CN101797236B - 重酒石酸卡巴拉汀口腔崩解片及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种重酒石酸卡巴拉汀口腔崩解片及其制备方法，该口腔崩解片按质量百分比计包括以下组分：重酒石酸卡巴拉汀0.2％～5％、填充剂60％～90％、崩解剂5％～30％、润滑剂0.1％～2％和矫味剂0.2％～5％；表面光洁、美观，硬度适宜，在口腔内能迅速崩解，吸收快、起效快，生物利用度高，对胃肠道的刺激性小，口感好，服用方便，特别适合于吞咽困难或饮水不便的阿尔茨海默型痴呆或帕金森病所致痴呆患者；该口腔崩解片采用湿法制粒压片法或粉末直接压片法制备，工艺简单，制剂质量稳定易控，成本低廉，适合工业化大生产。
Description
技术领域
本发明涉及一种药物制剂，特别涉及一种重酒石酸卡巴拉汀口腔崩解片，还涉及该口腔崩解片的制备方法。
背景技术
老年性痴呆、脑血管疾病与恶性肿瘤被称为老年人致残、致死的三大疾病。随着我国人口老龄化速度的加快，老年性痴呆的发病率在65岁左右的老年人中约占10％，在85岁以上的老年人中约占47％，已经成为继心脏病、肿瘤和脑卒之后的第四号杀手。老年性痴呆的防治是一项国际性的难题，已经引起了世界各国政府及医学界的高度关注。
老年性痴呆主要表现为记忆力减弱及识别能力障碍等，是一种渐进性的神经系统退化性疾病。老年性痴呆可分为阿尔茨海默病(AD)、血管性痴呆和二者混合型痴呆，其中AD是老年性痴呆的主要类型。目前，国内外临床治疗AD的首选药物是易逆性乙酰胆碱酯酶抑制剂。
重酒石酸卡巴拉汀(rivastigmine)，化学名称为(S)-N-乙基-N-甲基-3-[1-(二甲氨基)乙基]-氨基甲酸苯酯-(2R，3R)-酒石酸氢盐]，是一种氨基甲酸酯类脑组织选择性胆碱酯酶抑制剂。1997年12月由瑞士诺华公司以商品名为Exelon(艾斯能)首次在瑞士上市，2000年4月获得FDA批准，用于治疗轻、中度阿尔茨海默型痴呆。2006年7月，FDA又批准重酒石酸卡巴拉汀可用于治疗帕金森病(PD)所致轻、中度痴呆，是首个获FDA批准治疗因帕金森病所致痴呆的药物。
目前，重酒石酸卡巴拉汀的制剂在国内仅有胶囊剂上市。其制剂研究已有多篇专利文献报道，如美国专利申请US20050175706和US20060246101中均分别公开了一种含有重酒石酸卡巴拉汀的口服缓释制剂。由于重酒石酸卡巴拉汀的主要适用群体为患有阿尔茨海默型痴呆或帕金森病所致痴呆的老年人，老年人的吞咽能力普遍欠佳，而口腔崩解片是一种在口腔内不需水即能快速崩解或溶解的片剂，特别适合于老人、儿童、吞咽困难或饮水不便的患者。因此，将重酒石酸卡巴拉汀制成口腔崩解片，具有重要的临床意义和良好的市场前景。经检索，目前尚未见重酒石酸卡巴拉汀口腔崩解片的相关研究报道。
发明内容
有鉴于此，本发明的目的之一在于提供一种重酒石酸卡巴拉汀口腔崩解片，目的之二在于提供所述重酒石酸卡巴拉汀口腔崩解片的制备方法。
为达到上述目的，本发明采用如下技术方案：
1、重酒石酸卡巴拉汀口腔崩解片，按质量百分比计包括以下组分：重酒石酸卡巴拉汀0.2％～5％、填充剂60％～90％、崩解剂5％～30％、润滑剂0.1％～2％和矫味剂0.2％～5％。
进一步，按质量百分比计包括以下组分：重酒石酸卡巴拉汀1～2％、填充剂69％～85％、崩解剂10％～25％、润滑剂0.5％～1％和矫味剂0.5％～3％；
进一步，所述填充剂为淀粉、预胶化淀粉、乳糖、甘露醇、木糖醇、赤藓糖醇、乙基纤维素和微晶纤维素中的一种或多种；所述崩解剂为交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠、交联羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素和泡腾崩解剂中的一种或多种，泡腾崩解剂由酒石酸、枸橼酸或富马酸与碳酸氢钠或碳酸钠组成；所述润滑剂为硬脂酸镁、滑石粉和微粉硅胶中的一种或多种；所述矫味剂为桔子香精、阿司帕坦、甜菊素和薄荷脑中的一种或多种；
进一步，所述填充剂为乳糖、甘露醇和微晶纤维素中的一种或多种；所述崩解剂为交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠和泡腾崩解剂中的一种或多种，泡腾崩解剂由酒石酸或枸橼酸与碳酸氢钠组成；所述润滑剂为硬脂酸镁；所述矫味剂为桔子香精和薄荷脑或者阿司帕坦和薄荷脑。
5、所述重酒石酸卡巴拉汀口腔崩解片的制备方法，将重酒石酸卡巴拉汀与填充剂、崩解剂、润滑剂和矫味剂采用湿法制粒压片法或粉末直接压片法制成口腔崩解片。
进一步，所述湿法制粒压片法包括以下步骤：
a、粉碎：将重酒石酸卡巴拉汀、填充剂、崩解剂、润滑剂和矫味剂分别粉碎成细度在100目以上的细粉；
b、制粒：将步骤a粉碎后的重酒石酸卡巴拉汀、填充剂、内加崩解剂和矫味剂混合均匀，加入粘合剂制软材，过20～40目筛制粒，45℃～55℃干燥，干颗粒过20～40目筛整粒；
c、压片：将步骤b整粒后的干颗粒与外加崩解剂和润滑剂混合均匀，压片，即得重酒石酸卡巴拉汀口腔崩解片；
进一步，所述粘合剂为质量百分浓度为0.5～8％的聚维酮K30水溶液；
进一步，所述粘合剂为质量百分浓度为2％的聚维酮K30水溶液；
进一步，所述步骤b中过24目筛制粒，50℃干燥，干颗粒过24目筛整粒；
进一步，所述粉末直接压片法包括以下步骤：
a、粉碎：将重酒石酸卡巴拉汀、填充剂、崩解剂、润滑剂和矫味剂分别粉碎成细度在100目以上的细粉；
b、压片：将步骤a粉碎后的重酒石酸卡巴拉汀、填充剂、崩解剂、润滑剂和矫味剂混合均匀，压片，即得重酒石酸卡巴拉汀口腔崩解片。
本发明的有益效果在于：本发明的重酒石酸卡巴拉汀口腔崩解片表面光洁、美观，硬度适宜；不必用水送服，唾液即可使其在口腔内迅速崩解，服用方便，特别适合于吞咽困难或饮水不便的阿尔茨海默型痴呆或帕金森病所致痴呆患者；口感良好，患者易于接受，用药依从性佳；崩解后的药物除部分随吞饮动作进入胃肠道外，有相当部分直接经口腔吸收，起效快，肝脏首过效应小，生物利用度高；进入胃肠道的药物能迅速分散成细微的颗粒，在胃肠道中呈大面积分布，吸收点增多，对胃肠道的局部刺激减小，避免了现有胶囊剂存在的严重消化道反应；本发明采用湿法制粒压片法或粉末直接压片法制备重酒石酸卡巴拉汀口腔崩解片，生产工艺简单，制剂质量稳定易控，成本低廉，适合工业化大规模生产。
本发明为“重庆市兽药工程技术研究中心”研究项目。
具体实施方式
为了使本发明的目的、技术方案和优点更加清楚，下面将对本发明的优选实施例进行详细的描述。
本发明的重酒石酸卡巴拉汀口腔崩解片，按质量百分比计包括以下组分：
重酒石酸卡巴拉汀：优选0.2％～5％，更优选1％～2％；
填充剂：优选60％～90％，更优选69％～85％；
崩解剂：优选5％～30％，更优选10％～25％；
润滑剂：优选0.1％～2％，更优选0.5％～1％；
矫味剂：优选0.2％～5％，更优选0.5％～3％。
所述填充剂优选淀粉、预胶化淀粉、乳糖、甘露醇、木糖醇、赤藓糖醇、乙基纤维素和微晶纤维素中的一种或多种，更优选乳糖、甘露醇和微晶纤维素中的一种或多种。甘露醇易溶于水，性质稳定，无吸湿性，甜度约相当于蔗糖的70％，因溶解时吸热，故口腔中溶化有清凉感，但流动性稍差，可与流动性较好的乳糖或微晶纤维素配合使用。微晶纤维素不溶于水，具有良好的流动性和可压性，但服用时有沙砾感，口感稍差；此外，微晶纤维素还兼有润滑和崩解作用，与溶胀性能强的低取代羟丙基纤维素、交联羧甲基纤维素钠、交联羧甲基淀粉钠、交联聚维酮联合应用时，可以提高片剂的孔隙率，增强毛细管作用，使片剂在少量水中即能快速崩解。
所述崩解剂优选交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠、交联羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素和泡腾崩解剂中的一种或多种，更优选交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠和泡腾崩解剂中的一种或多种。交联聚维酮和交联羧甲基纤维素钠具有很高的毛细管活性和水合能力，能迅速将水吸收到药片中，当内部压力即溶胀力超过药片的强度，药片即发生崩解，为高效片剂崩解剂。泡腾崩解剂由有机酸和弱碱组成，酸碱遇水反应生成二氧化碳气体从而使片剂快速崩解。在本发明中，泡腾崩解剂优选由酒石酸、柠檬酸或富马酸与碳酸氢钠或碳酸钠组成，更优选由枸橼酸或酒石酸与碳酸氢钠组成。
所述润滑剂优选硬脂酸镁、滑石粉和微粉硅胶中的一种或多种，更优选硬脂酸镁。
口感是评价口腔崩解片质量的重要指标之一。本发明口腔崩解片中加入了矫味剂，所述矫味剂优选桔子香精、阿司帕坦、甜菊素和薄荷脑中的一种或多种，更优选桔子香精与薄荷脑或者阿司帕坦与薄荷脑。
本发明的重酒石酸卡巴拉汀口腔崩解片，既可用湿法制粒压片法制备，又可用粉末直接压片法制备。制备时注意两点：(1)因主药重酒石酸卡巴拉汀在整个片剂中所占的比例较小，须将微粉化处理的重酒石酸卡巴拉汀和辅料混合后重复过100目筛至少3次使混合均匀，以保证所制片剂的含量均匀度。(2)硬度是影响口腔崩解片的关键因素之一。研究发现，当硬度大于65牛顿时，口腔崩解片的崩解时限不合格；当硬度控制在20～45牛顿时，崩解效果较佳。
所述湿法制粒压片法包括以下步骤：
a、粉碎：将重酒石酸卡巴拉汀、填充剂、崩解剂、润滑剂和矫味剂分别粉碎成细度在100目以上的细粉；
b、制粒：将步骤a粉碎后的重酒石酸卡巴拉汀、填充剂、内加崩解剂和矫味剂混合均匀，加入粘合剂制软材，过20～40目筛制粒，45℃～55℃干燥，干颗粒过20～40目筛整粒；
c、压片：将步骤b整粒后的干颗粒与外加崩解剂和润滑剂混合均匀，压片，即得重酒石酸卡巴拉汀口腔崩解片。
在湿法制粒压片时还应注意以下两点：(1)崩解剂的常规加入方法有三种：①外加法：崩解剂加在整粒后的干颗粒中，从而使崩解剂存在于颗粒之外和各颗粒之间，水份透入后，崩解迅速，但因颗粒内无崩解剂，不易崩解成细粒，溶出稍差；②内加法：崩解剂与其它成分混合均匀后制粒，从而使崩解剂存在于颗粒内部，崩解虽较迟缓，但一经崩解便成细粒，有利于溶出；③内、外加法：将崩解剂分成两份，一份按内加法加入，另一份按外加法加入。通过单因素试验研究发现，当崩解剂按内外加法加入时，更有利于口腔崩解片快速崩解。因此，本发明采用内外加法加入崩解剂。其中，泡腾崩解剂的加入方法为：将酸和碱的其中一种与其它成分混合均匀后制粒，另一种加在整粒后的干颗粒中，从而避免在湿法制粒时酸碱遇水发生反应。(2)粘合剂优选质量百分浓度为0.5～8％的聚维酮K30水溶液，更优选质量百分浓度为2％的聚维酮K30水溶液。因制软材时加入了粘合剂，故采用湿法制粒压片法制得的重酒石酸卡巴拉汀口腔崩解片除了含有前述组分之外，还含有聚维酮K30。
所述粉末直接压片法包括以下步骤：
a、粉碎：将重酒石酸卡巴拉汀、填充剂、崩解剂、润滑剂和矫味剂分别粉碎成细度在100目以上的细粉；
b、压片：将步骤a粉碎后的重酒石酸卡巴拉汀、填充剂、崩解剂、润滑剂和矫味剂混合均匀，压片，即得重酒石酸卡巴拉汀口腔崩解片。
采用上述组分、配比和方法制备的重酒石酸卡巴拉汀口腔崩解片，表面光洁、美观，硬度适宜，在37±1℃水中50秒内即能完全崩解并通过30目筛，符合口腔崩解片的要求。
实施例1
处方
制法 将处方中所有组分分别粉碎成细度在100目以上的细粉；将处方量的重酒石酸卡巴拉汀、乳糖、甘露醇、微晶纤维素、枸橼酸、桔子香精和薄荷脑与4g交联聚维酮混合，重复过100目筛3次使混合均匀，再加入质量百分浓度为2％的聚维酮K30水溶液制软材，过24目筛制粒，50℃干燥，干颗粒过24目筛整粒；再在整粒后的干颗粒中加入2g交联聚维酮与处方量的碳酸氢钠和硬脂酸镁，混合均匀，压片，共制成重酒石酸卡巴拉汀口腔崩解片1000片，每片含重酒石酸卡巴拉汀1.5mg。
质量 所得口腔崩解片表面光洁、美观；硬度为30～45牛顿；在37±1℃水中45秒内完全崩解并通过30目筛；口感甘甜、清凉、细腻，无沙砾感。
实施例2
处方
制法 将处方中所有组分分别粉碎成细度在100目以上的细粉；将处方量的重酒石酸卡巴拉汀、乳糖、甘露醇、微晶纤维素、酒石酸、桔子香精和薄荷脑与6.7g交联聚维酮混合，重复过100目筛3次使混合均匀，再加入质量百分浓度为2％的聚维酮K30水溶液制成软材，过24目筛制粒，50℃干燥，干颗粒过24目筛整粒；再在整粒后的干颗粒中加入3.3g交联聚维酮与处方量的碳酸氢钠和硬脂酸镁，混合均匀，压片，共制成重酒石酸卡巴拉汀口腔崩解片1000片，每片含重酒石酸卡巴拉汀1.5mg。
质量 所得口腔崩解片表面光洁、美观；硬度为25～40牛顿；在37±1℃水中25秒内完全崩解并通过30目筛；口感清凉、甘甜、细腻，无沙砾感。
实施例3
处方
制法 将处方中所有组分分别粉碎成细度在100目以上的细粉；将处方量的重酒石酸卡巴拉汀、甘露醇、微晶纤维素、枸橼酸、阿司帕坦和薄荷脑与10g交联聚维酮混合，重复过100目筛3次使混合均匀，再加入质量百分浓度为2％的聚维酮K30水溶液制软材，过24目筛制粒，50℃干燥，干颗粒过24目筛整粒；再在整粒后的干颗粒中加入5g交联聚维酮与处方量的碳酸氢钠和硬脂酸镁，混合均匀，压片，共制成重酒石酸卡巴拉汀口腔崩解片1000片，每片含重酒石酸卡巴拉汀1.5mg。
质量 所得口腔崩解片表面光洁、美观；硬度为32～45牛顿；在37±1℃水中42秒内完全崩解并通过30目筛；口感清凉、甘甜、细腻，无沙砾感。
实施例4
处方
制法 将处方中所有组分分别粉碎成细度在100目以上的细粉；将处方量的重酒石酸卡巴拉汀、甘露醇、微晶纤维素、桔子香精和薄荷脑与1g交联羧甲基纤维素钠、5.5g交联聚维酮混合，重复过100目筛3次使混合均匀，再加入质量百分浓度为2％的聚维酮K30水溶液制软材，过24目筛制粒，50℃干燥，干颗粒过24目筛整粒；再在整粒后的干颗粒中加入1g交联羧甲基纤维素钠、2.5g交联聚维酮与处方量的硬脂酸镁，混合均匀，压片，共制成重酒石酸卡巴拉汀口腔崩解片1000片，每片含重酒石酸卡巴拉汀1.5mg。
质量 所得口腔崩解片表面光洁、美观；硬度为27～35牛顿；在37±1℃水中25秒内完全崩解并通过30目筛；口感清凉、甘甜、细腻，无沙砾感。
实施例5
处方
制法 将处方中所有组分分别粉碎成细度在100目以上的细粉；将处方量的重酒石酸卡巴拉汀、乳糖、甘露醇、微晶纤维素、阿司帕坦和薄荷脑与2.5g交联羧甲基纤维素钠、5.5g交联聚维酮混合，重复过100目筛3次使混合均匀，再加入质量百分浓度为2％的聚维酮K30水溶液制软材，过24目筛制粒，50℃干燥，干颗粒过24目筛整粒；再在整粒后的干颗粒中加入4.5g交联羧甲基纤维素钠、2.5g交联聚维酮和处方量的硬脂酸镁，混合均匀，压片，共制成重酒石酸卡巴拉汀口腔崩解片1000片，每片含重酒石酸卡巴拉汀1.5mg。
质量 所得口腔崩解片表面光洁、美观；硬度为35～45牛顿；在37±1℃水中48秒内完全崩解并通过30目筛；口感清凉、甘甜、细腻，无沙砾感。
实施例6
处方
制法 将处方中所有组分分别粉碎成细度在120目以上的细粉；将处方量的重酒石酸卡巴拉汀、乳糖、甘露醇、微晶纤维素、枸橼酸、桔子香精和薄荷脑与3g交联羧甲基纤维素钠混合，重复过100目筛3次使混合均匀，再加入质量百分浓度为2％的聚维酮K30水溶液制软材，过24目筛制粒，50℃干燥，干颗粒过24目筛整粒；再在整粒后的干颗粒中加入5g交联羧甲基纤维素钠与处方量的碳酸氢钠和硬脂酸镁，混合均匀，压片，共制成重酒石酸卡巴拉汀口腔崩解片1000片，每片含重酒石酸卡巴拉汀1.5mg。
质量 所得口腔崩解片表面光洁、美观；硬度为35～40牛顿；在37±1℃水中35秒内完全崩解并通过30目筛；口感清凉、甘甜、细腻，无沙砾感。
实施例7
处方
制法 将处方中所有组分分别粉碎成细度在100目以上的细粉；再将处方量的所有组分混合，重复过100目筛3次使混合均匀，压片，共制成重酒石酸卡巴拉汀口腔崩解片1000片，每片含重酒石酸卡巴拉汀1.5mg。
质量 所得口腔崩解片表面光洁、美观；硬度为32～40牛顿；在37±1℃水中30秒内完全崩解并通过30目筛；口感清凉、甘甜、细腻，无沙砾感。
本发明的重酒石酸卡巴拉汀口腔崩解片与市售的重酒石酸卡巴拉汀胶囊的溶出度比较
方法：分别取本发明各实施例制备的重酒石酸卡巴拉汀口腔崩解片和市售的重酒石酸卡巴拉汀胶囊，以水100mL为溶出介质，转速为每分钟50转，照中国药典2005年版二部附录XC第三法操作，分别在0.5、1、3、5、15、30分钟时，取溶液2mL，滤过，取续滤液作为供试品溶液，在波长214nm处照中国药典2005年版二部附录VD高效液相色谱法测定，按外标法以峰面积计算溶出度。结果见下表。由表可见，与市售的重酒石酸卡巴拉汀胶囊相比，本发明的重酒石酸卡巴拉汀口腔崩解片具有崩解快、溶出快、溶出度高等特点。
表 重酒石酸卡巴拉汀口腔崩解片和重酒石酸卡巴拉汀胶囊的溶出度比较
最后说明的是，以上实施例仅用以说明本发明的技术方案而非限制，尽管通过参照本发明的优选实施例已经对本发明进行了描述，但本领域的普通技术人员应当理解，可以在形式上和细节上对其作出各种各样的改变，而不偏离所附权利要求书所限定的本发明的精神和范围。
Claims (4)
1.重酒石酸卡巴拉汀口腔崩解片，其特征在于：按质量百分比计包括以下组分：重酒石酸卡巴拉汀1～2％、填充剂69％～85％、崩解剂10％～25％、润滑剂0.5％～1％和矫味剂0.5％～3％；所述填充剂为乳糖、甘露醇和微晶纤维素中的一种或多种；所述崩解剂为交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠和泡腾崩解剂中的一种或多种，泡腾崩解剂由酒石酸或枸橼酸与碳酸氢钠组成；所述润滑剂为硬脂酸镁；所述矫味剂为桔子香精和薄荷脑或者阿司帕坦和薄荷脑。
2.权利要求1所述的重酒石酸卡巴拉汀口腔崩解片的制备方法，其特征在于：将重酒石酸卡巴拉汀与填充剂、崩解剂、润滑剂和矫味剂采用湿法制粒压片法或粉末直接压片法制成口腔崩解片。
3.根据权利要求2所述的重酒石酸卡巴拉汀口腔崩解片的制备方法，其特征在于：所述湿法制粒压片法包括以下步骤：
a、粉碎：将重酒石酸卡巴拉汀、填充剂、崩解剂、润滑剂和矫味剂分别粉碎成细度在100目以上的细粉；
b、制粒：将步骤a粉碎后的重酒石酸卡巴拉汀、填充剂、内加崩解剂和矫味剂混合均匀，加入质量百分浓度为2％的聚维酮K30水溶液制软材，过24目筛制粒，50℃干燥，干颗粒过24目筛整粒；
c、压片：将步骤b整粒后的干颗粒与外加崩解剂和润滑剂混合均匀，压片，即得重酒石酸卡巴拉汀口腔崩解片。
4.根据权利要求2所述的重酒石酸卡巴拉汀口腔崩解片的制备方法，其特征在于：所述粉末直接压片法包括以下步骤：
a、粉碎：将重酒石酸卡巴拉汀、填充剂、崩解剂、润滑剂和矫味剂分别粉碎成细度在100目以上的细粉；
b、压片：将步骤a粉碎后的重酒石酸卡巴拉汀、填充剂、崩解剂、润滑剂和矫味剂混合均匀，压片，即得重酒石酸卡巴拉汀口腔崩解片。
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| Date | Code | Title | Description |
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| PB01 | Publication | ||
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| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C14 | Grant of patent or utility model | ||
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Address after: 402460 No. 160 Changyuan Street College Road, Rongchang District, Chongqing Patentee after: Southwest University Address before: 400715 No. 2, Tiansheng Road, Beibei District, Chongqing Patentee before: Southwest University |
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| CP02 | Change in the address of a patent holder | ||
| CP02 | Change in the address of a patent holder | ||
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Address after: 400715 No. 2, Tiansheng Road, Beibei District, Chongqing Patentee after: Southwest University Address before: 402460 No. 160 Changyuan Street College Road, Rongchang District, Chongqing Patentee before: Southwest University |
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Effective date of registration: 20220530 Address after: Room 101, floor 1-5, building 351, Shuian manor, Chaoyang District, Beijing 100012 (01) 101057 Patentee after: Beijing zhongronglong Trading Co.,Ltd. Address before: 400715 No. 2, natural road, Beibei District, Chongqing Patentee before: SOUTHWEST University |
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| TR01 | Transfer of patent right | ||
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Effective date of registration: 20220906 Address after: Room 709-11, Floor C1, CMC Building, No. 1, Yaocheng Avenue, Pharmaceutical High-tech Industrial Development Zone, Taizhou City, Jiangsu Province (south of Yaocheng Avenue and east of Koutai Road), 225300 Patentee after: Taizhou jundao Litong Biotechnology Co.,Ltd. Address before: Room 101, floor 1-5, building 351, Shuian manor, Chaoyang District, Beijing 100012 (01) 101057 Patentee before: Beijing zhongronglong Trading Co.,Ltd. |