CN117797105A - 一种奥卡西平咀嚼片及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明属于生物医药技术领域，具体涉及一种奥卡西平咀嚼片及其制备方法。本发明提供的奥卡西平咀嚼片，包括以下质量百分含量的组分：65～85％奥卡西平，6.5～20％填充剂，1～3％粘合剂，4～7％崩解剂，1～2％矫味剂，0.5～1.5％助流剂和1～1.5％润滑剂。本发明提供的奥卡西平咀嚼片可以直接在口腔内咀嚼服用，有良好的口感，患者适应性高；并且此药物与现有的奥卡西平片有同等的药物释放行为和疗效。
Description
技术领域
本发明属于生物医药技术领域，具体涉及一种奥卡西平咀嚼片及其制备方法。
背景技术
奥卡西平是第二代抗癫痫药物，是第一代抗癫痫药物卡马西平的衍生物。该药物主要通过其药理活性代谢物(10-单羟基衍生物，MHD)发挥作用。目前奥卡西平制剂主要为片剂和混悬液，由于混悬液存在携带不方便的问题片剂是目前市场主流的剂型。成人单药治疗用本品治疗，每日维持剂量范围在600～2400mg之间。单片300mg规格其片重就在420mg左右，现有的奥卡西平片剂日服用剂量较大，对于吞咽困难的患者需要更多的时间和努力把药品从口腔输送至胃里。较大尺寸的药片也可能引起服药疼痛。现有的奥卡西平片剂吞咽困难可能发生在任何年龄段，存在患者临床适应性较差的问题。
发明内容
有鉴于此，本发明提供了一种一种奥卡西平咀嚼片及其制备方法，本发明提供的奥卡西平咀嚼片便于患者服用且携带方便，提高了病人的用药顺从性。
为了解决上述技术问题，本发明提供了一种奥卡西平咀嚼片，包括以下质量百分含量的组分：
优选的，所述填充剂包括甘露醇或蔗糖。
优选的，所述粘合剂包括羟丙甲纤维素、聚维酮或羟丙纤维素。
优选的，所述崩解剂包括交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠或羧甲淀粉钠。
优选的，所述矫味剂包括三氯蔗糖、或阿斯巴甜。
优选的，所述所述助流剂包括胶体二氧化硅或滑石粉；
所述润滑剂包括硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂富马酸钠或硬脂酸。
优选的，所述奥卡西平咀嚼片还包括香精，所述香精在奥卡西平咀嚼片中的质量百分含量为0.18～0.22％。
本发明还提供了上述技术方案所述奥卡西平咀嚼片的制备方法，包括以下步骤：
将奥卡西平、填充剂、粘合剂、部分崩解剂和部分助流剂混合，得到混合物料；
将所述混合物料和水混合后进行湿法制粒，得到湿颗粒；
将所述湿颗粒干燥后和剩余崩解剂、剩余助流剂、矫味剂混合进行干整粒，取筛下物，得到干颗粒；
将所述干颗粒和润滑剂混合后进行压片，得到所述奥卡西平咀嚼片。
优选的，所述水和混合物料的质量比为15～25:100；
所述湿法制粒的搅拌转速为100～140rpm，剪切转速为450～550rpm；所述湿法制粒的时间为1～3min。
优选的，所述干整粒用筛网的孔径为1.5mm；
所述干颗粒的堆积密度为0.4～0.6g/mL，所述干颗粒的D60为180～230μm。
本发明提供了一种奥卡西平咀嚼片，包括以下质量百分含量的组分：65～85％奥卡西平，6.5～20％填充剂，1～3％粘合剂，4～7％崩解剂，1～2％矫味剂，0.5～1.5％助流剂和1～1.5％润滑剂。本发明提供的奥卡西平咀嚼片可以直接在口腔内咀嚼服用，有良好的口感，患者适应性高；并且此药物与现有的奥卡西平片有同等的药物释放行为和疗效。
具体实施方式
本发明提供了一种奥卡西平咀嚼片，包括以下质量百分含量的组分：
在本发明中，若没有特殊说明所有物料均为常规市售产品。
以质量百分含量计，本发明提供的奥卡西平咀嚼片包括65～85％奥卡西平，优选为70～75％。
以质量百分含量计，本发明提供的奥卡西平咀嚼片包括6.5～20％填充剂，优选为13.4～15.6％，更优选为13.6％。在本发明中，所述填充剂优选包括甘露醇或蔗糖，更优选为甘露醇。
以质量百分含量计，本发明提供的奥卡西平咀嚼片包括1～3％粘合剂，优选为2.2～2.5％。在本发明中，所述粘合剂优选包括羟丙甲纤维素、聚维酮或羟丙纤维素，更优选为羟丙甲纤维素。在本发明中，所述羟丙纤维素的重均分子量优选为80000～95000，更优选为95000；所述羟丙纤维素型号优选羟丙纤维素LF或羟丙纤维素EF，更有选为羟丙纤维素LF。
以质量百分含量计，本发明提供的奥卡西平咀嚼片包括4～7％崩解剂，优选为4～6％。在本发明中，所述崩解剂优选包括交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠或羧甲淀粉钠，更优选为交联聚维酮或羧甲淀粉钠。
以质量百分含量计，本发明提供的奥卡西平咀嚼片包括1～2％矫味剂，优选为1.5～1.8％。在本发明中，所述矫味剂优选包括三氯蔗糖或阿斯巴甜，更优选为三氯蔗糖。
以质量百分含量计，本发明提供的奥卡西平咀嚼片包括0.5～1.5％助流剂，优选为0.7～1.2％。在本发明中，所述所述助流剂优选包括胶体二氧化硅、或滑石粉，更优选为胶态二氧化硅。
以质量百分含量计，本发明提供的奥卡西平咀嚼片包括1～1.5％润滑剂，优选为1.1～1.3％。在本发明中，所述润滑剂优选包括硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂富马酸钠或硬脂酸，更优选为硬脂酸镁。
在本发明中，所述奥卡西平咀嚼片优选还包括香精，所述香精在奥卡西平咀嚼片中的质量百分含量优选为0.18～0.22％，更优选为0.2％。在本发明中，所述香精优选为甜橙粉末香精。
本发明还提供了上述技术方案所述奥卡西平咀嚼片的制备方法，包括以下步骤：
将奥卡西平、填充剂、粘合剂、部分崩解剂和部分助流剂混合，得到混合物料；
将所述混合物料和水混合后进行湿法制粒，得到湿颗粒；
将所述湿颗粒干燥后和剩余崩解剂、剩余助流剂、矫味剂混合进行干整粒，取筛下物，得到干颗粒；
将所述干颗粒和润滑剂混合后进行压片，得到所述奥卡西平咀嚼片。
本发明将奥卡西平、填充剂、粘合剂、部分崩解剂和部分助流剂混合，得到混合物料。在本发明中，所述部分崩解剂占崩解剂总量的质量百分含量优选为40～60％，更优选为50％。在本发明中，所述部分助流剂占助流剂总量的质量百分含量优选为30～50％，更优选为40％。在本发明中，所述混合优选在提升式料斗混合机中进行。
得到混合物料后，本发明将所述混合物料和水混合后进行湿法制粒，得到湿颗粒。在本发明中，所述混合前优选还包括：将混合物料置于干整粒机中进行分散处理；将分散处理后物料过2*2mm方孔筛网，取筛下物。本发明经过分散处理能够提高奥卡西平、填充剂、粘合剂、部分崩解剂和部分助流剂混合的均匀性。
在本发明中，所述湿法制粒前优选还包括：将混合物料置于湿法制粒机中进行混合。在本发明中，所述混合的搅拌转速为222～262rpm，更优选为230～242rpm；所述混合的剪切转速优选为900～1100rpm，更优选为950～1000rpm；所述混合的时间优选为4～6min，更优选为5min。
在本发明中，所述水优选为纯水。在本发明中，所述水和混合物料的质量比优选为15～25:100，更优选为18～22:100。本发明优选将水通过喷头加入制粒锅中。在本发明中，所述湿法制粒的搅拌转速优选为100～140rpm，更优选为110～120rpm；所述湿法制粒的剪切转速优选为450～550rpm，更优选为500～520rpm；所述湿法制粒的时间优选为1～3min，更优选为2min。
在本发明中，所述湿法制粒后优选还包括：将湿法制粒后产品进行湿整粒，得到湿颗粒。在本发明中，所述湿整粒用筛网优选为方孔筛网，所述方孔筛网的方孔边长优选为2*2mm。
得到湿颗粒后，本发明将所述湿颗粒干燥后和剩余崩解剂、剩余助流剂、矫味剂混合进行干整粒，取筛下物，得到干颗粒。在本发明中，所述干燥优选在流化床中进行干燥；所述干燥的进风温度优选为55～75℃，更优选为65～70℃；所述干燥的风量优选为500～1000m3/h，更优选为600～800m3/h。在本发明中，所述干燥后产品的含水量优选小于1.5％，更优选为0.5～1％。在本发明中，所述干燥后产品的温度优选为40～50℃，更优选为40～45℃。
在本发明中，所述混合优选在提升式料斗混合机中进行。在本发明中，当奥卡西平咀嚼片中含有香精时，本发明优选将所述湿颗粒干燥后和剩余崩解剂、剩余助流剂、矫味剂、香精混合。
在本发明中，所述干整粒用筛网优选为筛孔为圆形的不锈钢筛网，所述干整粒用筛网的孔径优选为1.5mm。在本发明中，所述干颗粒的堆积密度优选为0.4～0.6g/mL，更优选为0.5g/mL；所述干颗粒的D60优选为180～230μm，更优选为200～220μm。
得到干颗粒后，本发明将所述干颗粒和润滑剂混合后进行压片，得到所述奥卡西平咀嚼片。在本发明中，所述混合优选在提升式料斗混合机内进行，所述混合的时间优选为5～10min，更优选为6～8min。本发明对所述压片无特殊要求，采用本领域常规的方式即可。在本发明中，所述奥卡西平咀嚼片的硬度优选为120～160N，更优选为130～150N。
为了进一步说明本发明，下面结合实施例对本发明提供的技术方案进行详细地描述，但不能将它们理解为对本发明保护范围的限定。
实施例1
将300mg奥卡西平、54.4mg甘露醇、8.4mg羟丙甲纤维素、1.2mg部分胶态二氧化硅、12mg部分交联聚维酮置于提升式料斗混合机内，进行混合，得到混合物料；
将混合物料置于干整粒机中分散处理后过方孔尺寸为2*2mm的方孔筛网，取筛下物置于湿法混合制粒机中在搅拌转速为242rpm剪切转速为1000rpm的条件下进行预混混合后开启搅拌桨和切碎刀，将72mg纯化水通过喷头加入制粒锅中在搅拌转速为120rpm剪切转速为500rpm的条件下进行湿法制粒3min；利用方孔尺寸为2*2mm的不锈钢方孔筛网对湿法制粒产品进行湿整粒，取筛下物，得到湿颗粒；
将湿整粒转移至流化床中进行干燥(进风温度为70℃，进风量为800m3/h)，当干燥后产品的含水量为1.1％时干燥结束，出料后将其和12mg剩余交联聚维酮、1.6mg剩余胶态二氧化硅、6mg三氯蔗糖置于于提升式料斗混合机进行预混合；利用筛孔孔径为1.5mm的圆形不锈钢筛网对混合后物料进行干整粒，取筛下物，得到干颗粒(堆积密度为0.4～0.6g/mL，D60为210～250μm)；
将干颗粒和4.4mg硬脂酸镁置于提升式料斗混合机内完成总混8min后压片，得到奥卡西平咀嚼片(硬度为60～80N)。
实施例2～3
按照实施例1的方法制备奥卡西平咀嚼片，不同之处参照表1。
表1实施例1～3物料用量
对比例1
以注册证号为国药准字HJ20171033，商品名(中文)曲莱，生产厂商NovartisFarma S.p.A，批号为TRT36的奥卡西平片为对比例。
利用溶出仪采用体外溶出试验来模拟对比例1和实施例1～3的药剂在体内释放情况，进行溶出的介质以及条件参见表2。
表2体外溶出试验的介质和条件
注：表2中SDS为十二烷基磺酸钠。
分别在溶出0min、5min、10min、15min、20min、30min、45min和60min的时间点利用液相色谱检测体系中奥卡西平的含量计算溶出量，其结果列于表3～5中。
液相色谱检测的条件：用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂的色谱柱；以0.02mol/L磷酸二氢钾缓冲液为流动相A，乙腈为流动相B；流速为1.0mL/min；柱温为35℃；检测波长为230nm；运行时间15.5min；进样体积10μL。
表3在pH 1.0+0.5％SDS的介质中进行溶出的性能参数
表4在pH 4.0+0.4％SDS的介质中进行溶出的性能参数
表5在pH 6.8+0.4％SDS的介质中进行溶出的性能参数
表3～5中的f2是实施例1～3与参比的溶出拟合对比，f2大于50表示相似。采用相似因子(f2)法比较溶出曲线相似性时，一般情况下，当两条溶出曲线相似因子(f2)数值不小于50时，可认为溶出曲线相似。
由表3～5中数据可以看出本发明提供的奥卡西平咀嚼片可与常规市售奥卡西平片制剂在体外达到相似溶出性能，并且其具有更优的给药方式。常规市售奥卡西平片只能通过吞咽服用，用于单独或与其它的抗癫痫药联合使用，的适用人群是成年人和5岁以及5岁以上儿童；片重在400mg，每天的维持剂量范围在2片～6片之间，属于长期用药。对于吞咽困难的患者每日需要吞服如此大且数量如此众多的片需要更多的时间和努力把药品从口腔输送至胃里。较大尺寸的药片也可能引起服药疼痛。对于年龄阶段在5岁以及以上的儿童采用这种方式服药会有很大的抵触心里出现，不利于临床治疗。本发明提供的奥卡西平咀嚼片可以完美解决上述问题：A咀嚼片服用方便，不受时间地点的限制，即使在缺水的条件下也可以按时用药，特别适用于儿童、吞咽困难或胃肠功能较差的患者，可减少药物对胃肠道的负担；B咀嚼片且具有良好的口味，使儿童不再惧怕服药，顺应性良好；C咀嚼片经嚼碎后表面积增大，促进药物在体内的溶解和吸收。
尽管上述实施例对本发明做出了详尽的描述，但它仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部实施例，人们还可以根据本实施例在不经创造性前提下获得其他实施例，这些实施例都属于本发明保护范围。
Claims (10)
1.一种奥卡西平咀嚼片，其特征在于，包括以下质量百分含量的组分：
2.根据权利要求1所述奥卡西平咀嚼片，其特征在于，所述填充剂包括甘露醇或蔗糖。
3.根据权利要求1所述奥卡西平咀嚼片，其特征在于，所述粘合剂包括羟丙甲纤维素、聚维酮或羟丙纤维素。
4.根据权利要求1所述奥卡西平咀嚼片，其特征在于，所述崩解剂包括交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠或羧甲淀粉钠。
5.根据权利要求1所述奥卡西平咀嚼片，其特征在于，所述矫味剂包括三氯蔗糖、或阿斯巴甜。
6.根据权利要求1所述奥卡西平咀嚼片，其特征在于，所述所述助流剂包括胶体二氧化硅或滑石粉；
所述润滑剂包括硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂富马酸钠或硬脂酸。
7.根据权利要求1所述奥卡西平咀嚼片，其特征在于，所述奥卡西平咀嚼片还包括香精，所述香精在奥卡西平咀嚼片中的质量百分含量为0.18～0.22％。
8.权利要求1～7任一项所述奥卡西平咀嚼片的制备方法，包括以下步骤：
将奥卡西平、填充剂、粘合剂、部分崩解剂和部分助流剂混合，得到混合物料；
将所述混合物料和水混合后进行湿法制粒，得到湿颗粒；
将所述湿颗粒干燥后和剩余崩解剂、剩余助流剂、矫味剂混合进行干整粒，取筛下物，得到干颗粒；
将所述干颗粒和润滑剂混合后进行压片，得到所述奥卡西平咀嚼片。
9.根据权利要求8所述制备方法，其特征在于，所述水和混合物料的质量比为15～25:100；
所述湿法制粒的搅拌转速为100～140rpm，剪切转速为450～550rpm；所述湿法制粒的时间为1～3min。
10.根据权利要求8所述制备方法，其特征在于，所述干整粒用筛网的孔径为1.5mm；
所述干颗粒的堆积密度为0.4～0.6g/mL，所述干颗粒的D60为180～230μm。
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