CN101370493B

CN101370493B - 异山梨醇制剂

Info

Publication number: CN101370493B
Application number: CN2005800519826A
Authority: CN
Inventors: 前原孝典; 饭野真由美; 原猛哲; 须藤俊宏
Original assignee: Kowa Co Ltd
Current assignee: Kowa Co Ltd
Priority date: 2005-10-31
Filing date: 2005-10-31
Publication date: 2011-06-22
Anticipated expiration: 2025-10-31
Also published as: KR20130061199A; CN101370493A; HK1129310A1; KR101499257B1; KR20080074879A; WO2007052357A1

Abstract

本发明的异山梨醇制剂的特征在于包括含水率在0.5重量％以下的结晶异山梨醇(除了含有粒径小于355μm的部分为85重量％以上的情况)、和润滑剂的药物组合物由不透水的含有铝的包装材料包装。由此，可长期稳定地维持含有高吸湿性、并且易结块性的结晶异山梨醇制剂的药物组合物，并且提供携带性也优良的异山梨醇制剂。

Description

异山梨醇制剂

技术领域

本发明涉及医药品、准药等的领域的含有结晶异山梨醇的异山梨醇制剂，具体来说，本发明涉及长期稳定且携带性优良的、颗粒状或粉末状的异山梨醇制剂。

背景技术

异山梨醇制剂广泛地用作脑肿瘤时的脑压下降、头部外伤造成的脑压增强时的脑压下降、肾·尿管结石时的利尿、青光眼的眼压降低和梅尼埃病的对症疗法剂。作为异山梨醇制剂，目前，人们开发了将多次给药用量的制剂填充于瓶中而形成的内服液体制剂，并已上市。内服液体制剂与颗粒剂等的固体制剂相比较，容易饮用，与此相反，由于异山梨醇具有特有的强烈的苦味，故即使通过调味调臭剂调整苦味的情况下，由于味觉的个体差异，仍难以满足所有人。另外，由于内服液体制剂包含3成左右的水，较重，并且是瓶的状态，体积大，携带性变差。于是，实际的情况是，患者在外出时必须携带瓶，人们要求开发携带性比过去更加优良的异山梨醇制剂。

发明内容

携带性的问题通过提供分别注入到小容器中的内服液体制剂或凝胶剂等解决，但是，在这些形式的情况，成本增加，并且包装容器造成的废弃物量增加，不优选。

为了解决该问题，将结晶异山梨醇制成粉末或颗粒制剂，以一次量分包，则携带性的问题得以改善，但是，由于结晶异山梨醇呈现极高的吸湿性，故即使在进行密封包装的情况下，仍容易因包装材料而潮解。而且，对于结晶异山梨醇，即使在采用含有铝的包装材料，防止向包装内部透湿的情况下，仍具有因自身保有的水份而在短期结块，损害其商品价值的问题。

另外，象上述那样，由于异山梨醇具有特有的强烈的苦味，故在口服包含直接制剂的散剂或颗粒剂等的情况，服用感的改善成为开发的较大的课题。于是，在开发异山梨醇的固体制剂时，考虑制剂不吸湿或结块，可稳定地保存的制剂的形态，并且象散剂或颗粒剂那样，直接口含的制剂的情况下，必须是容易服用的制剂。

根据这样的情况，结晶异山梨醇是已知的，可容易获得，但是，完全解决这些问题的稳定的、容易服用的异山梨醇的固体制剂不是已知的。

本发明是针对上述情况而提出的，本发明的目的在于提供长期稳定，并且携带性优良的异山梨醇的固体制剂。

本发明人为了实现上述目的，进行了各种研究，其结果是发现，对于配合有含水率在0.5重量％以下的结晶异山梨醇和润滑剂的制剂，制剂的吸湿和结块显著受到抑制，根据上述发现，进一步进行了研究，从而完成了本发明。

本发明的异山梨醇制剂的特征在于包含含水率在0.5重量％以下的结晶异山梨醇(除了含有粒径小于355μm的部分为85重量％以上的情况)、和润滑剂的药物组合物由不透水的包装材料包装。优选，下述的异山梨醇制剂，其中，在粒径小于355μm(42目)的部分含有比例为40重量％以下(更优选，30重量％以下)，粒径在1400μm(12目)以上的部分含有比例为10重量％以下(更优选，6重量％以下)的结晶异山梨醇中配合润滑剂，并且由不透水的包装材料包装。对于上述异山梨醇制剂，也可以是包含含水率在0.5重量％以下的异山梨醇、润滑剂、甜味剂和香料的药物组合物由不透水的包装材料包装。作为药物组合物的剂型，优选为散剂、颗粒剂和干糖浆中的任意之一。

另外，润滑剂优选采用合成硅酸系，优选润滑剂的配合量相对药物组合物的总重量，为0.05～2重量％。此外，异山梨醇制剂的包装材料优选包含含有铝的材料。

附图说明

图1为表示试验例3的官能试验的结果的图。

具体实施方式

下面对本发明的进一步具体描述。

本发明所采用的异山梨醇，即，1，4：3，6-双脱水-D-山梨醇具有足以作为医药品原料的品质，另外，具有结晶性，并且呈粉末状或颗粒状，含水率低。

异山梨醇的制造方法没有特别的限制，例如，列举有通过酸而进行的山梨醇的脱水反应，也可通过其它的方法而制造。另外，精制方法没有特别限制，可为色谱分离、蒸馏等的公知方法。获得结晶异山梨醇的方法没有特别限定，也可为对熔融异山梨醇进行冷却，形成结晶异山梨醇的方法；或在异山梨醇水溶液中添加有机溶剂，对异山梨醇进行晶析的方法等中的任意之一。接着，对结晶异山梨醇进行粉碎，进行筛分，获得所需粒径的结晶异山梨醇，粉碎方法没有特别限定，可采用顺浆磨(フエザ一ミル)、锤磨机、针磨机、辊式磨(辊式制粒机等)等的公知的粉碎机或整粒机。但是，由于异山梨醇的熔点为61～64℃，较低，故优选采用在粉碎时发热少的辊式制粒机。

在本发明中，使用的结晶异山梨醇的含水率在0.5重量％以下，优选在0.3重量％以下。按照日本药局方的规格，确定异山梨醇的水分在1.5重量％以下，但是，如果水分超过0.5重量％，则产生凝聚、附着等，其结果是，流动性变差，难以作为粉末处理，不优选。另外，在本发明中，“含水率”指按照第十四修订日本药局方解说书的一般试验法(卡尔-费歇尔水分测定)而测定的值。

对于结晶异山梨醇的粒径，一般在包括大量粒径小的结晶异山梨醇的情况，吸湿、潮解性增强，并且容易结块。另外，在象散剂或颗粒剂那样，不溶解于水中，直接口含的情况，在口腔内快速溶解，具有容易感到有异山梨醇特有的速效性的强烈苦味等问题。另一方面，在包含大量粒径大的结晶异山梨醇的情况，虽然吸湿、潮解性缓和，难以结块，但是，在未溶解于水中而直接服用的情况，具有发涩感显著，难以饮用的倾向。由此，在本发明中，优选，除去包含85重量％以上的粒径小于355μm的部分(优选，约占8成以上)的结晶异山梨醇，不采用包含85重量％以上的粒径在1400μm以上的部分(优选，约占8成以上)的结晶异山梨醇。在本发明中，优选采用粒径小于355μm的部分含有比例为40重量％以下，粒径在1400μm以上的部分含有比例为10重量％以下的结晶异山梨醇，更优选采用粒径小于355μm的部分含有比例为30重量％以下，粒径在1400μm以上的部分含有比例为6重量％以下的结晶异山梨醇。另外，在本发明中，上述含有比例通过下述方式计算，采用42目(355μm)筛和12目(1400μm)筛，对已粉碎的结晶异山梨醇进行分级，然后，测定颗粒的重量。

异山梨醇在本发明的药物组合物中的含量没有特别限定。但是，异山梨醇在例如，以梅尼埃病作为适应症开处方的情况，每日的服用量为63～84g(按照异山梨醇固体量换算)，在以脑压下降、眼压下降、利尿为目的开处方的情况，每日的服用量为49～98g(按照异山梨醇固体量换算)，服用量较多。由此，在包含大量的结晶异山梨醇以外的成分的情况，应服用的药剂量更多，不优选。

于是，异山梨醇的含量相对药物组合物的总重量，优选在80重量％以上，更优选在90重量％以上。

作为本发明的药物组合物所采用的润滑剂，可采用含水二氧化硅、轻质硅酸酐、硅酸水合物、硬脂酸盐等，为了实现防止结块效果的目的而使用的公知的润滑剂。但是，如果从服用时的发涩感小、味道等的方面来说，或考虑作为干糖浆而悬浊于水中的情况的分散性，则更优选采用硅酸系的润滑剂(例如，由塩野義製藥生产的カ-プレツクス；由フロイント産業生产的アドソリダ-102；由トクヤマ生产、由日本シリカ工業生产、由水澤化学工業生产、由日本アエロジル生产的含水二氧化硅；由日本アエロジル生产的アエロジル；由富士デヴイソン化学生产的サイロイド；由フロイント産業生产的アドソリダ-101；由トクヤマ生产的轻质硅酸酐等)。

本发明的药物组合物所采用的润滑剂的配合量没有特别的限制，优选相对药物组合物的总重量，为0.01～10重量％，更优选为0.05～2重量％。在小于0.01重量％时，结块的防止效果不充分，如果超过10重量％，则具有服用时由润滑剂造成的发涩感显著，并且应服用的药剂量增加的倾向。

在本发明中，如果在不损害相对药物组合物的吸湿和结块的稳定性、服用感，以及携带性的范围内，则可在药物组合物中更加适合地配合根据需要而在制剂处方中通常采用的赋形剂、崩解剂、粘合剂、调味剂、甜味剂、着色剂、悬浊化剂、pH调整剂、消泡剂、防腐剂、香料、流动促进剂等。另外，这些赋形剂、甜味剂等的配合可采用本领域技术人员公知的方法，例如，日本药局方制剂总则或符合它的方法而容易地进行。

作为甜味剂，可列举即使为非常少的量，也可呈现甜味的高甜味度甜味剂，例如，天冬甜素、丁磺氨钾、糖精钠、三氯蔗糖(スクラロ一ス)、甘草甜素、甜菊(ステビア)等。另外，作为糖质甜味剂，可列举有山梨糖醇、赤藻糖醇、木糖醇、麦芽糖醇、葡萄糖、蔗糖、果糖等。

作为香料，可列举例如，酸乳酪香料、薄荷香料、香蕉香料、草莓香料、桃香料、葡萄香料、菠萝香料、葡萄柚香料、橙香料、柠檬香料、苹果香料、西印度樱桃(アセロラ)香料、蓝莓(ブル一ベリ一)香料、梅香料、青梅酒香料、咖啡香料、红茶香料、香子兰(バニラ)香料等。

本发明的药物组合物可为结晶异山梨醇和润滑剂，根据需要还有甜味剂、香料等在混合的状态共存的，其制造方法没有特别限制。例如，可将结晶异山梨醇和润滑剂等放入混合容器中，通过对流、剪切、扩散等的混合方法而获得。另外，也可通过旋转制粒法、挤压制粒法、压缩制粒法、熔融制粒法、喷雾干燥制粒法、流化床制粒法、破碎制粒法、搅拌制粒法、涂敷制粒法、液相制粒法、真空冻结制粒法等的各种制粒法而获得。

对于药物组合物的剂型，列举有作为优选的剂型的颗粒剂、散剂、或干糖浆制剂。

本发明的药物组合物必须通过完全防湿性的包装材料而包装。作为该包装材料，列举有铝，但是，只要满足上述条件，可采用公知的包装材料。它们可并用其它的各种材料，制作包装材料，例如，也可为包括各种塑料薄膜和铝的组合体的多层的复合薄膜，或在塑料薄膜的薄膜层间插入铝箔或干燥剂而形成的多层薄膜，此外，还可为在塑料薄膜上蒸镀铝而形成的蒸镀薄膜等。

本发明的异山梨醇制剂的包装形态优选为在服用药物组合物时最初开封的形态的。另外，每包的药物组合物的内容量没有特别限定，但是，由于结晶异山梨醇呈现较高的吸湿性，一旦开封，不适合于保存，故优选为可一次性地使用全量的内容量、其1/2量、或1/3量等。

实施例

下面给出实施例和比较例，对本发明进行具体说明，但是，本发明并不限于下述的实施例。

(实施例1)

通过架碎型整粒机辊式制粒机(日本グラニユレ-タ-生产)，将异山梨醇粉碎，获得含有粒径小于355μm的部分为25重量％、粒径在1400μm以上的部分为1重量％的结晶异山梨醇(含水率0.3重量％)。将该结晶异山梨醇3960g和含水二氧化硅(カ-プレツクス：塩野義製藥生产)40g(固体组合物的1.0重量％)装入混合机(ボ-レコンテナミキサ-：コトブキ技研生产)中，按照转数25rpm，混合5分钟，获得药物组合物。通过铝叠层片包装材料(粉末铝包装薄膜，PET#12/AC/PE15/AL9/PE30：タマポリ(株)生产)，各7g地将该药物组合物进行固定包装，制造异山梨醇制剂(含水率0.3重量％)。

(实施例2)

在实施例1中，除了代替含水二氧化硅(カ-プレツクス)40g，而配合同量的轻质硅酸酐(アエロジル：日本アエロジル生产)以外，通过与实施例1相同的方法，获得药物组合物，按照与实施例1相同的方式将已获得的药物组合物包装，制造异山梨醇制剂(含水率0.3重量％)。

(实施例3)

将通过与实施例1相同的粉碎方法获得的结晶异山梨醇(含水率0.1重量％)29670g、含水二氧化硅(カ-プレツクス)300g、天冬甜素(甜味剂)18g和酸乳酪微胶粒(ヨ一グルレトミクロン)(香料)12g装入双锥型混合器(ダブルコ-ンブレンダ-：W-100)中，按照转数25rpm，混合10分钟，获得药物组合物。按照与实施例1相同的方式将该药物组合物包装，制造异山梨醇制剂(干糖浆制剂：含水率0.1重量％)。

(实施例4)

在实施例3中，除了代替含水二氧化硅(カ-プレツクス)300g，而配合同量的轻质硅酸酐(アエロジル)以外，通过与实施例3相同的方法，获得药物组合物，按照与实施例3相同的方式将已获得的药物组合物包装，制造异山梨醇制剂(干糖浆制剂：含水率0.1重量％)。

(实施例5)

除了代替在实施例1中所采用的结晶异山梨醇，而采用含有粒径小于355μm的部分为7重量％、粒径在1400μm以上的部分为1重量％的结晶异山梨醇以外，通过与实施例1相同的方法，获得药物组合物，按照与实施例1相同的方式将其包装，制造异山梨醇制剂(含水率0.2重量％)。

(实施例6)

除了代替在实施例1中所采用的结晶异山梨醇，而采用含有粒径小于355μm的部分为35重量％、粒径在1400μm以上的部分为8重量％的结晶异山梨醇以外，通过与实施例1相同的方法，获得药物组合物，按照与实施例1相同的方式将其包装，制造异山梨醇制剂(含水率0.2重量％)。

(实施例7)

除了在实施例3中，代替天冬甜素(甜味剂)18g，而配合同量的丁磺氨钾以外，通过与实施例3相同的方法，获得药物组合物，按照与实施例3相同的方式将已获得的药物组合物包装，制造异山梨醇制剂(干糖浆制剂：含水率0.1重量％)。

(实施例8)

代替在实施例1中所采用的结晶异山梨醇，而配合含有粒径在1400μm以上的颗粒为85重量％的结晶异山梨醇以外，通过与实施例1相同的方法，获得药物组合物，按照与实施例1相同的方式，进行包装，制造异山梨醇制剂(含水率0.1重量％)。

(比较例1)

代替在实施例1中所采用的结晶异山梨醇，采用含有粒径小于355μm的颗粒为85重量％的结晶异山梨醇以外，通过与实施例1相同的方法，获得药物组合物，按照与实施例1相同的方式，进行包装，制造异山梨醇制剂(含水率0.2重量％)。

(比较例2)

在实施例1中，除了没有配合含水二氧化硅(カ-プレツクス)以外，通过与实施例1相同的方法，获得药物组合物，按照与实施例1相同的方式将已获得的药物组合物包装，制造异山梨醇制剂(含水率：0.3重量％)。

(比较例3)

在实施例1中，除了代替铝叠层片包装材料，而通过玻璃蒸镀薄膜包装材料进行包装以外，通过与实施例1相同的方法，制造异山梨醇制剂(含水率：0.3重量％)。

(比较例4)

除了代替实施例1所采用的结晶异山梨醇，而采用含水率为0.8重量％的结晶异山梨醇以外，通过与实施例1相同的方法，获得药物组合物。接着，通过与实施例1相同的分包机，尝试固定包装，但是，在分包的过程中，在药物组合物的一部分产生凝结等，产生分包机堵塞等，包装不顺利。

(试验例1)

针对通过实施例1～6、8和比较例1～3获得的异山梨醇制剂，在25℃，60％相对湿度，与40℃，75％相对湿度的条件下，进行保存试验。针对各异山梨醇制剂的吸湿状态和结块状态，通过目视观察，观察伴随时间而产生的变化，通过下述的各评价基准，进行防湿效果的评价。其结果在表1中示出。

(吸湿状态的评价基准)

-：外观没有变化

+：略微吸湿

++：吸湿

+++：显著吸湿、潮解

(结块状态的评价基准)

-：外观没有变化

+：略微吸湿

++：结块

+++：显著结块

^*：由于吸湿强，没有结块的评价

(表1)

按照表1的结果，在实施例1～6和粒径较大的实施例8中，均未观察到吸湿、结块，是稳定的。与此相反，在粒径较小的比较例1、未采用润滑剂的比较例2中，确认有略微吸湿和结块。另外，在采用玻璃蒸镀薄膜包装材料的比较例3中，确认有显著的吸湿和显著的结块。

(试验例2)

针对通过实施例1～3、5～6、8和比较例1～2获得的异山梨醇制剂，按照下述的基准进行官能试验。另外，在官能试验中，将药物组合物作为散剂、颗粒剂而调制，通过15名评价成员而进行评价，其结果在表2中给出。

(官能试验的评价基准)

-：未感觉

+：弱

++：强

+++：不能够允许

(表2)

	苦味	余味	发涩感	综合评价
					实施例1	+	+	-	好
实施例2	+	+	-	好
					实施例3	-	-	-	好
实施例5	+	+	-	好
					实施例6	+	+	+	好
实施例8	-	++	+++	不适
					比较例1	+++	+++	-	不适
比较例2	+	+	-	好

按照表2的结果，在实施例1～3、5～6和比较例2中，对于任意的评价项目，均未发现有不能服用这样的问题。另外，在粒径较大的实施例8中，没有感觉有苦味，但是，有余味、发涩显著，仍是不能服用的程度。另外，在粒径较小的比较例1中，感到较强的苦味、余味，为不允许服用的味。

(试验例3)

针对通过实施例3获得的异山梨醇制剂(干糖浆)和市场上销售的异山梨醇内服液体制剂(“イソバイド”日研化学)，分别按照下述的基准，进行服用感(苦味、余味、甜味、清凉感、综合评价)的官能试验。另外，实施例3的制剂采用将1包(约7g)悬浊于约5ml的水中而形成的，直接采用异山梨醇内服液体制剂约10ml。通过13名评价成员进行评价，根据其总计点而进行评价。其结果在图1中给出。

(官能试验的评价基准)

+2(良好)，+1(稍良好)，0(普通)，-1(稍差)，-2(差)

根据试验例3的结果可知，在本发明的异山梨醇制剂制成干糖浆，将其悬浊于水中之后进行服用时，与市场上销售的异山梨醇内服液体制剂相比较，明显确认有味道的改善。

产业实用性

本发明的异山梨醇制剂长期稳定，携带性优良。另外，通过包括具有规定的粒度分布的结晶异山梨醇，以散剂或颗粒剂这样的剂型直接口含制剂而服用的情况，作为干糖浆制剂，在水中悬浊后服用的情况中的任意的服用方法，提供服用感良好的异山梨醇制剂。

Claims

1.一种异山梨醇制剂，其特征在于，包含含水率在0.5重量％以下的结晶异山梨醇、和硅酸系润滑剂的药物组合物由包含含有铝的材料的不透水的包装材料包装，其中所述结晶异山梨醇不含有85重量％以上的粒径小于355μm的部分，不含有85重量％以上的粒径在1400μm以上的部分，润滑剂的配合量相对药物组合物的总重量，为0.05～2重量％。

2.根据权利要求1所述的异山梨醇制剂，其中，结晶异山梨醇中的粒径小于355μm(42目)的部分含有比例为40重量％以下，粒径在1400μm(12目)以上的部分含有比例为10重量％以下。

3.根据权利要求1所述的异山梨醇制剂，其中，结晶异山梨醇中的粒径小于355μm(42目)的部分含有比例为30重量％以下，粒径在1400μm(12目)以上的部分含有比例为6重量％以下。

4.根据权利要求1～3中的任意一项所述的异山梨醇制剂，其中，药物组合物的剂型为散剂、颗粒剂和干糖浆中的任意之一。

5.一种异山梨醇制剂，其特征在于，包含含水率在0.5重量％以下的结晶异山梨醇、硅酸系润滑剂、甜味剂和香料的药物组合物由包含含有铝的材料的不透水的包装材料包装，其中所述结晶异山梨醇不含有85重量％以上的粒径小于355μm的部分，不含有85重量％以上的粒径在1400μm以上的部分，润滑剂的配合量相对药物组合物的总重量，为0.05～2重量％。