CN113274364A - 雷美替胺缓释制剂及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了一种雷美替胺缓释制剂，所述雷美替胺缓释制剂的剂型为片剂、颗粒剂或胶囊剂；以重量份数计，所述雷美替胺缓释制剂包括如下原料：1份~30份的雷美替胺、50份~250份的填充剂、5份~50份的缓释材料、0.2份~10份的润滑剂；所述缓释材料选自羟丙甲纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、羟丙纤维素、海藻酸钠、海藻酸钙、瓜尔胶与黄原胶中的至少一种；所述填充剂选自乳糖、甘露醇、山梨醇、蔗糖、微晶纤维素与磷酸氢钙中的至少一种。该雷美替胺缓释制剂能在较长的时间内维持足够的药物浓度，延长药物作用时间，且溶出完全。

Description

雷美替胺缓释制剂及其制备方法
技术领域
本发明涉及药物领域，特别是涉及一种雷美替胺缓释制剂及其制备方法。
背景技术
雷美替胺，化学名称为(S)-N-[2-(1,6,7,8-四氢-2H-茚并-[5,4-b]呋喃-8-基)乙基]丙酰胺，英文名称为Ramelteon，分子式为C16H21NO2，分子量为259.34，化学结构式如下：
Figure 674448DEST_PATH_IMAGE001
雷美替胺是日本武田制药公司开发的一种治疗失眠的药物，是第一个应用于临床治疗失眠的褪黑激素受体激动剂，能选择性地激活褪黑激素1型受体和2型受体，而不与褪黑激素3型受体作用，具有强效且高度选择性的特点。此外，雷美替胺不与GABA受体等神经递质受体结合，在一定的范围内也不干扰多数酶的活性，因此，能避免与GABA药物相关的注意力分散(可能导致车祸、跌倒骨折等)以及药物成瘾和依赖性。雷美替胺能够增加慢性波睡眠和快动眼睡眠，而不会减少人体眼速动期睡眠，可用于治疗难以入睡型失眠症，对慢性失眠和短期失眠也有确切疗效，使用安全，治疗窗宽，不良反应少，长期用药不产生依赖，雷美替胺是首个没有列为特殊管制的非成瘾失眠症治疗药物。慢性失眠2项随机双盲试验考察本品对慢性失眠的作用，结果显示与安慰剂组相比，本品各测定时间点的睡眠潜伏期都有所缩短。短暂失眠症一项随机双盲平行对照试验考察了该药物对短暂失眠症的首夜效应，健康成人受试者服用本品后测定其PSG，结果表明，与安慰剂相比，本品8mg即可缩短睡眠潜伏期，表明其对短期失眠疗效确切。
然而传统的雷美替胺药物制剂药物释放迅速，能在短期内使患者进入睡眠状态，但同时药效维持时间短，患者容易出现过早醒来的情况，并在觉醒后无法再次入睡，降低睡眠质量，从而严重影响患者的精神状态。
发明内容
基于此，本发明提供了一种雷美替胺缓释制剂，该缓释制剂能在较长时间内维持足够的药物浓度，延长药物作用时间，且溶出完全。
本发明通过如下技术方案实现。
一种雷美替胺缓释制剂，所述雷美替胺缓释制剂的剂型为片剂、颗粒剂或胶囊剂；以重量份数计，所述雷美替胺缓释制剂包括如下原料：
雷美替胺 1份~30份，
填充剂 50份~250份，
缓释材料 5份~50份，
润滑剂 0.2份~10份；
所述缓释材料选自羟丙甲纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、羟丙纤维素、海藻酸钠、海藻酸钙、瓜尔胶与黄原胶中的至少一种；
所述填充剂选自乳糖、甘露醇、山梨醇、蔗糖、微晶纤维素与磷酸氢钙中的至少一种。
在其中一个实施例中，以重量份数计，所述雷美替胺缓释制剂包括如下原料：
雷美替胺 5份~15份，
填充剂 180份~230份，
缓释材料 7份~50份，
润滑剂 3份~5份。
在其中一个实施例中，所述缓释材料选自羟丙甲纤维素与羟丙纤维素中的至少一种。
在其中一个实施例中，所述填充剂选自乳糖与微晶纤维素中的至少一种。
在其中一个实施例中，所述润滑剂选自二氧化硅、硬脂酸、硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸锌、山嵛酸甘油酯、硬脂富马酸钠与聚乙二醇中的至少一种。
在其中一个实施例中，所述润滑剂选自二氧化硅与硬脂酸镁中的至少一种。
在其中一个实施例中，所述润滑剂为硬脂酸镁与二氧化硅的混合物。
在其中一个实施例中，在所述雷美替胺缓释制剂中所述雷美替胺的剂量为8mg~16mg。
本发明还提供一种如上所述的雷美替胺缓释制剂的制备方法，包括如下步骤：
将所述雷美替胺、所述填充剂与所述缓释材料混合，然后加入所述润滑剂，混合。
在其中一个实施例中，混合后还包括如下步骤：采用乙醇或水进行湿法制粒。
与现有技术相比较，本发明具有如下有益效果：
本发明人通过筛选出羟丙甲纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、羟丙纤维素、海藻酸钠、海藻酸钙、瓜尔胶与黄原胶中的至少一种作为缓释材料，与雷美替胺、填充剂、润滑剂以一定比例复配，制得的缓释制剂能保证在较长的时间内持续释放药物，维持足够的药物浓度，使患者能够有充足的睡眠时间，避免过早觉醒。
进一步地，该雷美替胺缓释制剂的制备方法工艺简单，可实现放大工业化生产，具有广泛的应用前景。
附图说明
图1为本发明实施例1~8提供的雷美替胺缓释制剂的释药曲线；
图2为本发明对比例1~2提供的雷美替胺制剂的释药曲线。
具体实施方式
为了便于理解本发明，下面将参照相关实施例对本发明进行更全面的描述。实施例给出了本发明的较佳实施方式。但是，本发明可以以许多不同的形式来实现，并不限于本文所描述的实施方式。相反地，提供这些实施方式的目的是使对本发明的公开内容的理解更加透彻全面。
除非另有定义，本文所使用的所有的技术和科学术语与属于本发明的技术领域的技术人员通常理解的含义相同。本文中在本发明的说明书中所使用的术语只是为了描述具体的实施方式的目的，不是旨在于限制本发明。本文所使用的术语“和／或”包括一个或多个相关的所列项目的任意的和所有的组合。
此外，术语“第一”、“第二”仅用于描述目的，而不能理解为指示或暗示相对重要性或者隐含指明所指示的技术特征的数量。由此，限定有“第一”、“第二”的特征可以明示或者隐含地包括至少一个该特征。在发明的描述中，“多个”的含义是至少两个，例如两个，三个等，除非另有明确具体的限定。在本发明的描述中，“若干”的含义是至少一个，例如一个，两个等，除非另有明确具体的限定。
本发明中的词语“优选地”、“更优选地”是指，在某些情况下可提供某些有益效果的本发明实施方案。然而，在相同的情况下或其他情况下，其他实施方案也可能是优选的。此外，对一个或多个优选实施方案的表述并不暗示其他实施方案不可用，也并非旨在将其他实施方案排除在本发明的范围之外。
当本文中公开一个数值范围时，上述范围视为连续，且包括该范围的最小值及最大值，以及这种最小值与最大值之间的每一个值。进一步地，当范围是指整数时，包括该范围的最小值与最大值之间的每一个整数。此外，当提供多个范围描述特征或特性时，可以合并该范围。换言之，除非另有指明，否则本文中所公开之所有范围应理解为包括其中所归入的任何及所有的子范围。
除非另有定义，本文所使用的所有的技术和科学术语与属于本发明的技术领域的技术人员通常理解的含义相同。本文中在本发明的说明书中所使用的术语只是为了描述具体的实施例的目的，不是旨在于限制本发明。本文所使用的术语“和／或”包括一个或多个相关的所列项目的任意的和所有的组合。
本发明提供了一种雷美替胺缓释制剂，以重量份数计，雷美替胺缓释制剂包括如下原料：
雷美替胺 1份~30份，
填充剂 50份~250份，
缓释材料 5份~50份，
润滑剂 0.2份~10份；
缓释材料选自羟丙甲纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、羟丙纤维素、海藻酸钠、海藻酸钙、瓜尔胶与黄原胶中的至少一种；
填充剂选自乳糖、甘露醇、山梨醇、蔗糖、微晶纤维素与磷酸氢钙中的至少一种。
本发明人通过筛选出羟丙甲纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、羟丙纤维素、海藻酸钠、海藻酸钙、瓜尔胶与黄原胶中的至少一种作为缓释材料，同时筛选出乳糖、甘露醇、山梨醇、蔗糖、微晶纤维素与磷酸氢钙中的至少一种作为填充剂，与润滑剂配伍作为辅料，再与主药雷美替胺以一定重量比进行复配，各原料相互协同，共同作用，使得雷美替胺缓释制剂在获得了一定的缓释效果的同时，还保证了药物溶出完全。
在一个具体的示例中，以重量份数计，雷美替胺缓释制剂包括如下原料：
雷美替胺 5份~15份，
填充剂 180份~230份，
缓释材料 7份~50份，
润滑剂 3份~5份。
缓释材料用量比例增加，药物的溶出速度变慢，缓释材料用量比例减少，药物的溶出速度变快。本发明人通过筛选出合适的缓释材料用量，进而获得理想的药物溶出速度。
在一个具体的示例中，缓释材料选自羟丙甲纤维素与羟丙纤维素中的至少一种。
优选地，缓释材料选自羟丙甲纤维素。
在一个具体的示例中，填充剂选自乳糖、甘露醇、山梨醇、蔗糖、微晶纤维素与磷酸氢钙中的至少一种。
优选地，填充剂选自乳糖与微晶纤维素中的至少一种。更优选地，填充剂为乳糖与微晶纤维素的混合物。更更优选地，填充剂为重量比为3:(1~3)的乳糖与微晶纤维素的混合物。
在一个具体的示例中，润滑剂选自二氧化硅、硬脂酸、硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸锌、山嵛酸甘油酯、硬脂富马酸钠与聚乙二醇中的至少一种。
优选地，润滑剂选自硬脂酸镁与二氧化硅中的至少一种。更优选地，润滑剂为硬脂酸镁与二氧化硅的混合物。更更优选地，润滑剂为重量比为2:1的硬脂酸镁与二氧化硅的混合物。
在一个具体的示例中，雷美替胺缓释制剂的剂型为片剂、颗粒剂或胶囊剂。
可以理解的是，在本发明中，雷美替胺可以制备成不同形态的药物，相应形成不同的剂型，这些剂型包括但不限于：片剂、颗粒剂或胶囊剂。
片剂是药物与辅料均匀混合后压制而成的片状或异形片状的固体制剂，以口服普通片为主，也有含片、舌下片、口腔贴片等。为增加稳定性、掩盖药物不良臭味、改善片剂外观等，可对片剂进行包衣。
颗粒剂是指原料药和适宜的辅料混合制成具有一定粒度的干燥颗粒状制剂，是常用的一种口服固体剂型。除另有规定外，颗粒剂中大于一号筛的粗粒和小于五号筛的细粒的总和不超过15%。颗粒剂可直接吞服，也可冲入水中饮服。
胶囊剂是指药物或与适宜辅料填充于空心的硬胶囊或密封于软质囊材中制成的固体制剂，可分为硬胶囊、软胶囊（胶丸），主要供口服用，也是一种临床应用广泛的固体剂型。胶囊剂所使用的胶囊壳的主要囊材是水溶性的明胶，所以囊芯物不能是水溶液或稀乙醇溶液，以防囊壁溶化，比如填充易风化的药物，水分汽化会使囊材软化，易潮解的药物则会因药物吸水使囊壁干燥、脆裂。胶囊壳在体内溶化后，局部药量很大。
以上，本发明实施例只是对“剂型”的种类进行举例说明，可以理解的是，这并非是对“剂型”的具体限制，除了本发明实施例举例的“片剂”剂型之外，还可以将雷美替胺制备成其他合适的、药学上可以接受的药物剂型。
在一个具体的示例中，在雷美替胺缓释制剂中雷美替胺的剂量为8mg~16mg。可以理解地，在本发明中，在雷美替胺缓释制剂中雷美替胺的剂量包括但不限于8mg、9mg、10mg、11 mg、12 mg、13 mg、14 mg、15 mg与16 mg。优选地，在雷美替胺缓释制剂中雷美替胺的剂量为10mg。
本发明还提供一种上述雷美替胺缓释制剂的制备方法，包括如下步骤：
将雷美替胺、填充剂与缓释材料混合，然后加入润滑剂，混合。
在一个具体的示例中，混合后还包括如下步骤：采用乙醇或水进行湿法制粒。
在一个具体的示例中，混合后压制成片。
在一个具体的示例中，混合后灌装胶囊。
在一个具体的示例中，混合后灌装小袋制成颗粒剂。
以下结合具体实施例对本发明的雷美替胺缓释制剂及其制备方法做进一步详细的说明。以下实施例中所用的原料，如无特别说明，均为市售产品。
实施例1
本实施例提供了一种雷美替胺缓释制剂，具体处方如下：
Figure 776396DEST_PATH_IMAGE002
具体的制备方法如下：
将雷美替胺、乳糖、微晶纤维素PH101、羟丙纤维素Klucel EXF PHARM、二氧化硅混合均匀。缓慢加入95%乙醇溶液至上述混合物料中，一边加入一边搅拌。制成的软材软硬适宜，握之成团，轻触即散。将该软材通过10目筛网制粒，制成的颗粒放置于60℃烘箱干燥。在干燥1小时后，测量颗粒的干燥失重，至干燥失重＜3%，即可停止干燥。干燥后的颗粒再加入硬脂酸镁混合均匀。压片，片重250mg，硬度3~10kg。
实施例2
本实施例提供了一种雷美替胺缓释制剂，具体处方如下：
Figure 549180DEST_PATH_IMAGE003
具体的制备方法如下：
将雷美替胺、乳糖、微晶纤维素PH102、羟丙基甲基纤维素K4M、二氧化硅混合均匀。再加入硬脂酸镁混合均匀。压片，片重250mg，硬度3~10kg。
实施例3
本实施例提供了一种雷美替胺缓释制剂，具体处方如下：
Figure 558724DEST_PATH_IMAGE004
具体的制备方法如下：
将雷美替胺、乳糖、微晶纤维素PH101、羟丙基甲基纤维素K100LV、二氧化硅混合均匀。缓慢加入95%乙醇溶液至上述混合物料中，一边加入一边搅拌。制成的软材软硬适宜，握之成团，轻触即散。将该软材通过10目筛网制粒，制成的颗粒放置于60℃烘箱干燥。在干燥1小时后，测量颗粒的干燥失重，至干燥失重＜3%，即可停止干燥。干燥后的颗粒再加入硬脂酸镁混合均匀。压片，片重250mg，硬度3~10kg。
实施例4
本实施例提供了一种雷美替胺缓释制剂，具体处方如下：
Figure 608720DEST_PATH_IMAGE005
具体的制备方法如下：
将雷美替胺、乳糖、微晶纤维素PH101、羟丙基甲基纤维素K750PH、二氧化硅混合均匀。缓慢加入95%乙醇溶液至上述混合物料中，一边加入一边搅拌。制成的软材软硬适宜，握之成团，轻触即散。将该软材通过10目筛网制粒，制成的颗粒放置于60℃烘箱干燥。在干燥1小时后，测量颗粒的干燥失重，至干燥失重＜3%，即可停止干燥。干燥后的颗粒再加入硬脂酸镁混合均匀。压片，片重250mg，硬度3~10kg。
实施例5
本实施例提供了一种雷美替胺缓释制剂，具体处方如下：
Figure 740624DEST_PATH_IMAGE006
具体的制备方法如下：
将雷美替胺、乳糖、微晶纤维素PH101、羟丙基甲基纤维素K4M 、二氧化硅混合均匀。缓慢加入95%乙醇溶液至上述混合物料中，一边加入一边搅拌。制成的软材软硬适宜，握之成团，轻触即散。将该软材通过10目筛网制粒，制成的颗粒放置于60℃烘箱干燥。在干燥1小时后，测量颗粒的干燥失重，至干燥失重＜3%，即可停止干燥。干燥后的颗粒再加入硬脂酸镁混合均匀。压片，片重250mg，硬度3~10kg。
实施例6
本实施例提供了一种雷美替胺缓释制剂，具体处方如下：
Figure 876070DEST_PATH_IMAGE007
具体的制备方法如下：
将雷美替胺、乳糖、微晶纤维素PH101、羟丙基甲基纤维素K4M、二氧化硅混合均匀。缓慢加入95%乙醇溶液至上述混合物料中，一边加入一边搅拌。制成的软材软硬适宜，握之成团，轻触即散。将该软材通过10目筛网制粒，制成的颗粒放置于60℃烘箱干燥。在干燥1小时后，测量颗粒的干燥失重，至干燥失重＜3%，即可停止干燥。干燥后的颗粒再加入硬脂酸镁混合均匀。压片，片重250mg，硬度3~10kg。
实施例7
本实施例提供了一种雷美替胺缓释制剂，具体处方如下：
Figure 689306DEST_PATH_IMAGE008
具体的制备方法如下：
将雷美替胺、乳糖、微晶纤维素PH101、羟丙基甲基纤维素K4M、二氧化硅混合均匀。缓慢加入95%乙醇溶液至上述混合物料中，一边加入一边搅拌。制成的软材软硬适宜，握之成团，轻触即散。将该软材通过10目筛网制粒，制成的颗粒放置于60℃烘箱干燥。在干燥1小时后，测量颗粒的干燥失重，至干燥失重＜3%，即可停止干燥。干燥后的颗粒再加入硬脂酸镁混合均匀。压片，片重250mg，硬度3~10kg。
实施例8
本实施例提供了一种雷美替胺缓释制剂，具体处方如下：
Figure 718441DEST_PATH_IMAGE009
具体的制备方法如下：
将雷美替胺、甘露醇、微晶纤维素PH102、羟丙基甲基纤维素K4M、二氧化硅混合均匀。再加入硬脂酸镁混合均匀。压片，片重250mg，硬度3~10kg。
对比例1
本对比例提供了一种雷美替胺制剂，具体处方如下：
Figure 896613DEST_PATH_IMAGE010
具体的制备方法如下：
将雷美替胺、乳糖、微晶纤维素PH102、羧甲基纤维素钠混合均匀。再加入硬脂酸镁混合均匀。压片，片重250mg，硬度3~10kg。
对比例2
本实施例提供了一种雷美替胺缓释制剂，具体处方如下：
Figure 643989DEST_PATH_IMAGE011
具体的制备方法如下：
将雷美替胺、淀粉、微晶纤维素PH102、羟丙基甲基纤维素K4M、二氧化硅混合均匀。再加入硬脂酸镁混合均匀。压片，片重250mg，硬度3~10kg。
效果验证试验
对上述实施例1~8与对比例1~2进行效果测试，包括对样品释放曲线进行测试，具体测试方法如下：
溶出条件使用第二法的装置，转速为50rpm，温度为37℃，释放介质为900mL、纯化水，检测方法为UV，检测波长为287nm。
实施例1~8的样品释放曲线如图1所示，对比例1~2的样品释放曲线如图2所示，可以看出实施例1~8制备得到的药物样品的溶出速度得到了很好的控制，且全部溶出；而对比例1制备得到的药物样品未有缓释效果，对比例2制备得到的药物样品不能全部溶出。
实施例1~8与对比例1~2的样品释放具体测试数据结果如表1所示。
表1 溶出曲线结果
Figure 933019DEST_PATH_IMAGE012
如表1所示，实施例1~8制备得到的药物的溶出速度得到了很好的控制，随着羟丙甲纤维素的黏度增大,药物的溶出速度变慢；随着处方中羟丙甲纤维素用量的减少,药物溶出速度变快。
对比例1处方中不含有缓释材料，药物溶出速度很快，没有缓释效果。在对比例2处方中填充剂采用了淀粉，最终制备得到的药物的溶出速度慢，6小时溶出度小于75%，溶出不完全，说明使用淀粉作为填充剂会导致药物溶出不完全，填充剂的选择会影响药物疗效。
以上所述实施例的各技术特征可以进行任意的组合，为使描述简洁，未对上述实施例中的各个技术特征所有可能的组合都进行描述，然而，只要这些技术特征的组合不存在矛盾，都应当认为是本说明书记载的范围。
以上所述实施例仅表达了本发明的几种实施方式，便于具体和详细地理解本发明的技术方案，但并不能因此而理解为对发明专利保护范围的限制。应当指出的是，对于本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干变形和改进，这些都属于本发明的保护范围。应当理解，本领域技术人员在本发明提供的技术方案的基础上，通过合乎逻辑的分析、推理或者有限的试验得到的技术方案，均在本发明所附权利要求的保护范围内。因此，本发明专利的保护范围应以所附权利要求的内容为准，说明书及附图可以用于解释权利要求的内容。

Claims (8)

1.一种雷美替胺缓释制剂，其特征在于，所述雷美替胺缓释制剂的剂型为片剂、颗粒剂或胶囊剂；以重量份数计，所述雷美替胺缓释制剂包括如下原料：
雷美替胺 1份~30份，
填充剂 50份~250份，
缓释材料 5份~50份，
润滑剂 0.2份~10份；
所述缓释材料选自羟丙甲纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、羟丙纤维素、海藻酸钠、海藻酸钙、瓜尔胶与黄原胶中的至少一种；
所述填充剂选自乳糖、甘露醇、山梨醇、蔗糖、微晶纤维素与磷酸氢钙中的至少一种。
2.根据权利要求1所述的雷美替胺缓释制剂，其特征在于，以重量份数计，所述雷美替胺缓释制剂包括如下原料：
雷美替胺 5份~15份，
填充剂 180份~230份，
缓释材料 7份~50份，
润滑剂 3份~5份。
3.根据权利要求1所述的雷美替胺缓释制剂，其特征在于，所述缓释材料选自羟丙甲纤维素与羟丙纤维素中的至少一种。
4.根据权利要求1所述的雷美替胺缓释制剂，其特征在于，所述填充剂选自乳糖与微晶纤维素中的至少一种。
5.根据权利要求1所述的雷美替胺缓释制剂，其特征在于，所述润滑剂选自二氧化硅、硬脂酸、硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸锌、山嵛酸甘油酯、硬脂富马酸钠与聚乙二醇中的至少一种。
6.根据权利要求1~5任一项所述的雷美替胺缓释制剂，其特征在于，在所述雷美替胺缓释制剂中所述雷美替胺的剂量为8mg~16mg。
7.一种根据权利要求1~6任一项所述的雷美替胺缓释制剂的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
将所述雷美替胺、所述填充剂与所述缓释材料混合，然后加入所述润滑剂，混合。
8.根据权利要求7所述的雷美替胺缓释制剂的制备方法，其特征在于，混合后还包括如下步骤：采用乙醇或水进行湿法制粒。
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