CN107753438B - 一种小儿碳酸钙d3颗粒 - Google Patents

Abstract

本发明属于药物制剂领域，涉及一种高溶出度，以及延长保质期的小儿碳酸钙D₃颗粒，所述小儿碳酸钙D₃颗粒以重量份数计包括以下组分：碳酸钙颗粒740‑760份、维生素D₃包合粉颗粒0.8‑1.2份、辅料245‑250份与生育酚0.5‑0.8份。本发明的碳酸钙D3颗粒处方成分少、辅料简单易得，通过有效控制原辅料细粉的粒度、原辅料用量和制备工艺，改善了颗粒的均匀度，且具有更高的溶出度及维生素D3的含量，服用的依从性增强，利于人体对钙的吸收。该处方和制备工艺可行，适合大规模生产。

Description

一种小儿碳酸钙D3颗粒

技术领域

本发明属于药物制剂领域，涉及一种碳酸钙颗粒，尤其涉及一种高溶出度，以及延长保质期的小儿碳酸钙D₃颗粒。

背景技术

碳酸钙含钙量高，价格低廉，安全性高，是目前国内外公认的效能价格比最高的钙源，现已被国内外制药企业广泛地作为补钙制剂的首选原料。碳酸钙难溶于水，其普通固体制剂产品服用后需与胃酸反应后才能生成人体可吸收的离子钙，造成胃酸的大量消耗，对胃酸缺乏者、儿童及老年人来说既达不到预期的补钙目的，又会造成消化不良、腹胀等不良反应。处于生长旺盛时期的儿童，身体发育需要较多的钙，钙缺乏会引起发育缓慢、佝偻病、骨质疏松、精神注意力不集中等症状。维生素D3能够促进钙的消化吸收，促进骨骼形成。碳酸钙产品多样，包括普通片剂、咀嚼片、胶囊、软胶囊、颗粒、泡腾颗粒、泡腾片等。

中国专利200910223870.4公开了一种多口味钙咀嚼片及其生产制作工艺，配方组成为纳米碳酸钙、低聚异麦芽糖、甘露醇、果蔬粉、明胶、阿斯巴甜、维生素及矿物质，其还提供了钙咀嚼片的制作工艺，适合各个年龄层尤其中老年人服用。

中国专利200910260102.6公开了一种碳酸钙泡腾剂，该碳酸钙泡腾剂含有碳酸钙，还可包括含有各种维生素及多种元素，还含有效量的泊洛沙姆，该碳酸钙泡腾剂具有很好的稳定性，同在水中泡腾后保持澄清的时间延长。

然而，咀嚼片不适合咀嚼能力差的儿童食用；而泡腾剂经泡腾后溶液偏酸，长久食用会造成胃酸过多，引起消化道不适，严重时可引起消化道的器质性病变。碳酸钙颗粒能够有效避免胃酸不足人群服用碳酸钙引起的不良反应，提高了钙的吸收率，同时也增加了服用的依从性，适用于儿童。溶出度是片剂、颗粒等固体制剂质量控制的一个重要指标，精确的工艺条件控制有利于提高碳酸钙颗粒的溶出度，利于人体对钙的吸收。

发明内容

本发明的目的在于为了解决现有碳酸钙D₃颗粒溶出度差、开封后的使用周期短的缺陷而提供一种高溶出度，以及延长保质期的小儿碳酸钙D₃颗粒。

为了实现上述目的，本发明采用以下技术方案：

一种小儿碳酸钙D₃颗粒，所述小儿碳酸钙D₃颗粒以重量份数计包括以下组分：碳酸钙颗粒 740-760份、维生素D₃包合粉颗粒0.8-1.2份、辅料245-250份与生育酚0.5-0.8份。生育酚，即维生素E，增加细胞的抗氧化作用，维持和促进生殖机能。具有一定的抗老化作用，还能改善脂质代谢，防止动脉硬化，降低血脂。

作为优选，所述维生素D₃包合粉颗粒由维生素D₃与聚葡萄糖制备而成。

作为优选，所述维生素D₃包合粉颗粒的制备方法为：将聚葡萄糖溶解于纯水中，得到聚葡萄糖溶液；将所述维生素D₃溶于无水乙醇中，缓慢滴入65℃的聚葡萄糖溶液中，120w超声震荡30min后冷却过滤，结晶，洗涤，干燥粉碎过120目筛。在本技术方案中，本发明在维生素D₃外包合一层聚葡萄糖，易于保存，有效期长，不易变质且容易掌握剂量。同时聚葡萄糖也易于人体吸收。

作为优选，所述聚葡萄糖与维生素D₃的摩尔比为10:1。

作为优选，碳酸钙颗粒的粒径分布与维生素D₃包合粉颗粒的粒径分布一致。

作为优选，所述辅料包括葡萄糖、麦芽糊精、羧甲基纤维素钠、枸橼酸钠与改性卵磷脂；其中，葡萄糖、麦芽糊精、羧甲基纤维素钠、枸橼酸钠与改性卵磷脂的质量比为： 100:140:8:2:3。

在本技术方案中，葡萄糖：本品为无色结晶或白色结晶或颗粒状粉末；无臭、味甜。在水中易溶，在乙醇中微溶，溶于甘油，不溶于乙醚、丙酮和氯仿。无水葡萄糖能吸收大量水分，在湿度较高的情况下生成一水葡萄糖。本品在药剂中用作甜味剂、矫味剂、粘合剂、稀释剂、填充剂、渗透压调节剂等。本品无毒，安全。

枸橼酸钠：本品为无色结晶或白色结晶性粉末；无臭，味咸、凉；在湿空气中微有潮解性，在热空气中有风化性，相对密度1.19，熔点150℃，溶液PH值为8。易溶在水，不溶于乙醇。本品在药剂中用作缓冲剂、螯合剂、抗氧增效剂。本品也是食品添加剂，在食品工业中用作缓冲剂、营养增补剂。安全性：大鼠腹腔注射LD₅₀为6.0mmol/kg体重。

麦芽糊精：为白色粉末或颗粒，微吸水，无甜味或略有甜味，有营养价值。易溶于水或易分散于水。麦芽糊精是一种食品添加剂，用途：在食品工业中用作抗结晶和自由流动剂；成型剂；加工助剂；增容填充剂；稳定剂和增稠剂；表面抛光剂。用于糖果、焙烤制品、布丁等。

羧甲纤维素钠：是一种具有崩解作用的粘合剂，具有快速吸水膨胀能力。

改性卵磷脂为油性物质，具有良好的润滑效果，普通的卵磷脂的流动性较差，粘度较高，不利于在药物粒子的表面形成一层亲水性的“膜”，而经过改性后的卵磷脂降低了粘度，提高了流动性，使得其可以在药物粒子表面形成一层亲水性的“膜”，从而达到改善药物溶出性。

作为优选，所述改性卵磷脂的改性方法为：将卵磷脂与浓度为35wt％的咖啡酸溶液混合均匀后加热搅拌，其中所述卵磷脂与咖啡酸溶液的质量比为3-7:120，加热温度为55-65℃，加热时间20-30min；在加热搅拌过程中向反应液逐渐加入质量为所述卵磷脂12-15％的浓度为 20wt％的双氧水溶液；在加热搅拌结束后向反应液滴加与卵磷脂质量0.5％的的酪蛋白活性多肽，最后真空干燥后制得改性卵磷脂。

作为优选，所述小儿碳酸钙D₃颗粒的制备方法为：

1)称取配方量的枸橼酸钠溶于水搅拌后加入乙醇作为润湿剂备用；称取配方量的羧甲基纤维素钠溶于乙醇水溶液中备用；

2)称取配方量的碳酸钙、葡萄糖与麦芽糊精置于湿法制粒机中，混合10min；开启湿法制粒机，搅拌下在120秒内均匀加入步骤1)得到润湿剂后，再加入生育酚、改性卵磷脂与步骤1)得到的2％羧甲纤维素钠-乙醇水溶液，然后用湿法制粒机搅拌制粒10-20秒；制得的湿颗粒出料，吸入流化床干燥机中，冷风吹约3-6分钟后出料，用摇摆颗粒机24目摆荡一次；将上述颗粒再次吸入沸腾干燥床中，烘约30分钟，至水分小于3％；

3)整粒：烘干的颗粒用30目筛网和120目筛网筛分；收集粗于30目的颗粒，用整粒机30 目整粒；收集上述所有30目-120目的颗粒，即为碳酸钙颗粒；

4)参照等量递增方法的原理，将维生素D3包合粉颗粒与部分碳酸钙颗粒预先混合均匀，预混的物料总量为投料总量的21％；

5)将步骤4)预混合好的物料与剩余的碳酸钙颗粒，用GH1000三维运动混合机混合至均匀。

本发明的有益效果是：本发明的碳酸钙D3颗粒处方成分少、辅料简单易得，通过有效控制原辅料细粉的粒度、原辅料用量和制备工艺，改善了颗粒的均匀度，且具有更高的溶出度及维生素D3的含量，服用的依从性增强，利于人体对钙的吸收。该处方和制备工艺可行，适合大规模生产。

具体实施方式

以下提供下列实施例以进一步举例说明本发明，但是所述实施例不应当以任何方式解释为是对本发明范围的限制。

主药碳酸钙为白色极细微结晶性粉末，在水中几乎不溶，在乙醇中不溶，在含二氧化碳的水中微溶，遇稀酸即发生泡沸并溶解。碳酸钙性质稳定，在制剂过程和贮存阶段所受影响较小，但碳酸钙物料较涩，流动性差，且占颗粒总量的75％，故需注意处方工艺的合理性，使得制粒过程顺当，颗粒成型好，另还须注意确保其溶出度好。

碳酸钙已是微粉级别，试验表明，采用上述粒度的碳酸钙原料药，可以制备出口感好、溶出度好、溶出曲线基本与进口市售品迪巧一致的颗粒剂。

主药维生素D3不稳定，遇光或空气均易变质，药典标准规定维生素D3原料药需要遮光、充氮、密封，于冷处保存。另外维生素D3剂量极小，每袋(1g)仅含100单位即2.5ug。因此上述因素需在制剂工艺中重点解决，通过试验摸索科学的工艺，方可制备出高质量的、稳定的产品。

如果用2015药典标准的维生素D3原料药投料，那么混匀工艺的实现非常困难：因为 250mg的维生素D3要与100kg的碳酸钙等物料混匀，这在普通颗粒剂车间是难以实现的，何况维生素D3还是极不稳定的原料药。

食品医药行业常用维生素D3的包合物作为原料，包合物通常是10万单位/g(而维生素D3原料药是4000万单位/g)，包合后不仅稳定性大为改善，且因稀释了400倍故投料混匀工艺变得切实可行。以本品为例，如用维生素D3的包合物为原料，投料变为每袋(1g)含100单位即1mg，生产车间如生产一批100kg的颗粒，需要将100g包合物与100kg的物料混合均匀，而这是普通车间通过优选的工艺可以解决的。

浙江花园生物高科股份有限公司是国内较大的著名VD3包合物生产企业，其生产的维生素D3微粒规格为10万单位/g，广泛应用于食品和保健食品行业，北京颐悦医药科技有限公司曾用该公司的维生素D3微粒为原料研制了保健食品悦康牌谷利胶囊(国食健字G20100142，每粒含维生素D 0.7μg)，但浙江花园的维生素D3微粒无药品文号。

瑞士DSM公司(DSM Nutritional Products Ltd.)的维生素D3粉，是药监局批准的规格为10万单位/g的原料药，进口药品注册证号为H20140217，国内众多医药企业采用该维生素D3粉为原料生产维生素D制剂，如杭州赛诺菲民生、惠氏制药等，惠氏的碳酸钙D3咀嚼片(Ⅱ)(钙尔奇D)质量标准中处方项即注明其所用原料药是维生素D3粉(10万单位/g)。

根据上述信息，选用瑞士DSM Nutritional Products Ltd.的维生素D3粉作为原料药。

酪蛋白活性多肽可以是酪蛋白膦肽、降血压肽、免疫调节肽、吗啡肽、抗诱变肽中的一种。

实施例1

一种小儿碳酸钙D₃颗粒，所述小儿碳酸钙D₃颗粒以重量份数计包括以下组分：碳酸钙颗粒 760份、维生素D₃包合粉颗粒1.2份、辅料250份与生育酚0.8份。

所述维生素D₃包合粉颗粒的制备方法为：将聚葡萄糖溶解于纯水中，得到聚葡萄糖溶液；将所述维生素D₃溶于无水乙醇中，缓慢滴入65℃的聚葡萄糖溶液中，120w超声震荡30min 后冷却过滤，结晶，洗涤，干燥粉碎过120目筛。

所述聚葡萄糖与维生素D₃的摩尔比为10:1。

碳酸钙颗粒的粒径分布与维生素D₃包合粉颗粒的粒径分布一致。

所述辅料包括葡萄糖、麦芽糊精、羧甲基纤维素钠、枸橼酸钠与改性卵磷脂；其中，葡萄糖、麦芽糊精、羧甲基纤维素钠、枸橼酸钠与改性卵磷脂的质量比为：100:140:8:2:3。

所述改性卵磷脂的改性方法为：将卵磷脂与浓度为35wt％的咖啡酸溶液混合均匀后加热搅拌，其中所述卵磷脂与咖啡酸溶液的质量比为3:120，加热温度为55℃，加热时间20min；在加热搅拌过程中向反应液逐渐加入质量为所述卵磷脂12％的浓度为20wt％的双氧水溶液；在加热搅拌结束后向反应液滴加与卵磷脂质量0.5％的的酪蛋白活性多肽，最后真空干燥后制得改性卵磷脂。

所述小儿碳酸钙D₃颗粒的制备方法为：

1)称取配方量的枸橼酸钠溶于水搅拌后加入乙醇作为润湿剂备用；称取配方量的羧甲基纤维素钠溶于乙醇水溶液中备用；

2)称取配方量的碳酸钙、葡萄糖与麦芽糊精置于湿法制粒机中，混合10min；开启湿法制粒机，搅拌下在120秒内均匀加入步骤1)得到润湿剂后，再加入生育酚、改性卵磷脂与步骤1)得到的2％羧甲纤维素钠-乙醇水溶液，然后用湿法制粒机搅拌制粒10-20秒；制得的湿颗粒出料，吸入流化床干燥机中，冷风吹约3-6分钟后出料，用摇摆颗粒机24目摆荡一次；将上述颗粒再次吸入沸腾干燥床中，烘约30分钟，至水分小于3％；

3)整粒：烘干的颗粒用30目筛网和120目筛网筛分；收集粗于30目的颗粒，用整粒机30 目整粒；收集上述所有30目-120目的颗粒，即为碳酸钙颗粒；

4)参照等量递增方法的原理，将维生素D3包合粉颗粒与部分碳酸钙颗粒预先混合均匀，预混的物料总量为投料总量的21％；

5)将步骤4)预混合好的物料与剩余的碳酸钙颗粒，用GH1000三维运动混合机混合至均匀。

实施例2

一种小儿碳酸钙D₃颗粒，所述小儿碳酸钙D₃颗粒以重量份数计包括以下组分：碳酸钙颗粒750份、维生素D₃包合粉颗粒1份、辅料248份与生育酚0.58份。

所述维生素D₃包合粉颗粒的制备方法为：将聚葡萄糖溶解于纯水中，得到聚葡萄糖溶液；将所述维生素D₃溶于无水乙醇中，缓慢滴入65℃的聚葡萄糖溶液中，120w超声震荡30min 后冷却过滤，结晶，洗涤，干燥粉碎过120目筛。

所述聚葡萄糖与维生素D₃的摩尔比为10:1。

碳酸钙颗粒的粒径分布与维生素D₃包合粉颗粒的粒径分布一致。

所述辅料包括葡萄糖、麦芽糊精、羧甲基纤维素钠、枸橼酸钠与改性卵磷脂；其中，葡萄糖、麦芽糊精、羧甲基纤维素钠、枸橼酸钠与改性卵磷脂的质量比为：100:140:8:2:3。

所述改性卵磷脂的改性方法为：将卵磷脂与浓度为35wt％的咖啡酸溶液混合均匀后加热搅拌，其中所述卵磷脂与咖啡酸溶液的质量比为6:120，加热温度为58℃，加热时间27min；在加热搅拌过程中向反应液逐渐加入质量为所述卵磷脂13％的浓度为20wt％的双氧水溶液；在加热搅拌结束后向反应液滴加与卵磷脂质量0.5％的的酪蛋白活性多肽，最后真空干燥后制得改性卵磷脂。

所述小儿碳酸钙D₃颗粒的制备方法为：

1)称取配方量的枸橼酸钠溶于水搅拌后加入乙醇作为润湿剂备用；称取配方量的羧甲基纤维素钠溶于乙醇水溶液中备用；

2)称取配方量的碳酸钙、葡萄糖与麦芽糊精置于湿法制粒机中，混合10min；开启湿法制粒机，搅拌下在120秒内均匀加入步骤1)得到润湿剂后，再加入生育酚、改性卵磷脂与步骤1)得到的2％羧甲纤维素钠-乙醇水溶液，然后用湿法制粒机搅拌制粒10-20秒；制得的湿颗粒出料，吸入流化床干燥机中，冷风吹约3-6分钟后出料，用摇摆颗粒机24目摆荡一次；将上述颗粒再次吸入沸腾干燥床中，烘约30分钟，至水分小于3％；

3)整粒：烘干的颗粒用30目筛网和120目筛网筛分；收集粗于30目的颗粒，用整粒机30 目整粒；收集上述所有30目-120目的颗粒，即为碳酸钙颗粒；

4)参照等量递增方法的原理，将维生素D3包合粉颗粒与部分碳酸钙颗粒预先混合均匀，预混的物料总量为投料总量的21％；

5)将步骤4)预混合好的物料与剩余的碳酸钙颗粒，用GH1000三维运动混合机混合至均匀。

实施例3

一种小儿碳酸钙D₃颗粒，所述小儿碳酸钙D₃颗粒以重量份数计包括以下组分：碳酸钙颗粒 740份、维生素D₃包合粉颗粒0.8份、辅料245份与生育酚0.5份。

所述维生素D₃包合粉颗粒的制备方法为：将聚葡萄糖溶解于纯水中，得到聚葡萄糖溶液；将所述维生素D₃溶于无水乙醇中，缓慢滴入65℃的聚葡萄糖溶液中，120w超声震荡30min 后冷却过滤，结晶，洗涤，干燥粉碎过120目筛。

所述聚葡萄糖与维生素D₃的摩尔比为10:1。

碳酸钙颗粒的粒径分布与维生素D₃包合粉颗粒的粒径分布一致。

所述辅料包括葡萄糖、麦芽糊精、羧甲基纤维素钠、枸橼酸钠与改性卵磷脂；其中，葡萄糖、麦芽糊精、羧甲基纤维素钠、枸橼酸钠与改性卵磷脂的质量比为：100:140:8:2:3。

所述改性卵磷脂的改性方法为：将卵磷脂与浓度为35wt％的咖啡酸溶液混合均匀后加热搅拌，其中所述卵磷脂与咖啡酸溶液的质量比为7:120，加热温度为65℃，加热时间30min；在加热搅拌过程中向反应液逐渐加入质量为所述卵磷脂15％的浓度为20wt％的双氧水溶液；在加热搅拌结束后向反应液滴加与卵磷脂质量0.5％的的酪蛋白活性多肽，最后真空干燥后制得改性卵磷脂。

所述小儿碳酸钙D₃颗粒的制备方法为：

1)称取配方量的枸橼酸钠溶于水搅拌后加入乙醇作为润湿剂备用；称取配方量的羧甲基纤维素钠溶于乙醇水溶液中备用；

2)称取配方量的碳酸钙、葡萄糖与麦芽糊精置于湿法制粒机中，混合10min；开启湿法制粒机，搅拌下在120秒内均匀加入步骤1)得到润湿剂后，再加入生育酚、改性卵磷脂与步骤1)得到的2％羧甲纤维素钠-乙醇水溶液，然后用湿法制粒机搅拌制粒10-20秒；制得的湿颗粒出料，吸入流化床干燥机中，冷风吹约3-6分钟后出料，用摇摆颗粒机24目摆荡一次；将上述颗粒再次吸入沸腾干燥床中，烘约30分钟，至水分小于3％；

3)整粒：烘干的颗粒用30目筛网和120目筛网筛分；收集粗于30目的颗粒，用整粒机30 目整粒；收集上述所有30目-120目的颗粒，即为碳酸钙颗粒；

4)参照等量递增方法的原理，将维生素D3包合粉颗粒与部分碳酸钙颗粒预先混合均匀，预混的物料总量为投料总量的21％；

5)将步骤4)预混合好的物料与剩余的碳酸钙颗粒，用GH1000三维运动混合机混合至均匀。

实施例4

一种小儿碳酸钙D₃颗粒，所述小儿碳酸钙D₃颗粒以重量份数计包括以下组分：碳酸钙颗粒 750份、维生素D₃包合粉颗粒1份、辅料248.8份与生育酚0.7份。

所述维生素D₃包合粉颗粒的制备方法为：将聚葡萄糖溶解于纯水中，得到聚葡萄糖溶液；将所述维生素D₃溶于无水乙醇中，缓慢滴入65℃的聚葡萄糖溶液中，120w超声震荡30min 后冷却过滤，结晶，洗涤，干燥粉碎过120目筛。

所述聚葡萄糖与维生素D₃的摩尔比为10:1。

碳酸钙颗粒的粒径分布与维生素D₃包合粉颗粒的粒径分布一致。

所述辅料包括葡萄糖、麦芽糊精、羧甲基纤维素钠、枸橼酸钠与改性卵磷脂；其中，葡萄糖、麦芽糊精、羧甲基纤维素钠、枸橼酸钠与改性卵磷脂的质量比为：100:140:8:2:3。

所述改性卵磷脂的改性方法为：将卵磷脂与浓度为35wt％的咖啡酸溶液混合均匀后加热搅拌，其中所述卵磷脂与咖啡酸溶液的质量比为120:3，加热温度为55℃，加热时间20min；在加热搅拌过程中向反应液逐渐加入质量为所述卵磷脂12％的浓度为20wt％的双氧水溶液；在加热搅拌结束后向反应液滴加枸橼酸钠溶液至中性，最后真空干燥后制得化改性卵磷脂。

所述小儿碳酸钙D₃颗粒的制备方法为：

1)称取配方量的枸橼酸钠溶于水搅拌后加入乙醇作为润湿剂备用；称取配方量的羧甲基纤维素钠溶于乙醇水溶液中备用；

2)称取配方量的碳酸钙、葡萄糖与麦芽糊精置于湿法制粒机中，混合10min；开启湿法制粒机，搅拌下在120秒内均匀加入步骤1)得到润湿剂后，再加入生育酚、改性卵磷脂与步骤1)得到的2％羧甲纤维素钠-乙醇水溶液，然后用湿法制粒机搅拌制粒10-20秒；制得的湿颗粒出料，吸入流化床干燥机中，冷风吹约3-6分钟后出料，用摇摆颗粒机24目摆荡一次；将上述颗粒再次吸入沸腾干燥床中，烘约30分钟，至水分小于3％；

3)整粒：烘干的颗粒用30目筛网和120目筛网筛分；收集粗于30目的颗粒，用整粒机30 目整粒；收集上述所有30目-120目的颗粒，即为碳酸钙颗粒；

4)参照等量递增方法的原理，将维生素D3包合粉颗粒与部分碳酸钙颗粒预先混合均匀，预混的物料总量为投料总量的21％；

5)将步骤4)预混合好的物料与剩余的碳酸钙颗粒，用GH1000三维运动混合机混合至均匀。

参照等量递增方法的原理，将维生素D3粉与部分碳酸钙颗粒预先混合均匀，预混的物料总量为投料总量的21％。具体混合方法如下：

筛取细于40目的碳酸钙颗粒，用于与维生素D3粉的预混合。

混合方法：称取维生素D3粉X g(X＝105g×碳酸钙颗粒的收率)、碳酸钙颗粒(250-X) g(使得二者总量为250g)于HD-5多向运动混合机中混合10分钟，然后过40目筛5次……如此共经过5轮混合与过筛，至预混的物料总量为投料总量的21％。具体操作间下表。

表1、维生素D3粉与碳酸钙颗粒的预混合工艺与技术参数表

对实施例1-4制备的小儿碳酸钙D₃颗粒进行检测：

一、强制降解试验

小儿碳酸钙D₃颗粒在氧化、高温、光照等条件下均不稳定，在强酸、强碱等条件较稳定。经综合评价，选择下述的破坏条件进行破坏试验，结果总结见表2：

表2强制降解试验的破坏条件

试验样品：实施例1小儿碳酸钙D₃颗粒样品，UT15100010批维生素D₃粉，按处方配制的缺维生素D₃粉的空白辅料颗粒。

对上述3种样品按上表条件进行破坏试验，破坏试验结果统计见表3-7。

表3氧化破坏试验结果

表4光照破坏试验结果

表5高温破坏试验结果

表6强酸破坏试验结果

表7强碱破坏试验结果

强制降解试验小结

以上强制降解试验表明，实施例1的小儿碳酸钙D₃颗粒样品和维生素D₃粉的降解途径一致。在选定的色谱条件下，降解产物与维生素D₃峰可有效分离，说明本方法专属性强，可用于本品有关物质检查。小儿碳酸钙D₃颗粒对氧化、高温、光照均不稳定，在强酸、强碱环境下较稳定。

表8破坏试验主要降解物变化列表

从表8中可以看出，经强酸、强碱、氧化、高温、光照试验，维生素D₃降解途径如下：

(1)氧化条件下，在相对保留时间0.66和1.1处产生新的杂质；

(2)光照条件下，反式维生素D₃明显增加；

(3)高温条件下，前维生素D₃显著增加；

(4)强酸、强碱条件下，维生素D₃相对稳定。

二、微生物方法学验证：按照2015版药典要求进行了微生物方法学验证，主要内容如下：

试验按照2015版药典要求进行菌液制备，菌落计数分试验组、菌液对照组、供试品对照组，供试品中微生物回收率测定结果如下：

表9小儿碳酸钙D3颗粒需氧菌计数方法适用性回收率(采用常规平皿法)

表10小儿碳酸钙D3颗粒霉菌和酵母菌计数方法适用性回收率(采用常规平皿法)

上述试验结果表明：本品采用常规平皿法进行试验，测定各试验菌的回收率，试验组菌落数减去供试品对照组菌落数的值与菌液对照组菌落数的比值在50％～200％范围内，该法适合本品需氧菌计数以及霉菌和酵母菌计数。

控制菌：根据本品使用途径和特点，需要控制的特定菌为大肠埃希菌，另用金黄色葡萄球菌为阴性菌对照，结果如下：

表11小儿碳酸钙D3颗粒控制菌检查结果

备注：“+”表示阳性或典型菌落生长，“-”表示阴性或无菌生长。

结果表明：本品控制菌检查可采用上述常规方法。

经上述方法适用性试验确定本品微生物限度检查方法如下：

微生物限度取本品10g，加pH7.0无菌氯化钠-蛋白胨缓冲液至100ml，混匀，制成1:10供试液，采用常规平皿法，取供试液1ml，注入平皿，每皿1ml，依法检查(通则1105非无菌产品微生物限度检查：微生物计数法)，每1g供试品中，需氧菌总数不得过10³cfu，霉菌和酵母菌总数不得过10²cfu。

大肠埃希菌检查：取1:10供试液10ml，接种至100ml胰酪大豆胨液体培养基中，依法检查(通则1106非无菌产品微生物限度检查：控制菌检查法)，不得检出大肠埃希菌(1g)。

Claims (5)

1.一种小儿碳酸钙D₃颗粒，其特征在于，所述小儿碳酸钙D₃颗粒以重量份数计包括以下组分：碳酸钙颗粒740-760份、维生素D₃包合粉颗粒0.8-1.2份、辅料245-250份与生育酚0.5-0.8份；

所述维生素D₃包合粉颗粒由维生素D₃与聚葡萄糖制备而成；

所述维生素D₃包合粉颗粒的制备方法为：将聚葡萄糖溶解于纯水中，得到聚葡萄糖溶液；将所述维生素D₃溶于无水乙醇中，缓慢滴入65℃的聚葡萄糖溶液中，120w超声震荡30min后冷却过滤，结晶，洗涤，干燥粉碎过120目筛；

所述辅料包括葡萄糖、麦芽糊精、羧甲基纤维素钠、枸橼酸钠与改性卵磷脂；

所述改性卵磷脂的改性方法为：将卵磷脂与浓度为35wt％的咖啡酸溶液混合均匀后加热搅拌，其中所述卵磷脂与咖啡酸溶液的质量比为3-7:120，加热温度为55-65℃，加热时间20-30min；在加热搅拌过程中向反应液逐渐加入质量为所述卵磷脂12-15％的浓度为20wt％的双氧水溶液；在加热搅拌结束后向反应液滴加与卵磷脂质量0.5％的的酪蛋白活性多肽，最后真空干燥后制得改性卵磷脂。

2.根据权利要求1所述的一种小儿碳酸钙D₃颗粒，其特征在于，所述聚葡萄糖与维生素D3的摩尔比为10:1。

3.根据权利要求1所述的一种小儿碳酸钙D₃颗粒，其特征在于，碳酸钙颗粒的粒径分布与维生素D3包合粉颗粒的粒径分布一致。

4.根据权利要求1所述的一种小儿碳酸钙D₃颗粒，其特征在于，所述辅料包括葡萄糖、麦芽糊精、羧甲基纤维素钠、枸橼酸钠与改性卵磷脂；其中，葡萄糖、麦芽糊精、羧甲基纤维素钠、枸橼酸钠与改性卵磷脂的质量比为：100:140:8:2:3。

5.根据权利要求1所述的一种小儿碳酸钙D₃颗粒，其特征在于，所述小儿碳酸钙D₃颗粒的制备方法为：

1)称取配方量的枸橼酸钠溶于水搅拌后加入乙醇作为润湿剂备用；称取配方量的羧甲基纤维素钠溶于乙醇水溶液中备用；

2)称取配方量的碳酸钙、葡萄糖与麦芽糊精置于湿法制粒机中，混合10min；开启湿法制粒机，搅拌下在120秒内均匀加入步骤1)得到润湿剂后，再加入生育酚、改性卵磷脂与步骤1)得到的2％羧甲纤维素钠-乙醇水溶液，然后用湿法制粒机搅拌制粒10-20秒；制得的湿颗粒出料，吸入流化床干燥机中，冷风吹3-6分钟后出料，用摇摆颗粒机24目摆荡一次；将上述颗粒再次吸入沸腾干燥床中，烘约30分钟，至水分小于3％；

3)整粒：烘干的颗粒用30目筛网和120目筛网筛分；收集粗于30目的颗粒，用整粒机30目整粒；收集上述所有30目-120目的颗粒，即为碳酸钙颗粒；

4)参照等量递增方法的原理，将维生素D₃包合粉颗粒与部分碳酸钙颗粒预先混合均匀，预混的物料总量为投料总量的21％；

5)将步骤4)预混合好的物料与剩余的碳酸钙颗粒，用GH1000三维运动混合机混合至均匀。