CN101888834A - 口服分散片 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及具有不超过60秒的口服崩解性的口服崩解片。用于口服给药的该片剂包括有效量的至少一种活性剂、至少50％(w/w)量的水不溶性部分、表面活性剂和崩解剂，使得所述片剂是口服可崩解的或可分散的。

Description

口服分散片
技术领域
本发明涉及具有不超过60秒的口服崩解性的口服崩解片。用于口服给药的片剂包括有效量的至少一种活性剂、至少50％(w/w)量的水不溶性部分、表面活性剂和崩解剂，使得所述片剂是口服可崩解的或可分散的。
背景技术
口服分散片原则上不同于普通速释(IR)片剂。它们应该是机械稳定的，以便允许在技术操作过程中处理以及由患者或顾客处理。它们在水性环境中的崩解时间应该是快速而完全的。使得弱的机械应力足以获得完全分散的、在释放条件下的软化也是可接受的。
为了改善崩解性能，几种原理是常见的。例如，含有至少一种酸组分(例如柠檬酸)和至少一种碳酸盐或碳酸氢盐形式的碱性组分的气体发生混合物。口服分散性的这种片剂例如在US2002/0110578中有描述。另一种常用的方法是使用快速溶解的片剂赋型剂如糖醇(甘露醇、山梨醇、木糖醇、赤藓醇等)、糖或它们的专用形式如PharmaburstTM或F-MeltTM。快速崩解是这些赋型剂溶解的结果。
对于用于在口腔中崩解的片剂，一些其他性能是所希望的。片剂崩解后的所得溶液或分散体应该容易吞咽、其味道和口感可接受。因此，用于一种或多种活性组分的矫味的其他措施(例如微囊包封、包衣、成盐、成酯等)通常是必需的。此外，使用芳香剂和/或甜味剂来改进味道和患者接受性。有时，所使用的赋型剂也具有令人愉悦的味道(糖、糖醇)，通过该性能来改进患者接受性。
在口腔中快速崩解的另一难题是存在的有限量的液体。与水相比，口腔内的液体具有较高粘度。液体的量及其粘度不是恒定的。在不同受试者之间存在变动，甚至取决于一天的时刻、消费的液体量(饮水状态)、消费的食物等，在一个受试者中也是不同的。液体能够容易渗入的高度多孔的片剂结构因此在口服分散片的领域中也是常见的。几种专业化制造技术确保了高度多孔的片剂结构。片剂的几何结构也能影响崩解时间。供液体渗透的近路是优选的。该先决条件还影响片剂形状和几何结构。所需的最佳几何结构还必需考虑如上所述的机械稳定性。
在所有片剂以及口服分散片的制造中，成本是重要的。制造成本应该尽可能低。这能够较佳地通过使用成熟的标准技术并且保持制造方法尽可能高效率来实现。任何附加制造步骤将增加成本，应该避免。还有，使用专用赋型剂往往增加成本，因为它们比标准赋型剂更昂贵。
应用口服分散片的目标群体可以在吞咽片剂困难的患者或者用于摄取正常片剂的水不容易获得的群体中找到。在一些市场上，不用水服用片剂的方便性具有高度优选性。在所有情况下，片剂的崩解时间应该是短的，患者/使用者应该获得片剂在其口腔内发生的一些事情的印象。崩解作用的这种感知有助于患者/使用者预期到活性成分对他/她的状态或健康的积极影响。
JP 9071523描述了口服分散片制剂。描述了微晶纤维素(MCC)与低取代的羟基丙基纤维素(L-HPC)的组合使用。发现一定比率的该两种赋型剂获得了期望的片剂性能。
WO 2004091585描述了Prosolv(硅化微晶纤维素)用于配制口服分散片的用途。Prosolv是赋型剂商标，且进一步在US 6471994中描述为新型片剂赋型剂，也用于口服分散片。
在口服分散片的新型配制方法的开发中，研究了表面活性剂的使用。使用表面活性剂和亲水性润湿聚合物如泊洛沙姆来有助于活性成分(原料药(drug substance))的润湿性或通过增强活性成分的溶解来提高其生物利用率。在口服分散片领域中，可以使用表面活性剂来降低水性介质在口腔内的粘度，与活性成分的润湿性无关。该效果可以通过在配制剂内使用一种或多种甜味物质来促进。盐(NaCl)、酸成分或强香味剂可以具有类似效应，并且还降低口腔内水性介质的粘度。它们的组合可以用于增强该效果。
发现快速片剂崩解可通过最小量的低疏水性润滑剂来促进，因为最常使用的硬脂酸镁往往减慢片剂崩解。有效的片剂崩解剂与配制剂内的其他不溶性物质组合也是有利的。
发明内容
本发明涉及用于口服给药的非泡腾片剂，包括有效量的至少一种活性剂、至少50％(w/w)量的水不溶性部分、表面活性剂和崩解剂，使得所述片剂是口服可崩解的或可分散的。所述片剂表现了不超过60秒的口服崩解性。优选地，所述片剂表现了不超过30秒的口服崩解性。更优选地，所述片剂表现了不少于5秒的口服崩解性。最优选，该片剂表现了不少于2秒的口服崩解性。
片剂中的水不溶性载体选自纤维素、微晶纤维素或硅化微晶纤维素或它们的混合物。硅化微晶纤维素以20-90％范围内，优选25-60％范围内的量含有。
所述硅化微晶纤维素含有1-5％二氧化硅。片剂中的片剂硅化微晶纤维素具有20-300μm范围内的平均粒度。
片剂中的崩解剂选自低取代的羟丙基纤维素、羧甲基纤维素、交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮(交联聚乙烯吡咯烷酮)、羟基乙酸淀粉钠、淀粉和它们的组合。优选地，所述崩解剂是低取代的羟丙基纤维素或交联聚维酮(交联聚乙烯吡咯烷酮)或它们的组合。该崩解剂以0.5-50％的量在片剂中含有。
片剂中的表面活性剂选自十二烷基硫酸钠、聚氧乙烯脱水山梨糖醇脂肪酸酯(吐温)、聚氧乙烯硬脂酸酯、脱水山梨糖醇脂肪酸酯(Spans)。
根据本发明的片剂为具有300-2000kN/m2的拉伸强度的片剂(按拉伸强度＝2*断裂负载/(直径*厚度*π；所测量的片剂的观测到的拉伸破坏)
根据本发明的片剂具有低于1％的脆性。根据本发明的片剂不含水溶性粘结剂。
根据本发明的片剂可以进一步包括至少一种选自矫味剂、甜味剂、润滑剂、稳定剂、防腐剂和pH调节剂中的附加赋型剂。根据本发明的片剂中的活性剂选自药物活性剂、营养物、营养药和化妆品。该活性剂可以是一种或多种维生素。该活性剂还可以是一种或多种药物活性剂。
所述药物活性剂可以含有所述药物活性剂的包衣颗粒的形式存在。该包衣可以是延长释放包衣或肠溶衣。
根据本发明的片剂是一种片剂，其中所述药物活性剂选自抗炎药、抗风湿药、止吐药、止痛药、抗癫痫药、抗精神病药、抗抑郁药、催眠药、抗溃疡药(antiulcerics)、促肠动力药、止喘药、抗帕金森病药、心血管药、血管扩张药、泌尿系药物(urologics)、降血脂药、抗糖尿病药和抗组胺药。
所述药物活性剂可以选自：布洛芬、对乙酰氨基酚、吡罗昔康、来氟米特、奥坦西隆、格拉司琼、扑热息痛、卡马西平、拉莫三嗪、氯氮平、奥氮平、利培酮、西酞普兰、帕罗西丁、舍曲林、氟西汀、氟伏沙明、佐匹克隆(zopiclon)、唑吡坦、西咪替丁、雷尼替丁、奥美拉唑、胃复安、西沙比利、多潘立酮、扎鲁司特、孟鲁司特、普拉克索(prarnipexol)、司来吉兰、唑吡坦、佐匹克隆、多沙唑嗪、特拉唑嗪、阿替洛尔、比索洛尔，氨氯地平，硝苯地平，地尔硫
Figure GPA00001148615600041
依那普利，卡托普利，雷米普利，氯沙坦，甘油三硝酸酯，阿夫唑嗪，非那雄胺，普伐他汀，阿托伐他汀，辛伐他汀，吉非贝齐，二甲双胍，特非那丁，氯雷他定，塞来昔布，罗非考昔(rifecoxib)和卡巴拉汀以及该活性剂的药用盐、酯、水合物或溶剂化物。
根据本发明，药用口服可崩解的非泡腾片剂是基本上由20％-90％硅化微晶纤维素或纤维素或微晶纤维素、0％-20％的低取代羟丙基纤维素、0％-2％交联聚乙烯吡咯烷酮、润滑剂、表面活性剂和有效量的药物活性剂组成的片剂，其中所述片剂在体外崩解试验中测试时表现了在1-15秒内的崩解性。
该片剂可以进一步包括调味剂、着色剂或调味剂和着色剂二者。
本发明进一步涉及表面活性剂用于制备口服可崩解的非泡腾药物片剂的用途。
本发明还提供了从固体片剂快速释放活性剂的方法，该方法包括通过将片剂置于水环境中来崩解如上所述的片剂。所述水环境是口腔或装有水的容器。
片剂混合物的不溶性部分的百分率应该是30wt％以上。不溶性赋型剂可以是无机来源的(例如盐如磷酸钙、硫酸钙、碳酸镁、碳酸钙、硅酸盐，氧化物如二氧化钛、氧化铝、氧化镁或它们的相应的水合物和/或多晶型物(polymorphic forms))，或有机性质的(例如天然聚合物如纤维素、纤维素酯或醚、壳多糖、脱乙酰壳多糖、淀粉、淀粉酯或醚、海藻酸盐、合成聚合物如聚乙烯、聚丙烯、聚氯乙烯、聚甲基丙烯酸酯)。如果活性成分是不溶性的或者它们的溶解性低，它们还起着不溶性部分的作用。
在这方面的适合崩解剂例如是可溶胀的聚合物、交联的可溶胀的聚合物、亲水性聚合物或吸收水且由此增加其体积的其他物质。药学上常用的是交联羧甲基纤维素、交联聚乙烯吡咯烷酮、L-HPC或羟乙酸淀粉钠。可以使用其他可溶性赋型剂，例如糖类(乳糖、蔗糖、葡萄糖、果糖、麦芽糖)、糖醇(甘露醇、山梨醇、木糖醇、赤藓醇)或可溶性活性物质，只要它们的比例不高，且它们的平均粒度保持在50μm以上。该可溶性赋型剂的使用在口服分散片的领域中也是常见的。
为了引入可溶性活性物质，已经发现，它们的粒度对片剂崩解具有影响。在该情况下，有利的是，颗粒的尺寸不小。发现大于50μm的粒度(平均分布值)获得了所需的片剂性能。如果活性成分的溶解性高，或溶解的时间短，较大的平均粒度是优选的。粒度增加的方法不是重要的。较大的晶体与由制粒(可以使用湿式制粒或干式制粒)制备的附聚物作用一样好。
为了制造所述制剂，可以使用直接压缩制造流程。因此制造成本低，可以使用标准技术，这可以降低投资。
所期望的片剂性能是充分的机械稳定性(作为拉伸强度和脆性来表示)、快速崩解(表示为使用欧洲药典(欧洲药典，第5版2007(5.8)方法2.9.1，使用37℃的水和圆盘中描述的方法的的崩解时间)、可接受的口感和味道。
用上述配制原理可以配制不同溶解度的药物活性物质(原料药)。原料药可以是可溶性的(例如口服抗糖尿病药如阿卡波糖和米格列醇)到不溶性的(例如硝苯地平)。在可溶性原料药的情况下，粒度的特殊界定(级分)可能对于崩解时间、内容物均匀性和片剂硬度来说是有利的。药物活性物质的颗粒可以是晶体或附聚物。药物活性物质的粒度可以是50μm-1000μm，优选100μm-800μm，更优选125μm-630μm，最优选125μm-800μm。药物活性物质阿卡波糖、米格列醇和伏格列波糖在该粒度时是尤其有效的。
具体实施方式
实施例：
片剂可以通过将既定组分(除了润滑剂硬脂富马酸钠以外)在适合的混合设备(例如Turbula混合机或转鼓掺混机)中混合10分钟来获得。然后，添加润滑剂并混合另外5分钟。
然后，使用9mm平坦面、斜缘冲压机组将该混合物压缩为片剂，以获得既定质量的片剂。对于加倍剂量片剂，使用13mm平坦面斜缘冲压机，压缩为双倍的既定质量。片剂应该与既定拉伸强度范围匹配(断裂负载20-60N)。
在阿卡波糖作为活性物质的情况下，阿卡波糖与0.5％(w/w)硬脂富马酸钠预混合，并压缩。将压缩物破碎，和筛分(干式制粒或碾压)。在筛分之后，使用125μm-800μm部分。
片剂使用上述欧洲药典方法在5-10秒内崩解。
实施例1
  物质   量[mg/片]   质量[％]
  活性物质*)   50.25   30.15％
  Prosolv(SMMC 90)   101.00   60.61％
  L-HPC类型B1   13.30   7.98％
  十二烷基硫酸钠   0.42   0.25％
  NaCl   0.50   0.30％
  糖精钠   0.17   0.10％
  硬脂富马酸钠   1.00   0.60％
  物质   量[mg/片]   质量[％]
  片剂   166.64   100.00％
*)使用99.5％(m/m)阿卡波糖和0.5％(m/m)硬脂富马酸钠或米格列醇
实施例2
  物质   量[mg/片]   质量[％]
  活性物质*)   50.25   30.15％
  Prosolv(SMMC 90)   75.00   45.01％
  Avicel PH200   26.08   15.65％
  L-HPC类型B1   13.30   7.98％
  十二烷基硫酸钠   0.42   0.25％
  NaCl   0.50   0.30％
  糖精钠   0.09   0.05％
  硬脂富马酸钠   1.00   0.60％
  片剂   166.64   100.00％
*)使用99.5％(m/m)阿卡波糖和0.5％(m/m)硬脂富马酸钠或米格列醇
实施例3
  物质   量[mg/片]   质量[％]
  活性物质*)   50.25   30.21％
  Prosolv(SMMC 90)   45.00   27.05％
  Avicel PH200   26.08   15.68％
  Arbocel P290   25.00   15.03％
  L-HPC类型B1   18.00   10.82％
  物质   量[mg/片]   质量[％]
  十二烷基硫酸钠   0.42   0.25％
  NaCl   0.50   0.30％
  糖精钠   0.09   0.05％
  硬脂富马酸钠   1.00   0.60％
  片剂   166.34   100.00％
*)使用99.5％(m/m)阿卡波糖和0.5％(m/m)硬脂富马酸钠或米格列醇
实施例4
  物质   量[mg/片]   质量[％]
  活性物质*)   50.25   30.21％
  Prosolv(SMMC 90)   45.00   27.05％
  Arbocel 290   20.00   12.02％
  Kollidon CL   49.08   29.51％
  十二烷基硫酸钠   0.42   0.25％
  NaCl   0.50   0.30％
  糖精钠   0.09   0.05％
  硬脂富马酸钠   1.00   0.60％
  片剂   166.34   100.00％
*)使用99.5％(m/m)阿卡波糖和0.5％(m/m)硬脂富马酸钠或米格列醇
实施例5
  物质   量[mg/片]   质量[％]
  活性物质*)   50.25   30.21％
  物质   量[mg/片]   质量[％]
  Prosolv(SMMC 90)   45.00   27.05％
  Arbocel 290   30.00   18.04％
  Kollidon CL   39.08   23.49％
  十二烷基硫酸钠   0.42   0.25％
  NaCl   0.50   0.30％
  糖精钠   0.09   0.05％
  硬脂富马酸钠   1.00   0.60％
  片剂   166.34   100.00％
*)使用99.5％(m/m)阿卡波糖和0.5％(m/m)硬脂富马酸钠或米格列醇
实施例6
  物质   量[mg/片]   质量[％]
  活性物质*)   50.25   30.21％
  Prosolv(SMMC 90)   45.00   27.05％
  Aqualon ECT10   38.00   22.84％
  Kollidon CL   15.08   9.07％
  L-HPC类型B1   16.00   9.62％
  十二烷基硫酸钠   0.42   0.25％
  NaCl   0.50   0.30％
  糖精钠   0.09   0.05％
  硬脂富马酸钠   1.00   0.60％
  物质   量[mg/片]   质量[％]
  片剂   166.34   100.00％
*)使用99.5％(m/m)阿卡波糖和0.5％(m/m)硬脂富马酸钠或米格列醇

Claims (11)

1.用于口服给药的非泡腾片剂，包括有效量的至少一种活性剂、至少50％(w/w)量的水不溶性部分、表面活性剂和崩解剂，使得所述片剂是口服可崩解的或可分散的。
2.根据权利要求1所述的片剂，其中所述片剂具有不超过60秒的口服崩解性。
3.根据权利要求1-2的任一项所述的片剂，其中所述水不溶性载体选自纤维素、微晶纤维素或硅化微晶纤维素或它们的混合物。
4.根据权利要求6所述的片剂，其中所述硅化微晶纤维素以20-90％的量含有。
5.根据权利要求6-9所述的片剂，其中所述硅化微晶纤维素具有在20-300μm范围内的平均粒度。
6.根据权利要求1-5的片剂，其中所述崩解剂选自低取代的羟丙基纤维素、羧甲基纤维素、交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮(交联聚乙烯吡咯烷酮)、羟乙酸淀粉钠、淀粉和它们的组合。
7.根据权利要求1-6所述的片剂，其中所述表面活性剂选自十二烷基硫酸钠、聚氧乙烯脱水山梨糖醇脂肪酸酯(吐温)、聚氧乙烯硬脂酸酯、脱水山梨糖醇脂肪酸酯(Spans)。
8.根据权利要求17所述的片剂，其中所述活性剂选自药物活性剂、营养物、营养药和化妆品。
9.根据权利要求1-8所述的片剂，其中所述药物活性剂选自抗炎药、抗风湿药、止吐药、止痛药、抗癫痫药、抗精神病药、抗抑郁药、催眠药、抗溃疡药、促肠动力药、止喘药、抗帕金森病药、心血管药、血管扩张药、泌尿系药物、降血脂药、抗糖尿病药和抗组胺药。
10.根据权利要求1-8所述的片剂，其中所述药物活性剂可以选自：布洛芬、对乙酰氨基酚、吡罗昔康、来氟米特、奥坦西隆、格拉司琼、扑热息痛、卡马西平、拉莫三嗪、氯氮平、奥氮平、利培酮、西酞普兰、帕罗西丁、舍曲林、氟西汀、氟伏沙明、佐匹克隆、唑吡坦、西咪替丁、雷尼替丁、奥美拉唑、胃复安、西沙比利、多潘立酮、扎鲁司特、孟鲁司特、普拉克索、司来吉兰、唑吡坦、佐匹克隆、多沙唑嗪、特拉唑嗪、阿替洛尔、比索洛尔，氨氯地平，硝苯地平，地尔硫
Figure FPA00001148615500011
，依那普利，卡托普利，雷米普利，氯沙坦，甘油三硝酸酯，阿夫唑嗪，非那雄胺，普伐他汀，阿托伐他汀，辛伐他汀，吉非贝齐，二甲双胍，特非那丁，氯雷他定，塞来昔布，罗非考昔和卡巴拉汀以及所述活性剂的药用盐、酯、水合物或溶剂化物。
11.表面活性剂用于制备口服崩解的非泡腾药物片剂的用途。
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