CN106420808B - 一种含有维生素d3和碳酸钙的制剂及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明属于药物制剂技术领域，具体地说，涉及一种含有维生素D3和碳酸钙的制剂及其制备方法。本发明所述的含有维生素D3和碳酸钙的制剂，包括碳酸钙、维生素D3和药学上可接受的辅料，其中，所述的维生素D3为采用欧巴代对维生素D3进行包衣后得到的维生素D3包衣粉。本发明所提供的含有碳酸钙和维生素D3的制剂中的维生素D3包衣粉具有较好的稳定性，维生素D3的含量均匀度高，同时本发明所提供的含有碳酸钙和维生素D3的制剂能有效促进人体对钙的吸收。

Description

一种含有维生素D3和碳酸钙的制剂及其制备方法

技术领域

本发明属于药物制剂技术领域，具体地说，涉及一种含有维生素D3和碳酸钙的制剂及其制备方法。

背景技术

碳酸钙是我国传统的钙补充剂之一，其优点是含钙量高、补钙效果好，口服后在人体释放的钙离子可参与骨骼的形成与骨折后骨组织的再建以及肌肉收缩、神经传递、凝血机制并降低毛细血管的渗透性等。维生素D3是一种脂溶性维生素，具有提高肌体对钙、磷的吸收，使血浆钙和血浆磷的水平达到饱和程度和促进生长和骨骼钙化，促进牙齿健全等生理功能，与钙源同时服用，具有促进钙吸收的作用。

“碳酸钙维生素D3咀嚼片的制备工艺”【解爱莉，曹林.碳酸钙维生素D3咀嚼片的制备工艺，科技论坛】对碳酸钙维生素D3咀嚼片的制备工艺进行了研究，通过正交设计考察了山梨醇用量、色素用量和香精用量对咀嚼片口感的影响，同时还对产品的粘合剂、干燥温度、总混时间等进行了优选。结果表明：山梨醇对咀嚼片的口感有明显的影响，本品宜以水为粘合剂、干燥温度需控制在55℃以下、总混时间不低于40分钟。

申请号为201310664047.3的中国专利申请公开了一种用于儿童补钙的维D钙咀嚼片及其制备方法，该咀嚼片由以下组分构成：碳酸钙、维生素D3粉、山梨醇、葡萄糖、麦芽糖糊精、枸橼酸、硬脂酸镁、柠檬香精和水。制备步骤如下：①所需原辅检验合格，分别过100目筛备用；②混合；③制软材；④制粒、干燥；⑤整粒、总混；⑥测定水分及中间体含量，压片、装瓶。该发明可以促进钙的吸收，可以保障钙利用率，咀嚼服用、水果味道方便儿童口服。由于维生素D3稳定性差，易氧化，在总混中加入，以保证产品稳定性。

申请号为201410735259.0的中国专利申请公开了一种维D钙组合物咀嚼片及其制备方法，涉及医药及医药生产技术领域，包含维D钙、淀粉、蔗糖，该片剂克服了普通咀嚼片的缺点，减少维D钙咀嚼片中辅料种类和用量，该药物制剂性能优良，生物利用度高，稳定性良好，患者接受度高，无砂砾感，具有重要的临床应用价值。

申请号为201310433713.2的中国专利申请公开了一种涉及儿童、老年人等钙源吸收困难人群使用的复合碳酸钙/维生素D3(维生素D3与β-环糊精包合物)咀嚼片，由原料碳酸钙/维生素D3和辅料制成，该制剂是每片含有碳酸钙300mg、维生素D3(维生素D3与β-环糊精包合物)为100国际单位的片剂，其辅料选自稀释剂、粘合剂、润湿剂和矫味剂。该发明还涉及一种儿童、老人用复合碳酸钙/维生素D3片剂的制备方法，该方法和制备工艺可行，适合于大规模生产，所制备的复合碳酸钙/维生素D3片剂口感好、香甜味道，更适合儿童服用，且该片剂含有维生素D3，使钙源更容易吸收；本品具有更好的均匀度和更高的溶出度。该发明所涉及的儿童用复合碳酸钙/维生素D3咀嚼片适合儿童、老人以及吞咽困难的人，特别适用于儿童。

CN103463126A公开了一种碳酸钙D3颗粒剂及其制备方法，由碳酸钙颗粒和维生素D3的β-环糊精包合粉混合而成，其中碳酸钙颗粒的粒径分布与维生素D3的β-环糊精包合粉颗粒的粒径分布一致；维生素D3的β-环糊精包合粉与碳酸钙颗粒的重量比例为4/10000～5.7/1000之间。该方法将维生素D3制成β-环糊精包合粉解决了维生素D3的稳定性问题以及混合不均匀的问题。

维生素D3具有提高肌体对钙、磷的吸收，使血浆钙和血浆磷的水平达到饱和程度和促进生长和骨骼钙化，促进牙齿健全等生理功能，与钙源同时服用，具有促进钙吸收的作用。然而上述制剂中，维生素D3不仅本身易光解、氧化，对光、热不稳定，在空气中氧化和光化分解成前、反式维生素D₃和后维生素D₃等多种产物后失去活性。并且，由于维生素D3的含量通常很低，使得片剂维生素D3的含量分布并不能达到理想的效果，而这对于保证维生素D的钙制剂的质量和促进人体对钙的吸收，从而获得一个较好的生物利用度是至关重要的。

而且，上述维生素D3与β-环糊精的包合物是利用环糊精的疏水性空腔将维生素D3分子中的不饱和键插入到β-环糊精的立体结构中生成包合物，使其受到保护来达到稳定维生素D3的目的。尽管该方法有效解决了维生素D3的稳定性问题，但是由于维生素D3分子中的不饱和键已插入到β-环糊精的立体结构中生成了包合物，从而限制了维生素D3与钙的接触，影响了人体对钙的吸收。

有鉴于此，特提出本发明。

发明内容

本发明的第一目的在于提供一种含有维生素D3和碳酸钙的制剂，该制剂能有效促进人体对钙的吸收。

本发明的第二目的在于提供所述的含有维生素D3和碳酸钙的制剂的制备方法。

为实现本发明的第一目的，本发明采用如下技术方案：

一种含有维生素D3和碳酸钙的制剂，包括碳酸钙、维生素D3和药学上可接受的辅料，其中，所述的维生素D3为采用欧巴代对维生素D3进行包衣后得到的维生素D3包衣粉。

进一步，在采用欧巴代对维生素D3进行包衣的过程中还添加了底料，所述的底料为甘露醇、山梨醇、麦芽糖糊精、微晶纤维素或淀粉中的一种或几种的混合物。

进一步，所述的底料与维生素D3的质量比为12×10³～13×10³：1，优选12.5×10³：1；所述的欧巴代的用量为所述底料的12～20wt％，优选15～18wt％。

进一步，所述的制剂为颗粒剂或咀嚼片；所述的药学上可接受的辅料为填充剂、粘合剂、甜味剂、矫味剂、着色剂或润滑剂中的一种或几种。

当所述的制剂为颗粒剂时，每袋包括如下重量份的组分：

优选，每袋包括如下重量份的组分：

当所述的制剂为片剂时，每片包括如下重量份的组分：

优选，每片包括如下重量份的组分：

其中，所述的维生素D3包衣粉的量以维生素D3计。

本发明中，所述的填充剂为甘露醇、山梨醇、麦芽糖糊精、微晶纤维素或淀粉中的一种或几种；所述的粘合剂为聚维酮K30、L-HPC或羟丙甲纤维素中的一种或几种；所述的甜味剂为阿斯巴坦或/和葡萄糖；所述的矫味剂为甜橙香精、柠檬酸或柠檬酸钠中的一种或几种；所述的着色剂为天然色素；所述的润滑剂为硬脂酸镁、氢化植物油、聚乙二醇或月桂醇硫酸镁中的一种或几种。

进一步的，所述的填充剂与所述的底料为同一种物质；优选，当所述的制剂为颗粒剂时，所述的底料为麦芽糖糊精；当所述的制剂为咀嚼片时，所述的底料为山梨醇。

为实现本发明的第二目的，本发明采用如下技术方案：

一种本发明所述的制剂的制备方法，该方法为：采用欧巴代对维生素D3进行包衣，得到维生素D3包衣粉；将碳酸钙、维生素D3包衣粉和药学上可接受的辅料制备成药学上可接受的制剂。

进一步，当所述的制剂为颗粒剂或咀嚼片时，所述的制备方法包括如下步骤：

1)采用欧巴代对维生素D3进行包衣，得到维生素D3包衣粉；

2)将碳酸钙与一种或多种药学上可接受的辅料经制粒、干燥、整粒，得到碳酸钙颗粒；

3)将步骤2)所得的碳酸钙颗粒与步骤1)所得的维生素D3包衣粉混合，分装，即得所述的颗粒剂；

或者将步骤2)所得的碳酸钙颗粒与步骤1)所得的维生素D3包衣粉混合，加入润滑剂，混合均匀，压片，即得所述的咀嚼片。

其中，步骤1)中，所述的包衣为流化床喷雾包衣；优选在包衣过程中还添加了底料，所述的底料为甘露醇、山梨醇、麦芽糖糊精、微晶纤维素或淀粉中的一种或几种的混合物；更优选所述的包衣包括如下步骤：

a)将维生素D3溶于适量的乙醇中，得到维生素D3溶液；

b)将欧巴代粉末溶于适量的纯化水中，得到包衣液；

c)将所述的底料置于流化床中，再将维生素D3溶液喷雾于所述的底料表面，然后用包衣液进行喷雾包衣，待包衣液喷完后干燥，得到维生素D3包衣粉；进一步的，步骤c)中，物料温度设定为38～42℃、喷维生素D3溶液时速度设定为40～50rpm。

步骤2)中，所述的制粒为两次制粒；优选先湿法制粒，然后再用摇摆式颗粒机制粒。

以下对本发明的技术方案进行详细的描述：

维生素D3与钙源同时服用具有促进钙吸收的作用。但是维生素D3本身不稳定，现有技术中，为解决维生素D3的稳定性问题，通常利用环糊精的疏水性空腔将维生素D3分子中的不饱和键插入到β-环糊精的立体结构中生成包合物，使其受到保护来达到稳定维生素D3的目的。然而，本发明人很遗憾地发现尽管该方法有效解决了维生素D3的稳定性问题，但采用维生素D3的β-环糊精包合物制得的制剂却不利于人体对钙的吸收，可能由于维生素D3分子中的不饱和键已插入到β-环糊精的立体结构中生成了稳定的包合物，人体服用后，不容易游离出来，限制了其与钙的接触，从而影响了人体对钙的吸收。本发明人意外地发现将维生素D3采用欧巴代包衣后得到维生素D3包衣粉后再与碳酸钙和药学上可接受的辅料制成制剂能有效促进人体对钙的吸收。

因此，本发明的首要目的就在于提供这种含有维生素D3和碳酸钙的制剂，该制剂包括碳酸钙、维生素D3和药学上可接受的辅料，其中，所述的维生素D3为采用欧巴代对维生素D3进行包衣后得到的维生素D3包衣粉。

进一步的，在采用欧巴代对维生素D3进行包衣的过程中还添加了底料，所述的底料为甘露醇、山梨醇、麦芽糖糊精、微晶纤维素或淀粉中的一种或几种的混合物。

碳酸钙/维生素D3的制剂中维生素D3的含量通常很低，使得制剂中维生素D3的含量分布并不能达到理想的效果。本发明人经过大量的试验，惊喜地发现在采用欧巴代对维生素D3进行包衣的过程中添加适量的底料可大大提高维生素D3的含量均匀度。

进一步的，所述的底料与维生素D3的质量比为12×10³～13×10³：1，优选12.5×10³：1；所述的欧巴代的用量为所述底料的12～20wt％，优选15～18wt％。

欧巴代的用量不同将影响维生素D3包衣粉的质量。本发明考察了不同用量的欧巴代对所得的维生素D3包衣粉稳定性的影响。结果表明，当欧巴代的用量为所述底料的12～20wt％时得到的维生素D3的稳定性较好；而当欧巴代的用量为所述底料的15～18wt％时得到的维生素D3的稳定性最好。

本发明中，碳酸钙与维生素D3的质量配比可参照现有技术的常用配比，如3×10⁵：1。针对本发明而言，所述的碳酸钙与维生素D3包衣粉的质量比为2×10⁵～4×10⁵：1，优选3×10⁵：1，其中维生素D3包衣粉的量以维生素D3计。

本发明中，所述的药学上可接受的辅料为填充剂、粘合剂、甜味剂、矫味剂、着色剂或润滑剂中的一种或几种。

本发明优选颗粒剂或咀嚼片。当所述的制剂为颗粒剂时，所述的药学上可接受的辅料为填充剂、粘合剂、甜味剂和矫味剂；当所述的制剂为咀嚼片时，所述的药学上可接受的辅料为填充剂、粘合剂、甜味剂、矫味剂、着色剂和润滑剂。

当所述的制剂为颗粒剂时，每袋包括如下重量份的组分：

优选，每袋包括如下重量份的组分：

当所述的制剂为片剂时，每片包括如下重量份的组分：

优选，每片包括如下重量份的组分：

其中，所述的维生素D3包衣粉的量以维生素D3计。

进一步的，所述的填充剂为甘露醇、山梨醇、麦芽糖糊精、微晶纤维素或淀粉中的一种或几种；所述的粘合剂为聚维酮K30、L-HPC或羟丙甲纤维素中的一种或几种；所述的甜味剂为阿斯巴坦或/和葡萄糖；所述的矫味剂为甜橙香精、柠檬酸或柠檬酸钠中的一种或几种；所述的着色剂为天然色素；所述的润滑剂为硬脂酸镁、氢化植物油、聚乙二醇或月桂醇硫酸镁中的一种或几种。

为避免辅料种类太多带来的安全隐患越多，本发明优选所述的填充剂与所述的底料为同一种物质。

进一步的，当所述的制剂为颗粒剂时，所述的底料优选麦芽糖糊精；当所述的制剂为咀嚼片时，所述的底料优选山梨醇。

作为优选方案，当所述的制剂为颗粒剂时，所述的药学上可接受的辅料为麦芽糖糊精、葡萄糖、柠檬酸钠和L-HPC；具体地说，每袋包括如下重量份的组分：

最优选，每袋包括如下重量份的组分：

当所述的制剂为咀嚼片时，所述的药学上可接受的辅料为山梨醇、阿斯巴坦、柠檬酸、甜橙香精、天然色素、L-HPC和硬脂酸镁；具体地说，每片包括如下重量份的组分：

最优选，每片包括如下重量份的组分：

本发明同时还提供所述制剂的制备方法，该方法为：采用欧巴代对维生素D3进行包衣，得到维生素D3包衣粉；将碳酸钙、维生素D3包衣粉和药学上可接受的辅料制备成药学上可接受的制剂。

本发明中，将维生素D3采用欧巴代包衣制得维生素D3包衣粉后再与碳酸钙和药学上可接受的辅料制备成药学上可接受的各种制剂，可提高制剂中维生素D3的含量均匀度，并惊喜地发现该方法制得的制剂能有效促进人体对钙的吸收。

本发明优选颗粒剂或咀嚼片，其所述的制备方法包括如下步骤：

1)采用欧巴代对维生素D3进行包衣，得到维生素D3包衣粉；

2)将碳酸钙与一种或多种药学上可接受的辅料经制粒、干燥、整粒，得到碳酸钙颗粒；

3)将步骤2)所得的碳酸钙颗粒与步骤1)所得的维生素D3包衣粉混合，分装，即得所述的颗粒剂；

或者将步骤2)所得的碳酸钙颗粒与步骤1)所得的维生素D3包衣粉混合，加入润滑剂，混合均匀，压片，即得所述的咀嚼片。

上述制备方法中，其中，步骤1)中，采用欧巴代对维生素D3进行包衣的过程可参照现有技术的方法进行，作为一种优选方案，本发明所述的包衣为采用流化床喷雾包衣；作为一种更优选方案，本发明在包衣过程中还添加了底料，所述的底料为甘露醇、山梨醇、麦芽糖糊精、微晶纤维素或淀粉中的一种或几种的混合物；作为一种最优选方案，所述的包衣包括如下步骤：

a)将维生素D3溶于适量的乙醇中，得到维生素D3溶液；

b)将欧巴代粉末溶于适量的纯化水中，得到包衣液；

c)将所述的底料置于流化床中，再将维生素D3溶液喷雾于所述的底料表面，然后用包衣液进行喷雾包衣，待包衣液喷完后干燥，得到维生素D3包衣粉。

本发明人经过大量的试验，惊喜地发现在采用欧巴代对维生素D3进行包衣的过程中采用流化床喷雾包衣，并添加适量的底料可大大提高维生素D3的含量均匀度和稳定性。

上述步骤c)中，物料温度设定为38～42℃、喷维生素D3溶液时速度设定为40～50rpm。

包衣过程中，不同的工艺参数对包衣状态、包衣效率、包衣粉得率有一定的影响。本发明考察了不同包衣工艺的影响，结果表明，当物料温度设定为38～42℃、喷维生素D3溶液时速度设定为40～50rpm时包衣状态、包衣效率、包衣粉得率较好。

步骤2)中，所述的制粒为两次制粒；优选先湿法制粒，然后再用摇摆式颗粒机制粒。

单用湿法制粒机制备的颗粒直接干燥，颗粒容易结块。本发明中先采用湿法制粒后再用摇摆式颗粒机制粒，这样做干燥后的颗粒粒径均匀，且不容易结块。

作为最优选方案，本发明所述的颗粒剂的制备方法包括如下步骤：

1)维生素D3包衣粉的制备

a)将维生素D3溶于适量的乙醇中，得到维生素D3溶液；

b)将欧巴代粉末溶于适量的纯化水中，得到包衣液；

c)将所述的底料置于流化床中，再将维生素D3溶液喷雾于所述的底料表面，再用包衣液进行喷雾包衣，待包衣液喷完后干燥，得到维生素D3包衣粉；

2)粘合剂的配制

将粘合剂溶于适量的水中，搅拌，溶解后得粘合剂；

3)颗粒剂的制备

a)将碳酸钙、填充剂、甜味剂和矫味剂置于湿法制粒机中，混合，然后加入粘合剂，混合，开启制粒机，制粒，得到湿颗粒I；

b)将步骤a)所得的湿颗粒I再用摇摆式颗粒机制粒，得到湿颗粒II；

c)将步骤b)所得的湿颗粒II干燥,取出，整粒，得到干颗粒；

d)向步骤c)所得的干颗粒中加入维生素D3包衣粉，混合，取出，分装，即得。

本发明所述的咀嚼片的制备方法包括如下步骤：

1)维生素D3包衣粉的制备

a)将维生素D3溶于适量的乙醇中，得到维生素D3溶液；

b)将欧巴代粉末溶于适量的纯化水中，得到包衣液；

c)将所述的底料置于流化床中，再将维生素D3溶液喷雾于所述的底料表面，再用包衣液进行喷雾包衣，待包衣液喷完后干燥，得到维生素D3包衣粉；

2)粘合剂的配制

将粘合剂溶于适量的水中，加入着色剂，搅拌，溶解后得粘合剂；

3)咀嚼片的制备

a)将碳酸钙、填充剂、甜味剂和矫味剂置于湿法制粒机中，混合，然后加入粘合剂，混合，开启制粒机，制粒，得到湿颗粒I；

b)将步骤a)所得的湿颗粒I再用摇摆式颗粒机制粒，得到湿颗粒II；

c)将步骤b)所得的湿颗粒II干燥,取出，整粒，得到干颗粒；

d)向步骤c)所得的干颗粒中加入维生素D3包衣粉，混合，然后加入润滑剂，再混合，取出，压片，即得。

其中，颗粒剂和咀嚼片的制备中的步骤c)中所述的干燥为将步骤b)所得的湿颗粒II置于流化床中干燥，物料温度设置38-42℃，干燥30-40min；所述的整粒为用20目筛网整粒。

采用本发明的方法制得的颗粒剂和咀嚼片中的维生素D3的含量均匀度高，能有效促进人体对钙的吸收。

与现有技术相比，本发明具有如下优点：

(1)本发明所提供的含有碳酸钙和维生素D3的制剂中的维生素D3包衣粉具有较好的稳定性；

(2)本发明所提供的含有碳酸钙和维生素D3的制剂中的维生素D3的含量均匀度高；

(3)本发明所提供的含有碳酸钙和维生素D3的制剂能有效促进人体对钙的吸收。

具体实施方式

以下为本发明的具体实施方式，所述的实施例是为了进一步描述本发明，而不是限制本发明。

实施例1、碳酸钙/维生素D3咀嚼片的制备

处方：

1)维生素D3包衣粉

2)碳酸钙/维生素D3咀嚼片

制备工艺：

1)维生素D3包衣粉的制备

a)将处方量的维生素D3溶于适量的乙醇中，得到维生素D3溶液；

b)将处方量的欧巴代粉末溶于适量的纯化水中，得到包衣液；

c)将处方量的山梨醇置于流化床中，再将维生素D3溶液喷雾于山梨醇表面，再用包衣液进行喷雾包衣，待包衣液喷完后干燥，得到维生素D3包衣粉；其中包衣时物料温度设定为38℃、喷维生素D3溶液时速度设定为50rpm。

2)粘合剂的配制

将处方量的L-HPC溶于适量的水中，加入处方量的天然色素，搅拌，溶解后得粘合剂；

3)咀嚼片的制备

a)将处方量的碳酸钙和山梨醇置于湿法制粒机中，采用等量递增法加入处方量的阿斯巴坦、柠檬酸和甜橙香精，混合，然后加入粘合剂，混合，开启制粒机，制粒，得到湿颗粒I；

b)将步骤a)所得的湿颗粒I再用摇摆式颗粒机制粒，筛网20目，得到湿颗粒II；

c)将步骤b)所得的湿颗粒II干燥后取出，整粒，得到干颗粒；

d)向步骤c)所得的干颗粒中加入维生素D3包衣粉，混合，然后加入处方量的硬脂酸镁，再混合，取出，压制成50000片，即得。

实施例2、碳酸钙/维生素D3咀嚼片的制备

处方：

1)维生素D3包衣粉

2)碳酸钙/维生素D3咀嚼片

制备工艺：

1)维生素D3包衣粉的制备

a)将处方量的维生素D3溶于适量的乙醇中，得到维生素D3溶液；

b)将处方量的欧巴代粉末溶于适量的纯化水中，得到包衣液；

c)将处方量的甘露醇和山梨醇混合后作为底料置于流化床中，再将维生素D3溶液喷雾于底料表面，再用包衣液进行喷雾包衣，待包衣液喷完后干燥，得到维生素D3包衣粉。

2)粘合剂的配制

同实施例1。

3)咀嚼片的制备

参照实施例1，所不同的是步骤c)为：将步骤b)所得的湿颗粒II置于流化床中干燥，物料温度设置38℃，干燥40min，取出，用20目筛网整粒，得到干颗粒。

实施例3、碳酸钙/维生素D3咀嚼片的制备

处方：

1)维生素D3包衣粉

2)碳酸钙/维生素D3咀嚼片

制备工艺：

1)维生素D3包衣粉的制备

a)将处方量的维生素D3溶于适量的乙醇中，得到维生素D3溶液；

b)将处方量的欧巴代粉末溶于适量的纯化水中，得到包衣液；

c)将处方量的山梨醇置于流化床中，再将维生素D3溶液喷雾于山梨醇表面，再用包衣液进行喷雾包衣，待包衣液喷完后干燥，得到维生素D3包衣粉；其中包衣时物料温度设定为42℃、喷维生素D3溶液时速度设定为40rpm。

2)粘合剂的配制

同实施例1。

3)咀嚼片的制备

同实施例1，所不同的步骤c)为：将步骤b)所得的湿颗粒II置于流化床中干燥，物料温度设置42℃，干燥30min，取出，用20目筛网整粒，得到干颗粒。

实施例4、碳酸钙/维生素D3咀嚼片的制备

处方：

1)维生素D3包衣粉

2)碳酸钙/维生素D3咀嚼片

制备工艺：

1)维生素D3包衣粉的制备

a)将处方量的维生素D3溶于适量的乙醇中，得到维生素D3溶液；

b)将处方量的欧巴代粉末溶于适量的纯化水中，得到包衣液；

c)将处方量的甘露醇置于流化床中，再将维生素D3溶液喷雾于甘露醇表面，再用包衣液进行喷雾包衣，待包衣液喷完后干燥，得到维生素D3包衣粉。

2)粘合剂的配制

同实施例1。

3)咀嚼片的制备

参照实施例1，所不同的是步骤c)为：将步骤b)所得的湿颗粒II置于流化床中干燥，物料温度设置40℃，干燥35min，取出，用20目筛网整粒，得到干颗粒。

实施例5、碳酸钙/维生素D3咀嚼片的制备

处方：

1)维生素D3包衣粉

2)碳酸钙/维生素D3咀嚼片

制备工艺：

1)维生素D3包衣粉的制备

a)将处方量的维生素D3溶于适量的乙醇中，得到维生素D3溶液；

b)将处方量的欧巴代粉末溶于适量的纯化水中，得到包衣液；

c)将处方量的微晶纤维素置于流化床中，再将维生素D3溶液喷雾于微晶纤维素表面，再用包衣液进行喷雾包衣，待包衣液喷完后干燥，得到维生素D3包衣粉。

2)粘合剂的配制

同实施例1。

3)咀嚼片的制备

1)将碳酸钙与微晶纤维素、阿斯巴坦、柠檬酸、甜橙香精混合，经制粒、干燥、整粒，得到碳酸钙颗粒；

2)将步骤1)所得的碳酸钙颗粒与步骤1)所得的维生素D3包衣粉混合，加入氢化植物油，混合均匀，压片，即得所述的咀嚼片。

实施例6、碳酸钙/维生素D3咀嚼片的制备

处方：

1)维生素D3包衣粉

2)碳酸钙/维生素D3咀嚼片

制备工艺：同实施例1。

实施例7、碳酸钙/维生素D3颗粒剂的制备

处方：

1)维生素D3包衣粉

2)碳酸钙/维生素D3颗粒剂

制备工艺：

1)维生素D3包衣粉的制备

a)将处方量的维生素D3溶于适量的乙醇中，得到维生素D3溶液；

b)将处方量的欧巴代粉末溶于适量的纯化水中，得到包衣液；

c)将处方量的麦芽糖糊精置于流化床中，再将维生素D3溶液喷雾于麦芽糖糊精表面，再用包衣液进行喷雾包衣，待包衣液喷完后干燥，得到维生素D3包衣粉；其中包衣时物料温度设定为38℃、喷维生素D3溶液时速度设定为50rpm。

2)粘合剂的配制

将处方量的L-HPC溶于适量的水中，搅拌，溶解后得粘合剂；

3)颗粒剂的制备

a)将处方量的碳酸钙、麦芽糖糊精、葡萄糖和柠檬酸钠置于湿法制粒机中，混合，然后加入粘合剂，混合，开启制粒机，制粒，得到湿颗粒I；

b)将步骤a)所得的湿颗粒I再用摇摆式颗粒机制粒，筛网20目，得到湿颗粒II；

c)将步骤b)所得的湿颗粒II干燥后取出，整粒，得到干颗粒；

d)向步骤c)所得的干颗粒中加入维生素D3包衣粉，混合，分装，即得。

实施例8、碳酸钙/维生素D3颗粒剂的制备

处方：

1)维生素D3包衣粉

2)碳酸钙/维生素D3颗粒剂

制备工艺：

1)维生素D3包衣粉的制备

a)将处方量的维生素D3溶于适量的乙醇中，得到维生素D3溶液；

b)将处方量的欧巴代粉末溶于适量的纯化水中，得到包衣液；

c)将处方量的淀粉置于流化床中，再将维生素D3溶液喷雾于淀粉表面，再用包衣液进行喷雾包衣，待包衣液喷完后干燥，得到维生素D3包衣粉；其中包衣时物料温度设定为42℃、喷维生素D3溶液时速度设定为40rpm。

2)粘合剂的配制

同实施例7。

3)颗粒剂的制备

同实施例7。

实施例9、碳酸钙/维生素D3颗粒剂的制备

处方：

1)维生素D3包衣粉

2)碳酸钙/维生素D3颗粒剂

制备工艺：

1)维生素D3包衣粉的制备

a)将处方量的维生素D3溶于适量的乙醇中，得到维生素D3溶液；

b)将处方量的欧巴代粉末溶于适量的纯化水中，得到包衣液；

c)将处方量的山梨醇置于流化床中，再将维生素D3溶液喷雾于山梨醇表面，再用包衣液进行喷雾包衣，待包衣液喷完后干燥，得到维生素D3包衣粉；其中包衣时物料温度设定为40℃、喷维生素D3溶液时速度设定为45rpm。

2)粘合剂的配制

同实施例7。

3)颗粒剂的制备

同实施例7。

实施例10、碳酸钙/维生素D3颗粒剂的制备

处方：

1)维生素D3包衣粉

2)碳酸钙/维生素D3颗粒剂

制备工艺：

1)维生素D3包衣粉的制备

a)将处方量的维生素D3溶于适量的乙醇中，得到维生素D3溶液；

b)将处方量的欧巴代粉末溶于适量的纯化水中，得到包衣液；

c)将处方量的微晶纤维素置于流化床中，再将维生素D3溶液喷雾于微晶纤维素表面，再用包衣液进行喷雾包衣，待包衣液喷完后干燥，得到维生素D3包衣粉；其中包衣时物料温度设定为41℃、喷维生素D3溶液时速度设定为48rpm。

2)粘合剂的配制

将处方量的羟丙基纤维素溶于适量的水中，搅拌，溶解后得粘合剂；

3)颗粒剂的制备

同实施例7。

实施例11、碳酸钙/维生素D3颗粒剂的制备

处方：

1)维生素D3包衣粉

2)碳酸钙/维生素D3颗粒剂

制备工艺：

1)维生素D3包衣粉的制备

a)将处方量的维生素D3溶于适量的乙醇中，得到维生素D3溶液；

b)将处方量的欧巴代粉末溶于适量的纯化水中，得到包衣液；

c)将处方量的麦芽糖糊精置于流化床中，再将维生素D3溶液喷雾于麦芽糖糊精表面，再用包衣液进行喷雾包衣，待包衣液喷完后干燥，得到维生素D3包衣粉；其中包衣时物料温度设定为39℃、喷维生素D3溶液时速度设定为46rpm。

2)粘合剂的配制

将处方量的羟丙基纤维素溶于适量的水中，搅拌，溶解后得粘合剂；

3)颗粒剂的制备

参照实施例7，所不同的是步骤c)为：将步骤b)所得的湿颗粒II置于流化床中干燥，物料温度设置40℃，干燥35min，取出，用20目筛网整粒，得到干颗粒；

对比例1、采用维生素D3包衣粉的制备过程不加入底料的方法制备咀嚼片

处方：同实施例1

制备工艺：参照实施例1，所不同的是维生素D3包衣粉的制备过程中不加入底料。

对比例2、压片后用欧巴代包衣的方法制备咀嚼片

处方：同实施例1

制备工艺：

1)欧巴代包衣液的配制

将欧巴代粉末溶于适量的纯化水中，得到包衣液。

2)粘合剂的配制

将L-HPC溶于适量的水中，加入天然色素，搅拌，溶解后得粘合剂溶液；

3)咀嚼片的制备

a)将处方量的碳酸钙和山梨醇置于湿法制粒机中，采用等量递增法加入处方量的阿斯巴坦、柠檬酸和甜橙香精，混合，然后加入粘合剂，混合，开启制粒机，制粒，得到湿颗粒I；

b)将步骤a)所得的湿颗粒I再用摇摆式颗粒机制粒，筛网20目，得到湿颗粒II；

c)将步骤b)所得的湿颗粒II干燥，取出，整粒，得到干颗粒；

d)向步骤c)所得的干颗粒中加入处方量的维生素D3，混合，然后加入处方量的硬脂酸镁，再混合，取出，压片，得片芯；

e)取片芯置流化床中，用包衣液进行喷雾包衣，待包衣液喷完后干燥，即得。

对比例3、按照现有技术含维生素D3与β-环糊精包合物的方法制备咀嚼片

处方：

其中，所述的维生素D3包结物为维生素D3与β-环糊精的包合物。

制备工艺：维生素D3与β-环糊精的包合物的制备方法可参照现有技术的方法制备，其它同本发明实施例1，即该对比例与实施例1的区别仅在于用维生素D3与β-环糊精的包合物代替实施例1中的维生素D3包衣粉。

对比例4、按照现有技术含维生素D3与β-环糊精包合物的方法制备颗粒剂

处方：

制备工艺：维生素D3包合颗粒的制备方法可参照现有技术如CN103463126A的方法制备，其它同实施例7，即该对比例与实施例7的区别仅在于用维生素D3包合颗粒替代实施例7中的维生素D3包衣粉。

试验例1

本试验例考察了不同包衣材料、用量、包衣工艺参数对维生素D3包衣粉稳定性的影响。

1、VD3包衣材料的考察

包衣工艺：将300mg维生素D3溶于适量的乙醇中，得到维生素D3溶液；分别将0.75kg不同包衣材料溶于适量的纯化水中，得到包衣液；将底料山梨醇3.75kg置于流化床中，再将维生素D3溶液喷雾于山梨醇表面，再用包衣液进行喷雾包衣，待包衣液喷完后干燥，得到维生素D3包衣粉。

考察方法：分别将不同包衣材料得到的维生素D3包衣粉置于高温条件(60℃)下，分别于第0、5、10、15和30天测定维生素D3的含量，考察不同包衣材料的包衣效果。结果见表1。

表1、不同包衣材料的维生素D3包衣粉的稳定性

从上述试验结果可以看出，当包衣材料选用欧巴代时得到的维生素D3包衣粉的稳定性显著优于其他包衣材料，因此，本发明选择欧巴代作为维生素D3包衣粉的包衣材料。

2、欧巴代用量的考察

按照上述包衣工艺，以欧巴代为包衣材料、3.75kg山梨醇为底料，按照1的包衣方法考察相对于底料山梨醇而言不同用量欧巴代的包衣效果。

考察方法：分别将不同用量欧巴代得到的维生素D3包衣粉置于高温条件(60℃)下，分别于第0、5、10、15和30天测定维生素D3的含量，考察不同用量的包衣效果。结果见表2。

表2、不同用量的维生素D3包衣粉的稳定性

从上述试验结果可以看出，当欧巴代的用量为底料山梨醇的12～20wt％时得到的维生素D3包衣粉的稳定性较好，而当欧巴代的用量为底料山梨醇的15～18wt％时得到的维生素D3包衣粉的稳定性更好。对底料为甘露醇、麦芽糖糊精、微晶纤维素或淀粉中的一种或几种的情况，也进行了上述试验，其获得的结果相似。因此，本发明中欧巴代的用量为底料的12～20wt％，优选15～18wt％。

3、欧巴代包衣工艺考察

以包衣状态、包衣效率、包衣粉得率等为指标，优选包衣工艺参数。在VD3包衣过程中，最重要的参数为包衣温度，即物料温度。按照流化床包衣的基本操作原则，当温度升高时，其干燥能力提高，可适当加大喷液速度，防止喷雾干燥情况产生；当温度降低时，干燥能力下降，应降低喷液流速，防止物料粘结。因此，本实验根据被包衣的原材料理化特性，按照1的包衣方法，设置以下参数：

①物料温度为55-60℃，流速为50-60rpm

②物料温度为38-42℃，流速为40-50rpm

③物料温度为28-32℃，流速为30-40rpm

考察不同包衣参数对包衣的影响。试验结果见表3所示：

表3、不同包衣参数对包衣的影响

从上述试验结果可以看出，当物料温度为38-42℃、流速为40-50rpm时，物料沸腾良好，包衣效率高，颗粒得率高。因此，本发明包衣时将物料温度设定为38-42℃、喷维生素D3溶液时速度设定为40-50rpm。

试验例2、含量均匀度试验

取实施例1-6所制备的咀嚼片，用十八烷基键合硅胶为填充剂，乙腈-甲醇(9:1)为流动相，检测波长为265nm，维生素D3峰与前维生素D3峰的分离度应符合规定。参考《中华人民共和国药典》2010年版二部附录XE，分别取实施例1-6中同一批次的10片咀嚼片，分别测定每片以标示量为100的相对含量X，求其平均含量和标准差S以及标示量与均值之差的绝对值A(A＝│100-X|)，并计算A+1.80S和A+S。如A+1.80S≤15.0，即供试品的含量均匀度符合规定；若A+S＞15.0，则不符合规定；若A+1.80S＞15.0，且A+S≤15.0，则应另取20片复试。根据初、复试结果，计算30片的平均含量、标准差S和标示量与均值之差的绝对值A；如A+1.45S≤15.0，即供试品的含量均匀度符合规定；若A+1.45S＞15.0，则不符合规定。结果见下表4所示：

表4、碳酸钙/维生素D3咀嚼片中维生素D3含量均匀度测定结果

从上述试验结果可以看出，本发明实施例1-6的含量均匀度符合要求，同时其标准差、A+1.80S以及A+S的值远小于对比例1及对比例2的咀嚼片。

试验例3、不同碳酸钙维生素D3制剂对人体钙吸收的影响

正常成人从胃肠道净吸收的钙量(食物和消化液中的钙减去粪便中排出的钙)与尿中排出钙量之间有良好的相关关系，因此，尿钙值可有效反映口服钙剂的相关关系。

本试验例比较了健康志愿受试者服用不同的碳酸钙维生素D3制剂后对人体钙吸收的影响。

1、材料与方法

1.1材料

药品：

咀嚼片：试验咀嚼片(本发明实施例1制得的碳酸钙维生素D3咀嚼片)；对照咀嚼片(按照对比例3的方法制得的碳酸钙维生素D3咀嚼片)。

颗粒剂：试验颗粒剂(本发明实施例7制得的碳酸钙维生素D3颗粒剂)；对照颗粒剂(按照对比例4的方法制得的碳酸钙维生素D3颗粒剂)。

主要仪器设备：Olympus Au800型全自动生化分析仪

1.2受试者

健康志愿受试者20名，男女各半，年龄28.2±4.3岁，体重56.4±8.1kg，均无心血管、呼吸及消化系统病史，无药物过敏史，体检正常，肝肾功能检查正常，受试前两周内未服用过其他任何药物，不吸烟。

1.3方法

采用随机交叉，自身对照试验方法。受试者一日三餐及饮水由专职营养师配制，禁食牛奶、骨头汤等高钙饮食及茶、咖啡等饮料，试验第1d与第2d为完全相同的餐饮。

试验第1d从某一时刻起收集受试者24h总尿液，并测定尿钙总量作为服药前的尿钙基础值。试验第2d将20名受试者随机分为四组，每组5名。四组分别为咀嚼片对照组、咀嚼片试验组和颗粒剂对照组、颗粒剂试验组，分别服用对照咀嚼片、试验咀嚼片和对照颗粒剂、试验颗粒剂。四组受试者在同第1d实验开始的时刻起首次服食钙制剂，每日服食1次，咀嚼片组每次服食2片咀嚼片，颗粒剂组每次服食2袋颗粒剂。从开始服用钙片起收集每位受试者24h总尿液，所有样本收集后放置冰箱内保存，并在32h内测定尿钙值。

尿钙浓度测定：各样本24h尿液总量用500ml量筒准确量取，精确到10ml。样本尿钙含量用Olympus Au800型全自动生化分析仪测定。

2、结果与分析

20名志愿者口服钙片前、后24h尿量均值和尿钙均值药代动力学参数见表5。

表5、服钙前后的主要药代动力学参数比较

测定结果显示：

咀嚼片试验组服钙前24h尿钙均值为407.2mg，对照组服钙前24h尿钙均值为427.6mg，二者之间无显著性差异。以此分别作为咀嚼片试验组、咀嚼片对照组服钙前的24h基础尿钙值。咀嚼片试验组服本发明的试验咀嚼片后24h尿钙均值为718mg，较其基础尿钙值增加了310.8mg；对照组服现有技术的对照咀嚼片后24h尿钙均值573.2mg，较其基础尿钙值增加了145.6mg。咀嚼片试验组的尿钙增值明显高于对照组的尿钙增值，差异显著。说明口服本发明的碳酸钙维生素D3咀嚼片后能显著增加尿钙值，表明服用本发明的碳酸钙维生素D3咀嚼片后能提高人体胃肠道对钙的吸收，即服用本发明的碳酸钙维生素D3咀嚼片能有效促进人体对钙的吸收。

颗粒剂试验组服钙前24h尿钙均值为413mg，对照组服钙前24h尿钙均值为419.8mg，二者之间无显著性差异。以此分别作为颗粒剂试验组、颗粒剂对照组服钙前的24h基础尿钙值。颗粒剂试验组服本发明的试验颗粒剂后24h尿钙均值为727.2mg，较其基础尿钙值增加了314.2；对照组服现有技术的对照颗粒剂后24h尿钙均值582mg，较其基础尿钙值增加了162.2mg。颗粒剂试验组的尿钙增值明显高于对照组的尿钙增值，差异显著。说明口服本发明的碳酸钙维生素D3颗粒剂后能显著增加尿钙值，表明服用本发明的碳酸钙维生素D3颗粒剂后能提高人体胃肠道对钙的吸收，即服用本发明的碳酸钙维生素D3颗粒剂能有效促进人体对钙的吸收。

上述试验结果表明，本发明中，将维生素D3制得维生素D3包衣粉后再与碳酸钙以及药学上可接受的辅料制备成制剂，能有效促进人体胃肠道对钙的吸收。

对本发明其它实施例制得的咀嚼片和颗粒剂也进行了上述试验，其获得的结果相似。

Claims (7)

1.一种含有维生素D3和碳酸钙的制剂，包括碳酸钙、维生素D3和药学上可接受的辅料，其特征在于，所述的维生素D3为采用欧巴代对维生素D3进行包衣后得到的维生素D3包衣粉；在采用欧巴代对维生素D3进行包衣的过程中还添加了底料，所述的底料为甘露醇、山梨醇、麦芽糖糊精、微晶纤维素或淀粉中的一种或几种的混合物；所述的底料与维生素D3的质量比为12×10³～13×10³：1；所述的欧巴代的用量为所述底料的12～20wt％；所述的制剂为颗粒剂或咀嚼片；所述的药学上可接受的辅料为填充剂、粘合剂、甜味剂、矫味剂、着色剂或润滑剂中的一种或几种；其中，所述的填充剂为甘露醇、山梨醇、麦芽糖糊精、微晶纤维素或淀粉中的一种或几种；所述的粘合剂为聚维酮K30、L-HPC或羟丙甲纤维素中的一种或几种；所述的甜味剂为阿斯巴坦或/和葡萄糖，所述的矫味剂为甜橙香精、柠檬酸或柠檬酸钠中的一种或几种；所述的着色剂为天然色素；所述的润滑剂为硬脂酸镁、氢化植物油、聚乙二醇或月桂醇硫酸镁中的一种或几种；

当所述的制剂为颗粒剂时，每袋包括如下重量份的组分：

当所述的制剂为咀嚼片时，每片包括如下重量份的组分：

其中，所述的维生素D3包衣粉的量以维生素D3计；

所述的颗粒剂或咀嚼片的制备方法包括如下步骤：

1)采用欧巴代对维生素D3进行包衣，得到维生素D3包衣粉；

2)将碳酸钙与一种或多种药学上可接受的辅料经两次制粒、干燥、整粒，得到碳酸钙颗粒；

3)将步骤2)所得的碳酸钙颗粒与步骤1)所得的维生素D3包衣粉混合，分装，即得所述的颗粒剂；

或者将步骤2)所得的碳酸钙颗粒与步骤1)所得的维生素D3包衣粉混合，加入润滑剂，混合均匀，压片，即得所述的咀嚼片；

所述的包衣包括如下步骤：

a)将维生素D3溶于适量的乙醇中，得到维生素D3溶液；

b)将欧巴代粉末溶于适量的纯化水中，得到包衣液；

c)将所述的底料置于流化床中，再将维生素D3溶液喷雾于所述的底料表面，然后用包衣液进行喷雾包衣，待包衣液喷完后干燥，得到维生素D3包衣粉；其中，步骤c)中，物料温度设定为38～42℃、喷维生素D3溶液时速度设定为40～50rpm。

2.根据权利要求1所述的制剂，其特征在于，所述的底料与维生素D3的质量比为12.5×10³：1；所述的欧巴代的用量为所述底料的15～18wt％。

3.根据权利要求1或2所述的制剂，其特征在于，当所述的制剂为颗粒剂时，每袋包括如下重量份的组分：

当所述的制剂为咀嚼片时，每片包括如下重量份的组分：

其中，所述的维生素D3包衣粉的量以维生素D3计。

4.根据权利要求3所述的制剂，其特征在于，所述的填充剂与所述的底料为同一种物质。

5.根据权利要求4所述的制剂，其特征在于，当所述的制剂为颗粒剂时，所述的底料为麦芽糖糊精；当所述的制剂为咀嚼片时，所述的底料为山梨醇。

6.一种权利要求1-5任意一项所述的制剂的制备方法，其特征在于，所述的制备方法包括如下步骤：

1)采用欧巴代对维生素D3进行包衣，得到维生素D3包衣粉；

2)将碳酸钙与一种或多种药学上可接受的辅料经两次制粒、干燥、整粒，得到碳酸钙颗粒；

3)将步骤2)所得的碳酸钙颗粒与步骤1)所得的维生素D3包衣粉混合，分装，即得所述的颗粒剂；

或者将步骤2)所得的碳酸钙颗粒与步骤1)所得的维生素D3包衣粉混合，加入润滑剂，混合均匀，压片，即得所述的咀嚼片；所述的包衣包括如下步骤：

a)将维生素D3溶于适量的乙醇中，得到维生素D3溶液；

b)将欧巴代粉末溶于适量的纯化水中，得到包衣液；

c)将所述的底料置于流化床中，再将维生素D3溶液喷雾于所述的底料表面，然后用包衣液进行喷雾包衣，待包衣液喷完后干燥，得到维生素D3包衣粉；其中，步骤c)中，物料温度设定为38～42℃、喷维生素D3溶液时速度设定为40～50rpm。

7.根据权利要求6所述的制备方法，步骤2)中，所述的两次制粒为先湿法制粒，然后再用摇摆式颗粒机制粒。