CN103384516B

CN103384516B - 含聚乙二醇的制剂

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Publication number: CN103384516B
Application number: CN201180063942.9A
Authority: CN
Inventors: P·斯坦因; I·考克斯; S·史密斯; L·琼斯; J·普莱斯尔
Original assignee: Norgine BV
Current assignee: Norgine BV
Priority date: 2010-11-04
Filing date: 2011-11-04
Publication date: 2017-02-15
Anticipated expiration: 2031-11-04
Also published as: EP2635264A1; EA024566B1; MY164204A; MX2013004972A; WO2012059724A8; AR083769A1; MX342181B; JP5872573B2; US20160193245A1; NL2007716A; US20170296575A1; SG190018A1; AU2011324995A1; NZ611148A; ES2405531A2; BE1019493A3; US20130225692A1; EP2635264B8; ES2405531B1; JP2014500246A

Abstract

本发明涉及一种以固体形式口服的固体制剂，包含聚乙二醇和其他固体物例如甘露醇。所述制剂可用于预防健康受试者中的胃肠病症例如便秘。在一些实施方案中，所述固体制剂是可咀嚼或可吸食的。

Description

含聚乙二醇的制剂

本发明涉及固体制剂，尤其涉及可咀嚼或可吸食的固体制剂（例如片剂），该制剂包含聚乙二醇（PEG）和甘露醇或其他固体物。具体地，该制剂为固体低剂量形式，用于健康受试者长期服用以保持胃肠健康和预防胃肠道病症。

众所周知的是，PEG在低分子量（例如PEG400）下作为赋形剂少量存在于药品中，或PEG在较高分子量（例如PEG3350或4000Da）下在水溶液中作为活性剂以高剂量存在于药品中以用作轻泻剂或肠制剂，经常与其他渗透剂或电解质组合。多种此类的PEG/电解质产品在许多国家市场有售。这类产品的实例为MOVICOL（Norgine公司集团的注册商标，在英国由Norgine Limited、Norgine House、Widewater Place、Moorhall Road、Harefield、Uxbridge、Middlesex UB96NS、United Kingdom销售）。MOVICOL以囊剂形式提供，该囊剂含有13.8g粉末用于配制成口服溶液。每个囊剂含有：13.1250g Macrogol（聚乙二醇（PEG））3350、0.3507g氯化钠、0.1785g碳酸氢钠和0.0466g氯化钾。这是MOVICOL的标准剂量。MOVICOL还含有调味剂和甜味剂。MOVICOL自1995年起就在市场上有售。

除了秘患便的患者，这类高剂量在健康志愿者中也已显示出具有轻泻作用。例如，Flourie等人（Flourie,B et al.,Gastroenterol.Clin.Biol.,1994,18,A108）表明在每天服用26g PEG与电解质（氯化钠、碳酸氢钠和氯化钾）的水溶液的健康受试者中粪便重量和排便频率显著增加。

Hudziak等人（Hudziak,H.et al.,Gastroenterol.Clin.Biol.,1996,20,418-423）表明每天服用20g PEG4000的水溶液（未加电解质）的健康受试者排便频率显著增加。平均粪便重量也显示出增加。

有时，除了PEG以外，PEG和电解质溶液还包含另一种渗透剂以提高该溶液的轻泻能力。例如，Bernier和Donazzolo（Bernier,J-J.and Donazzolo,Y.,Gastroenterol.Clin.Biol.,1997,21,7-11）报导了在电解质存在下每天服用5.9gPEG3350水溶液（每天5.9g PEG以及146mg氯化钠、568mg硫酸钠、75mg氯化钾和168mg碳酸氢钠）持续总共7天的时间导致了健康受试者的粪便软化。然而，该研究所用制剂中存在硫酸钠（另一种渗透剂）使得PEG的作用不确定，并因此使得其中描述的结果不可靠。此外，硫酸钠赋予了通常被认为令人不悦的味道。

在关于基于PEG的口服产品的大多数已出版著作（包括上文提及的著作）中，PEG以水中的溶液/悬浮液的形式服用。在许多情况下，服用溶液或悬浮液形式的组合物不如服用固体组合物方便，因为溶液和悬浮液需要受试者随身携带较大量的组合物，或者需要受试者使用液体的容器和来源。尤其对于每天可能服用若干次和/或可在受试者选择的时间服用的组合物，固体组合物向受试者提供许多优势。

一些专利说明书中已描述了以固体剂量制剂形式服用的固体PEG产品。例如，在WO2005/102364中描述了用于治疗便秘、粪便嵌塞、粪便潴留、肠胀气和痛性痉挛、胃气胀或用于清洁结肠的含有PEG和电解质的固体药物组合物，其中PEG占所述组合物的80重量%至99.5重量%。在WO2006/122104中描述了含有PEG和多种其他成分的固体结肠催泻组合物的可能的成分范围。WO2006/122104教导了用于“温和通便”的PEG的每日总剂量为10g至100gPEG。

迄今为止，以固体形式服用的基于PEG的产品尚未进入市场。这可能有多个原因。制备同时具有良好结构完整性（即具有足以结合在一起的硬度）但也可被受试者舒适地咀嚼（亦即硬度没有高到影响受试者服用剂量的简易性）的固体剂型并不简单。当服用固体制剂的受试者年老或虚弱以及受试者咀嚼能力可能受损时，需要特殊考虑以达到恰当的硬度。向固体剂型添加赋形剂以帮助达到令人满意的总体特性是已知的。

此外，固体剂型必需具有良好制造特性（片剂最小程度的顶裂（capping）或积层（laminating），或黏附制片机），并且赋形剂不应赋予制剂令人不悦的味道或口感。因此难以制剂成具有良好制造特性和良好受试者顺应性的PEG固体剂型。

此外，为使患者接受足够量的PEG来产生所需的轻泻作用，为治疗便秘或充当清肠制剂所需服用的PEG的量将使得必须不方便地服用大量固体剂量制剂单位。

为了保持良好的顺应性，受试者在服用所述剂型时不应感到不适或不便。另外，当受试者健康（对于本发明的目的，即具有正常的肠运动）时，情况尤其如此，因为这类受试者更可能中断服用起来不舒服或不方便或者在这类服用后产生令人不悦的胃肠紊乱的组合物。

发明人现已惊奇地发现，有可能配制出适于健康受试者长期服用的包含非轻泻性、相对低剂量PEG（每天少于约6g PEG）的以固体形式口服的固体制剂。

因此，本发明提供了一种以固体形式口服的固体制剂，包含：

（a）50w/w%至90w/w%的聚乙二醇（PEG），所述聚乙二醇的平均分子量在2000至10000Da的范围内；和

（b）10w/w%至40w/w%的固体物。

本发明提供了一种以固体形式口服的固体制剂，包含：

（a）50w/w%至90w/w%的聚乙二醇（PEG），所述聚乙二醇的平均分子量在2000至10000Da的范围内；

（b）10w/w%至40w/w%的固体物（本文中有时称为“固体物组分（b）”）；和任选的

（c）补足至100w/w%的其他赋形剂，例如调味剂、甜味剂和润滑剂。

本文中，组分的“w/w%”应理解为指百分数表示的各个组分的重量占所述固体制剂的总重量的比例。

本发明还提供了一种以固体形式口服的固体制剂，包含：

（b）10w/w%至40w/w%的固体物，所述固体物选自：山梨糖醇、乳糖、葡萄糖结合剂、纤维素、木糖醇、麦芽糖醇、甘露醇。

本发明还提供了一种以固体形式口服的固体制剂，包含：

（b）10w/w%至40w/w%的固体物，所述固体物选自：山梨糖醇、乳糖、乳糖和淀粉（例如包含乳糖一水合物和玉米淀粉例如的复合物）、葡萄糖结合剂、纤维素（例如微晶纤维素）、木糖醇、麦芽糖醇和甘露醇。

优选地，所述固体物组分（b）多于所述固体制剂的10w/w%，优选多于12w/w%，更优选多于15w/w%（例如15%至17%）。优选地，所述组分（a）与组分（b）的重量比为1.25:1至9:1，优选2:1至7:1，优选4:1至6:1。在优选的实施方案中，组分（a）与组分（b）的比例为约5:1。

优选地，所述固体制剂是可咀嚼和/或可吸食的。其可以是固体片剂，例如可咀嚼和/或可吸食的片剂。

已惊奇地发现，本发明的固体制剂合意地是可咀嚼或可吸食的，具有良好味道、结构完整性和有利的制造特性。本文中，“可咀嚼”或“可吸食”是指固体制剂适于口服并且能够在口中咀嚼或吸食，以使得消化过程的第一步在口腔中开始。本发明的制剂一般不用于整片吞食，而是在服用前先在口腔中破碎，至少破碎至一定程度。本文中，粉末制剂不被认为适于以固体形式给予，尤其需要先在液体（例如水）中溶解或悬浮或在替代性介质或容器中递送的粉末制剂。优选地，本发明的制剂在与水接触时不起泡。

优选地，本发明的制剂基本上不含电解质。基本上不含电解质的本发明的制剂尤其有益于健康的（对于本发明的目的，即具有正常肠运动）、但有高血压或遵循低钠饮食的受试者。例如，其优选地基本上不含氯化钠、氯化钾和碳酸氢钠。其优选基本上不含硫酸盐或磷酸盐，例如其尤其优选基本上不含硫酸钠。本发明的制剂优选基本上不含碳酸盐、碳酸氢盐、碱金属离子和卤离子。最优选地，本发明的制剂基本上不含钠离子、钾离子、氯离子、碳酸氢根离子、碳酸根离子和/或硫酸根离子。在许多情形中，调味剂、润滑剂和甜味剂可含有少量电解质。这些量在本文中不视为“实质的（substantial）”。本发明的制剂优选基本上不含海藻酸盐和/或抗坏血酸盐和/或柠檬酸盐。本文中，“基本上不含”还是指在制备或制造期间不向所述制剂加入所述成分。

在一些实施方案中，本发明的制剂基本上不含除PEG以外的任何渗透剂。

用于本发明的固体制剂的聚乙二醇（PEG）以道尔顿为单位的平均分子量（例如重量平均分子量）优选在2000至10000、优选2500至8500、优选3000至8000、更优选3000至6000、更优选2500至6500、更优选2500至4500，例如3000至4500，例如3000至4100，例如3000至4000的范围内。PEG的平均分子量可在6000至10000，例如7000至9000范围内。例如，PEG可以是或者可包含如国家或地区药典中限定的PEG3350、PEG4000或PEG8000。一些国家药典中认可的合适PEG的其他实例包括Macrogol，例如Macrogol4000。任选地，本发明的制剂中使用的PEG可包含两种或更多种不同PEG组分。任选地，制剂中使用的PEG可具有至少两种不同平均分子量。以适用于人的形式存在的相关分子量的PEG在市场有售。

在优选实施方案中，PEG在所述固体制剂中的存在量为60w/w%至90w/w%，优选70w/w%至90w/w%，更优选70w/w%至89w/w%，例如75w/w%至89w/w%。在其他实施方案中，PEG以78w/w%至89w/w%，例如80w/w%至85w/w%，例如81w/w%至85w/w%，例如80w/w%至84w/w%，例如82w/w%至84w/w%的量存在。在其他实施方案中，PEG以50w/w%至80w/w%，例如60w/w%至80w/w%，例如70w/w%至80w/w%，例如70w/w%至79w/w%，例如75w/w%至79w/w%的量存在。

本发明的固体物组分（b）优选选自：山梨糖醇、乳糖、乳糖和淀粉、葡萄糖结合剂、纤维素（例如微晶纤维素）、木糖醇、麦芽糖醇、甘露醇。乳糖或类似成分可以以水合形式存在。

当所述固体物组分（b）为乳糖和淀粉时，乳糖组分可为一水合物形式。所述淀粉组分可源自任何合适的来源，例如小麦淀粉、玉米淀粉、马铃薯淀粉和稻淀粉。乳糖组分可占所述乳糖/淀粉固体物的50%至95%，例如60%至90%，例如70%至85%，例如85%。

用于本发明的本发明的固体物组分（b）优选具有适于服用（例如人服用）的纯度和品级。

所述固体物组分（b）占本发明的固体制剂的10w/w%至40w/w%。在优选实施方案中，所述固体物组分（b）占所述固体制剂的10w/w%至30w/w%，优选多于10w/w%至最高达（含）30w/w%。例如，固体物组分（b）占10w/w%至25w/w%，例如10w/w%至20w/w%，优选12w/w%至20w/w%，更优选12w/w%至19w/w%，12w/w%至18w/w%，或12w/w%至17w/w%。例如，所述固体物组分（b）可占本发明的固体制剂的14w/w%至20w/w%，14w/w%至19w/w%或14w/w%至18w/w%14w/w%至17w/w%，例如本发明的固体制剂的15w/w%至16.5w/w%。

固体物组分（b）优选为甘露醇。本发明人已发现，包含PEG和甘露醇的固体制剂比包含PEG、但无甘露醇（即使添加调味剂）的固体制剂更可口。具体地，已发现，包含PEG和甘露醇的片剂在片剂制造期间对润滑剂或润滑的需求比包含PEG、但无甘露醇的片剂低得多。片剂中高水平的润滑剂通常使片剂有不可接受的味道。与包含PEG、但无甘露醇的片剂相比，润滑剂水平降低（或没有润滑剂）带来了包含PEG和甘露醇的可咀嚼或可吸食片剂的改良的适口性（味道和口感）。

通常，使用干法制粒、然后以冲模设备冲压（punching）来制造干燥成分的固体制剂。在冲模机器中，干燥成分被压在一起。已惊奇地发现，以指定比例包含PEG和甘露醇的本发明的固体制剂比包含PEG、无甘露醇（或较小比例的甘露醇）的固体制剂具有较好的结构完整性并且更便于制造。本发明的固体制剂在冲模制造过程中比包含较小比例的甘露醇或无甘露醇的固体制剂不容易发生顶裂和积层。在模压过程中顶裂或积层的固体制剂不适合使用，它们成为废料。本发明人已发现，含有50w/w%至90w/w%的PEG和10w/w%至40w/w%的甘露醇的固体制剂比不含甘露醇或含有10w/w%或少于10w/w%的甘露醇（例如少于10w/w%的甘露醇）的固体制剂具有更好的片剂压制特征。

甘露醇占本发明的固体制剂的10w/w%至40w/w%。在优选的实施方案中，甘露醇占固体制剂的10w/w%至30w/w%。例如，甘露醇占10w/w%至25w/w%，例如10w/w%至20w/w%，优选12w/w%至20w/w%，更优选12w/w%至19w/w%，12w/w%至18w/w%或12w/w%至17w/w%。例如，甘露醇可占本发明的固体制剂的14w/w%至20w/w%，14w/w%至19w/w%或14w/w%至18w/w%14w/w%至17w/w%。甘露醇可以多种物理形式提供。例如，甘露醇以颗粒状、粉末或喷雾干燥形式市购。在优选实施方案中，甘露醇为颗粒状。甘露醇可从包括Merck、SPI Polyols Inc和Roquette的若干供货商市购。

在一个实施方案中，PEG和甘露醇以1.25:1至9:1（例如3:1至9:1或4:1至9:1），优选2:1至7:1，优选4:1至6:1或4:1至8:1，例如5:1至6:1，的PEG:甘露醇的重量比存在。在优选实施方案中，PEG和甘露醇的比例为5:1或约5:1。

当甘露醇为颗粒状甘露醇时，保留了所述固体制剂的结构完整性。令人惊奇地是，以颗粒状甘露醇，本发明的固体制剂在结构上是如此的合理。通常，已发现颗粒状甘露醇不能与浓度超过25wt%的其他材料一起使用（Handbook of Pharmaceutical Excipients,第5版,Pharmaceutical Press,2006,第452页）。本发明人已发现，包含60w/w%至90w/w%除甘露醇以外的材料的本发明的固体制剂可容易制造且具有良好结构完整性。

还惊奇地发现，包含指定比例的PEG和甘露醇的本发明的固体制剂比包含PEG和更小比例的甘露醇或无甘露醇的固体制剂更不易于黏附于冲模设备。当以工业规模制造本发明的制剂时这尤其重要，因为制造机器积垢会导致制造停工时间和与其相关的成本增加。

可在片制剂中包括润滑剂以降低其在模压后黏附于冲压器或模具的倾向。润滑剂的实例包括硬脂酸镁、硬脂酸钾、滑石、硬脂酸、十二烷基硫酸钠和石蜡。可使用不同润滑剂的混合物。已发现，包含指定比例的PEG和甘露醇的本发明的固体制剂与包含PEG和较小比例的甘露醇或无甘露醇的片剂相比需要较小比例的润滑剂以令人满意地避免黏附。优选地，本发明的固体制剂包含2.0w/w%或少于2.0w/w%，例如1.5w/w%或少于1.5w/w%，或者1.0w/w%或少于1.0w/w%的量的润滑剂。例如，其可包含0.1w/w%至0.9w/w%，例如0.2w/w%至0.8w/w%，优选为0.3w/w%至0.7w/w%的量的润滑剂。例如，润滑剂以固体物组分（b）（例如甘露醇）:润滑剂比例为170:1至16:1，例如57:1至20:1的比例存在。特别优选的润滑剂为硬脂酸镁。如果润滑剂为硬脂酸镁，那么当其以低于1w/w%的水平使用时，其可有效地令人满意地避免黏附。因此，在一个实施方案中，本发明的片剂还包含0.1w/w%至0.9w/w%，例如0.2w/w%至0.8w/w%，优选0.3w/w%至0.7w/w%，更优选0.5w/w%的量的硬脂酸镁。令人惊奇的是，硬脂酸镁在这些水平下是有效的，因为包含甘露醇的制剂中通常需要高于1%的水平的硬脂酸镁（Handbook of Pharmaceutical Excipients,第5版,Pharmaceutical Press,2006,第452页）。

因此，本发明提供了一种以固体形式给予的固体制剂，该固体制剂包含：

（a）50w/w%至90w/w%的聚乙二醇（PEG），所述聚乙二醇具有在2000至10000Da范围内的平均分子量；

（b）10w/w%至40w/w%的甘露醇；和

（c）0.1w/w%至0.9w/w%（例如0.2w/w%至0.8w/w%、0.3w/w%至0.7w/w%例如0.5w/w%）的润滑剂，例如硬脂酸镁。

在一些实施方案中，甘露醇:润滑剂的比例优选10:1或高于10:1，优选20:1或高于20:1，例如25:1或高于25:1，例如30:1或高于30:1（例如30:1至35:1，例如30.6:1或32.4:1）。

在一个实施方案中，本发明的固体制剂不包括任何加入的调味剂。在优选实施方案中，本发明的固体制剂包括至少一种调味剂。合适的调味剂可获自多个调味剂制造商和供货商，例如International Flavours and Fragrances公司（Duddery Hill,Haverhill,Suffolk,CB98LG,United Kingdom）、Ungerer&Company（Sealand Road,Chester,CH14LP,United Kingdom）、Firmenich（Firmenich UK有限公司,Hayes Road,Southall,Middlesex,UB25NN,United Kingdom）或S.Black有限公司（Foxholes Business Park,John TateRoad,Hertford,Herts,SG137YH,United Kingdom）。合适的调味剂的实例包括桔子调味剂、柠檬-酸橙调味剂、柠檬调味剂、柑橘调味剂、巧克力调味剂、热带水果调味剂、芦荟皮调味剂、薄荷调味剂、茶调味剂、草莓调味剂、葡萄柚调味剂、黑醋栗调味剂、菠萝调味剂和香草调味剂、树莓-柠檬调味剂、可乐调味剂和它们的组合。

优选的调味剂为薄荷调味剂和树莓-柠檬调味剂。

调味剂可整合于固体制剂中，或者它可涂覆于其表面。在一个实施方案中，所述调味剂整合于固体制剂中。在该类固体制剂中，所述调味剂优选占所述固体制剂的0.1w/w%至15w/w%。例如，所述调味剂可占所述固体制剂的0.1w/w%至5w/w%，例如0.1w/w%至2.0w/w%，例如0.2w/w%至2.0w/w%。当所述调味剂为薄荷时，其优选以0.1w/w%至1.0w/w%，例如0.15w/w%至0.5w/w%的水平存在。当固体物组分（b）（例如甘露醇）以本发明的固体制剂的14w/w%至17w/w%的水平存在时，此水平是尤其优选的。当所述调味剂为树莓-柠檬时，其优选以0.5w/w%至2.0w/w%，例如1.0w/w%至2.0w/w%，例如1.2w/w%至1.8w/w%的水平存在。当固体物组分（b）（例如甘露醇）以本发明的固体制剂的14w/w%至17w/w%的含量存在时，此水平是尤其优选的。

在一个实施方案中，固体物组分（b）（例如甘露醇）和调味剂例如以170:1至3:1的固体:调味剂的比例存在；当所述调味剂为薄荷时，固体物组分（b）（例如甘露醇）和调味剂优选以113:1至28:1的固体:调味剂的比例存在。当所述调味剂为树莓-柠檬时，固体物组分（b）（例如甘露醇）和调味剂优选以14:1至7:1的固体物组分（b）:调味剂的比例存在。

本发明的固体制剂可包含一种或多种甜味剂。甜味剂可以是基于糖的。优选地，其不是基于糖的。优选的甜味剂包括阿斯巴甜、醋磺内酯钾（醋磺内酯K）、蔗糖素和糖精或它们的组合。或者，本发明的制剂优选基本上不含加入的甜味剂，例如以使所述制剂中不同组分的数目最小化。当存在甜味剂时，其可例如以0.01w/w%至1w/w%的量存在。更优选地，甜味剂可以0.1w/w%至1w/w%的量存在。获得令人满意的味道所需的甜味剂水平可取决于所述制剂中存在其他组分、其类型和量。

通常，本发明的固体制剂不必包括防腐剂或抗氧化剂。然而，如果需要其可包括低含量的抗氧化剂或防腐剂。本发明的制剂还优选基本上不含“咸味”掩蔽剂，例如掩蔽硫酸钠的味道的试剂，（除本文提及的调味剂以外），且不含非脂肪酸的盐（例如矿物酸的盐）。

本发明的固体制剂可具有任何适宜的尺寸。如上文所述，片剂应大得足以向受试者提供所需量的PEG，但不应大到使其在嘴中不舒适、难以咀嚼或吸食或者难以包装。片剂的质量可为例如0.5g至10g，更优选0.5g至5g，例如1.0g至5.0g，例如2.0至3.5g，例如2.5g至3.5g。在一个实施方案中，本发明的片剂的质量为2.5g至3.0g，例如2.75g。对于某些用途，当要向受试者递送较大量的PEG时，更大的片剂可能是适宜的，例如质量为3g至10g，例如3g至5g，3g至7g，4g至7g或5g至8g，例如4g至7g。对于某些用途，当要向受试者递送较少量的PEG（例如对于儿科使用）时，更小的片剂可能是适宜的，例如质量为0.5g至2.0g，例如1.0g至1.75g，例如1.25g至1.50g。

因此，本发明的固体制剂可以是质量为2.0g至3.5g的固体制剂，该固体制剂包含：

（a）1.00g至3.15g聚乙二醇（PEG），所述聚乙二醇的平均分子量在2000至10000Da的范围内；和

（b）0.20g至1.40g固体物，例如甘露醇。

因此，本发明的固体制剂可以是质量为2.5g至3.5g的固体制剂，该固体制剂包含：

（a）1.25g至3.15g聚乙二醇（PEG），所述聚乙二醇的平均分子量在2000至10000Da的范围内；和

（b）0.25g至1.40g固体物，例如甘露醇。

类似地，本发明的制剂因此可以是质量为1.0g至1.75g的固体制剂，该固体制剂包含：

（a）0.50g至1.575g聚乙二醇（PEG），所述聚乙二醇的平均分子量在2000至10000Da的范围内；和

（b）0.10g至0.70g固体物，例如甘露醇。

如上文所述，润滑剂（例如硬脂酸镁）可以以2w/w%或少于2w/w%，例如1w/w%或少于1w/w%的量存在于本发明的固体制剂中。因此，质量为2.0g至3.5g的本发明的固体制剂可包含0.07g或少于0.07g的润滑剂，例如0.35g或少于0.35g的润滑剂。例如，其可包含0.002g至0.0315g，例如0.004g至0.028g，例如0.006g至0.0245g的量的润滑剂。质量为3.0g至7.0g的更大的本发明的制剂可包含0.14g或少于0.14g的润滑剂，例如0.07g或少于0.07g的润滑剂。例如，其可包含0.003g至0.063g，例如0.006g至0.056g，例如0.009g至0.049g的量的润滑剂。质量为1.0g至1.75g的更小的本发明的制剂可包含0.035g或少于0.035g的润滑剂，例如0.0175g或少于0.0175g的润滑剂。例如，其可包含0.001g至0.01575g，例如0.002g至0.014g，例如0.003g至0.01225g的量的润滑剂。

如上文所述，调味剂可存在于本发明的固体制剂中，当存在时，其优选占所述固体制剂的0.1w/w%至15w/w%。因此，质量为2.0g至3.5g的本发明的固体制剂可包含0.002g至0.525g调味剂，例如0.002g至0.175g、例如0.002g至0.07g、例如0.004g至0.07g调味剂。质量为3.0g至7.0g的更大的本发明的制剂可包含0.003g至1.05g调味剂，例如0.003g至0.35g、例如0.003g至0.14g、例如0.006g至0.14g调味剂。质量为1.0g至1.75g的更小的本发明的制剂可包含0.001g至0.2625g调味剂，例如0.001g至0.0525g、例如0.001g至0.021g、例如0.002g至0.021g调味剂。

例如，本发明的固体制剂可包含：

（b）10w/w%至30w/w%的固体物，例如甘露醇；

（c）0.1w/w%至2.0w/w%的润滑剂；和

（d）0.1w/w%至15w/w%的调味剂。

在一个实施方案中，本发明的固体制剂包含：

（a）70w/w%至90w/w%的聚乙二醇（PEG），所述聚乙二醇的平均分子量在3000至8000Da的范围内；

（b）10w/w%至25w/w%的固体物，例如甘露醇；

（c）0.1w/w%至1.5w/w%的硬脂酸镁；和

（d）0.1w/w%至2.0w/w%的调味剂。

例如，本发明的固体制剂包含：

（a）75w/w%至89w/w%的聚乙二醇（PEG），所述聚乙二醇的平均分子量在3000至4000Da的范围内；

（b）10w/w%至20w/w%的固体物，例如甘露醇；

（c）0.2w/w%至0.8w/w%的硬脂酸镁；和

（d）0.1w/w%至1.0w/w%的调味剂。

例如，本发明的固体制剂可包含：

（a）1.00g至3.15g聚乙二醇（PEG），所述聚乙二醇的平均分子量在2000至10000Da的范围内；

（b）0.20g至1.40g固体物，例如甘露醇；

（c）0.002g至0.07g润滑剂；和

（d）0.002g至0.525g调味剂。

在一个实施方案中，本发明的固体制剂包含：

（a）1.40g至3.15g聚乙二醇（PEG），所述聚乙二醇的平均分子量在3000至8000Da的范围内；

（b）0.20g至0.875g固体物，例如甘露醇；

（c）0.002g至0.0525g硬脂酸镁；和

（d）0.002g至0.07g调味剂。

例如，本发明的固体制剂包含：

（a）1.5g至3.115g聚乙二醇（PEG），所述聚乙二醇的平均分子量在3000至4000Da的范围内；

（b）0.20g至0.70g固体物，例如甘露醇；

（c）0.004g至0.016g硬脂酸镁；和

（d）0.002g至0.035g调味剂。

例如，本发明的固体制剂包含：

（a）2273mg至2284mg聚乙二醇（PEG），所述聚乙二醇的平均分子量在3000至4000Da的范围内；

（b）420mg至446mg固体物，例如甘露醇；

（c）13.5mg至13.75mg硬脂酸镁；和

（d）11mg至42mg调味剂，例如薄荷调味剂或树莓/柠檬调味剂。

本发明的固体制剂可以以任何便利的方式包装。例如，本发明的固体制剂的多个单位（例如片剂）（例如5个、10个、15个或20个）可以以维生素补充物工业中的常规方式包装。例如，其可包装于配备有可移除和可更换闭合构件（例如塞子）的管（例如PTFE管）中。或者，本发明的固体组制剂可提供于具有可移除和可更换盖子的罐子或其他容器中，或提供于袋子或包装纸（例如箔包装纸）中。优选地，还存在干燥剂。或者，所述干燥剂可包装于吸塑包装（blister pack）中。在一个实施方案中，固体制剂包装于管、罐子、袋子、包装纸或其他容器内而单个单位（例如片剂）周围无任何包装物。任选地，本发明的固体制剂的单个单位可具有包装物。在优选实施方案中，提供本发明的制剂的30个单位，分装于三个管（例如每管10个单位）或者任选与使用说明书一起另外包装。本发明的单位还可在再填充袋子中提供，从而可用本发明的单位再填充先前获得的管。

本发明的固体制剂可独立地按其原样服用且由受试者咀嚼或吸食。受试者不必与所述固体制剂一起饮用水或其他饮料。一些受试者可能希望在服用本发明的固体制剂时或服用后立即饮用水或其他液体以便于摄入。与目前市场上其他形式的基于PEG的产品相比，适宜的包装和无需饮用水或其他饮料极大地增加了固体制剂对受试者的便利性。可在吃膳食或点心之前、与膳食或点心一起或在膳食或点心之后服用本发明的制剂。

在一个实施方案中，本发明的固体制剂可用于预防胃肠病症。所述制剂可能尤其有益于保持良好的健康，尤其用于保持良好的胃肠健康。例如，该固体制剂可防止粪便脱水、软化粪便以易于排便、预防便秘和使得胃肠通过有规律。本发明的固体制剂可用于在健康受试者中促进粪便软化，增加粪便重量和/或增加排便频率。这些特征的改善可获得安康感觉增加。

因此，本发明提供了一种预防健康受试者中胃肠病症的方法，例如在健康受试者中软化粪便、增加粪便重量和/或增加排便频率、防止粪便脱水、软化粪便以易于排便或预防便秘的方法，该方法包括给予本发明的固体制剂。具体地，提供了一种非治疗性预防健康受试者中胃肠病症的方法，例如在健康受试者中软化粪便、增加粪便重量和/或增加排便频率、防止粪便脱水、软化粪便以易于排便或预防便秘的方法。

本文使用的术语“非治疗性”和其语法变体是指本发明的制剂优选对身体不产生可测量的药理学效应、免疫学效应或代谢效应。

本发明的制剂可以尤其适于大于50岁，例如大于60岁、65岁或70岁的受试者。本发明的健康受试者可以是尤其易于发生便秘事件并且希望延迟或减少这类事件的发生频率或预防便秘发作的受试者。藉此，本发明的制剂可减少这类受试者寻找更多干预性措施（例如使用轻泻剂）来治疗便秘的需要。本发明的制剂还可防止排便用力（straining），这可能尤其有益于健康（即具有正常肠运动）、但有高血压的受试者（这种用力为受试者带来一定程度的风险)。

本发明的受试者为哺乳动物，通常为人。

在一个实施方案中，受试者通常每天服用达到6g（或约6g）PEG，例如每天2g至6g，例如每天3g至5g，例如每天4g至5g。在该实施方案中，所述制剂不含具有轻泻作用的性质和量的组分。现认为当PEG以每天6g的水平服用时在成人中不具有显著的轻泻活性。现认为甘露醇、调味剂和润滑剂组分在所述制剂提供每天多达6g的PEG时所提供的每日剂量下也不具有显著的轻泻活性。对于总质量为2.0g至3.5g且包含85w/w%PEG的固体制剂，可推荐健康受试者每天服用1份或2份或者1份、2份或3份（以每天提供多达6g或约6g的PEG）。对于更小的固体制剂（例如总质量为1.0g至1.75g），可推荐健康受试者每天服用1至6份，例如每天2至5份（以提供每天多达6g或约6g的PEG）。反之，对于更大的固体制剂（例如总质量总共为3.0g至7.0g），可推荐健康受试者每天服用1份或2份（以提供每天多达6g或约6g的PEG）。

本发明的制剂尤其适于使受试者能够长期服用多达6g（或约6g）的PEG。优选地，本发明的制剂使健康受试者能够每天服用4g至5g（例如4g或约4g）PEG。这样的PEG量在长期（例如每天）服用时具有上文提及的优势：预防胃肠病症（尤其与排便有关的胃肠病症），并且保持胃肠健康而不引起过度胃肠紊乱（例如稀便）。尽管长期服用较高量的PEG（例如10g或10g以上）可能有效预防或实际上治疗胃肠系统的病症，但这种量很可能产生不希望有的胃肠紊乱。如上文提到的，如果服用这类较高量PEG的受试者为健康受试者，若这类服用是不舒适、不方便或令人不悦的，那么所述受试者更可能中断服用而不管持续服用有何益处。

因此，本发明提供了一种用于如上文所述在健康受试者中预防胃肠病症或保持胃肠健康的固体制剂，该制剂的大小未大到服用起来不舒服，具有良好口感且容易制造，同时无需服用多到令人厌烦的制剂单位即可提供有效量的PEG。藉此，本发明的制剂使健康受试者能够每天或以其他规律长期使用。

因此，本发明提供了一种以固体形式经口给予健康受试者（例如人）的固体制剂（优选具有1.0g至5.0g的质量），该固体制剂用于预防胃肠病症或保持胃肠健康，例如软化粪便、增加粪便重量和/或增加排便频率、防止粪便脱水、软化粪便以易于排便或预防便秘的方法中，

其中该制剂包含：

（a）50w/w%至90w/w%（例如60w/w%至90w/w%，优选70w/w%至90w/w%，更优选为70w/w%至89w/w%，例如75w/w%至89w/w%，例如78w/w%至89w/w%，80w/w%至85w/w%，81w/w%至85w/w%，80w/w%至84w/w%，82w/w%至84w/w%）的聚乙二醇（PEG），所述聚乙二醇的平均分子量在2000至10000Da范围内；和

（b）10w/w%至40w/w%（例如10w/w%至25w/w%，10w/w%至20w/w%，优选为12w/w%至20w/w%，更优选为12w/w%至19w/w%，12w/w%至18w/w%，或12w/w%至17w/w%，例如14w/w%至20w/w%，14w/w%至19w/w%或14w/w%至18w/w%14w/w%至17w/w%）的固体物，例如甘露醇；和

（c）任选的如上文所述的润滑剂、任选的如上文所述的调味剂和/或任选的如上文所述的甜味剂；并且

其中该方法包含给予所述制剂以使得所述受试者每天服用多达6g（或约6g）的PEG。

优选地，所述方法包括给予所述制剂以使得所述受试者每天服用2g至6g，例如2g至5.5g。优选地，所述方法每天或隔天进行。优选地，所述方法进行至少两周，优选至少1个历月，更优选至少6个连续的历月，或至少12个连续的历月，或至少24个或至少36个连续的历月的时间。

本发明还提供了一种包含2g或约2g PEG3350和树莓-柠檬调味剂或薄荷调味剂的片剂，该片剂用于预防胃肠病症、防止粪便脱水、软化粪便以易于排便、预防便秘和使得胃肠通过有规律。受试者可每天服用1至2个片剂。所述片剂可为多片剂包装（例如30个片剂）的一部分。多片剂包装（例如纸板盒）可进一步分成数个容器或本身可含有数个容器，各自包含例如10个片剂；例如，纸板盒可含有三个管，各管含有10个片剂。所述一个或多个容器（例如多个管）优选具有多个防窃启密封条（tamper-evident seal）。所述包装和/或一个或多个容器优选还含有所述制剂的使用说明书。所述使用说明书优选指示受试者将单个片剂放入口中并咀嚼或吸食直至片剂完全溶解；任选地，在所述方法中可饮用一杯水来帮助服药。

PEG也已被描述为可有效预防结肠和/或直肠癌（参见EP1124566）。因此，在其他实施方案中，本发明的固体制剂可用作基于PEG的组合物来治疗或预防结肠和/或直肠癌（例如结肠直肠癌）。还提供了一种治疗或预防受试者中结肠和/或直肠癌的方法，该方法包括给予受试者本发明的固体制剂。在该实施方案中有效的PEG的合适每日量为例如6.5g或多于6.5g，例如每天8.0g或多于8.0g的PEG，例如6.5g至100g PEG，例如每天8g至50g PEG。为了获得所需量的PEG，可给予受试者具有合适PEG含量的合适数量的本发明的固体制剂。所需要的固体制剂的数量取决于PEG在所述制剂中的浓度和每个固体制剂的质量。每个固体制剂中PEG的总量减少使得受试者需要服用的固体制剂的数量成比例增加。

在该实施方案中，除PEG和/或甘露醇以外，本发明的固体制剂优选基本上不含具有轻泻作用性质和数量的组分。

对于本说明书的读者来说显而易见的是，与上文描述的本发明的实施方案有关的术语“包含”和其语法变体可以替换为“基本上由…组成”或“由…组成”。

实施例

实施例1：不含甘露醇的PEG片剂与含甘露醇的PEG片剂的比较

制备了表1a所示的片剂。调配材料，然后将其在袋中掺合。在Manesty D机上在正常制造速度下且使用具有22mm平坦直径和倾斜边缘和PTFE插入物的标准不锈钢冲压器和模具压挤单位配方量。记录片剂的特性且在下表1b中给出。在所述表格中，*表示对比实施例。

在表1a和表1b中可见，仅由PEG组成的片剂1A黏附于冲压器且有顶裂和碎裂。如片剂1B、1C和1D可见，通过包括硬脂酸镁有可能将顶裂和碎裂减少至一个程度。然而，包括硬脂酸镁的片剂味道差，且硬度差，具有更高量的硬脂酸镁的片剂1C和1D尤是如此。相反，包括甘露醇的片剂1E具有较好的味道，良好的硬度，且可被很好地制造，仅伴有极小的顶裂。

可见，添加甘露醇提供了具有良好加工特性且仅含有0.5w/w%的硬脂酸镁润滑剂的片剂。还可见，含有甘露醇的片剂实现了不含甘露醇的片剂未能实现的令人愉快的味道。

实施例2:包含不同重量百分比的甘露醇的片剂的比较

通过结合所述干燥成分并在冲模机器中压制制备了表2中描述的片剂。对于片剂2A至2C，机器为具有标准不锈钢冲压器和模具的Manestyl6冲压D机器，所述冲压器和模具具有22mm平坦直径和倾斜边缘以和PTFE和vulcalon插入物(来自I Holland有限公司)。对于片剂2D和2E，在Manesty D机上在正常制造速度下且使用具有22mm平坦直径和倾斜边缘的标准不锈钢冲压器和模具压挤单位配方量。记录片剂的特性且在下表2b中给出。在所述表格中，*表示对比实施例。

片剂2A具有可接受的味道。然而，所述片剂倾向于黏附于压片机上，且许多片剂顶裂或积层，使其不可使用。片剂2B包含与片剂2A相同的调味剂，但包含更多的甘露醇(15.3%与2A中的9.1%比)和较少的调味剂(1.5%与5.4%比)。片剂2B具有可接受的味道且无黏附于压片机或片剂顶裂或积层的迹象。片剂2C包含与片剂2B类似量的PEG、甘露醇和硬脂酸镁，但调味剂为薄荷。其显示出与片剂2B类似的特征。片剂2D不含调味剂且包含10%的甘露醇。其显示出无顶裂或黏附且仅有少量碎裂。片剂2F不含调味剂且包含40%的甘露醇。其显示出良好的制造特征。与片剂2A至2C相比，片剂2D和2E具有温和的味道。这最可能是因为不含调味剂。然而，味道并不令人愉快。片剂2F至2H都显示出良好的制造特征和可接受的味道。

可见，包含59.5w/w%至89.5w/w%的PEG(尤其82.7w/w%或82.gw/w%的PEG)和lOw/w%至40w/w%的甘露醇(尤其15.3w/w%或16.2w/w%的甘露醇)的片剂比含有85.0%的PEG和g.1%的甘露醇的片剂具有更容易制造的特征。

实施例3:含有甘露醇和不同重量百分比的硬脂酸镁的片剂的比较

制备了表3a描述的片剂。调配材料，然后将其在袋中掺合。在Manesty D机器上在正常制造速度下且使用具有22mm平坦直径和倾斜边缘和PTFE插入物的标准不锈钢冲压器和模具压挤单位配方量。记录片剂的特性且在下表3b中给出。在所立也表格中，*表示对比实施例。

在表3a和表3b可见含有PEG和l5w/w%的甘露醇以及0.2w/w%、0.5w/w%或5.Ow/w%的硬脂酸镁的片剂具有良好制造特性和可接受的味道。

实施例4：PEG+甘露醇片剂的多种调味剂的比较

通过组合干燥成分且在冲模机器中压制制备了类似于实施例2且含有多种调味剂的片剂。机器为具有标准不锈钢冲压器和模具的Manesty16冲压D机，该冲压器和模具具有22mm平坦直径和倾斜边缘以及PTFE和vulcalon插入物（来自I Holland有限公司）。

向一组尝味者提供片剂。要求尝味者品尝各片剂并以味道为重点从1（令人不悦）至5（令人愉快）评分。共有22个尝味者，并将他们的评分加和在一起。发现，薄荷味片剂（评分=65）和柠檬-树莓味片剂（评分=87）优于柠檬-酸橙味片剂（评分=37）和橙子味片剂（评分=23）。

实施例5：含有多种其他固体物的片剂的比较

以与上文实施例2的片剂相同的方式制备了含有除甘露醇以外的固体物的片剂。这些片剂的组成和特性记录于下表5a和表5b中。

表5a–替代性固体物的比较

1.乳糖/淀粉复合物（Roquette Pharma,Northants,UK）是由85%的α-乳糖一水合物（Ph.Eur./USP-NF）和15%的玉米淀粉（Ph.Eur./USP-NF）干物质组成的喷干复合物。

表5b–片剂5A至5C的特性

实施例6-含有其他多种固体物的片剂的比较

以与上文实施例2的片剂相同的方式制备了含有除甘露醇以外的固体物的片剂。这些片剂的组成和特性记录于下表6a和表6b中。

表6a–替代性固体物的比较

1获自JRS Pharma,Rosenberg,Germany。

2微晶纤维素，获自FMC biopolymers,Philadelphia,USA。

表6b–片剂6A至6C的特性

Claims

1.一种以固体形式口服的固体制剂，包含：

(a)50w/w％至90w/w％的聚乙二醇PEG，所述聚乙二醇的平均分子量在2000至10000Da的范围内；和

(b)10w/w％至40w/w％的甘露醇；

其中所述制剂包含少于6g PEG且基本上不含电解质。

2.权利要求1的固体制剂，包含82w/w％至84w/w％的PEG。

3.权利要求1或2的固体制剂，包含10w/w％至20w/w％的甘露醇。

4.权利要求1或2的固体制剂，其中所述甘露醇为颗粒状甘露醇。

5.权利要求1或2的固体制剂，其中所述PEG的平均分子量为3000至4100Da。

6.权利要求5的固体制剂，其中所述PEG的平均分子量在3000至4000Da的范围内。

7.权利要求1或2的固体制剂，包含：

(a)70w/w％至90w/w％的聚乙二醇PEG，所述聚乙二醇的平均分子量在2000至10000Da的范围内；

(b)10w/w％至20w/w％的甘露醇；

(c)0至2.0w/w％的润滑剂；和

(d)0至2.0w/w％的调味剂。

8.权利要求1或2的固体制剂，其中所述PEG和甘露醇以PEG:甘露醇的重量比为3:1至9:1而存在。

9.权利要求1或2的固体制剂，还包含2.0w/w％或少于2.0w/w％的量的润滑剂。

10.权利要求9的固体制剂，其中所述润滑剂以0.2w/w％至0.8w/w％的量存在。

11.权利要求9的固体制剂，其中所述润滑剂以0.5w/w％的量存在。

12.权利要求9的固体制剂，其中所述润滑剂为硬脂酸镁。

13.权利要求10或11的固体制剂，其中所述润滑剂为硬脂酸镁。

14.权利要求1或2的固体制剂，还包含调味剂。

15.权利要求14的固体制剂，其中所述调味剂为薄荷，或树莓-柠檬。

16.权利要求15的固体制剂，其中所述薄荷以0.1w/w％至1w/w％的水平存在，或所述树莓-柠檬以0.5w/w％至2w/w％的水平存在。

17.权利要求15的固体制剂，其中所述薄荷以0.4w/w％的水平存在，或所述树莓-柠檬以1.5w/w％的水平存在。

18.权利要求1或2的固体制剂，基本上不含氯化钠、氯化钾、碳酸氢盐、硫酸盐或磷酸盐。

19.权利要求18的固体制剂，其中所述碳酸氢盐为碳酸氢钠，所述硫酸盐为硫酸钠。

20.权利要求1或2的固体制剂，所述固体制剂的质量为1.0g至5.0g。

21.一种以固体形式口服的固体制剂，所述固体制剂的质量为2.0g至3.5g，包含：

(a)1.00g至3.15g聚乙二醇PEG，所述聚乙二醇的平均分子量在2000至10000Da的范围内；

(b)0.20g至1.40g甘露醇。

22.一种以固体形式口服的固体制剂，包含：

(a)2273mg至2284mg聚乙二醇PEG，所述聚乙二醇的平均分子量在3000至4000Da的范围内；

(b)420mg至446mg甘露醇；

(c)13.5mg至13.75mg硬脂酸镁；和

(d)11mg至42mg调味剂。

23.权利要求22的固体制剂，其中所述调味剂是薄荷调味剂或树莓/柠檬调味剂。

24.权利要求1、2、21和22中任一项的固体制剂，其是可咀嚼或可吸食的。

25.权利要求1-24中任一项的固体制剂用于制备用于在受试者中预防胃肠病症或维持胃肠健康的药物的用途。

26.权利要求25的用途，其中所述药物用于在受试者中防止粪便脱水、软化粪便以易于排便、预防便秘和使得胃肠通过有规律。

27.权利要求25或26的用途，其中所述受试者是人。

28.权利要求25或26的用途，其中所述受试者是健康的。

29.权利要求25或26的用途，其中所述受试者具有正常肠运动。

30.权利要求28的用途，用于延迟或减少便秘的发生频率或预防便秘发作。

31.权利要求29的用途，用于延迟或减少便秘的发生频率或预防便秘发作。

32.一种以固体形式口服的可咀嚼或可吸食的固体制剂，包含：

(a)2.0g至3.5g PEG，所述PEG的平均分子量为3000至4000Da；

(b)250mg至500mg甘露醇；

(c)任选的调味剂，所述调味剂如果存在则其量为5mg至75mg；

(d)任选的润滑剂，所述润滑剂如果存在则其量为5mg至25mg。

33.权利要求32的固体制剂，其中所述PEG以2.1g至2.5g的量存在。

34.权利要求32的固体制剂，其中所述甘露醇以420mg至450mg的量存在。

35.权利要求32的固体制剂，其中所述润滑剂是硬脂酸镁。

36.权利要求32至35中任一项的制剂用于制备用于防止粪便脱水、软化粪便以易于排便、预防便秘、使得胃肠通过有规律的药物的用途。

37.一种包装物，包含权利要求1至24、或32至35中任一项的固体制剂的多个单位。

38.权利要求37的包装物，包含5个或多于5个单位的所述固体制剂。

39.权利要求37的包装物，包含10个或多于10个单位的所述固体制剂。

40.权利要求37的包装物，包含20个或多于20个单位的所述固体制剂。

41.权利要求37的包装物，包含30个单位的所述固体制剂。

42.权利要求37至41中任一项的包装物，其中所述包装物为吸塑包装物、管或袋。