CN114288258A - 一种单硝酸异山梨酯片及其制备方法 - Google Patents

一种单硝酸异山梨酯片及其制备方法 Download PDF

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徐颖
郭洪涛
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Abstract

本发明属于医药口服固体制剂技术领域，提供了一种粉末直压法制备单硝酸异山梨酯片剂的方法。本发明的制备方法采用粉末直压工艺，将原料与辅料混合后直接压片得到，无需制粒、干燥，制备工艺简单易行，省时节能，显著降低生产成本，而且制备的单硝酸异山梨酯片剂成品收率高、崩解、溶出速度快且稳定性好，适宜商业化生产。

Description

一种单硝酸异山梨酯片及其制备方法
技术领域
本发明属于医药口服固体制剂技术领域，涉及一种单硝酸异山梨酯片及其制备方法。
背景技术
单硝酸异山梨酯是一种有机硝酸盐，是一种对血管和静脉都有影响的血管扩张剂。作用机制与硝酸甘油相同，但作用时间较长。通过释放氧化氮(NO)刺激鸟苷酸环化酶，使环一磷酸鸟苷(cGMP)增加、血管扩张。主要扩张周围静脉，使血液贮集于外周，减少回心血量，降低左心室舒张末压和舒张期冠脉血流阻力；扩张周围小动脉，使外周阻力和血压下降，减少心肌耗氧量；扩张冠状小动脉，使心肌缺血区血流重新分布，缓解心绞痛。其扩张动、静脉血管的作用可减轻心脏前、后负荷而用于抗心力衰竭。口服不受肝代谢效应的影响，以原形药物进入全身循环。长效作用，半衰期长达5h左右，生物利用度高。
由于单硝酸异山梨酯具有良好的治疗心血管疾病的作用副反应少且可耐受，具有良好的临床应用前景。但其进口品售价昂贵，不能为广大患者所普遍接受。因此若能通过国内生产，降低其成本，将带来可观的经济利益和社会效益。
近些年来，随着社会人口年龄结构的日渐老龄化，冠心病心绞痛的发病率逐年上升，而且有发病年轻化的趋势，已成为当今威胁人类健康的主要疾病，因此有效地对之予以防治具有十分重要的意义。
单硝酸异山梨酯是硝酸异山梨酯的主要生物活性代谢物，为新一代硝酸酯类抗心绞痛药物，适用于冠心病的长期治疗、心绞痛的预防、预防血管痉挛和混合型心绞病、心肌梗死后持续心绞痛的治疗，可与洋地黄和/或利尿剂联合应用，治疗慢性充血性心力衰竭。临床研究结果表明，该药具有吸收迅速、无首过效应、生物利用度高、有效浓度范围宽、药物作用持续时间长、临床疗效高等特点，还具有个体差异小、毒性低等突出优势，是目前防治心绞痛最好的药物之一。
现有的单硝酸异山梨酯片剂的制备方法为：湿法制粒，制备工艺为：将除润滑剂外的原料混合-制粒-流化床干燥-过筛-加入润滑剂混合-压片。该制备工艺相对较复杂、成本相对较高且制备过程中易出现制备颗粒少、干燥颗粒溶剂残留过高等问题。单硝酸异山梨酯熔点较低，制备及存储过程中易出现原料析出结晶现象，且原料合成过程中由水精制得到的原料状态为结晶状，在混合过程中不易分散、易聚集、混合粉流动性差且混合均匀性差从而导致后续压片过程中片剂片重重量差异大和含量均匀度差的问题。
现有技术中均采用湿法制粒工艺生产，工艺流程复杂，控制要求较高，未提及应用直压工艺既能避免药物结晶析出又能使原料充分分散改善原料含量均匀度的技术方案。因此寻找工艺简单、节能、产品含量均匀度好且崩解性和溶出度好的单硝酸异山梨酯片剂的制备工艺是目前急需解决的技术问题。
发明内容
针对单硝酸异山梨酯原料由于形态呈针状结晶从而混合粉流动性较差，导致后续压片过程中会有片重差异、混合均匀性差的问题，发明人首先通过调整润滑剂用量、加入润滑剂后的混合时间、使用不同类型的填充剂等方式，经大量试验，发现以上措施对混合粉流动性的改善效果均不明显。在辅料筛选过程中，发明人发现使用一种呈蜂窝状的二氧化硅并且将原料提前与二氧化硅混合粉碎可以弥补原处方工艺中存在的潜在问题，可极大改善物料流动性，极大改善后续生产过程中可能出现的影响产品质量的问题。
本发明所述单硝酸异山梨酯片含有单硝酸异山梨酯、填充剂、崩解剂、助流剂、润滑剂；所述单硝酸异山梨酯片的制备方法含有以下步骤：
步骤A，将单硝酸异山梨酯、助流剂混合，得混粉1，备用；
步骤B，将填充剂、混粉1、崩解剂混合，得混粉2，备用；
步骤C，将混粉2、润滑剂混合，压片，即得。
优选的，所述的填充剂为微晶纤维素、乳糖、淀粉、糊精、预胶化淀粉、甘露醇中的一种或多种；进一步优选的，所述的填充剂为微晶纤维素、乳糖的混合物；更优选的，所述的乳糖、微晶纤维素的比例为1:1-5；最优选的，所述乳糖、微晶纤维素的比例为1:2-3.
优选的，所述的崩解剂为低取代羟丙纤维素、交联聚维酮、羧甲基淀粉钠、干淀粉中的一种或多种；进一步优选的，所述的崩解剂为羧甲基淀粉钠。
优选的，所述的助流剂为气相二氧化硅、微粉硅胶、二氧化硅中的一种或多种；进一步优选的，所述的助流剂为二氧化硅；更优选的，所述二氧化硅为胶态二氧化硅244FP。
优选的，所述的润滑剂为硬脂酸镁、微粉硅胶、滑石粉中的一种或多种；进一步优选的，所述润滑剂为硬脂酸镁。
具体的，所述的单硝酸异山梨酯片中，以重量份计，含有以下组分：
Figure BDA0003509902680000031
更具体的，本发明所述的单硝酸异山梨酯片，以重量份数计，原辅料处方组成如下：
Figure BDA0003509902680000032
填充剂由乳糖和微晶纤维素组成，通过合适的比例配方，在胶态二氧化硅244FP的作用下，使原料充分分散，原辅料具有良好的流动性和可压性，同时使用羧甲淀粉钠，优化了崩解时限，提高了药物的溶出和释放。
最优选的，以重量份数计，原辅料处方组成如下：
Figure BDA0003509902680000033
本发明所述单硝酸异山梨酯片的制备方法，包括以下步骤；
(1)配料工序：用三维混合机将单硝酸异山梨酯和二氧化硅混合；
(2)混合过筛工序；将微晶纤维素、单硝酸异山梨酯二氧化硅混粉、羧甲淀粉钠、乳糖混合，过筛后将混粉再混合；
将(2)中得到的混粉与硬脂酸镁混合；
(3)压片工序；使用压片机压片；
其中：
步骤(1)为：配料工序：用三维混合机将单硝酸异山梨酯和胶态二氧化硅244FP混合。
步骤(2)为：混合过筛工序：原辅料加入三维混合机的顺序为微晶纤维素、单硝酸异山梨酯二氧化硅混粉、羧甲淀粉钠、乳糖；混合时间为5～8分钟；混粉过筛使用的筛网孔径为1.0～2.4mm；再混合10～30分钟；加入硬脂酸镁混合时间为3～5分钟。
步骤(3)为：压片工序：采用PG65高速旋转式压片机，模具规格为Φ8.0mm圆形浅凹；按混粉中单硝酸异山梨酯含量计算理论片重，压片速度为10～20万片/小时，平均压片主压力15.0KN，片重范围：理论片重±7％，平均硬度60～100N，整片的片重差异、脆碎度、崩解时限均符合规定。
将制备好的单硝酸异山梨酯片包装，使用DPH-220AS全自动高速泡罩包装机，包装材料：药用铝箔、聚氯乙烯固体药用硬片，上、下加热板温度130℃～150℃，密封板温度190℃～210℃。
作为一种更优选的技术方案，本发明所述的一种单硝酸异山梨酯片的制备方法，包括以下步骤：
配料工序：用三维混合机将单硝酸异山梨酯和胶态二氧化硅244FP混合25分钟。
混合过筛工序：原辅料加入三维混合机的顺序为微晶纤维素、单硝酸异山梨酯二氧化硅混粉、羧甲淀粉钠、乳糖；混合时间为8分钟；混粉过筛使用的筛网孔径为1.5mm；再混合30分钟；加入硬脂酸镁混合时间为3分钟。
压片工序：采用PG65高速旋转式压片机，模具规格为Φ8.0mm圆形浅凹；按混粉中单硝酸异山梨酯含量计算理论片重，压片速度为10～20万片/小时，平均压片主压力15.0KN，片重范围：理论片重±7％，平均硬度60～100N，整片的片重差异、脆碎度、崩解时限均符合规定。
将制备好的单硝酸异山梨酯片包装，使用DPH-220AS全自动高速泡罩包装机，包装材料：药用铝箔、聚氯乙烯固体药用硬片，上、下加热板温度130℃～150℃，密封板温度190℃～210℃。
与现有技术相比，本发明具有本品制备工艺简单易行，通过使用特殊形态的二氧化硅并采用原料与二氧化硅混合粉碎工艺、严格全面的原辅料内控、生产过程中间控制、成品放行质量标准，解决了原料粘附聚结、混合粉流动性差、可压性差、混合均匀度低、含量均匀度低的问题，药动学参数和稳定性与原研参比制剂等同，批内含量均匀性优于原研。本发明采用先将预混物料过筛混合，再加入润滑剂进行总混，可以控制物料的粒径和可压性，确保片剂迅速崩解和药物溶解，不施加过大压力，具有最佳的硬度。本发明制备的单硝酸异山梨酯片剂的混合粉流动性好、原料药含量均匀、成品收率高、片重差异小、崩解、溶出速度快且稳定性好，适宜工业化生产。同时本发明方法在制备过程中不需要制粒干燥，药物不会受湿热影响，能够更好地保护药物的稳定性，保证产品质量稳定。
附图说明
图1：单硝酸异山梨酯片溶出均一性(批间)
图2：实施例1溶出均一性(介质pH6.8)
图3：实施例2溶出均一性(介质pH6.8)
图4：实施例3溶出均一性(介质pH6.8)
图5：参比制剂1溶出均一性(介质pH6.8)
图6：参比制剂2溶出均一性(介质pH6.8)
图7：单硝酸异山梨酯片加速试验6月溶出曲线比较(水)
图8：单硝酸异山梨酯片加速试验6月溶出曲线比较(介质pH1.2)
图9：单硝酸异山梨酯片加速试验6月溶出曲线比较(介质pH4.5)
图10：单硝酸异山梨酯片加速试验6月溶出曲线比较(介质pH6.8)
具体实施例
下面结合具体实施例对本发明作进一步详细说明，但本发明的实施例方式并不受下述实施例的限制，其他任何在本发明实质的基础上所作的进一步改变、修饰、替代、组合以及简化均应视为等效替换，包含在本发明的权利要求保护范围之内。
实施例1：单硝酸异山梨酯片
处方组成1000片
成分 重量(g)
单硝酸异山梨酯 20
胶态二氧化硅244FP 2
微晶纤维素 110
乳糖 40
羧甲淀粉钠 10
硬脂酸镁 2
制备工艺：
取处方量的单硝酸异山梨酯和二氧化硅混合粉碎，将微晶纤维素、单硝酸异山梨酯二氧化硅混粉、羧甲淀粉钠、乳糖混合，过筛后将混粉再混合，再与硬脂酸镁混合，压片，即得。
实施例2：单硝酸异山梨酯片
处方组成1000片
成分 重量(g)
单硝酸异山梨酯 20
胶态二氧化硅244FP 2
微晶纤维素 105
乳糖 35
羧甲淀粉钠 10
硬脂酸镁 2
制备工艺：采用实施例1的制备方法。
实施例3：单硝酸异山梨酯片
处方组成1000片
成分 重量(g)
单硝酸异山梨酯 20
胶态二氧化硅244FP 2
微晶纤维素 175
乳糖 35
羧甲淀粉钠 10
硬脂酸镁 2
制备工艺：采用实施例1的制备方法。
实施例4：单硝酸异山梨酯片
处方组成1000片
Figure BDA0003509902680000061
Figure BDA0003509902680000071
制备工艺：采用实施例1的制备方法。
实施例5：单硝酸异山梨酯片
处方组成1000片
成分 重量(g)
单硝酸异山梨酯 20
胶态二氧化硅244FP 2
微晶纤维素 100
乳糖 50
羧甲淀粉钠 10
硬脂酸镁 2
制备工艺：采用实施例1的制备方法。
实施例6：单硝酸异山梨酯片
处方组成1000片
成分 重量(g)
单硝酸异山梨酯 20
胶态二氧化硅244FP 2
微晶纤维素 140
乳糖 20
羧甲淀粉钠 10
硬脂酸镁 2
制备工艺：采用实施例1的制备方法。
实施例7：单硝酸异山梨酯片
处方组成1000片
成分 重量(g)
单硝酸异山梨酯 20
胶态二氧化硅244FP 2
微晶纤维素 150
羧甲淀粉钠 10
硬脂酸镁 2
制备工艺：采用实施例1的制备方法。
对比例1：单硝酸异山梨酯片
处方组成1000片
成分 重量(g)
单硝酸异山梨酯 20
胶态二氧化硅244FP 2
微晶纤维素 110
乳糖 40
聚维酮K30 3
羧甲淀粉钠 7
硬脂酸镁 2
制备工艺：
取处方量的单硝酸异山梨酯和二氧化硅混合，将微晶纤维素、单硝酸异山梨酯二氧化硅混粉、乳糖于湿法制粒混合机中混合，聚维酮K30用纯化水配成10％的粘合剂溶液，湿法制粒后过30目筛整粒，先将颗粒与羧甲淀粉钠混合，再与硬脂酸镁混合，压片，即得。
对比例2：单硝酸异山梨酯片
处方组成1000片
成分 重量(g)
单硝酸异山梨酯 20
胶态二氧化硅244FP 2
微晶纤维素 110
乳糖 10
聚维酮K30 3
交联聚维酮XL 7
硬脂酸镁 2
制备工艺：
取处方量的单硝酸异山梨酯和二氧化硅混合，将微晶纤维素、单硝酸异山梨酯二氧化硅混粉、乳糖于湿法制粒混合机中混合，聚维酮K30用纯化水配成10％的粘合剂溶液，湿法制粒后过30目筛整粒，先将颗粒与交联聚维酮XL混合，再与硬脂酸镁混合，压片，即得。
对比例3：单硝酸异山梨酯片
处方组成1000片
成分 重量(g)
单硝酸异山梨酯 20
胶态二氧化硅244FP 2
微晶纤维素 110
乳糖 40
羧甲淀粉钠 10
硬脂酸镁 2
制备工艺：
取处方量的单硝酸异山梨酯和二氧化硅混合，将微晶纤维素、单硝酸异山梨酯二氧化硅混粉、乳糖、羧甲淀粉钠于混合机中混合均匀，干法制粒，再与硬脂酸镁混合，压片，即得。
对比例4：单硝酸异山梨酯片
处方组成1000片
成分 重量(g)
单硝酸异山梨酯 20
胶态二氧化硅244FP 2
微晶纤维素 110
乳糖 40
交联聚维酮XL 10
硬脂酸镁 2
制备工艺：
取处方量的单硝酸异山梨酯和二氧化硅混合，将微晶纤维素、单硝酸异山梨酯二氧化硅混粉、乳糖、低取代羟丙纤维素于混合机中混合均匀，干法制粒，再与硬脂酸镁混合，压片，即得。
参比制剂：
市售Lannett Company,Inc.生产的Monoket，规格为20mg。
验证实施例
1、试验效果对比
表1所得实施例和对比例片剂的基本参量分析
可压性 平均硬度 重量差异 崩解时限(min) 脆碎度
实施例1 较好 85.6 符合要求 3 符合要求
实施例2 较好 81.4 符合要求 2 符合要求
实施例3 较好 86.1 符合要求 4 符合要求
对比例1 较好 77.2 符合要求 2 符合要求
对比例2 较好 75.4 符合要求 2 符合要求
对比例3 较好 51.8 符合要求 1 符合要求
对比例4 较好 63.5 符合要求 1 符合要求
参比制剂 ---- 83.3 符合要求 4 符合要求
由表1可知：对比实例的崩解时限比参比制剂、实施例的崩解时间短，影响体内试验的生物等效性。
2、实施例和对比例所得片剂的稳定性比较
将实施例和对比例制备所得的片剂分别置于高温(40℃)、高湿(相对湿度75±5％)的恒温恒湿箱内加速试验6个月，分别于0天、6个月检测有关物质。
表2实施例和对比例加速6个月稳定性的比较
Figure BDA0003509902680000111
由表2的数据可知，经过加速试验分析结果可以看出，采用本发明制备的片剂在加速条件后产品杂质含量远低于实施例和原研参比制剂，所得产品质量稳定性更好。同时，在经过加速试验后产品的杂质仍符合质量标准，显著提高了产品的储存期限，有效延长了产品的保质期。

Claims (10)

1.一种单硝酸异山梨酯片，其特征在于，所述单硝酸异山梨酯片含有单硝酸异山梨酯、填充剂、崩解剂、助流剂、润滑剂；所述的填充剂为微晶纤维素、乳糖、淀粉、糊精、预胶化淀粉、甘露醇中的一种或多种。
2.如权利要求1所述的单硝酸异山梨酯片，所述的填充剂为微晶纤维素、乳糖的混合物。
3.如权利要求2所述的单硝酸异山梨酯片，其特征在于，所述的乳糖、微晶纤维素的比例为1:1-5。
4.如权利要求3所述的单硝酸异山梨酯片，其特征在于，所述乳糖、微晶纤维素的比例为1:2-3.
5.如权利要求1所述的单硝酸异山梨酯片，其特征在于，所述的崩解剂为低取代羟丙纤维素、交联聚维酮、羧甲基淀粉钠、干淀粉中的一种或多种；优选的，所述的崩解剂为羧甲基淀粉钠。
6.如权利要求1所述的单硝酸异山梨酯片，其特征在于，所述的助流剂为气相二氧化硅、微粉硅胶、二氧化硅中的一种或多种；优选的，所述的助流剂为二氧化硅。
7.如权利要求6所述的单硝酸异山梨酯片，其特征在于，所述二氧化硅为胶态二氧化硅244FP。
8.如权利要求1所述的单硝酸异山梨酯片，其特征在于，所述的润滑剂为硬脂酸镁、微粉硅胶、滑石粉中的一种或多种；优选的，所述润滑剂为硬脂酸镁。
9.如权利要求1-8任一项所述的单硝酸异山梨酯片，其特征在于，所述的单硝酸异山梨酯片中，以重量份计，含有以下组分：
Figure FDA0003509902670000011
10.一种如权利要求1所述的单硝酸异山梨酯片的制备方法，其特征在于，含有以下步骤：
步骤A，将单硝酸异山梨酯、助流剂混合，得混粉1，备用；
步骤B，将填充剂、混粉1、崩解剂混合，得混粉2，备用；
步骤C，将混粉2、润滑剂混合，压片，即得。
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