0%
검체8 94.4% 104.2% 103.5% 97.8% 96.7% 94.3%
검체9 95.8% 93.4% 97.0% 98.0% 93.9% 97.8%
검체10 105.7% 97.5% 105.7% 96.8% 99.0% 99.4%
평균 99.9% 98.0% 101.8% 99.8% 98.6% 98.6%
표준편차 4.9% 3.4% 3.2% 3.5% 4.2% 3.1%
판정치 11.8% 8.1% 7.7% 8.4% 10.1% 7.4%
비교예13 비교예14 비교예15 비교예16 비교예17 비교예18
검체1 98.7% 108.9% 95.4% 94.0% 99.7% 96.1%
검체2 100.2% 94.5% 103.7% 108.5% 105.9% 99.4%
검체3 106.1% 103.2% 99.9% 95.8% 101.6% 105.1%
검체4 105.3% 96.0% 102.1% 93.1% 106.1% 109.8%
검체5 109.5% 99.1% 102.2% 100.7% 108.9% 101.6%
검체6 97.0% 106.8% 104.4% 91.3% 103.4% 93.2%
검체7 96.4% 98.8% 96.1% 94.7% 101.7% 91.6%
검체8 106.0% 101.5% 109.4% 90.8% 108.5% 95.9%
검체9 107.5% 102.3% 106.5% 94.2% 102.0% 95.0%
검체10 103.7% 91.5% 105.3% 109.9% 99.7% 108.2%
평균 103.1% 100.3% 102.5% 97.3% 103.8% 99.6%
표준편차 4.4% 5.1% 4.2% 6.5% 3.2% 6.0%
판정치 10.5% 12.3% 10.0% 15.5% 7.8% 14.5%
표 33 내지 표 36으로부터 알 수 있는 바와 같이, 실시예 1내지 6은 5이하의 판정치를 나타내어 매우 우수한 함량균일성을 가지고 있으나, 비교예 1내지 17은 7.4부터 15.5까지 높은 판정치를 나타내어 함량균일성이 그리 좋지않음을 나타내고 있다.
이상의 실험예 결과를 종합적으로 평가하기 위하여, 하기표 37에 제시한 평가기준에 의해서 하기표 38 내지 41에 종합적인 평가를 기재하였다.
이물감 잔류감 용해속도 잔류물 발생 함량균일성
◎ 1≤ V <2 1≤ V <2 0초≤ V <10초 0%≤ V <1% 0≤ V <5
○ 2≤ V <3 2≤ V <3 10초≤ V <20초 1%≤ V <2% 5≤ V <10
△ 3≤ V <4 3≤ V <4 20초≤ V <30초 2%≤ V <3% 10≤ V <15
X 4≤ V ≤5 4≤ V ≤5 30초≤ V 3%≤ V 15≤ V
(V : 각 항목별로 평가된 결과값)
실시예군 이물감 잔류감 용해속도 잔류물발생 함량균일성
실시예1 ◎ ◎ ◎ ◎ ◎
실시예2 ◎ ◎ ◎ ◎ ◎
실시예3 ◎ ◎ ◎ ◎ ◎
실시예4 ◎ ◎ ◎ ◎ ◎
실시예5 ◎ ◎ ◎ ◎ ◎
실시예6 ◎ ◎ ◎ ◎ ◎
비교예 이물감 잔류감 용해속도 잔류물발생 함량균일성
비교예1 X X △ ○ △
비교예2 △ △ △ ○ △
비교예3 △ △ △ ○ △
비교예4 △ △ △ ○ △
비교예5 △ X △ ○ △
비교예6 △ X △ ○ △
비교예 이물감 잔류감 용해속도 잔류물발생 함량균일성
비교예7 X X X ○ △
비교예8 X X X ○ ○
비교예9 X X X ○ ○
비교예10 X X X ○ ○
비교예11 X X X ○ △
비교예12 X X X ○ ○
비교예 이물감 잔류감 용해속도 잔류물발생 함량균일성
비교예13 ◎ ◎ ○ △ △
비교예14 ○ ○ ○ △ △
비교예15 ◎ ○ ○ △ △
비교예16 ◎ ○ ○ △ X
비교예17 ○ ○ ○ △ ○
비교예18 ○ ○ ○ X △
본 발명의 마이크로그래뉼 제형은 포장지내에 잔류하는 제제의 양을 최소화함과 동시에 각 단위포장지내에 포함되는 제제의 함량균일성을 담보할 수 있다.
또한, 신속한 구강내 용해속도를 보이며, 구강내 잔류감 및 이물감이 없는 마이크로그래뉼 제형을 제공한다. 특히, 본 발명의 제형은 유효성분의 종류와 관계없이 발명의 효과를 달성할 수 있으므로, 다양한 유효성분에 적용가능하다. 또한, 제조공정이 비교적 단순하므로 저렴한 비용으로 높은 효율의 공정을 구성할 수 있다.

Claims (3)

  1. 약물층으로 코팅된 수크로즈 비드; 및
    자일리톨, 만니톨, 이소말트, 소르비톨, 말티톨, 정제백당, 유당, 이노시톨, 에리스리톨, 결정과당, 트레할로스, 리비톨, 아라비톨, 갈락티톨, 락티톨 및 말토트리톨으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 당 또는 당 알코올을 혼합한 것을 특징으로 하는 경구투여용 마이크로그래뉼 제형.
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  3. 삭제
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