TWI520730B - 調配物 - Google Patents

調配物 Download PDF

Info

Publication number
TWI520730B
TWI520730B TW100140230A TW100140230A TWI520730B TW I520730 B TWI520730 B TW I520730B TW 100140230 A TW100140230 A TW 100140230A TW 100140230 A TW100140230 A TW 100140230A TW I520730 B TWI520730 B TW I520730B
Authority
TW
Taiwan
Prior art keywords
solid
peg
solid formulation
mannitol
formulation according
Prior art date
Application number
TW100140230A
Other languages
English (en)
Other versions
TW201223522A (en
Inventor
彼得 史坦
伊恩 寇克斯
山姆爾 史密斯
賴頓 瓊斯
傑克 普拉瑟
Original Assignee
諾金私人有限公司
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from GBGB1018647.6A external-priority patent/GB201018647D0/en
Priority claimed from GBGB1104049.0A external-priority patent/GB201104049D0/en
Priority claimed from GBGB1107626.2A external-priority patent/GB201107626D0/en
Application filed by 諾金私人有限公司 filed Critical 諾金私人有限公司
Publication of TW201223522A publication Critical patent/TW201223522A/zh
Application granted granted Critical
Publication of TWI520730B publication Critical patent/TWI520730B/zh

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/74—Synthetic polymeric materials
    • A61K31/765—Polymers containing oxygen
    • A61K31/77—Polymers containing oxygen of oxiranes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/075—Ethers or acetals
    • A61K31/08—Ethers or acetals acyclic, e.g. paraformaldehyde
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/74—Synthetic polymeric materials
    • A61K31/765—Polymers containing oxygen
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/12—Carboxylic acids; Salts or anhydrides thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
    • A61K9/0056—Mouth soluble or dispersible forms; Suckable, eatable, chewable coherent forms; Forms rapidly disintegrating in the mouth; Lozenges; Lollipops; Bite capsules; Baked products; Baits or other oral forms for animals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A61K9/2018—Sugars, or sugar alcohols, e.g. lactose, mannitol; Derivatives thereof, e.g. polysorbates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/2031—Organic macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyethylene glycol, polyethylene oxide, poloxamers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/10—Laxatives

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Physiology (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Description

調配物
本發明係關於固體調配物，尤其關於可咀嚼或可吸食的固體調配物(例如錠劑)，其包含聚乙二醇(PEG)及甘露糖醇或其他固體。特定言之，該等調配物為固體低劑量形式，其適於健康個體長期服用(chronic consumption)以保持腸胃健康及預防腸胃疾病。
在製藥學中熟知PEG在低分子量(例如PEG 400)下以少量作為賦形劑，或在較高分子量(例如PEG 3350或4000Da)下以高劑量在水溶液中作為活性劑來用作輕瀉劑或腸製劑，其經常與其他滲透劑或電解質組合。多種該等PEG/電解質產品在許多國家市場有售。該種產品之實例為MOVICOL(Norgine公司集團之註冊商標，且在英國由Norgine Limited、Norgine House、Widewater Place、Moorhall Road、Harefield、Uxbridge、Middlesex UB9 6NS,United Kingdom銷售)。MOVICOL以藥囊形式提供，該藥囊含有13.8g粉末用來配製成口服溶液。各藥囊含有：13.1250g Macrogol(聚乙二醇(PEG))3350、0.3507g氯化鈉、0.1785g碳酸氫鈉及0.0466g氯化鉀。此為MOVICOL之標準劑量。其亦含有調味劑及甜味劑。MOVICOL自1995年起就在市場上有售。
與罹患便秘之患者一樣，該等高劑量亦已顯示在健康志願者中具有輕瀉作用。舉例而言，Flourie等人(Flourie,B等人,Gastroenterol. Clin. Biol.,1994,18,A108)顯示每天服用26 g PEG與電解質(氯化鈉、碳酸氫鈉及氯化鉀)之水溶液的健康個體糞便重量及排便頻率顯著增加。
Hudziak等人(Hudziak,H.等人,Gastroenterol. Clin. Biol.,1996,20,418-423)顯示每天服用20 g PEG 4000水溶液(未加電解質)的健康個體排便頻率顯著增加。平均糞便重量亦顯示增加。
有時，PEG及電解質溶液除PEG之外亦包含另一滲透劑來增加溶液之輕瀉能力。舉例而言，Bernier及Donazzolo(Bernier,J-J.及Donazzolo,Y.,Gastroenterol. Clin. Biol.,1997,21,7-11)報導，在電解質存在下每天服用5.9 g PEG 3350水溶液(每天5.9 g PEG與146 mg氯化鈉、568 mg硫酸鈉、75 mg氯化鉀及168 mg碳酸氫鈉)持續總共7天，導致健康個體之糞便軟化。然而，此研究所用之製劑中存在硫酸鈉(另一滲透劑)使PEG作用及因此其中所述之結果不確定。此外，硫酸鈉賦予一般認為不令人愉快的味道。
在大多數已出版著作中(包括上文所述之著作)，關於基於PEG之經口服用型產品，PEG被視為水中之溶液/懸浮液。在許多情形中，服用溶液或懸浮液形式之組成物不如服用固體組成物方便，因為溶液及懸浮液需要個體隨身攜帶較大量的組成物，或需要個體使用容器及液體來源。尤其對於每天可能服用若干次及/或在個體選擇時間服用之組成物，固體組成物向個體提供許多優勢。
一些專利說明書中已描述以固體劑量調配物形式服用之固體PEG產品。舉例而言，在WO2005/102364中描述用於治療便秘、糞便阻塞、糞便滯留、腸脹氣及痛性痙攣(intestinal gas and cramping)、胃腸氣積(flatulence)或用於清潔結腸的包含PEG及電解質之固體醫藥組成物，其中PEG構成80 wt%至99.5 wt%組成物。在WO2006/122104中描述包含PEG及多種其他成分之固體結腸催瀉組成物之可能成分範圍。WO2006/122104教示用於「緩瀉(mild catharsis)」的PEG之每日總劑量為10 g至100 g PEG。
迄今，以固體形式服用的基於PEG之產品出售尚未進入市場。此可能有數種原因。同時具有良好結構完整性(亦即足夠硬以保持在一起)但個體仍能舒適地咀嚼(亦即硬度沒有高到影響個體服用劑量的簡易性)之固體劑型的製備並不簡單。當服用固體調配物之個體年老或虛弱時且個體可能咀嚼能力受損時，需要特殊考慮以達到恰當的硬度。已知向固體劑型添加賦形劑來幫助達到令人滿意的總體特性。
此外，固體劑型必需具有良好製造特性(錠劑只有最小程度的頂裂(capping)或積層(laminating)，或黏附於製錠機)且賦形劑必需不賦予調配物不令人愉快的味道或口感。因此難以調配出具有良好製造特性及良好個體順應性之PEG固體劑型。
此外，為治療便秘或充當清腸製劑所需服用的PEG量將需要不方便地服用大量固體劑量調配物單元，以使患者接受足夠量之PEG來產生所要輕瀉作用。
為了保持良好順應性，個體在服用劑型時必需不經歷不適或不便。若個體健康(出於本發明之目的，亦即具有正常腸運動)，則尤其如此，因為該等個體更可能中斷使用服用起來不舒服或不方便或在如此使用後產生不令人愉快的腸胃紊亂之組成物。
現已令人驚奇地發現，可能調配呈固體形式之口服固體調配物，其包含相對低劑量(每天小於約6g PEG)之非輕瀉性PEG，此適於健康個體長期服用。
因此，本發明提供一種呈固體形式之口服固體調配物，其包含：(a)50w/w%至90w/w%聚乙二醇(PEG)，其平均分子量在2,000至10,000Da範圍內；及(b)10w/w%至40w/w%固體。
本發明提供一種呈固體形式之口服固體調配物，其包含：(a)50w/w%至90w/w%聚乙二醇(PEG)，其平均分子量在2,000至10,000Da範圍內；(b)10w/w%至40w/w%固體(本文中有時稱為「組分(b)固體」)；及視情況存在之(c)適量至100w/w%之其他賦形劑，諸如調味劑、甜味劑及潤滑劑。
在本文中，某一組分之「w/w%」應理解為意謂構成固體調配物總重量之各別組分之重量的比例，以百分比計。
本發明另外提供一種呈固體形式之口服固體調配物，其包含：
(a)50 w/w%至90 w/w%聚乙二醇(PEG)，其平均分子量在2,000至10,000 Da範圍內；及
(b)10 w/w%至40 w/w%選自以下之群的固體：山梨糖醇、乳糖、葡萄糖結合劑、纖維素、木糖醇、麥芽糖醇、甘露糖醇。
本發明另外提供一種呈固體形式之口服固體調配物，其包含：
(a)50 w/w%至90 w/w%聚乙二醇(PEG)，其平均分子量在2,000至10,000 Da範圍內；及
(b)10 w/w%至40 w/w%選自以下之群的固體：山梨糖醇、乳糖、乳糖及澱粉(例如包含乳糖單水合物之化合物及諸如之玉米澱粉)、葡萄糖結合劑(dextrates)、纖維素(諸如微晶纖維素)、木糖醇、麥芽糖醇及甘露糖醇。
組分(b)固體較佳超過固體調配物之10 w/w%，較佳超過12 w/w%，更佳超過15 w/w%(例如15%至17%)。較佳地，組分(a)與組分(b)之重量比為1.25:1至9:1，較佳為2:1至7:1，較佳為4:1至6:1。在較佳具體實例中，組分(a)與組分(b)之比率為約5:1。
固體調配物較佳可咀嚼及/或可吸食。其可為固體錠劑，例如可咀嚼及/或可吸食的錠劑。
已令人驚奇地發現，本發明固體調配物合意地為可咀嚼或可吸食型，具有良好味道、結構完整性及有益製造特性。本文中，「可咀嚼(chewable)」或「可吸食(suckable)」意謂固體調配物適於經口投予且能夠在口中咀嚼或吸食，以使得消化過程之第一步在口腔中開始。本發明之調配物一般不欲整片吞食，而是在服用前首先於口腔中破裂(至少破裂至一定程度)。本文中，認為粉末調配物，尤其需要先在液體(例如水)中溶解或懸浮或在替代性介質或容器中傳遞的粉末調配物不適於以固體形式投予。本發明調配物宜在與水接觸時不起泡。
本發明調配物較佳實質上不含電解質。實質上不含電解質之本發明調配物尤其有益於健康(出於本發明之目的，亦即具有正常腸運動)但有高血壓或遵循低鈉飲食之個體。舉例而言，其較佳實質上不含氯化鈉、氯化鉀及碳酸氫鈉。其較佳實質上不含硫酸鹽或磷酸鹽，例如其尤其較佳實質上不含硫酸鈉。本發明調配物較佳實質上不含碳酸鹽、碳酸氫鹽、鹼金屬離子及鹵離子。本發明調配物最佳實質上不含鈉離子、鉀離子、氯離子、碳酸氫根離子、碳酸根離子及/或硫酸根離子。在許多情形中，調味劑、潤滑劑及甜味劑可含有少量電解質。該等量在本文中不視為「實質(substantial)」量。本發明調配物較佳實質上不含海藻酸鹽及/或抗壞血酸鹽及/或檸檬酸鹽。本文中，「實質上不含(substantially free from)」亦意謂在製備或製造期間不向調配物中添加該成分。
在一些具體實例中，本發明調配物實質上不含除PEG之外的任何滲透劑。
用於本發明固體調配物中之聚乙二醇(PEG)以道爾頓為單位之平均分子量(例如重量平均分子量)較佳在2,000至10,000、較佳為2,500至8,500、較佳為3,000至8,000、更佳為3,000至6,000、更佳為2,500至6,500、更佳為2,500至4,500，例如3,000至4,500，例如3,000至4,100，例如3,000至4,000範圍內。PEG之平均分子量可在6,000至10,000，例如7,000至9,000範圍內。舉例而言，PEG可為或包含如國家或地區藥典中定義之PEG 3,350、PEG 4,000或PEG 8,000。一些國家藥典中認可之適合PEG之其他實例包括Macrogol，例如Macrogol 4,000。視情況而言，本發明調配物中所用之PEG可包含兩種或兩種以上不同PEG組分。視情況而言，調配物中所用之PEG可具有至少兩種不同平均分子量。呈適用於人類之形式的相關分子量之PEG市場有售。
在一個較佳具體實例中，PEG在固體調配物中之存在量為60 w/w%至90 w/w%，較佳為70 w/w%至90 w/w%，更佳為70 w/w%至89 w/w%，例如75 w/w%至89 w/w%。在另一具體實例中，PEG以78 w/w%至89 w/w%，例如80 w/w%至85 w/w%，例如81 w/w%至85 w/w%，例如80 w/w%至84 w/w%，例如82 w/w%至84 w/w%之量存在。在另一具體實例中，PEG以50 w/w%至80 w/w%，例如60 w/w%至80 w/w%，例如70 w/w%至80 w/w%，例如70 w/w%至79 w/w%，例如75 w/w%至79 w/w%之量存在。
本發明之組分(b)固體較佳選自由以下組成之群：山梨糖醇、乳糖、乳糖及澱粉、葡萄糖結合劑、纖維素(例如微晶纖維素)、木糖醇、麥芽糖醇、甘露糖醇。乳糖或類似成分可以水合形式存在。
若組分(b)固體為乳糖及澱粉，則乳糖組分可為單水合物形式。澱粉組分可源自任何適合來源，諸如小麥澱粉、玉米澱粉、馬鈴薯澱粉及米澱粉。乳糖組分可組成50%至95%乳糖/澱粉固體，例如60%至90%，例如70至85%，諸如85%。
用於本發明之本發明的組分(b)固體較佳具有適於例如人類服用之純度及品級。
組分(b)固體組成10 w/w%至40 w/w%本發明固體調配物。在一個較佳具體實例中，組分(b)固體組成10 w/w%至30 w/w%固體調配物，較佳為超過10 w/w%直至(且包括)30 w/w%。舉例而言，組分(b)固體組成10 w/w%至25 w/w%，例如10 w/w%至20 w/w%，較佳為12 w/w%至20 w/w%，更佳為12 w/w%至19 w/w%，12 w/w%至18 w/w%，或12 w/w%至17 w/w%。舉例而言，組分(b)固體可組成14 w/w%至20 w/w%，14 w/w%至19 w/w%或14 w/w%至18 w/w%、14 w/w%至17 w/w%本發明固體調配物，諸如15 w/w%至16.5 w/w%本發明固體調配物。
組分(b)固體較佳為甘露糖醇。本發明者已發現包含PEG及甘露糖醇之固體調配物比包含PEG但無甘露糖醇之固體調配物更佳，即使添加了調味劑亦如此。特定言之，已發現包含PEG及甘露糖醇之錠劑在錠劑製造期間的潤滑劑或潤滑需求比包含PEG但無甘露糖醇之錠劑低得多。錠劑中之潤滑劑含量高一般使錠劑之味道不可接受。相較於包含PEG但無甘露糖醇之錠劑，潤滑劑含量降低(或不存在)使包含PEG及甘露糖醇之可咀嚼或可吸食的錠劑的適口性(味道及口感)改良。
典型地，使用乾式粒化，隨後以衝頭(punch)及模具(die)設備衝壓來製造乾燥成分之固體調配物。在衝頭及模具機器中，乾燥成分被壓在一起。已令人驚奇地發現，包含指定比例之PEG及甘露糖醇的本發明固體調配物具有較佳結構完整性，並且比包含PEG且無甘露糖醇或較小比例的甘露糖醇之固體調配物更便於製造。本發明固體調配物在衝頭及模具製造期間比包含較小比例之甘露糖醇或無甘露糖醇之固體調配物不容易發生頂裂及積層。在模壓期間頂裂或積層之固體調配物不適用且成為廢物。本發明者已發現含有50 w/w%至90 w/w% PEG及10 w/w%至40 w/w%甘露糖醇之固體調配物比不含甘露糖醇或含有10 w/w%或10 w/w%以下甘露糖醇，例如小於10 w/w%甘露糖醇之固體調配物具有較佳之錠劑壓製特徵。
甘露糖醇組成10 w/w%至40 w/w%本發明固體調配物。在一個較佳具體實例中，甘露糖醇組成10 w/w%至30 w/w%固體調配物。舉例而言，甘露糖醇組成10 w/w%至25 w/w%，例如10 w/w%至20 w/w%，較佳為12 w/w%至20 w/w%，更佳為12 w/w%至19 w/w%，12 w/w%至18 w/w%，或12 w/w%至17 w/w%。舉例而言，甘露糖醇可組成14 w/w%至20 w/w%，14 w/w%至19 w/w%或14 w/w%至18 w/w%、14 w/w%至17 w/w%本發明固體調配物。甘露糖醇可以多種實體形式提供。舉例而言，甘露糖醇以顆粒狀、粉末或噴乾形式市場有售。在一個較佳具體實例中，甘露糖醇為顆粒狀。甘露糖醇由包括Merck、SPI Polyols Inc及Roquette之若干供應商市售。
在一個具體實例中，PEG及甘露糖醇以1.25:1至9:1(例如3:1至9:1，或4:1至9:1)，較佳為2:1至7:1，較佳為4:1至6:1或4:1至8:1，例如5:1至6:1之PEG：甘露糖醇之重量比存在。在較佳具體實例中，PEG與甘露糖醇之比率為5:1或約5:1。
當甘露糖醇為顆粒狀甘露糖醇時，保留固體調配物之結構完整性。令人驚奇地是，顆粒狀甘露糖醇亦使本發明固體調配物結構很牢固。一般而言，已發現顆粒狀甘露糖醇不能與濃度超過25 wt%之其他材料一起使用(Handbook of Pharmaceutical Excipients,第5版,Pharmaceutical Press,2006,第452頁)。本發明者已發現，包含60 w/w%至90 w/w%除甘露糖醇之外的材料的本發明固體調配物可容易製造且具有良好結構完整性。
亦令人驚奇地發現，包含指定比例之PEG及甘露糖醇的本發明固體調配物比包含PEG及較小比例的甘露糖醇或無甘露糖醇之固體調配物較不易於黏附衝頭及模具設備。因為製造機器積垢會導致製造停工時間及與其相關之成本增加，所以當以工業規模製造本發明調配物時此尤其重要。
可在錠劑調配物中包括潤滑劑以降低其在模壓後黏附於衝頭或模具之傾向。潤滑劑之實例包括硬脂酸鎂、硬脂酸鉀、滑石、硬脂酸、月桂基硫酸鈉及石蠟。可使用不同潤滑劑之混合物。已發現，包含指定比例之PEG及甘露糖醇的本發明固體調配物需要較小比例之潤滑劑以比包含PEG及較小比例之甘露糖醇或無甘露糖醇之錠劑令人滿意地避免黏附。較佳地，本發明固體調配物包含2.0 w/w%或2.0 w/w%以下，例如1.5 w/w%或1.5 w/w%以下，或1.0 w/w%或1.0 w/w%以下之量的潤滑劑。舉例而言，其可包含0.1 w/w%至0.9 w/w%，例如0.2 w/w%至0.8 w/w%，較佳為0.3 w/w%至0.7 w/w%之量的潤滑劑。舉例而言，潤滑劑以組分(b)固體(諸如甘露糖醇)：潤滑劑比率為170:1至16:1，例如57:1至20:1之比率存在。特別較佳的潤滑劑為硬脂酸鎂。若潤滑劑為硬脂酸鎂，則其當以小於1 w/w%之含量使用時有效於令人滿意地避免黏附。因此，在一個具體實例中，本發明錠劑進一步包含0.1 w/w%至0.9 w/w%，例如0.2 w/w%至0.8 w/w%，較佳為0.3 w/w%至0.7 w/w%，更佳為0.5 w/w%之量的硬脂酸鎂。令人驚奇地是，硬脂酸鎂在此等含量下有效，因為一般而言，包含甘露糖醇之調配物中需要超過1%含量之硬脂酸鎂(Handbook of Pharmaceutical Excipients,第5版,Pharmaceutical Press,2006,第452頁)。
因此，本發明提供一種以固體形式投予之固體調配物，其包含：
(a)50 w/w%至90 w/w%聚乙二醇(PEG)，其平均分子量在2,000至10,000 Da範圍內；
(b)10 w/w%至40 w/w%甘露糖醇；及
(c)0.1 w/w%至0.9 w/w%(例如0.2 w/w%至0.8 w/w%，0.3 w/w%至0.7 w/w%，諸如0.5 w/w%)潤滑劑，諸如硬脂酸鎂。
在一些具體實例中，甘露糖醇：潤滑劑之比率較佳為10:1或10:1以上，較佳為20:1或20:1以上，例如25:1或25:1以上，諸如30:1或30:1以上(例如30:1至35:1，諸如30.6:1或32.4:1)。
在一個具體實例中，本發明之固體調配物不包括任何附加之調味劑。在一個較佳具體實例中，本發明固體調配物包括至少一種調味劑。適合調味劑可獲自多個調味劑製造商及供應商，例如International Flavours and Fragrances公司(Duddery Hill,Haverhill,Suffolk,CB9 8LG,United Kingdom)、Ungerer & Company(Sealand Road,Chester,CH1 4LP,United Kingdom)、Firmenich(Firmenich UK有限公司,Hayes Road,Southall,Middlesex,UB2 5NN,United Kingdom)或S. Black有限公司(Foxholes Business Park,John Tate Road,Hertford,Herts,SG13 7YH,United Kingdom)。適合調味劑之實例包括橙子、檸檬-酸橙、檸檬、柑橘、巧克力、熱帶水果、蘆薈、薄荷、茶、草莓、葡萄柚、黑醋栗、鳳梨及香草、樹莓-檸檬、可樂調味劑及其組合。
較佳調味劑為薄荷及樹莓-檸檬調味劑。
調味劑可整合於固體調配物中，或其可塗覆於其表面。
在一個具體實例中，調味劑整合於固體調配物中。在該種固體調配物中，調味劑較佳組成0.1 w/w%至15 w/w%固體調配物。舉例而言，調味劑可組成0.1 w/w%至5 w/w%固體調配物，例如0.1 w/w%至2.0 w/w%，例如0.2 w/w%至2.0 w/w%。當調味劑為薄荷時，其較佳以0.1 w/w%至1.0 w/w%，例如0.15 w/w%至0.5 w/w%之含量存在。當組分(b)固體(諸如甘露糖醇)以本發明固體調配物之14 w/w%至17 w/w%的含量存在時，此含量尤其較佳。當調味劑為樹莓-檸檬時，其較佳以0.5 w/w%至2.0 w/w%，例如1.0 w/w%至2.0 w/w%，例如1.2 w/w%至1.8 w/w%之含量存在。當組分(b)固體(諸如甘露糖醇)以本發明固體調配物之14 w/w%至17 w/w%的含量存在時，此含量尤其較佳。
在一個具體實例中，組分(b)固體(諸如甘露糖醇)與調味劑例如以170:1至3:1之固體：調味劑比率存在；當調味劑為薄荷時，組分(b)固體(諸如甘露糖醇)與調味劑較佳以113:1至28:1之固體：調味劑比率存在。當調味劑為樹莓-檸檬時，組分(b)固體(諸如甘露糖醇)與調味劑較佳以14:1至7:1之組分(b)固體：調味劑比率存在。
本發明之固體調配物可包含一或多種甜味劑。甜味劑可基於糖。較佳地，其不基於糖。較佳甜味劑包括阿斯巴甜(aspartame)、醋磺內酯鉀(acesulfame potassium)(醋磺內酯K)、蔗糖素及糖精或其組合。或者，本發明調配物較佳實質上不含附加之甜味劑，例如以使調配物中不同組分數減至最少。若存在，則甜味劑可例如以0.01 w/w%至1 w/w%之量存在。更佳地，甜味劑可以0.1 w/w%至1 w/w%之量存在。獲得令人滿意的味道所需之甜味劑含量可視調配物之其他組分的存在、特性及量而定。
一般而言，本發明固體調配物不必包括防腐劑或抗氧化劑。然而，在需要時可包括低含量之抗氧化劑或防腐劑。本發明調配物較佳亦實質上不含「鹹味(salt taste)」掩蔽劑，諸如掩蔽硫酸鈉之味道的試劑(除上述調味劑之外)，且不含非脂肪酸之鹽(諸如礦物酸之鹽)。
本發明固體調配物可具有任何適宜的尺寸。如上文所述，錠劑應大得足以向個體提供所要量之PEG，但不應大到使得嘴中不舒適、難以咀嚼或吸食、或難以包裝。錠劑之質量可為例如0.5 g至10 g，更佳為0.5 g至5 g，例如1.0 g至5.0 g，例如2.0至3.5 g，例如2.5 g至3.5 g。在一個具體實例中，本發明錠劑之質量為2.5 g至3.0 g，例如2.75 g。對於某些用途，若欲向個體傳遞較大量之PEG，則較大錠劑可為適宜的，例如質量為3 g至10 g，例如3 g至5 g，3 g至7 g，4 g至7 g，或5 g至8 g，例如4 g至7 g。對於某些用途，若欲向個體傳遞較少量之PEG，例如用於兒科用途，則較小錠劑可為適宜的，例如質量為0.5 g至2.0 g，例如1.0 g至1.75 g，例如1.25 g至1.50 g。
本發明固體調配物因此可為質量2.0 g至3.5 g之固體調配物，其包含：
(a)1.00 g至3.15 g聚乙二醇(PEG)，其平均分子量在2,000至10,000 Da範圍內；及
(b)0.20 g至1.40 g固體，諸如甘露糖醇。
本發明固體調配物因此可為質量2.5 g至3.5 g之固體調配物，其包含：
(a)1.25 g至3.15 g聚乙二醇(PEG)，其平均分子量在2,000至10,000 Da範圍內；及
(b)0.25 g至1.40 g固體，諸如甘露糖醇。
類似地，本發明調配物因此可為質量1.0 g至1.75 g之固體調配物，其包含：
(a)0.50 g至1.575 g聚乙二醇(PEG)，其平均分子量在2,000至10,000 Da範圍內；及
(b)0.10 g至0.70 g固體，諸如甘露糖醇。
如上文所述，潤滑劑(例如硬脂酸鎂)可以2 w/w%或2 w/w%以下，例如1 w/w%或1 w/w%以下之量存在於本發明固體調配物中。質量為2.0 g至3.5 g之本發明固體調配物因此可包含0.07 g或0.07 g以下之潤滑劑，例如0.35 g或0.35 g以下之潤滑劑。舉例而言，其可包含0.002 g至0.0315 g，例如0.004 g至0.028 g，例如0.006 g至0.0245 g之量的潤滑劑。質量為3.0 g至7.0 g之較大的本發明調配物可包含0.14 g或0.14 g以下之潤滑劑，例如0.07 g或0.07 g以下之潤滑劑。舉例而言，其可包含0.003 g至0.063 g，例如0.006 g至0.056 g，例如0.009 g至0.049 g之量的潤滑劑。質量為1.0 g至1.75 g之較小的本發明調配物可包含0.035g或0.035 g以下之潤滑劑，例如0.0175 g或0.0175 g以下之潤滑劑。舉例而言，其可包含0.001 g至0.01575 g，例如0.002 g至0.014 g，例如0.003 g至0.01225 g之量的潤滑劑。
如上文所述，本發明固體調配物中可存在調味劑，若存在，則其較佳組成0.1 w/w%至15 w/w%固體調配物。質量為2.0 g至3.5 g之本發明固體調配物因此可包含0.002 g至0.525 g調味劑，例如0.002 g至0.175 g、例如0.002 g至0.07 g、例如0.004 g至0.07 g調味劑。質量為3.0 g至7.0 g之較大的本發明調配物可包含0.003 g至1.05 g調味劑，例如0.003 g至0.35 g、例如0.003 g至0.14 g、例如0.006 g至0.14 g調味劑。質量為1.0 g至1.75 g之較小的本發明調配物可包含0.001 g至0.2625 g調味劑，例如0.001 g至0.0525 g、例如0.001 g至0.021 g、例如0.002 g至0.021 g調味劑。
舉例而言，本發明固體調配物可包含：
(a)50 w/w%至90 w/w%聚乙二醇(PEG)，其平均分子量在2,000至10,000 Da範圍內；
(b)10 w/w%至30 w/w%固體，諸如甘露糖醇；
(c)0.1 w/w%至2.0 w/w%潤滑劑；及
(d)0.1 w/w%至15 w/w%調味劑。
在一個具體實例中，本發明固體調配物包含：
(a)70 w/w%至90 w/w%聚乙二醇(PEG)，其平均分子量在3,000至8,000 Da範圍內；
(b)10 w/w%至25 w/w%固體，諸如甘露糖醇；
(c)0.1 w/w%至1.5 w/w%硬脂酸鎂；及
(d)0.1 w/w%至2.0 w/w%調味劑。
舉例而言，本發明固體調配物包含：
(a)75 w/w%至89 w/w%聚乙二醇(PEG)，其平均分子量在3,000至4,000 Da範圍內；
(b)10 w/w%至20 w/w%固體，諸如甘露糖醇；
(c)0.2 w/w%至0.8 w/w%硬脂酸鎂；及
(d)0.1 w/w%至1.0 w/w%調味劑。
舉例而言，本發明固體調配物可包含：
(a)1.00 g至3.15 g聚乙二醇(PEG)，其平均分子量在2,000至10,000 Da範圍內；
(b)0.20 g至1.40 g固體，諸如甘露糖醇；
(c)0.002 g至0.07 g潤滑劑；及
(d)0.002 g至0.525 g調味劑。
在一個具體實例中，本發明固體調配物包含：
(a)1.40 g至3.15 g聚乙二醇(PEG)，其平均分子量在3,000至8,000 Da範圍內；
(b)0.20 g至0.875 g固體，諸如甘露糖醇；
(c)0.002 g至0.0525 g硬脂酸鎂；及
(d)0.002 g至0.07g調味劑。
舉例而言，本發明固體調配物包含：
(a)1.5 g至3.115 g聚乙二醇(PEG)，其平均分子量在3,000至4,000 Da範圍內；
(b)0.20 g至0.70g固體，諸如甘露糖醇；
(c)0.004 g至0.016 g硬脂酸鎂；及
(d)0.002 g至0.035 g調味劑。
舉例而言，本發明固體調配物包含：
(a)2273 mg至2284 mg聚乙二醇(PEG)，其平均分子量在3,000至4,000 Da範圍內；
(b)420 mg至446 mg固體，諸如甘露糖醇；
(c)13.5 mg至13.75 mg硬脂酸鎂；及
(d)11 mg至42 mg調味劑，諸如薄荷或樹莓/檸檬調味劑。
本發明之固體調配物可以任何便利方式包裝。舉例而言，本發明固體調配物之複數個單元(例如錠劑)(諸如5個、10個、15個或20個)可以維生素補充劑行業中習知之方式包裝。舉例而言，其可包裝於配備有可移除及可更換閉合構件(例如塞子)之管(諸如PTFE管)中。或者，本發明之固體組調配物可提供於具有可移除及可更換蓋子之罐子或其他容器中，或提供於袋子或包覆物(例如鋁箔包覆物)中。較佳亦存在乾燥劑。或者，其可包裝於氣泡包裝中。在一個具體實例中，固體調配物包裝於管、罐子、袋子、包覆物或其他容器內而在個別單元(例如錠劑)周圍無任何包覆物。視情況而言，本發明固體調配物之個別單元可具有包覆物。在一個較佳具體實例中，提供本發明調配物之30個單元，視情況與使用說明一起分裝於三個管(例如每管10個單元)或其他包裝中。本發明之單元亦可提供於再填充袋子中，從而使先前獲得之管能夠以本發明之單元再填充。
本發明固體調配物可獨立地按其原樣服用且由個體咀嚼或吸食。個體不必與固體調配物一起飲用水或另一飲料。一些個體可能希望在服用本發明固體調配物時或之後立即飲用水或另一飲料以便於攝取。適宜包裝及無需飲用水或另一飲料相較於目前市場上其他形式之基於PEG之產品大大增加固體調配物對個體之便利性。可在吃膳食或點心之前、與膳食或點心一起或在膳食或點心之後服用本發明調配物。
在一個具體實例中，本發明固體調配物可用於預防腸胃疾病。調配物可能尤其有益於保持良好健康，尤其保持良好腸胃健康。舉例而言，其可防止糞便脫水、軟化糞便以便於排便、預防便秘及允許有規律的腸胃通過。本發明固體調配物可用於在健康個體中促進糞便軟化，增加糞便重量及/或增加排便頻率。彼等特徵之改善可使良好狀態的感覺增加。
本發明因此提供一種預防健康個體之腸胃疾病之方法，例如在健康個體中軟化糞便、增加糞便重量及/或增加排便頻率、防止糞便脫水、軟化糞便以便於排便或預防便秘的方法，其包含投予本發明之固體調配物。特定言之，提供一種非治療性預防健康個體之腸胃疾病之方法，例如在健康個體中軟化糞便、增加糞便重量及/或增加排便頻率、防止糞便脫水、軟化糞便以便於排便或預防便秘的方法。
如本文所用之術語「非治療性(non-therapeutic)」及其語法變體意謂本發明調配物較佳不對身體具有可量測的藥理學、免疫學或代謝作用。
本發明調配物尤其適於超過50歲，例如超過60歲、65歲或70歲之個體。本發明之健康個體可為對便秘事件特別敏感且希望延遲或減少該等事件之發生頻率或預防便秘發作的個體。藉此，本發明調配物可減少該等個體尋找更多干預性措施(諸如使用輕瀉劑)來治療便秘的需要。本發明調配物亦可防止排便使勁(straining)，此可能尤其有益於健康(亦即具有正常腸運動)但該等使勁對個體帶來一定程度的風險之高血壓個體。
本發明個體為哺乳動物，且典型地為人類。
在一個具體實例中，個體典型地每天服用達到6 g(或約6 g)之PEG，例如每天2 g至6 g，例如每天3 g至5 g，例如每天4 g至5 g。在此具體實例中，調配物不含具有輕瀉作用之種類及數量的組分。認為PEG以每天6 g之量服用時在成人中不具有顯著輕瀉活性。認為甘露糖醇、調味劑及潤滑劑組分在調配物提供每天達到6 g之PEG時所提供的每日劑量下亦不具有顯著輕瀉活性。對於總質量為2.0 g至3.5 g且包含85 w/w% PEG之固體調配物，可推薦健康個體每天服用1份或2份，或1份、2份或3份(以提供每天達到6 g或約6 g之PEG)。對於較小固體調配物(例如總質量為1.0 g至1.75 g)，可推薦健康個體每天服用1至6份，例如每天2至5份(以提供每天達到6 g或約6 g之PEG)。反之，對於較大固體調配物(例如總質量總共為3.0 g至7.0 g)，可推薦健康個體每天服用1份或2份(以提供每天達到6 g或約6 g之PEG)。
本發明調配物尤其適於使個體能夠長期服用達到6 g(或約6 g)之PEG。較佳地，本發明調配物使健康個體能夠每天服用4 g至5 g(例如4 g或約4 g)PEG。該種PEG量在長期(例如每天)服用的基礎上具有上文所述之優勢：預防腸胃疾病(尤其與排便有關者)，且保持腸胃健康而不引起過度腸胃紊亂(例如稀便(loose stools))。儘管在長期基礎上服用較高量之PEG(例如10 g或10 g以上)可能有效預防或實際上治療腸胃系統疾病，但該種量很可能產生不希望有的腸胃紊亂。如上文所述，若服用該等較高量之PEG的個體為健康個體，若該服用不舒適、不方便或不令人愉快，則其更可能中斷服用而不管是否有任何持續益處。
因此，本發明提供一種用於如上文所述在健康個體中預防腸胃疾病或保持腸胃健康的固體調配物，該調配物之尺寸未大到服用起來不舒服，具有良好口感且容易製造，更無需服用多到會令人厭煩的調配物單元即可提供有效量之PEG。藉此，本發明調配物使健康個體能夠長期每天使用或按其他規律使用。
因此，本發明提供一種以固體形式向健康個體(諸如人類)經口投予之固體調配物(較佳具有1.0 g至5.0 g之質量)，其用於預防腸胃疾病或保持腸胃健康，例如軟化糞便、增加糞便重量及/或增加排便頻率、防止糞便脫水、軟化糞便以便於排便或預防便秘之方法中，
其中該調配物包含：
(a)50 w/w%至90 w/w%(例如60 w/w%至90 w/w%，較佳為70 w/w%至90 w/w%，更佳為70 w/w%至89 w/w%，例如75 w/w%至89 w/w%，例如78 w/w%至89 w/w%，80 w/w%至85 w/w%，81 w/w%至85 w/w%，80 w/w%至84 w/w%，82 w/w%至84 w/w%)聚乙二醇(PEG)，其平均分子量在2,000至10,000 Da範圍內；及
(b)10 w/w%至40 w/w%(例如10 w/w%至25 w/w%，10 w/w%至20 w/w%，較佳為12 w/w%至20 w/w%，更佳為12 w/w%至19 w/w%，12 w/w%至18 w/w%，或12 w/w%至17 w/w%，例如14 w/w%至20 w/w%，14 w/w%至19 w/w%或14 w/w%至18 w/w%，14 w/w%至17 w/w%)固體，諸如甘露糖醇；以及
(c)視情況存在之如上文所述之潤滑劑、視情況存在之如上文所述之調味劑及/或視情況存在之如上文所述之甜味劑；並且
其中該方法包含投予該調配物以使得個體每天服用達到6 g(或約6 g)之PEG。
該方法較佳包含投予該調配物以使得個體每天服用2 g至6 g，例如2 g至5.5 g。該方法較佳每天或隔天進行。該方法較佳進行至少兩週，較佳至少1個曆月，更佳至少6個連續的曆月，或至少12個連續的曆月，或至少24個或至少36個連續的曆月之時段。
本發明亦提供一種包含2 g或約2 g PEG 3350及樹莓-檸檬或薄荷調味劑之錠劑，其用於預防腸胃疾病、防止糞便脫水、軟化糞便以便於排便、預防便秘及允許有規律的腸胃通過。個體可每天服用1至2個錠劑。錠劑可為多錠劑包裝(例如30個錠劑)之部分。多錠劑包裝(例如紙板盒)可另外分成或本身可含有數個容器，各自包含例如10個錠劑；舉例而言，紙板盒可含有三個管，各管含有10個錠劑。容器(諸如管)較佳具有防開啟透明包裝封條(tamper-evident seal)。包裝及/或容器較佳另外含有調配物的使用說明。使用說明較佳指示個體將個別錠劑放入口中且咀嚼或吸食直至錠劑完全溶解；該方法中可視情況飲用一杯水來幫助服藥。
PEG亦已被描述為可有效預防結腸及/或直腸癌(參看EP1124566)。因此，在另一具體實例中，本發明固體調配物可用作基於PEG之組成物來治療或預防結腸及/或直腸癌(例如結腸直腸癌)。亦提供一種治療或預防個體之結腸及/或直腸癌的方法，其包含向該個體投予本發明固體調配物。在此具體實例中有效的PEG之適合每日量為例如6.5 g或6.5 g以上，例如每天8.0 g或8.0 g以上之PEG，例如每天6.5 g至100 g PEG，例如每天8 g至50 g PEG。為了獲得所要量之PEG，可向個體投予具有適合PEG含量之適合數量之本發明固體調配物。所需要之固體調配物之數量視PEG於調配物中之濃度及各固體調配物之質量而定。各固體調配物中PEG之總量減少使個體將需要服用之固體調配物數量成比例增加。
在此具體實例中，除PEG及/或甘露糖醇之外，本發明固體調配物較佳實質上不含具有輕瀉作用之種類及數量的組分。
本說明書之讀者將顯而易見，與上文所述之本發明具體實例有關之術語「包含(comprising)」及其語法變體可以「基本上由...組成(consisting essentially of)」或「由...組成(consisting of)」來理解。
實施例
實施例1：不具有甘露糖醇之PEG錠劑與包括甘露糖醇之PEG錠劑的比較
製備表1a所示之錠劑。分配各材料，接著袋式摻合。在Manesty D機上在正常製造速度下且使用具有22mm平坦直徑及傾斜邊緣及PTFE插入物之標準不鏽鋼衝頭及模具壓擠單位配方量。記錄錠劑之特性且在下表1b中給出。在該等表格中，*表示比較實施例。
自表1a及表1b中可見，僅由PEG組成之錠劑1A黏附於衝頭且有頂裂及碎裂。如錠劑1B、1C及1D可見，可藉由包括硬脂酸鎂來使頂裂及碎裂減少至一定程度。然而，包括硬脂酸鎂之錠劑味道差，且硬度差，具有較高量之硬脂酸鎂之錠劑1C及1D尤其如此。相比之下，包括甘露糖醇之錠劑1E味道較佳，硬度良好，且可被良好製造，僅伴有極小的頂裂。
由此可見，添加甘露糖醇提供具有良好加工特徵且僅具有0.5 w/w%硬脂酸鎂潤滑劑之錠劑。亦可見含有甘露糖醇之錠劑實現了缺乏甘露糖醇之錠劑未能實現的令人愉快的味道。
實施例2：含有不同重量百分比之甘露糖醇的錠劑之比較
藉由組合乾燥成分且在衝頭及模具機中壓製來製備表2中所示之錠劑。對於錠劑2A至2C，機器為具有標準不鏽鋼衝頭及模具之Manesty 16衝頭D機，該衝頭及模具具有22 mm平坦直徑及傾斜邊緣以及PTFE及vulcalon插入物(來自I Holland有限公司)。對於錠劑2D及2E，在Manesty D機上在正常製造速度下且使用具有22 mm平坦直徑及傾斜邊緣之標準不鏽鋼衝頭及模具壓擠單位配方量。記錄錠劑之特性且在下表2b中給出。在該等表格中，*表示比較實施例。
錠劑2A具有可接受之味道。然而，該等錠劑傾向於黏附於製錠機上，且許多錠劑頂裂或積層，使其不可使用。錠劑2B含有與錠劑2A相同之調味劑，但甘露糖醇較多(15.3%相對於2A中之9.1%)及調味劑較少(1.5%相對於5.4%)。錠劑2B具有可接受之味道且無黏附於製錠機或錠劑頂裂或積層之跡象。錠劑2C含有與錠劑2B類似量之PEG、甘露糖醇及硬脂酸鎂，但調味劑為薄荷。其展現與錠劑2B類似之特徵。錠劑2D不含調味劑且含有10%甘露糖醇。其展現無頂裂或黏附且僅有少量碎裂。錠劑2F不含調味劑且含有40%甘露糖醇。其展現良好製造特徵。錠劑2D及2E相較於錠劑2A至2C具有溫和味道。此最可能因為不存在調味劑。然而，味道不令人愉快。錠劑2F至2H均展現良好製造特徵及可接受之味道。
發現含有59.5 w/w%至89.5 w/w% PEG(尤其82.7 w/w%或82.9 w/w% PEG)及10 w/w%至40 w/w%甘露糖醇(尤其15.3 w/w%或16.2 w/w%甘露糖醇)之錠劑比含有85.0% PEG及9.1%甘露糖醇之錠劑具有更容易製造之特徵。
實施例3：含有甘露糖醇及不同重量百分比之硬脂酸鎂之錠劑的比較
製備表3a所示之錠劑。分配各材料，接著袋式摻合。在Manesty D機上在正常製造速度下且使用具有22 mm平坦直徑及傾斜邊緣及PTFE插入物之標準不鏽鋼衝頭及模具壓擠單位配方量。記錄錠劑之特性且在下表3b中給出。在該等表格中，*表示比較實施例。
自表3a及表3b可見含有PEG及15 w/w%甘露糖醇以及0.2 w/w%、0.5 w/w%或5.0 w/w%硬脂酸鎂之錠劑具有良好製造特性及可接受之味道。
實施例4：PEG+甘露糖醇錠劑之多種調味劑之比較
藉由組合乾燥成分且在衝頭及模具機器中壓製來製備類似於實施例2之錠劑且具有多種調味劑之錠劑。機器為具有標準不鏽鋼衝頭及模具之Manesty 16衝頭D機，該衝頭及模具具有22 mm平坦直徑及傾斜邊緣以及PTFE及vulcalon插入物(來自I Holland有限公司)。
向一組嘗味者提供錠劑。讓嘗味者品嘗各錠劑且對其作出重點在於調味劑之評分，自1(不令人愉快)至5(令人愉快)評分。有22個嘗味者且將其評分加和在一起。發現薄荷調味型錠劑(評分=65)及檸檬-樹莓調味型錠劑(評分=87)優於檸檬-酸橙調味型錠劑(評分=37)及橙子調味型錠劑(評分=23)。
實施例5：含有多種其他固體之錠劑的比較
以與上文實施例2之錠劑相同的方式製備含有除甘露糖醇之外的固體的錠劑。此等錠劑之組成及特性記錄於下表5a及表5b中。
實施例6-含有其他多種固體之錠劑的比較
以與上文實施例2之錠劑相同的方式製備含有除甘露糖醇之外的固體的錠劑。此等錠劑之組成及特性記錄於下表6a及表6b中。

Claims (30)

  1. 一種呈固體形式之口服固體調配物，其包含：(a)50w/w%至90w/w%聚乙二醇(PEG)，其平均分子量在2,000至10,000Da範圍內；及(b)10w/w%至40w/w%選自以下之群的固體：山梨糖醇、乳糖、乳糖及澱粉、葡萄糖結合劑(dextrates)、纖維素、木糖醇、麥芽糖醇、及甘露糖醇。
  2. 如申請專利範圍第1項之固體調配物，其中該組分(b)固體為包含乳糖單水合物及玉米澱粉之化合物。
  3. 如申請專利範圍第1項之固體調配物，其包含82w/w%至84w/w% PEG。
  4. 如申請專利範圍第1項之固體調配物，其包含10w/w%至20w/w%組分(b)固體。
  5. 如申請專利範圍第2項之固體調配物，其中該組分(b)固體為甘露糖醇、木糖醇、乳糖及澱粉，或山梨糖醇。
  6. 如申請專利範圍第5項之固體調配物，其中該組分(b)固體為甘露糖醇。
  7. 如申請專利範圍第6項之固體調配物，其中該組分(b)固體為顆粒狀甘露糖醇。
  8. 如申請專利範圍第1項之固體調配物，其中該PEG的平均分子量在3,000與4,100Da之間。
  9. 如申請專利範圍第8項之固體調配物，其中該PEG的平均分子量在3,000至4,000Da之範圍內。
  10. 如申請專利範圍第1項之固體調配物，其包含： (i)70w/w%至90w/w%聚乙二醇(PEG)，其平均分子量在2,000至10,000Da範圍內；(ii)10w/w%至20w/w%該組分(b)固體；(iii)0至2.0w/w%潤滑劑；及(iv)0至2.0w/w%調味劑。
  11. 如申請專利範圍第1項之固體調配物，其包含PEG及甘露糖醇，PEG：甘露糖醇之重量比為3：1至9：1。
  12. 如申請專利範圍第1項之固體調配物，其包含2.0w/w%或2.0w/w%以下之量的潤滑劑。
  13. 如申請專利範圍第12項之固體調配物，其中該潤滑劑以0.2w/w%至0.8w/w%之量存在。
  14. 如申請專利範圍第13項之固體調配物，其中該潤滑劑以0.5w/w%之量存在。
  15. 如申請專利範圍第12項之固體調配物，其中該潤滑劑為硬脂酸鎂。
  16. 如申請專利範圍第1項之固體調配物，其包含調味劑。
  17. 如申請專利範圍第1項之固體調配物，其實質上不含電解質。
  18. 如申請專利範圍第17項之固體調配物，其實質上不含氯化鈉、氯化鉀、碳酸氫鹽、硫酸鹽或磷酸鹽。
  19. 如申請專利範圍第1項之固體調配物，其質量為0.5g至10g。
  20. 如申請專利範圍第19項之固體調配物，其質量為 1.0g至5.0g。
  21. 如申請專利範圍第19項之固體調配物，其質量為2.0g至3.5g，且包含：(a)1.00g至3.15g聚乙二醇(PEG)，其平均分子量在2,000至10,000範圍內；(b)0.20g至1.40g甘露糖醇。
  22. 如申請專利範圍第1項之固體調配物，其包含；(i)2273mg至2284mg聚乙二醇(PEG)，其平均分子量在3,000至4,000Da範圍內；(ii)420mg至446mg之組分(b)固體；(iii)13.5mg至13.75mg硬脂酸鎂；及(iv)11mg至42mg調味劑。
  23. 如申請專利範圍第1至22項中任一項之固體調配物，其用於預防腸胃疾病或維持腸胃健康。
  24. 如申請專利範圍第23項之調配物，其係用於在個體中防止糞便脫水、軟化糞便以便於排便、預防便秘及允許有規律的腸胃通過。
  25. 如申請專利範圍第23項之調配物，其中該個體為健康個體。
  26. 如申請專利範圍第25項之調配物，其用於延遲或減少便秘之發生頻率或預防便秘發作。
  27. 一種呈固體形式之可咀嚼或可吸食的口服固體調配物，其包含；(a)2.0g至3.5g PEG，其平均分子量為3000至4000 Da；(b)250mg至500mg選自以下的固體：山梨糖醇、乳糖、乳糖及澱粉、葡萄糖結合劑、纖維素、木糖醇、麥芽糖醇、甘露糖醇；(c)視情況存在之調味劑，其在存在時為5mg至75mg之量；(d)視情況存在之潤滑劑，其在存在時為5mg至25mg之量。
  28. 如申請專利範圍第27項之調配物，其用於防止糞便脫水、軟化糞便以便於排便、預防便秘、允許有規律的腸胃通過。
  29. 如申請專利範圍第1項至第22項中任一項或第27項之固體調配物，其係用作醫藥品。
  30. 一種包裝，其包含如申請專利範圍第1項至第22項中任一項之固體調配物的複數個單元。
TW100140230A 2010-11-04 2011-11-04 調配物 TWI520730B (zh)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GBGB1018647.6A GB201018647D0 (en) 2010-11-04 2010-11-04 Formulations
US41210910P 2010-11-10 2010-11-10
GBGB1104049.0A GB201104049D0 (en) 2011-03-09 2011-03-09 Formulations
GBGB1107626.2A GB201107626D0 (en) 2011-05-06 2011-05-06 Formulations

Publications (2)

Publication Number Publication Date
TW201223522A TW201223522A (en) 2012-06-16
TWI520730B true TWI520730B (zh) 2016-02-11

Family

ID=44999794

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
TW100140230A TWI520730B (zh) 2010-11-04 2011-11-04 調配物

Country Status (20)

Country Link
US (3) US20130225692A1 (zh)
EP (1) EP2635264B8 (zh)
JP (1) JP5872573B2 (zh)
KR (1) KR20130101102A (zh)
CN (1) CN103384516B (zh)
AR (1) AR083769A1 (zh)
AU (1) AU2011324995B2 (zh)
BE (1) BE1019493A3 (zh)
BR (1) BR112013010884A2 (zh)
CA (1) CA2816835A1 (zh)
EA (1) EA024566B1 (zh)
ES (1) ES2405531B1 (zh)
IL (1) IL225892A0 (zh)
MX (1) MX342181B (zh)
MY (1) MY164204A (zh)
NL (1) NL2007716C2 (zh)
NZ (1) NZ611148A (zh)
SG (1) SG190018A1 (zh)
TW (1) TWI520730B (zh)
WO (1) WO2012059724A1 (zh)

Families Citing this family (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TWI535461B (zh) 2011-03-11 2016-06-01 諾金私人有限公司 結腸清潔溶液、用於製備該溶液之組成物、包含該組成物或溶液之套組、與製備該溶液之方法
US20130209522A1 (en) * 2012-02-06 2013-08-15 University Of Utah Research Foundation Drug Release from a Polymer-Controlled Local Antibiotic Delivery System Using a Degradable Bone Graft
PL3473248T3 (pl) 2012-09-11 2022-07-25 Norgine Bv Kompozycje zawierające glikol polietylenowy i siarczany metali alkalicznych lub metali ziem alkalicznych do zastosowania jako kompozycje do oczyszczania jelita grubego
WO2014123978A2 (en) 2013-02-05 2014-08-14 University Of Utah Research Foundation Implantable devices for bone or joint defects
RS59667B1 (sr) 2013-03-15 2020-01-31 Braintree Laboratories Inc Oralna farmaceutska kompozicija sulfatnih soli u obliku tableta dvostruke primene i postupci njihove upotrebe
AU2015253178B2 (en) 2014-04-29 2020-03-12 Colonaryconcepts Llc Foods, systems, methods, and kits for providing electrolyte replacement
CN108024975A (zh) * 2015-09-01 2018-05-11 科罗纳里康赛普茨有限责任公司 通便药制剂及其制备
US10859512B2 (en) 2016-06-15 2020-12-08 Shimadzu Corporation X-ray phase contrast imaging apparatus
FR3056109B1 (fr) 2016-09-21 2019-10-11 Pierre Fabre Medicament Utilisation de formulations solides de polyethylene glycol dans le traitement de la constipation
CN112386577B (zh) * 2019-08-16 2024-01-23 北京天衡药物研究院有限公司 一种治疗便秘的组合物

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5710183A (en) * 1995-07-14 1998-01-20 Halow; George M. Laxative/antidiarrheal composition comprising polyethylene glycol and fiber bulking agent
WO2004075875A1 (en) * 2003-02-28 2004-09-10 Alk-Abello A/S Dosage form having a saccharide matrix
GB0409104D0 (en) * 2004-04-23 2004-05-26 Norgine Europe Bv Compressed pharmaceutical compositions
WO2006122104A1 (en) * 2005-05-06 2006-11-16 Salix Pharmaceuticals, Inc. Polyethylene glycol colonic purgative composition
CO5790164A1 (es) * 2006-08-10 2007-08-31 Procaps S A Composicion farmaceutica solida que incluye en combinacion un agente regulador de la motilidad intestinal y un agente antiflatulento

Also Published As

Publication number Publication date
MX342181B (es) 2016-09-20
WO2012059724A1 (en) 2012-05-10
EP2635264B1 (en) 2018-05-30
MY164204A (en) 2017-11-30
US20160193245A1 (en) 2016-07-07
EP2635264A1 (en) 2013-09-11
ES2405531A2 (es) 2013-05-31
AR083769A1 (es) 2013-03-20
ES2405531R1 (es) 2013-06-07
ES2405531B1 (es) 2014-06-11
NL2007716A (en) 2012-05-07
CN103384516B (zh) 2017-02-15
CN103384516A (zh) 2013-11-06
SG190018A1 (en) 2013-06-28
JP5872573B2 (ja) 2016-03-01
EA201300539A1 (ru) 2013-09-30
TW201223522A (en) 2012-06-16
BE1019493A3 (fr) 2012-07-03
US20130225692A1 (en) 2013-08-29
AU2011324995A1 (en) 2013-05-02
EA024566B1 (ru) 2016-09-30
WO2012059724A8 (en) 2013-06-06
BR112013010884A2 (pt) 2016-08-02
JP2014500246A (ja) 2014-01-09
CA2816835A1 (en) 2012-05-10
MX2013004972A (es) 2013-08-27
NL2007716C2 (en) 2012-11-13
KR20130101102A (ko) 2013-09-12
IL225892A0 (en) 2013-06-27
US20170296575A1 (en) 2017-10-19
NZ611148A (en) 2015-09-25
EP2635264B8 (en) 2018-07-18
AU2011324995B2 (en) 2015-12-24

Similar Documents

Publication Publication Date Title
TWI520730B (zh) 調配物
US7229641B2 (en) Rapid-melt compositions methods of making same and methods of using same
JP5917537B2 (ja) 結腸直腸ガンを治療するためのｐｅｇ又はｐｅｇブロックコポリマー
US20160151279A1 (en) Semi-solid chewable dosage form for over-the-counter medications and method for producing same
JP4173670B2 (ja) 口腔内崩壊製剤
US11864570B2 (en) Therapeutic composition including carbonated solution
JP2001509175A (ja) 味覚的に口に合わない製剤用味隠蔽組成物
IES20110480A2 (en) A solid formulation for oral administration comprising polyethylene glycol and mannitol
AU2011100528A4 (en) Formulations
UA108135C2 (uk) Тверда композиція для прийому всередину (варіанти), спосіб профілактики шлунково-кишкових розладів або підтримання здорового стану шлунково-кишкового тракту за її допомогою (варіанти) та упаковка, що її містить
IE20110480U1 (en) A solid formulation for oral administration comprising polyethylene glycol and mannitol
IES86031Y1 (en) A solid formulation for oral administration comprising polyethylene glycol and mannitol

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Annulment or lapse of patent due to non-payment of fees