WO2013047353A1 - ヒドロキシアルキルセルロース微粒子を含有する口腔内崩壊錠 - Google Patents

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晋一郎 津江
霜鳥　武司
加藤　隆
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日本曹達株式会社
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Definitions

  • the orally disintegrating tablet of the present invention comprises hydroxyalkyl cellulose fine particles.
  • the hydroxyalkyl cellulose fine particles have a 50% particle diameter (D50) in a cumulative particle size distribution of 15 ⁇ m or more and less than 40 ⁇ m, preferably 15 ⁇ m or more and less than 25 ⁇ m, more preferably 15 ⁇ m or more and less than 20 ⁇ m.
  • the hydroxyalkyl cellulose fine particles used in the present invention have a 10% particle size (D10) in the cumulative particle size distribution of preferably 10 ⁇ m or less, more preferably 2 to 10 ⁇ m, and even more preferably 3 to 9 ⁇ m.
  • Antipyretic analgesics and anti-inflammatory agents include, for example, aspirin, acetaminophen, etenzaamide, ibuprofen, diphenhydramine hydrochloride, chlorpheniramine dl-maleate, dihydrocodeine phosphate, noscapine, methylephedrine hydrochloride, phenylpropanolamine hydrochloride, caffeine, anhydrous caffeine In, serrapeptase, lysozyme chloride, tolfenamic acid, mefenamic acid, diclofenac sodium, flufenamic acid, salicylamide, aminopyrine, ketoprofen, indomethacin, bucolome, pentazocine and the like.
  • Antibiotics include, for example, cephem antibiotics such as cephalexin, amoxicillin, pibmesilinum hydrochloride, cefotiam hydrochloride, cefozopran hydrochloride, cefmenoxime hydrochloride, cefthrodine sodium; ampicillin, cyclacillin, sulbenicillin sodium, nalidixic acid, enoxacin, etc.
  • cephem antibiotics such as cephalexin, amoxicillin, pibmesilinum hydrochloride, cefotiam hydrochloride, cefozopran hydrochloride, cefmenoxime hydrochloride, cefthrodine sodium; ampicillin, cyclacillin, sulbenicillin sodium, nalidixic acid, enoxacin, etc.
  • Antibacterial agents monobactam antibiotics such as carmonam sodium; penem antibiotics and carbapenem antibiotics.
  • the method for producing the orally disintegrating tablet is not particularly limited.
  • excipients, disintegrants, etc. are added to and mixed with the main agent, and hydroxyalkyl cellulose fine particles are kneaded with this, granulated with a granulator, etc., then dried and sized, and then added with a lubricant such as magnesium stearate.
  • a method of tableting this mixture by mixing the mixture (wet granulation tableting method, dry granulation tableting method); mixing the active ingredient, excipients and hydroxyalkyl cellulose microparticles, and then mixing the lubricant.
  • dry direct tableting method a dry preparation method such as a dry direct tableting method or a dry granule tableting method.

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Abstract

　累積粒度分布における５０％粒子径が１５μｍ以上４０μｍ未満で且つヒドロキシアルキル基の含有量が４０～８０質量％の範囲にあるヒドロキシアルキルセルロース微粒子と、医薬成分としての主薬と、必要に応じて、賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、徐放化剤、基材、着色剤、ｐＨ調整剤、ｐＨ緩衝剤、界面活性剤、安定化剤、酸味料、香料、流動化剤、清涼化剤、甘味料、旨み成分、甘味増強剤などの添加剤と、を乾式打錠成形して、口腔内崩壊錠を得る。

Description

ヒドロキシアルキルセルロース微粒子を含有する口腔内崩壊錠
　本発明は、優れた保存安定性を有する口腔内崩壊錠に関する。
　本願は、２０１１年９月２６日に日本に出願された特願２０１１－２０９９６８号および２０１２年１月３０日に日本に出願された特願２０１２－０１７１８０号に基づき優先権を主張し、その内容をここに援用する。
　口腔内で容易に崩壊する口腔内崩壊錠は、水なしでの服用が可能であり、特に、嚥下能力の低い幼児や高齢者などにとって非常に有用な錠剤である。該口腔内崩壊錠には、添加剤としてヒドロキシアルキルセルロースが用いられているものがある。例えば、特許文献１では、３７℃、２０％水溶液の粘度が、２０００ｃｐｓ以下であり、２５℃、相対湿度７５％での平衡水分含有量が２０％以下であるヒドロキシプロピルセルロースを含有しかつ実質的に崩壊剤を含有しない口腔内崩壊錠が提案されている。また、特許文献２では、体積平均粒子径が０．１μｍ以上１５μｍ未満であるヒドロキシアルキルセルロース微粒子を含有する口腔内崩壊錠が提案されている。特許文献３には、乾式レーザー回折法による体積平均粒子径が２５μｍ以下、ゆるめ嵩密度が０．３５ｇ／ｍＬ以上で、かつ固め嵩密度が０．６０ｇ／ｍＬ以上である低置換度ヒドロキシプロピルセルロースおよび糖・糖アルコールを含有する固形製剤が提案されている。
特開２００１－３４２１２８号公報 ＷＯ２０１１／０６５３５０ 特開２００１－３２２９２７号公報
　従来の口腔内崩壊錠は、保存中に錠剤が空気中の水分を吸収することによって膨潤し、錠剤の硬度が経時的に変化することがあった。また、錠剤の経時的な硬度変化によって、錠剤に摩損が生じることがあるなど、保存上の取扱に制限があった。
　即ち、本発明は以下の態様を含む。
〈１〉累積粒度分布における５０％粒子径が１５μｍ以上４０μｍ未満で且つヒドロキシアルキル基の含有量が４０～８０質量％の範囲にあるヒドロキシアルキルセルロース微粒子を含有する口腔内崩壊錠。
〈２〉前記ヒドロキシアルキルセルロース微粒子は、累積粒度分布における５０％粒子径が１５μｍ以上２５μｍ未満である、〈１〉に記載の口腔内崩壊錠。
〈３〉前記ヒドロキシアルキルセルロース微粒子は、累積粒度分布における１０％粒子径が１０μｍ以下で且つ累積粒度分布における９０％粒子径が３０～６０μｍである、〈１〉または〈２〉に記載の口腔内崩壊錠。
〈４〉前記ヒドロキシアルキルセルロース微粒子は、２％水溶液の２０℃における粘度が２．０～２０．０ｍＰａ・ｓの範囲にある、〈１〉～〈３〉のいずれかひとつに記載の口腔内崩壊錠。
〈５〉前記ヒドロキシアルキルセルロース微粒子は、２％水溶液の２０℃における粘度が２．０～２．９ｍＰａ・ｓの範囲にある、〈４〉に記載の口腔内崩壊錠。
〈６〉前記ヒドロキシアルキルセルロースがヒドロキシプロピルセルロースである、〈１〉～〈５〉のいずれかひとつに記載の口腔内崩壊錠。
〈７〉乾式製剤手法により得られたものである〈１〉～〈６〉のいずれかひとつに記載の口腔内崩壊錠。
〈８〉２％水溶液の２０℃における粘度が２．０～２０．０ｍＰａ・ｓの範囲にあり、累積粒度分布における５０％粒子径が１５μｍ以上４０μｍ未満であり、且つヒドロキシアルキル基の含有量が４０～８０質量％の範囲にあるヒドロキシアルキルセルロース微粒子。
　本発明の口腔内崩壊錠は、保存中の吸湿による膨潤が生じにくいので、経時的な硬度変化とこれに伴う摩損の発生が抑制される。そのため、本発明の口腔内崩壊錠は、保存時における取り扱いが容易である。
錠剤ＡおよびＣを２５℃、湿度７５％に保存したときの摩損度の経時変化を示す図である。 錠剤ＡおよびＣを２５℃、湿度７５％に保存したときの硬度の経時変化を示す図である。 錠剤ＡおよびＣを４０℃、湿度７５％に保存したときの摩損度の経時変化を示す図である。 錠剤Ｄ１、Ｄ２およびＥ１～Ｅ３を４０℃、湿度７５％に保存したときの硬度の経時変化を示す図である。 錠剤Ｄ１、Ｄ２およびＥ１～Ｅ３を４０℃、湿度７５％に保存したときの摩損度の経時変化を示す図である。 錠剤Ｄ１、Ｄ２およびＥ１～Ｅ３を４０℃、湿度７５％に保存したときの崩壊時間の経時変化を示す図である。
　本発明者らは、累積粒度分布における５０％粒子径が１５μｍ以上４０μｍ未満で且つヒドロキシアルキル基の含有量が４０～８０質量％の範囲にあるヒドロキシアルキルセルロース微粒子を用いて製造される口腔内崩壊錠は、経時的な硬度変化が抑制され、且つ、保存期間の増大に伴う摩損の発生を抑制できることを見出した。本発明はこの知見に基づいてさらに検討することによって完成するに至ったものである。
　本発明の口腔内崩壊錠は、ヒドロキシアルキルセルロース微粒子を含有して成るものである。
　該ヒドロキシアルキルセルロース微粒子は、累積粒度分布における５０％粒子径（Ｄ５０）が、１５μｍ以上４０μｍ未満、好ましくは１５μｍ以上２５μｍ未満、より好ましくは１５μｍ以上２０μｍ未満である。
　また、本発明に用いられるヒドロキシアルキルセルロース微粒子は、累積粒度分布における１０％粒子径（Ｄ１０）が、好ましくは１０μｍ以下、より好ましくは２～１０μｍ、さらに好ましくは３～９μｍである。また累積粒度分布における９０％粒子径（Ｄ９０）が、好ましくは３０～６０μｍ、より好ましくは３０～５０μｍ、さらに好ましくは３０～４０μｍである。さらに（Ｄ９０－Ｄ１０）／Ｄ５０の比は、好ましくは０．１～７、より好ましくは０．５～５、さらに好ましくは１～３である。
　ヒドロキシアルキルセルロース微粒子の粒度分布は、例えば、分級や粉砕、噴霧乾燥などにより調整することができる。好ましくは、超音波篩による分級、ジェットミルによる粉砕により、上記の累積粒度分布を有するヒドロキシアルキルセルロース微粒子を得ることができる。
　本発明に用いられるヒドロキシアルキルセルロース微粒子の形状は特に制限されない。なお、累積粒度分布は、レーザー回折式粒度分布測定装置（例えば、東日本コンピュータ社製「ＬＤＳＡ－２４００」）を用いて、空気圧３．０ｋｇｆ／ｃｍ2、焦点距離１００ｍｍの条件で測定したものである。また、粒子形状は走査型電子顕微鏡（例えば、日本電子社製「ＪＳＭ－７３３０」）で観察することができる。
　本発明に用いられるヒドロキシアルキルセルロース微粒子は、ＷＯ２０１１／０６５３５０などに記載の公知の方法に従って製造することができる。具体的には、原料のセルロースに、水酸化ナトリウムを作用させてアルカリセルロースとし、次いでアルカリセルロースとアルキレンオキサイドとを置換反応させることによって得ることができる。置換反応の後、反応液に、酢酸や塩酸などの酸を加えて水酸化ナトリウムを中和し、次いで精製することができる。この置換反応によってセルロースのグルコース環単位中の－ＯＨ基の一部または全部が－Ｏ－（Ｒ－Ｏ）m－Ｈ基に置換される。ここでＲは２価のアルキル基を表す。ｍは１以上の自然数である。
　置換反応に用いられるアルキレンオキサイドとしては、エチレンオキサイド、プロピレンオキサイドなどが挙げられる。これらのうち、本発明ではプロピレンオキサイドが好ましく用いられる。プロピレンオキサイドを用いて置換反応させると、ヒドロキシプロピルセルロースが得られる。
　本発明に用いられるヒドロキシアルキルセルロースは、ヒドロキシアルキル基の含有量が４０～８０質量％の範囲にあることが好ましく、５３～７８質量％の範囲にあることがより好ましい。ヒドロキシアルキル基の含有量がこの範囲にあると、引張強度や崩壊性に優れた口腔内崩壊錠が得られ易い。なお、ヒドロキシアルキル基の含有量は、ＵＳＰ２４（米国薬局方）による方法や、特開２００２－２０７０３０号公報に記載の方法に準じた方法によって求めることができる。また、前記ヒドロキシアルキルセルロース微粒子はヒドロキシプロピルセルロース微粒子であることが好ましい。
　本発明のヒドロキシアルキルセルロース微粒子は、２％水溶液の２０℃における粘度が、２．０～２０．０ｍＰａ・ｓの範囲にあることが好ましく、２．０～２．９ｍＰａ・ｓの範囲にあることがより好ましい。粘度はヒドロキシアルキルセルロースの重合度を表す指標であり、第十六改正日本薬局方に基づき測定される。粘度が上記のような範囲にあると、口腔内崩壊錠を得る際の作業性が良好となる。粘度が高い方が、得られる錠剤の引張強度がわずかに高くなる傾向がある。粘度が低い方が、得られる錠剤の崩壊時間が短くなる傾向がある。
　本発明の口腔内崩壊錠に含有されるヒドロキシアルキルセルロース微粒子の含有量は、特に制限されないが、口腔内崩壊錠中に０．５～１０質量％であることが好ましく、１～５質量％であることがより好ましい。当該含有量である場合に、優れた保存安定性と共に、良好な口腔内崩壊性を呈する。
　本発明の口腔内崩壊錠は、通常、医薬成分としての主薬が含まれている。
　医薬成分としては、滋養強壮保健薬、解熱鎮痛消炎薬、向精神病薬、抗不安薬、抗うつ薬、催眠鎮静薬、鎮痙薬、中枢神経作用薬、脳代謝改善剤、抗てんかん剤、交感神経興奮剤、胃腸薬、制酸剤、抗潰瘍剤、鎮咳去痰剤、鎮吐剤、呼吸促進剤、気管支拡張剤、抗アレルギー薬、歯科口腔用薬、抗ヒスタミン剤、強心剤、抗不整脈薬、利尿薬、血圧降下剤、血管収縮薬、冠血管拡張薬、末梢血管拡張薬、抗高脂血症剤、利胆剤、抗生物質、化学療法剤、抗糖尿病剤、骨粗しょう症用剤、骨格筋弛緩薬、鎮うん剤、ホルモン剤、アルカロイド系麻薬、サルファ剤、痛風治療薬、血液凝固阻止剤、抗悪性腫瘍剤、アルツハイマー病治療薬などが挙げられる。これらは１種単独で又は２種以上を組み合わせて用いることができる。
　滋養強壮保健薬としては、例えば、ビタミンＡ、ビタミンＤ、ビタミンＥ（酢酸ｄ－α－トコフェロールなど）、ビタミンＢ１（ジベンゾイルチアミン、フルスルチアミン塩酸塩など）、ビタミンＢ２（酪酸リボフラビンなど）、ビタミンＢ６（塩酸ピリドキシンなど）、ビタミンＣ（アスコルビン酸、Ｌ－アスコルビン酸ナトリウムなど）、ビタミンＢ１２（酢酸ヒドロキソコバラミンなど）などのビタミン；カルシウム、マグネシウム、鉄などのミネラル；タンパク、アミノ酸、オリゴ糖、生薬などが挙げられる。
　解熱鎮痛消炎薬としては、例えば、アスピリン、アセトアミノフェン、エテンザミド、イブプロフェン、塩酸ジフェンヒドラミン、ｄｌ－マレイン酸クロルフェニラミン、リン酸ジヒドロコデイン、ノスカピン、塩酸メチルエフェドリン、塩酸フェニルプロパノールアミン、カフェイン、無水カフェイン、セラペプターゼ、塩化リゾチーム、トルフェナム酸、メフェナム酸、ジクロフェナクナトリウム、フルフェナム酸、サリチルアミド、アミノピリン、ケトプロフェン、インドメタシン、ブコローム、ペンタゾシンなどが挙げられる。
　向精神病薬としては、例えば、クロルプロマジン、レセルピンなどが挙げられる。抗不安薬としては、例えば、アルプラゾラム、クロルジアゼポキシド、ジアゼパムなどが挙げられる。抗うつ薬としては、例えば、イミプラミン、マプロチリン、アンフェタミンなどが挙げられる。催眠鎮静薬としては、例えば、エスタゾラム、ニトラゼパム、ジアゼパム、ペルラピン、フェノバルビタールナトリウムなどが挙げられる。鎮痙薬としては、例えば、臭化水素酸スコポラミン、塩酸ジフェンヒドラミン、塩酸パパベリンなどが挙げられる。中枢神経作用薬としては、例えば、シチコリン、ロチレニンなどが挙げられる。脳代謝改善剤としては、例えば、ビンポセチン、塩酸メクロフェノキセートなどが挙げられる。抗てんかん剤としては、例えば、フェニトイン、カルバマゼピンなどが挙げられる。交感神経興奮剤としては、例えば、塩酸イソプロテレノールなどが挙げられる。
　胃腸薬としては、例えば、ジアスターゼ、含糖ペプシン、ロートエキス、セルラーゼＡＰ３、リパーゼＡＰ、ケイヒ油などの健胃消化剤；塩酸ペルペリン、耐性乳酸菌、ビフィズス菌などの整腸剤などが挙げられる。制酸剤としては、例えば、炭酸マグネシウム、炭酸水素ナトリウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、合成ヒドロタルサイト、沈降炭酸カルシウム、酸化マグネシウムなどが挙げられる。抗潰瘍剤としては、例えば、ランソプラゾール、オメプラゾール、ラベプラゾール、パントプラゾール、ファモチジン、シメチジン、塩酸ラニチジンなどが挙げられる。
　鎮咳去痰剤としては、例えば、塩酸クロペラスチン、臭化水素酸デキストロメルトファン、テオフィリン、グァヤコールスルホン酸カリウム、グアイフェネシン、リン酸コデインなどが挙げられる。鎮吐剤としては、例えば、塩酸ジフェニドール、メトクロプラミドなどが挙げられる。呼吸促進剤としては、例えば、酒石酸レバロルファンなどが挙げられる。気管支拡張剤としては、例えば、テオフィリン、硫酸サルブタノールなどが挙げられる。抗アレルギー薬としては、例えば、アンレキサノクス、セラトロダストなどが挙げられる。
　歯科口腔用薬としては、例えば、オキシテトラサイクリン、トリアムシノロンアセトニド、塩酸クロルヘキシジン、リドカインなどが挙げられる。抗ヒスタミン剤としては、例えば、塩酸ジフェンヒドラミン、プロメタジン、塩酸イソチペンジル、ｄｌ－マレイン酸クロルフェニラミンなどが挙げられる。強心剤としては、例えば、カフェイン、ジゴキシンなどが挙げられる。抗不整脈薬としては、例えば、塩酸プロカインアミド、塩酸プロプラノロール、ピンドロールなどが挙げられる。
　利尿薬としては、例えば、イソソルビド、フロセミドなどが挙げられる。血圧降下剤としては、例えば、塩酸デラプリル、カプトプリル、臭化ヘキサメトニウム、塩酸ヒドララジン、塩酸ラベタロール、塩酸マニジピン、カンデサルタン　シレキセチル、メチルドーパ、ロサルタン、バルサルタン、エプロサルタン、イルベサルタン、タソサルタン、テルミサルタン、ポミサルタン、リピサルタン、フォラサルタンなどが挙げられる。
　血管収縮剤としては、例えば、塩酸フェニレフリンなどが挙げられる。冠血管拡張剤としては、例えば、塩酸カルボクロメン、モルシドミン、塩酸ベラパミルなどが挙げられる。末梢血管拡張薬としては、例えば、シンナリジンなどが挙げられる。抗高脂血症剤としては、例えば、セリバスタンチンナトリウム、シンバスタチン、プラバススタチンナトリウムなどが挙げられる。利胆剤としては、例えば、デヒドロコール酸、トレピブトンなどが挙げられる。抗生物質としては、例えば、セファレキシン、アモキシシリン、塩酸ピブメシリナム、塩酸セフォチアム、塩酸セフォゾプラン、塩酸セフメノキシム、セフスロジンナトリウムなどのセフェム系抗生物質；アンピシリン、シクラシリン、スルベニシリンナトリウム、ナリジクス酸、エノキサシンなどの合成抗菌剤；カルモナムナトリウムなどのモノバクタム系抗生物質；ペネム系抗生物質およびカルバペネム系抗生物質などが挙げられる。
　化学療法剤としては、例えば、塩酸スルファメチゾール、チアゾスルホンなどが挙げられる。抗糖尿病剤としては、例えば、トルブタミド、ボグリボース、（塩酸）ピオグリタゾン、トログリタゾン、アカルボース、ミグリトール、エミグリテートなどが挙げられる。骨粗しょう症用剤としては、例えば、イプリフラボンなどが挙げられる。骨格筋弛緩薬としては、例えば、メトカルバモールなどが挙げられる。鎮うん剤としては、例えば、塩酸メクリジン、ジメンヒドリナートなどが挙げられる。
　ホルモン剤としては、例えば、リオチロニンナトリウム、リン酸デキメタゾンナトリウム、プレドニゾロン、オキセンドロン、酢酸リュープロレリンなどが挙げられる。アルカロイド系麻薬としては、例えば、アヘン、塩酸モルヒネ、トコン、塩酸オキシコドン、塩酸アヘンアルカロイド、塩酸コカインなどが挙げられる。サルファ剤としては、例えば、スルファミン、スルファメチゾールなどが挙げられる。痛風治療薬としては、例えば、アロプリノール、コルヒチンなどが挙げられる。血液凝固阻止剤としては、例えば、ジクマロールなどが挙げられる。抗悪性腫瘍剤としては、例えば、５－フルオロウラシル、ウラシル、マイトマイシンなどが挙げられる。アルツハイマー病治療薬としては、例えば、イデベノン、ビンポセチンなどが挙げられる。
　医薬成分には、その味や、臭気などをマスクするために、または腸溶化あるいは徐放化などのために、コーティングをしてもよい。コーティング剤としては、例えば、腸溶性ポリマー、胃溶性ポリマー、水溶性ポリマー、難溶性ポリマー、ワックスなどが挙げられる。
　本発明の口腔内崩壊錠は、ヒドロキシアルキルセルロース微粒子以外に、賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、徐放化剤、基材、着色剤、ｐＨ調整剤、ｐＨ緩衝剤、界面活性剤、安定化剤、酸味料、香料、流動化剤、清涼化剤、甘味料、旨み成分、甘味増強剤などの添加剤が、必要に応じて含まれていてもよい。
　賦形剤としては、例えば、オリゴ糖（例えば、ラクトース）、糖類、スターチ、加工デンプン、糖アルコール（例えば、マンニトール、ソルビトール、キシリトール、ラクチトール）、無機塩、硫酸カルシウム、アルミニウムおよびマグネシウムシリケート錯体および酸化物などが挙げられる。無機塩の賦形剤の例は、第二リン酸カルシウム二水和物のようなリン酸塩または硫酸塩などが挙げられる。
　結合剤としては、例えば、ポビドン、ラクトース、スターチ、加工デンプン、糖類、アラビアゴム、トラガントゴム、グアーガム、ペクチン、ワックス系結合剤、微結晶セルロース、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、コポリビドン、ゼラチン、アルギン酸ナトリウムなどが挙げられる。
　崩壊剤としては、例えば、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、ポリビニルピロリドン、デンプングリコール酸ナトリウム、コーンスターチ、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースなどが挙げられる。
　滑沢剤としては、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、パルミチン酸、ステアリン酸カルシウム、タルク、カルナウバロウ、硬化植物油、ミネラルオイル、ポリエチレングリコール、フマル酸ステアリルナトリウム、ショ糖脂肪酸エステル（例えば、ステアリン酸、パルミチン酸、ミリスチン酸、オレイン酸、ラウリン酸、ベヘニン酸、エルカ酸）などが挙げられる。
　徐放化剤としては、例えば、アルギン酸ナトリウム、カルボキシビニルポリマー；アミノアルキルメタアクリレートコポリマーＲＳ〔オイドラギットＲＳ（商品名）、ロームファルマ社〕、アクリル酸エチル・メタアクリル酸メチル共重合体懸濁液〔オイドラギットＮＥ（商品名）、ロームファルマ社〕などのアクリル酸系高分子などが挙げられる。
　着色剤としては、例えば、食用黄色５号、食用赤色２号、食用青色２号などの食用色素、食用レーキ色素、三二酸化鉄などが挙げられる。
　ｐＨ調整剤としては、製剤技術の分野で通常使用されるものであれば使用でき、例えば、塩酸、硫酸、臭化水素酸、リン酸などの無機酸、酢酸、コハク酸、フマル酸、リンゴ酸、シュウ酸、乳酸、グルタル酸、サリチル酸、酒石酸などの有機酸、またはこれらの塩などが挙げられる。
　ｐＨ緩衝剤としては、アミン系緩衝剤および炭酸塩系緩衝剤などが挙げられる。
　界面活性剤としては、ラウリル硫酸ナトリウム、ポリソルベート８０、硬化油、ポリオキシエチレン（１６０）ポリオキシポロピレン（３０）グリコールなどが挙げられる。
　安定化剤としては、トコフェロール、エデト酸四ナトリウム、ニコチン酸アミド、シクロデキストリン類などが挙げられる。
　酸味料としては、例えばクエン酸、酒石酸、リンゴ酸、アスコルビン酸などが挙げられる。
　香料としては、ストロベリーを含む種々の果実香料並びにヨーグルト香料、レモン油、オレンジ油、メントールなどが挙げられる。
　流動化剤としては、例えば、軽質無水ケイ酸、含水二酸化ケイ素、タルクなどが挙げられる。
　清涼化剤としては、メントール、カンフルおよびボルネオールなどのテルペン系化合物（モノテルペンアルコールなど）などが挙げられる。
　甘味料としては、人工および天然甘味料、例えばアスパルテーム、アセスルファムカリウム、サッカリン、サッカリンナトリウム、スクラロース、糖の甘味料（例えば、キシロース、リボース、グルコース、マンノース、ガラクトース、フルクトース、デキストロース、スクロース、マルトース、部分加水分解デンプン（例えば、マルチトールのシロップ）、粉あめ（ｃｏｒｎ　ｓｙｒｕｐ　ｓｏｌｉｄ））、および糖アルコール（例えばソルビトール、キシリトール、マンニトール、グリセリン）ならびに、それらの組み合わせが挙げられる。
　旨み成分としては、グルタミン酸、イノシン酸又はその塩などが挙げられる。
　甘味増強剤としては、塩化ナトリウム、塩化カリウム、有機酸塩およびリン酸塩などが挙げられる。
　口腔内崩壊錠の製造方法は特に制限されない。例えば、主薬に賦形剤や崩壊剤などを添加混合し、これにヒドロキシアルキルセルロース微粒子を練和し、顆粒機などで造粒し、次いで乾燥、整粒し、これにステアリン酸マグネシウムなどの滑沢剤を混合して、この混合物を打錠する方法（湿式顆粒打錠法、乾式顆粒打錠法）；主薬、賦形剤およびヒドロキシアルキルセルロース微粒子を混合し、これに滑沢剤を混合して、その混合物を打錠する方法（乾式直接打錠法）；などが挙げられる。これらのうち、本発明は、乾式直接打錠法や乾式顆粒打錠法などの乾式製剤手法が好ましい。
　以下、実施例および比較例を挙げて本発明を更に詳しく説明するが、これらの実施例および比較例は、本発明の範囲を何ら限定するものではない。
実施例１
　ヒドロキシプロピルセルロース微粒子（１０％粒子径６．５μｍ、５０％粒子径１７μｍ、９０％粒子径３５μｍ、２％水溶液の２０℃における粘度２．６ｍＰａ・ｓ、ヒドロキシアルキル基の含有量６３質量％）３質量部、ステアリン酸マグネシウム（滑沢剤）０．５質量部、クロスポビドン（崩壊剤）２質量部、シリカ（流動化剤）０．５質量部、結晶セルロース（ＡｖｉｃｅｌＴＭ　ＰＨ－１０２）（賦形剤）３４．５質量部、およびアセトアミノフェン（原薬）６０質量部の混合物を、小型回転式錠剤機（ＶＥＬＡ５　０３１２ＳＳ２ＭＺ、菊水製作所）を用いて、打錠圧１０ｋＮで打錠して錠剤Ａ（錠剤質量２００ｍｇ）を得た。製造直後の錠剤Ａの硬度（ｋｇｆ）、摩損度（％）および崩壊時間（ｍｉｎ）を表１に示す。
　ここで、前記ヒドロキシプロピルセルロース微粒子は、ジェットミル粉砕により粒度分布が調整された。
　硬度（ｋｇｆ）は、ＥＲＷＥＫＡ硬度計（ＴＢＨ２８、ＥＲＷＥＫＡ社製）を用いて、錠剤１０錠について測定し、その測定値を算術平均したものである。
　摩損度（％）は、錠剤３０錠を摩損度試験機（径２７ｃｍ、TFT-1200、富山産業（株）社製）に入れ、１００回転させた後に測定したものである。
　崩壊時間（ｍｉｎ）は、第十五改正日本薬局方崩壊試験法に準じて３７℃の精製水中で錠剤が完全に崩壊するまでの時間を、錠剤６錠についてそれぞれ測定し、その測定値を算術平均したものである。
実施例２
　ヒドロキシプロピルセルロース微粒子（１０％粒子径６．５μｍ、５０％粒子径１７μｍ、９０％粒子径３５μｍ、２％水溶液の２０℃における粘度２．６ｍＰａ・ｓ、ヒドロキシアルキル基の含有量６３質量％）３質量部、ステアリン酸マグネシウム（滑沢剤）０．５質量部、クロスポビドン（崩壊剤）２質量部、シリカ（流動化剤）０．５質量部、乳糖／コーンスターチ（質量比７／３）（賦形剤）３４．５質量部、およびアセトアミノフェン（原薬）６０質量部の混合物を、実施例１と同じ装置を用いて、打錠圧１０ｋＮで打錠して錠剤Ｂ（錠剤質量２００ｍｇ）を得た。製造直後の錠剤Ｂの硬度（ｋｇｆ）、摩損度（％）、および崩壊時間（ｍｉｎ）を表１に示す。
　ここで、前記ヒドロキシプロピルセルロース微粒子は、ジェットミル粉砕により粒度分布が調整された。
比較例１
　ステアリン酸マグネシウム（滑沢剤）０．５質量部、クロスポビドン（崩壊剤）２質量部、シリカ（流動化剤）０．５質量部、結晶セルロース（ＡｖｉｃｅｌＴＭ　ＰＨ－１０２）（賦形剤）３７．５質量部、およびアセトアミノフェン（原薬）６０質量部の混合物を、実施例１と同じ装置を用いて、打錠圧１０ｋＮで打錠して錠剤Ｃ（錠剤質量２００ｍｇ）を得た。製造直後の錠剤Ｃの硬度（ｋｇｆ）、摩損度（％）および崩壊時間（ｍｉｎ）を表１に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000001
（安定性試験）
　実施例１で得られた錠剤Ａおよび比較例１で得られた錠剤Ｃを、２５℃、湿度７５％の条件下において保存し、１週間経過後および２週間経過後のそれぞれについて、摩損度（％）および硬度（ｋｇｆ）を測定した。結果を図１および図２に示す。
　実施例１で得られた錠剤Ａおよび比較例１で得られた錠剤Ｃを、４０℃、湿度７５％の条件下において保存し、１週間経過後および２週間経過後のそれぞれについて、摩損度（％）を測定した。結果を図３に示す。
　図１～３に示すとおり、本発明に係るヒドロキシプロピルセルロースを含有する錠剤Ａは、ヒドロキシプロピルセルロースを含有しない錠剤Ｃと比べて、２５℃（湿度７５％）、４０℃（湿度７５％）の条件下において、保存期間中の摩損度（％）の変化が小さいことがわかる。また、錠剤Ａは錠剤Ｃと比べて、２５℃（湿度７５％）の条件下において、保存期間中の硬度（ｋｇｆ）の変化が小さいことがわかる。すなわち、錠剤Ａは錠剤Ｃと比べて保存安定性に優れていることがわかる。
実施例３
　コーンスターチ（コーンスターチＷ　日本食品化工（株）製）１％水分散液（懸濁）を加熱処理することによってコーンスターチを一部α化デンプンへ変性して可溶化させてコーンスターチ溶液を得た。
　転動流動層造粒機（ＳＰＩＲ－Ａ－ＦＬＯＷ；フロイント産業（株）製）に、Ｄ－マンニトール（マンニットＰ　三菱商事フードテック（株）製）を入れ、Ｄ－マンニトールと同じ質量（固形分）の前記コーンスターチ溶液を間欠スプレー（スプレー圧力：１ｋｇ／ｃｍ2、スプレー時のスプレー量：１７～２０ｍｌ／分、温度が３４℃～３５℃になったときにスプレーを開始し、温度が２８℃～２９℃になったときにスプレーを停止する。）しながら、造粒を行って、マンニトール顆粒を得た。
　ヒドロキシプロピルセルロース微粒子（１０％粒子径７．３μｍ、５０％粒子径２５μｍ、９０％粒子径５７μｍ、２％水溶液の２０℃における粘度２．４ｍＰａ・ｓ、ヒドロキシアルキル基の含有量６４質量％、ＳＳＬ－ＳＦＰという）２質量部、ステアリン酸マグネシウム（滑沢剤）１質量部、クロスポビドン（崩壊剤）３質量部、結晶セルロース（ＡｖｉｃｅｌＴＭ　ＰＨ－１０２）（賦形剤）１４質量部、および上記で調製したマンニトール顆粒８０質量部の混合物を、小型回転式錠剤機（ＶＥＬＡ５　０３１２ＳＳ２ＭＺ、菊水製作所社製　杵臼径：８ｍｍφ　レンズ型）を用いて、打錠圧７ｋＮで打錠して錠剤Ｄ１（錠剤質量約２００ｍｇ）を得た。製造直後の錠剤Ｄ１の硬度（ｋｇｆ）、摩損度（％）および崩壊時間（ｍｉｎ）を表２に示す。
　前記ヒドロキシプロピルセルロース微粒子は、ジェットミル粉砕により粒度分布が調整された。
実施例４
　表２に示す処方に変更した以外は実施例３と同じ方法で錠剤Ｄ２を得た。製造直後の錠剤Ｄ２の硬度（ｋｇｆ）、摩損度（％）および崩壊時間（ｍｉｎ）を表２に示す。
比較例２～４
　表２に示す処方に変更した以外は実施例３と同じ方法で錠剤Ｅ１～Ｅ３を得た。なお、表中のＳＬ微粉は、ヒドロキシプロピルセルロース微粒子（１０％粒子径３５μｍ、５０％粒子径８４μｍ、９０％粒子径１６７μｍ、２％水溶液の２０℃における粘度５．２ｍＰａ・ｓ、ヒドロキシアルキル基の含有量６４質量％）である。
　製造直後の錠剤Ｅ１～Ｅ３の硬度（ｋｇｆ）、摩損度（％）および崩壊時間（ｍｉｎ）を表２に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000002
（安定性試験）
　錠剤Ｄ１、Ｄ２およびＥ１～Ｅ３を、４０℃、湿度７５％の条件下において保存し、１週間経過後および２週間経過後のそれぞれについて、摩損度（％）、硬度（ｋｇｆ）および崩壊時間（ｍｉｎ）を測定した。その結果を図４～６に示す。
　図４～６に示すとおり、本発明に係るヒドロキシプロピルセルロース微粒子を含有する錠剤（実施例３および４）は、ヒドロキシプロピルセルロース微粒子を含有していない錠剤（比較例２）または他の性状のヒドロキシプロピルセルロース微粒子を用いた錠剤（比較例３および４）に比して、高温高湿環境下における、硬度、摩損度および崩壊時間の変化が小さく、保存安定性に優れていることがわかる。
　本発明の口腔内崩壊錠は、高温高湿環境下であっても、経時的な硬度の低下および摩損度の増大が抑制され、保存上の取り扱いが容易である。

Claims (8)

  1. 　累積粒度分布における５０％粒子径が１５μｍ以上４０μｍ未満で且つヒドロキシアルキル基の含有量が４０～８０質量％の範囲にあるヒドロキシアルキルセルロース微粒子を含有する口腔内崩壊錠。
  2. 　前記ヒドロキシアルキルセルロース微粒子は、累積粒度分布における５０％粒子径が１５μｍ以上２５μｍ未満である、請求項１に記載の口腔内崩壊錠。
  3. 　前記ヒドロキシアルキルセルロース微粒子は、累積粒度分布における１０％粒子径が１０μｍ以下で且つ累積粒度分布における９０％粒子径が３０μｍ～６０μｍである、請求項１または２に記載の口腔内崩壊錠。
  4. 　前記ヒドロキシアルキルセルロース微粒子は、２％水溶液の２０℃における粘度が２．０～２０．０ｍＰａ・ｓの範囲にある、請求項１～３のいずれかひとつに記載の口腔内崩壊錠。
  5. 　前記ヒドロキシアルキルセルロース微粒子は、２％水溶液の２０℃における粘度が２．０～２．９ｍＰａ・ｓの範囲にある、請求項４に記載の口腔内崩壊錠。
  6. 　前記ヒドロキシアルキルセルロースがヒドロキシプロピルセルロースである、請求項１～５のいずれかひとつに記載の口腔内崩壊錠。
  7. 　乾式製剤手法により得られたものである、請求項１～６のいずれかひとつに記載の口腔内崩壊錠。
  8. 　２％水溶液の２０℃における粘度が２．０～２０．０ｍＰａ・ｓの範囲にあり、累積粒度分布における５０％粒子径が１５μｍ以上４０μｍ未満であり、且つヒドロキシアルキル基の含有量が４０～８０質量％の範囲にあるヒドロキシアルキルセルロース微粒子。
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