CN110559269A

CN110559269A - 一种单硝酸异山梨酯片剂及其质量检测方法

Info

Publication number: CN110559269A
Application number: CN201910753323.0A
Authority: CN
Inventors: 林业翔; 郭增光; 薛颖; 杜玲杰
Original assignee: Tong Ren Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Tong Ren Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 2019-08-15
Filing date: 2019-08-15
Publication date: 2019-12-13

Abstract

本发明属于医药技术领域，公开了一种单硝酸异山梨酯片剂，其配方为：单硝酸异山梨酯微球50mg、一水乳糖（1）30mg、一水乳糖（2）92.1mg、微晶纤维素40mg、胶态二氧化硅3.5mg、马铃薯淀粉27mg、硬脂酸镁2.4mg。本发明片剂组分合理，稳定性能高。

Description

一种单硝酸异山梨酯片剂及其质量检测方法

技术领域

本发明属于医药技术领域，具体涉及一种单硝酸异山梨酯片剂及其质量检测方法。

背景技术

在当今临床医学领域，心血管系统疾病一直是最易引起人类死亡的病种之一，而冠心病心绞痛是心血管系统疾病中最常见的多发病。该病是一种心绞痛是心肌急剧的暂时的缺血与缺氧所引起的临床症状，患者以中老年人居多，常发生于某种诱因存在时，其特点为阵发性的前胸压榨或疼痛感觉，主要位于胸骨后部，可放射到患者心前区、左上肢、颈咽部或下颌部，严重者甚至危及生命，极大地影响着人们的健康质量。近些年来，随着社会人口年龄结构的日渐老龄化，冠心病心绞痛的发病率逐年上升，而且有发病年轻化的趋势，已成为当今威胁人类健康的主要疾病，因此有效地对之予以防治具有十分重要的意义。

单硝酸异山梨酯(Isosorbide Mononitrate)是1，4:3，6-二脱水-D-山梨醇-5单硝酸酯的通用名，又名5-硝酸异山梨酯，其分子式：C6H9NO6，分子量：191.14。作为二硝酸异山梨酯的主要生物活性代谢物，单硝酸异山梨酯是一种治疗冠心病和心绞痛的常用药物。首先由德国Boehringer Mannheim Gmb.H公司研制，并于1981年上市，经多年临床使用，疗效确切。其主要作用机理为通过释放氧化氮(NO)，NO与内皮舒张因子相同，激活鸟苷酸环化酶，使平滑肌细胞内的环鸟苷酸增多，从而松弛血管平滑肌，达到预防和治疗的目的。然而，患者在长期服药中，表现出不同程度的毒副反应，如博动性剧烈头痛、头昏、眩晕，甚至出现体位性低血压，同时，还可使眼内血管扩张而增加眼压，导致青光眼的发生等不宜承受或接受，影响了治疗效果，且显效慢，就其所取得的近期、远期疗效而言，结果难以令人满意。

目前上市的单硝酸异山梨酯口服药物，规格大多为20、30、40、50、60mg等不同规格，剂型有分散片和缓释片等。单硝酸异山梨酯的半衰期为4-5小时，普通制剂每天需要服用3次，而且口服一段时间后，耐药性增加。

药物缓释技术出现于80年代，指给药后在体内缓慢释放，药物可以在较长时间内维持有效血药浓度的制剂，药物的释放一般符合一级或 Higuchi 动力学过程。缓释制剂一般有亲水凝胶骨架缓释制剂、缓释膜剂、多层片、胃内漂浮型缓释制剂、薄膜包衣缓释制剂、缓释微球、微囊、微粒及胶囊、固体分散体缓释制剂等。亲水凝胶骨架缓释片使用的骨架材料为亲水性聚合物。口服后在体内发生水化作用形成凝胶，通过扩散或凝胶骨架溶蚀释放药物。在口服缓释制剂中，由于释药变异小、工艺简单、安全性高、成本低且技术成熟而被广泛应用。因此，使一种药物高效的、可预计的释放，并持续较长时间的疗效在临床上是很有意义的。

中国专利CN20040030824公开了一种单硝酸异山梨酯片剂，其包括二硝酸异山梨酯、缓释剂、黏合剂、填充剂和润滑剂，属于缓释片剂，该片剂服用方便、药效平稳、作用时间长，不良反应降低。但是该药物的缓释效果仍有待提高，提高药物的缓释效果。睡眠期与心绞痛发作的相关性，如果每日能够仅服药一次，就能既维持患者在易发病时段所需的有效血药浓度，尤其是对患者入睡后睡眠期心绞痛易发作危险时段有效血药浓度的即时需求，从而较现有技术更精确地满足冠心病心绞痛临床治疗需要。

发明内容

为了克服现有技术的缺陷，本发明的目的在于提供了一种单硝酸异山梨酯片剂及其质量检测方法。

本发明是通过如下技术方案来实现的：

一种单硝酸异山梨酯片剂，其配方为：单硝酸异山梨酯微球50mg、一水乳糖（1）30mg、一水乳糖（2）92.1mg、微晶纤维素40mg、胶态二氧化硅3.5mg、马铃薯淀粉27mg、硬脂酸镁2.4mg。

进一步地，所述片剂按照如下工艺制备而得：

步骤1）预混合，步骤2）总混，步骤3）制软材，步骤4）制粒和整粒，步骤5）压片，步骤6）包装。

具体地，所述片剂按照如下工艺制备而得：

步骤1）预混合：将称好的单硝酸异山梨酯微球、乳糖（1）及胶态二氧化硅，置于三维混合机中，开启转速8rpm，混合10分钟使均匀，得原辅料混合物；

步骤2）总混：将原辅料混合物、一水乳糖（2）、微晶纤维素以及马铃薯淀粉倒入三维混合机中，开启转速8rpm，总混10分钟，得到混合物料；

步骤3）制软材：将95%乙醇和纯化水混匀得到60%乙醇；将混合物料投入到搅拌机中，加入占混合物料三分之一重量的60%乙醇，搅拌10分钟，制得软材；

步骤4）制粒和整粒：将软材加入到颗粒机中制湿颗粒；将湿颗粒送入热风循环烘箱中，鼓风干燥；干燥温度70℃，干燥时间6小时，中间进行翻粒一次，使干颗粒含水量达到3.0wt%；干燥后的颗粒放入摇摆式颗粒机中，通过18目筛整粒，制造出大小均匀一致的颗粒，将整过的颗粒置于混合机中，然后添加硬脂酸镁，设定转速为10转/分，开机混合5分钟，使之混合均匀；

步骤5）压片：使用Ø9mm浅凹冲模根据应压片重进行压片，压片时控制重量差异±6%，硬度范围40-60N；

步骤6）包装：将单硝酸异山梨酯片进行包装，检验，即得。

优选地，所述单硝酸异山梨酯微球的制备方法包括如下步骤：

将单硝酸异山梨酯按照1g：10ml的量添加到浓度为30g/L的羧甲基壳聚糖水溶液中，超声分散 10 min，再添加相同体积的含1%（体积比）司盘-80 的液体石蜡，200rpm搅拌10min,降温到4℃后，加入5％（v/v）的戊二醛交联固化3 h，去除油层，真空抽滤，然后用石油醚洗涤，再用丙酮脱水，真空干燥箱干燥，得到单硝酸异山梨酯微球。

更优选地，还包括预处理的步骤，具体包括：单硝酸异山梨酯和胶态二氧化硅等如有结团，用24目筛过筛出去团块物；然后按处方量称取各原辅料，备用。

优选地，所述片剂的质量检测方法采用高效液相色谱法。

本发明的有益效果主要包括但是并不限于以下几个方面：

本发明单硝酸异山梨酯片剂的组方合理，制备工艺简单，对生产环境、设备条件要求低，适于工业生产；本发明单硝酸异山梨酯片剂的分散性能和缓释性能好，每天仅需要服用一次，就能既维持患者在易发病时段所需的有效血药浓度，尤其是对患者入睡后睡眠期心绞痛易发作危险时段有效血药浓度的即时需求；本发明制备的缓释片经过8个月的加速试验，各项指标均达标，其稳定性符合要求。

胶态二氧化硅一种新型辅料，是经过造粒之后的胶态二氧化硅，结构为中空球形，比表面积高达 300m²/g，能够增加载药量及药物溶解度，提高口服生物利用度；羧甲基壳聚糖是壳聚糖羧甲基化的产物，与单硝酸异山梨酯乳化交联后具有较好的缓释性能。

具体实施方式

为了使本技术领域的人员更好地理解本申请中的技术方案，下面将结合本申请具体实施例，对本发明进行更加清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本申请一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本申请中的实施例，本领域普通技术人员在没有作出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都应当属于本发明保护的范围。

下述实施例中所使用的实验方法如无特殊说明，均为常规方法。

下述实施例中所使用的原料，如无特殊说明，均可从商业途径得到。

实施例1

一种单硝酸异山梨酯片剂，其配方为：

制备工艺如下：

预处理：单硝酸异山梨酯和胶态二氧化硅等如有结团，用24目筛过筛出去团块物。单称量：按处方量称取各原辅料，备用。

硝酸异山梨酯包埋：将单硝酸异山梨酯按照1g：10ml的量添加到浓度为30g/L的羧甲基壳聚糖水溶液中，超声分散 10 min，再添加相同体积的含1%司盘-80 的液体石蜡，200rpm搅拌10 min,降温到4℃后，加入5％（v/v）的戊二醛交联固化3 h，去除油层，真空抽滤，然后用石油醚洗涤，再用丙酮脱水，真空干燥箱干燥，得到单硝酸异山梨酯微球（载药量40％）。

预混合：将称好的单硝酸异山梨酯微球、乳糖（1）及胶态二氧化硅，置于三维混合机中，开启转速8rpm，混合10分钟使均匀，得原辅料混合物。

总混：将原辅料混合物、一水乳糖（2）、微晶纤维素以及马铃薯淀粉倒入三维混合机中，开启转速8rpm，总混10分钟，得到混合物料。

制软材：将95%乙醇和纯化水混匀得到60%乙醇；将混合物料投入到搅拌机中，加入占混合物料三分之一重量的60%乙醇，搅拌10分钟，制得软材。

制粒和整粒：将软材加入到颗粒机中制湿颗粒；将湿颗粒送入热风循环烘箱中，鼓风干燥；干燥温度70℃，干燥时间6小时，中间进行翻粒一次，使干颗粒含水量达到3.0wt%；干燥后的颗粒放入摇摆式颗粒机中，通过18目筛整粒，制造出大小均匀一致的颗粒，将整过的颗粒置于混合机中，然后添加硬脂酸镁，设定转速为10转/分，开机混合5分钟，使之混合均匀。

压片：使用Ø9mm浅凹冲模根据应压片重进行压片，压片时控制重量差异±6%，硬度范围40-60N。

包装：将单硝酸异山梨酯片进行包装，检验，即得。

质量检测方法：

片剂中单硝酸异山梨酯含量测定照高效液相色谱法(中国药典2005年版二部附录VD)测定。

对比例1

一种单硝酸异山梨酯片剂，其配方为：

对比例2

一种单硝酸异山梨酯片剂，其配方为：

实施例3

一、稳定性试验：

采用实施例1中的片剂进行稳定性研究，考察用该处方工艺制得的单硝酸异山梨酯片剂在35℃，相对湿度80%的条件下放置8个月的稳定性。分别于第0、2、4、8月测定，具体见表1。

表1

时间月	性状	含量%	释放度%
				0	白色或者类白色	100	合格
2	白色或者类白色	100	合格
				4	白色或者类白色	99.9	合格
8	白色或者类白色	99.7	合格

以上稳定性试验结果表明，将实施例1的片剂经过8个月的加速试验，各项指标均达标，其稳定性符合要求。

二、体外释放测定：

色谱条件：用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂，以水-甲醇(25∶75)为流动相：检测波长为210nm。

分别抽样取实施例1和对比例1-2制备的单硝酸异山梨酯缓释片10片，照释放度测定法(中国药典2010年版附录XD第二法)，采用溶出度测定法第二法装置(中国药典2010年版附录XC)，以水为溶剂，转速为每分钟50转，依法操作，经不同的时间点时，分别取溶液5ml，滤过，并即时在操作容器中补充相同温度、相同体积的释放介质；取续滤液作为供试品溶液；另取单硝酸异山梨酯对照品适量，加水溶解并稀释制成，加水溶解并定量稀释制成每lml中含80μg的溶液，作为对照品溶液。精密量取供试品溶液及对照品溶液各20μl注入液相色谱仪，记录色谱图，按外标法以峰面积分别计算每片在不同时间的释放量，各组取所有样品释放度的平均值。释放度测定的统计结果见表2。释放度结果见表2所示。

表2

时间 h	实施例1释放度%	对比例1释放度%	对比例2释放度%
				1	20.7	29.4	25.3
2	32.1	43.7	39.8
				4	47.2	63.8	57.7
8	72.5	98.6	94.3
				16	96.3	100.1	99.8

虽然，上文中已经用一般性说明、具体实施方式及试验，对本发明作了详尽的描述，但在本发明基础上，可以对之作一些修改或改进，这对本领域技术人员而言是显而易见的。因此，在不偏离本发明精神的基础上所做的这些修改或改进，均属于本发明要求保护的范围。

Claims

1.一种单硝酸异山梨酯片剂，其配方为：单硝酸异山梨酯微球50mg、一水乳糖（1）30mg、一水乳糖（2）92.1mg、微晶纤维素40mg、胶态二氧化硅3.5mg、马铃薯淀粉27mg、硬脂酸镁2.4mg。

2.根据权利要求1所述的片剂，其特征在于，所述片剂按照如下工艺制备而得：

3.根据权利要求2所述的片剂，其特征在于，所述片剂按照如下工艺制备而得：

步骤2）总混：将原辅料混合物、一水乳糖（2）、微晶纤维素以及马铃薯淀粉倒入三维混合机中，转速8rpm，总混10分钟，得到混合物料；

步骤6）包装：将单硝酸异山梨酯片进行包装，检验，即得。

4.根据权利要求1-3所述的片剂，其特征在于，所述单硝酸异山梨酯微球的制备方法包括如下步骤：

将单硝酸异山梨酯按照1g：10ml的量添加到浓度为30g/L的羧甲基壳聚糖水溶液中，超声分散 10 min，再添加相同体积的含1%司盘-80 的液体石蜡，200rpm搅拌10 min,降温到4℃后，加入5％（v/v）的戊二醛交联固化3 h，去除油层，真空抽滤，然后用石油醚洗涤，再用丙酮脱水，真空干燥箱干燥，得到单硝酸异山梨酯微球。

5.根据权利要求2-3所述的片剂，其特征在于，还包括预处理的步骤，具体包括：单硝酸异山梨酯和胶态二氧化硅等如有结团，用24目筛过筛出去团块物；然后按处方量称取各原辅料，备用。

6.根据权利要求1-3所述的片剂，其特征在于，所述片剂的质量检测方法采用高效液相色谱法。