KR20140051433A

KR20140051433A - 히드록시알킬셀룰로오스 미립자를 함유하는 구강내 붕괴정

Info

Publication number: KR20140051433A
Application number: KR1020147007208A
Authority: KR
Inventors: 신이치로 츠에; 타케시 시모토리; 타카시 카토
Original assignee: 닛뽕소다 가부시키가이샤
Priority date: 2011-09-26
Filing date: 2012-09-21
Publication date: 2014-04-30
Also published as: KR101886938B1; EP2745848B1; JPWO2013047353A1; CN103826660B; EP2745848A1; HUE061785T2; WO2013047353A1; US20140356427A1; KR20160019971A; EP2745848A4; US9364429B2; JP5824524B2; ES2944132T3; CN103826660A

Abstract

누적 입도 분포에 있어서의 50% 입자 지름이 15㎛ 이상 40㎛ 미만이고 또한 히드록시알킬기의 함유량이 40~80질량%의 범위에 있는 히드록시알킬셀룰로오스 미립자와, 의약성분으로서의 주약과, 필요에 따라, 부형제, 결합제, 붕괴제, 활택제, 서방화제, 기재, 착색제, pH조정제, pH완충제, 계면활성제, 안정화제, 산미료, 향료, 유동화제, 청량화제, 감미료, 조미료성분, 감미 증강제 등의 첨가제를, 건식 타정 성형하여, 구강내 붕괴정을 얻는다.

Description

히드록시알킬셀룰로오스 미립자를 함유하는 구강내 붕괴정{ORALLY DISINTEGRATING TABLET CONTAINING HYDROXYALKYL CELLULOSE FINE PARTICLES}

본 발명은, 뛰어난 보존 안정성을 가지는 구강내 붕괴정(orally disintegrating tablet)에 관한 것이다.

본원은, 2011년 9월 26일에 일본에 출원된 일본 특허출원 제2011-209968호 및 2012년 1월 30일에 일본에 출원된 일본 특허출원 제2012-017180호에 근거하여 우선권을 주장하고, 그 내용을 여기에 원용한다.

구강내에서 용이하게 붕괴하는 구강내 붕괴정은, 물 없이 복용이 가능하고, 특히, 삼킴 능력이 낮은 유아나 고령자 등에게 매우 유용한 정제이다. 그 구강내 붕괴정에는, 첨가제로서 히드록시알킬셀룰로오스가 사용되고 있는 것이 있다. 예를 들면, 특허 문헌 1에서는, 37℃, 20% 수용액의 점도가, 2000cps 이하이며, 25℃, 상대습도 75%에서의 평형 수분 함유량이 20% 이하인 히드록시프로필셀룰로오스를 함유하고 또한 실질적으로 붕괴제를 함유하지 않은 구강내 붕괴정이 제안되고 있다. 또한, 특허 문헌 2에서는, 체적 평균 입자 지름이 0.1㎛ 이상 15㎛ 미만인 히드록시알킬셀룰로오스 미립자를 함유하는 구강내 붕괴정이 제안되고 있다. 특허 문헌 3에는, 건식 레이저 회절법에 따르는 체적 평균 입자 지름이 25㎛ 이하, 느슨한 부피 밀도가 0.35g/mL 이상으로, 한편 굳음 부피 밀도가 0.60g/mL 이상인 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스 및 당·당알코올을 함유하는 고형 제제가 제안되고 있다.

특허 문헌 1: 일본국 특허공개공보 제2001-342128호 특허 문헌 2: WO2011/065350 특허 문헌 3: 일본국 특허공개공보 제2001-322927호

발명의 개요

발명이 해결하고자 하는 과제

종래의 구강내 붕괴정은, 보존 중에 정제가 공기 중의 수분을 흡수하는 것에 의해 팽윤하고, 정제의 경도가 경시적으로 변화하는 경우가 있었다. 또한, 정제의 경시적인 경도 변화에 의해서, 정제에 마손이 생기는 경우가 있는 등, 보존상의 취급에 제한이 있었다.

과제를 해결하기 위한 수단

즉, 본 발명은 이하의 양태를 포함한다.

<1> 누적 입도 분포에 있어서의 50% 입자 지름이 15㎛ 이상 40㎛ 미만이고 또한 히드록시알킬기의 함유량이 40~80질량%의 범위에 있는 히드록시알킬셀룰로오스 미립자를 함유하는 구강내 붕괴정.

<2> 상기 히드록시알킬셀룰로오스 미립자는, 누적 입도 분포에 있어서의 50% 입자 지름이 15㎛ 이상 25㎛ 미만인, <1>에 기재된 구강내 붕괴정.

<3> 상기 히드록시알킬셀룰로오스 미립자는, 누적 입도 분포에 있어서의 10% 입자 지름이 10㎛ 이하이고 또한 누적 입도 분포에 있어서의 90% 입자 지름이 30~60㎛인, <1> 또는 <2>에 기재된 구강내 붕괴정.

<4> 상기 히드록시알킬셀룰로오스 미립자는, 2% 수용액의 20℃에 있어서의 점도가 2.0~20.0mPa·s의 범위에 있는, <1>~<3>의 어느 하나에 기재된 구강내 붕괴정.

<5> 상기 히드록시알킬셀룰로오스 미립자는, 2% 수용액의 20℃에 있어서의 점도가 2.0~2.9mPa·s의 범위에 있는, <4>에 기재된 구강내 붕괴정.

<6> 상기 히드록시알킬셀룰로오스가 히드록시프로필셀룰로오스인, <1>~<5>의 어느 하나에 기재된 구강내 붕괴정.

<7> 건식 제제 방법에 의해 얻어진 것인 <1>~<6>의 어느 하나에 기재된 구강내 붕괴정.

<8> 2% 수용액의 20℃에 있어서의 점도가 2.0~20.0mPa·s의 범위에 있어, 누적 입도 분포에 있어서의 50% 입자 지름이 15㎛ 이상 40㎛ 미만이고, 또한 히드록시알킬기의 함유량이 40~80질량%의 범위에 있는 히드록시알킬셀룰로오스 미립자.

본 발명의 구강내 붕괴정은, 보존 중의 흡습에 의한 팽윤이 생기기 어렵기 때문에, 경시적인 경도 변화와 이에 수반하는 마손의 발생이 억제된다. 그 때문에, 본 발명의 구강내 붕괴정은, 보존시에 있어서의 취급이 용이하다.

[도 1] 정제 A 및 C를 25℃, 습도 75%로 보존했을 때의 마손도의 경시 변화를 나타내는 도면이다.
[도 2] 정제 A 및 C를 25℃, 습도 75%로 보존했을 때의 경도의 경시 변화를 나타내는 도면이다.
[도 3] 정제 A 및 C를 40℃, 습도 75%로 보존했을 때의 마손도의 경시 변화를 나타내는 도면이다.
[도 4] 정제 D1, D2 및 E1~E3를 40℃, 습도 75%로 보존했을 때의 경도의 경시 변화를 나타내는 도면이다.
[도 5] 정제 D1, D2 및 E1~E3를 40℃, 습도 75%로 보존했을 때의 마손도의 경시 변화를 나타내는 도면이다.
[도 6] 정제 D1, D2 및 E1~E3를 40℃, 습도 75%로 보존했을 때의 붕괴 시간의 경시 변화를 나타내는 도면이다.

발명을 실시하기 위한 형태

본 발명자들은, 누적 입도 분포에 있어서의 50% 입자 지름이 15㎛ 이상 40㎛ 미만이고 또한 히드록시알킬기의 함유량이 40~80질량%의 범위에 있는 히드록시알킬셀룰로오스 미립자를 사용하여 제조되는 구강내 붕괴정은, 경시적인 경도 변화가 억제되고, 또한, 보존 기간의 증대에 수반하는 마손의 발생을 억제할 수 있는 것을 발견하였다. 본 발명은 이 지견에 근거하여 더욱 검토함으로써 완성하기에 이른 것이다.

본 발명의 구강내 붕괴정은, 히드록시알킬셀룰로오스 미립자를 함유하여 이루어지는 것이다.

그 히드록시알킬셀룰로오스 미립자는, 누적 입도 분포에 있어서의 50% 입자 지름(D50)이, 15㎛ 이상 40㎛ 미만, 바람직하게는 15㎛ 이상 25㎛ 미만, 보다 바람직하게는 15㎛ 이상 20㎛ 미만이다.

또한, 본 발명에 사용되는 히드록시알킬셀룰로오스 미립자는, 누적 입도 분포에 있어서의 10% 입자 지름(D10)이, 바람직하게는 10㎛ 이하, 보다 바람직하게는 2~10㎛, 더욱 바람직하게는 3~9㎛이다. 또한 누적 입도 분포에 있어서의 90% 입자 지름(D90)이, 바람직하게는 30~60㎛, 보다 바람직하게는 30~50㎛, 더욱 바람직하게는 30~40㎛이다. 더욱이 (D90-D10)/D50의 비는, 바람직하게는 0.1~7, 보다 바람직하게는 0.5~5, 더욱 바람직하게는 1~3이다.

히드록시알킬셀룰로오스 미립자의 입도 분포는, 예를 들면, 분급이나 분쇄, 분무 건조 등에 의해 조정할 수 있다. 바람직하게는, 초음파체에 의한 분급, 제트밀에 의한 분쇄에 의해, 상기의 누적 입도 분포를 가지는 히드록시알킬셀룰로오스 미립자를 얻을 수 있다.

본 발명에 사용되는 히드록시알킬셀룰로오스 미립자의 형상은 특별히 제한되지 않는다. 또한, 누적 입도 분포는, 레이저 회절식 입도 분포 측정 장치(예를 들면, 히가시니혼컴퓨터사 제 “LDSA-2400”)를 사용하고, 공기압 3.0kgf/㎠, 초점 거리 100mm의 조건에서 측정한 것이다. 또한, 입자 형상은 주사형 전자현미경(예를 들면, 니혼덴시사 제 “JSM-7330”)으로 관찰할 수 있다.

본 발명에 사용되는 히드록시알킬셀룰로오스 미립자는, WO2011/065350 등에 기재된 공지의 방법에 따라 제조할 수 있다. 구체적으로는, 원료인 셀룰로오스에, 수산화나트륨을 작용시켜 알칼리셀룰로오스로 하고, 뒤이어 알칼리셀룰로오스와 알킬렌옥사이드를 치환 반응시킴으로써 얻을 수 있다. 치환 반응 후, 반응액에, 아세트산이나 염산등의 산을 첨가하여 수산화나트륨을 중화하고, 뒤이어 정제할 수 있다. 이 치환 반응에 의해 셀룰로오스의 글루코오스 환단위 중의 -OH기의 일부 또는 전부가 -O-(R-O)_m-H기로 치환된다. 여기서 R은 2가의 알킬기를 나타낸다. m은 1 이상의 자연수이다.

치환 반응에 사용되는 알킬렌옥사이드로서는, 에틸렌옥사이드, 프로필렌옥사이드 등을 들 수 있다. 이들 중, 본 발명에서는 프로필렌옥사이드가 바람직하게 사용된다. 프로필렌옥사이드를 사용하여 치환 반응시키면, 히드록시프로필셀룰로오스가 얻어진다.

본 발명에 사용되는 히드록시알킬셀룰로오스는, 히드록시알킬기의 함유량이 40~80질량%의 범위에 있는 것이 바람직하고, 53~78질량%의 범위에 있는 것이 보다 바람직하다. 히드록시알킬기의 함유량이 이 범위에 있으면, 인장 강도나 붕괴성이 뛰어난 구강내 붕괴정이 얻어지기 쉽다.

또한, 히드록시알킬기의 함유량은, USP24(미국 약국방)에 의한 방법이나, 일본국 특허공개공보 제2002-207030호에 기재된 방법에 준한 방법에 의해 구할 수 있다. 또한, 상기 히드록시알킬셀룰로오스 미립자는 히드록시프로필셀룰로오스 미립자인 것이 바람직하다.

본 발명의 히드록시알킬셀룰로오스 미립자는, 2% 수용액의 20℃에 있어서의 점도가, 2.0~20.0mPa·s의 범위에 있는 것이 바람직하고, 2.0~2.9mPa·s의 범위에 있는 것이 보다 바람직하다. 점도는 히드록시알킬셀룰로오스의 중합도를 나타내는 지표이며, 제16개정 일본약국방에 근거하여 측정된다. 점도가 상기와 같은 범위에 있으면, 구강내 붕괴정을 얻을 때의 작업성이 양호해진다. 점도가 높은 쪽이, 얻어지는 정제의 인장 강도가 조금 높아지는 경향이 있다. 점도가 낮은 쪽이, 얻어지는 정제의 붕괴 시간이 짧아지는 경향이 있다.

본 발명의 구강내 붕괴정에 함유되는 히드록시알킬셀룰로오스 미립자의 함유량은, 특별히 제한되지 않지만, 구강내 붕괴정 중에 0.5~10질량%인 것이 바람직하고, 1~5질량%인 것이 보다 바람직하다. 당해 함유량인 경우에, 뛰어난 보존 안정성과 함께, 양호한 구강내 붕괴성을 나타낸다.

본 발명의 구강내 붕괴정은, 통상, 의약 성분으로서의 주약(主藥)이 포함되어 있다.

의약 성분으로서는, 자양강장보건약, 해열진통소염약, 향정신병약, 항불안약, 항우울약, 최면 진정약, 진경제, 중추신경작용약, 뇌대사 개선제, 항간질제, 교감신경 흥분제, 위장약, 제산제, 항궤양제, 진해거피제, 진토제, 호흡 촉진제, 기관지 확장제, 항알레르기약, 치과 구강용약, 항히스타민제, 강심제, 항부정맥약, 이뇨약, 혈압 강하제, 혈관 수축약, 관혈관 확장약, 말초 혈관 확장약, 항고지혈증제, 이담제, 항생물질, 화학요법제, 항당뇨병제, 골다공증용제, 골격근 이완약, 항현기증약(antidizziness drug), 호르몬제, 알카로이드계 마약, 술파제, 통풍 치료약, 혈액 응고 저지제, 항악성 종양제, 알츠하이머병 치료약 등을 들 수 있다. 이들은 1종 단독으로 또는 2종 이상을 조합시켜 사용할 수 있다.

자양 강장 보건약으로서는, 예를 들면, 비타민 A, 비타민 D, 비타민 E(아세트산 d-α-토코페롤 등), 비타민 B1(디벤조일티아민, 푸르술티아민(fursultiamine)염산염 등), 비타민 B2(부티르산리보플라빈 등), 비타민 B6(염산피리독신 등), 비타민 C(아스코르빈산, L-아스코르빈산나트륨 등), 비타민 B12(아세트산히드록소코발라민 등) 등의 비타민; 칼슘, 마그네슘, 철 등의 미네랄; 단백, 아미노산, 올리고당, 생약 등을 들 수 있다.

해열진통소염약으로서는, 예를 들면, 아스피린, 아세토아미노펜, 에텐자미드, 이브프로펜, 염산디펜히드라민, dl-말레산클로로페닐라민, 인산디히드로코데인, 노스카핀, 염산메틸에페드린, 염산페닐프로판올아민, 카페인, 무수 카페인, 세라페프타제, 염화리소자임, 톨페남산, 메페남산, 디클로페낙나트륨, 플루페남산, 살리실아미드, 아미노피린, 케토프로펜, 인도메타신, 브코롬(Bucolome), 펜타조신 등을 들 수 있다.

향정신병약으로서는, 예를 들면, 클로로프로마진, 레세르핀 등을 들 수 있다. 항불안약으로서는, 예를 들면, 알프라졸람, 클로로디아제폭시드, 디아제팜 등을 들 수 있다. 항현기증약으로서는, 예를 들면, 이미프라민, 마프로티린, 앰페타민 등을 들 수 있다. 최면 진정약으로서는, 예를 들면, 에스타졸람, 니트라제팜, 디아제팜, 페르라핀(Perlapine), 페노바르비탈나트륨 등을 들 수 있다. 경련 진정제로서는, 예를 들면, 브롬화수소산스코폴라민(scopolamine), 염산디펜히드라민, 염산파파베린 등을 들 수 있다. 중추 신경 작용약으로서는, 예를 들면, 시티콜린(citicoline), 로치레닌 등을 들 수 있다. 뇌대사 개선제로서는, 예를 들면, 빈포세틴, 염산메클로페녹세이트(meclofenoxate) 등을 들 수 있다. 항간질제로서는, 예를 들면, 페니토인, 카르바마제핀 등을 들 수 있다. 교감신경 흥분제로서는, 예를 들면, 염산이소프로테레놀 등을 들 수 있다.

위장약으로서는, 예를 들면, 디아스타제, 함당펩신, 로트 엑기스, 셀룰라아제 AP3, 리파아제 AP, 계피유 등의 건위 소화제; 염산페르페린, 내성 젖산균, 비피더스균 등의 정장제 등을 들 수 있다. 제산제로서는, 예를 들면, 탄산마그네슘, 탄산수소나트륨, 메타규산아르민산마그네슘, 합성히드로탈사이트, 침강 탄산칼슘, 산화 마그네슘 등을 들 수 있다. 항궤양제로서는, 예를 들면, 란소프라졸, 오메프라졸, 라베프라졸, 판토프라졸, 파모티딘, 시메티딘, 염산라니티딘 등을 들 수 있다.

진해거피제로서는, 예를 들면, 염산클로페라스틴, 브롬화수소산덱스트로메르토판, 테오필린, 구아야콜설폰산칼륨, 구아이페네신, 인산코데인 등을 들 수 있다. 진토제로서는, 예를 들면, 염산디페니돌, 메토클로프라미드 등을 들 수 있다. 호흡 촉진제로서는, 예를 들면, 주석산레바롤판 등을 들 수 있다. 기관지 확장제로서는, 예를 들면, 테오필린, 황산살부타놀 등을 들 수 있다. 항알레르기약으로서는, 예를 들면, 암렉사녹스, 세라트로다스트 등을 들 수 있다.

치과 구강용약으로서는, 예를 들면, 옥시테트라사이클린, 트리암시노론아세트니드, 염산클로르헥시딘, 리도카인 등을 들 수 있다. 항히스타민제로서는, 예를 들면, 염산디펜히드라민, 프로메타진, 염산이소티펜딜, dl-말레산클로로페닐라민등을 들 수 있다. 강심제로서는, 예를 들면, 카페인, 디곡신 등을 들 수 있다. 항부정맥약으로서는, 예를 들면, 염산프로카인아미드, 염산프로프라놀롤, 핀드롤 등을 들 수 있다.

이뇨약으로서는, 예를 들면, 이소소르비드, 푸로세미드 등을 들 수 있다. 혈압 강하제로서는, 예를 들면, 염산데라프릴, 캅토푸릴, 브롬화헥사메트늄, 염산히드랄라진, 염산라베타롤, 염산마니디핀, 칸데사르탄시레키세틸, 메틸도파, 로사르탄, 발사르탄, 에프로살탄, 이르베사르탄, 타소사르탄, 텔미사르탄, 포미사르탄(pomisartan), 리피사르탄(ripisartan), 포라사르탄(forasartan) 등을 들 수 있다.

혈관 수축제로서는, 예를 들면, 염산페니레후린 등을 들 수 있다. 관혈관 확장제로서는, 예를 들면, 염산카르보크로멘, 몰시도민, 염산베라파밀 등을 들 수 있다. 말초 혈관 확장약으로서는, 예를 들면, 신나리진 등을 들 수 있다. 항고지혈증제로서는, 예를 들면, 세리바스탄틴나트륨, 심바스타틴, 프라바스스타틴나트륨 등을 들 수 있다. 이담제로서는, 예를 들면, 데히드로콜산, 트레피부톤 등을 들 수 있다. 항생 물질로서는, 예를 들면, 세팔렉신, 아목시실린, 염산피브메실리남(pivmecillinam), 염산세포티암, 염산세포조프란, 염산세프메녹심(cefmenoxime), 세프수로딘나트륨등의 세펨계 항생 물질; 암피실린, 시크라실린((Ciclacillin), 술베니실린나트륨, 날리딕스산, 에녹사신 등의 합성 항균제; 카루모남나트륨 등의 모노박탐계 항생 물질; 페넴계 항생 물질 및 카르바페넴계 항생 물질 등을 들 수 있다.

화학요법제로서는, 예를 들면, 염산술파메티졸, 티아조술폰 등을 들 수 있다. 항당뇨병제로서는, 예를 들면, 톨부타미드, 보그리보스, (염산)피오글리타존, 트로글리타존, 아카르보스, 미그리톨, 에미글리테이트 등을 들 수 있다. 골다공증용제로서는, 예를 들면, 이프리플라본 등을 들 수 있다. 골격근 이완약으로서는, 예를 들면, 메토카르바몰 등을 들 수 있다. 항현기증제로서는, 예를 들면, 염산메클리진, 디멘히드리네이트 등을 들 수 있다.

호르몬제로서는, 예를 들면, 리오치로닌나트륨, 인산데키메타존나트륨, 프레드니솔론, 옥센돌론(oxendolone), 아세트산 류프로렐린 등을 들 수 있다. 알카로이드계 마약으로서는, 예를 들면, 아편, 염산모르핀, 토근, 염산옥시코돈, 염산아편 알카로이드, 염산코카인 등을 들 수 있다. 술파제로서는, 예를 들면, 술파민, 술파메티졸 등을 들 수 있다. 통풍 치료약으로서는, 예를 들면, 알로푸리놀, 콜히친 등을 들 수 있다. 혈액 응고 저지제로서는, 예를 들면, 디쿠마롤 등을 들 수 있다. 항악성 종양제로서는, 예를 들면, 5-플루오로우라실, 우라실, 마이토마이신 등을 들 수 있다. 알츠하이머병 치료약으로서는, 예를 들면, 이데베논, 빈포세틴 등을 들 수 있다.

의약 성분에는, 그 맛이나, 취기(臭氣) 등을 마스크하기 위해서, 또는 장용화(腸溶化) 혹은 서방화 등을 위해, 코팅을 해도 된다. 코팅제로서는, 예를 들면, 장용성 폴리머, 위용성 폴리머, 수용성 폴리머, 난용성 폴리머, 왁스 등을 들 수 있다.

본 발명의 구강내 붕괴정은, 히드록시알킬셀룰로오스 미립자 이외에, 부형제, 결합제, 붕괴제, 활택제, 서방화제, 기재, 착색제, pH조정제, pH완충제, 계면활성제, 안정화제, 산미료, 향료, 유동화제, 청량화제, 감미료, 조미료성분, 감미 증강제 등의 첨가제가, 필요에 따라서 포함되어 있어도 된다.

부형제로서는, 예를 들면, 올리고당(예를 들면, 락토스), 당류, 녹말, 가공 전분, 당알코올(예를 들면, 만니톨, 소르비톨, 자일리톨, 락티톨), 무기염, 황산칼슘, 알루미늄 및 마그네슘실리케이트 착체 및 산화물 등을 들 수 있다. 무기염의 부형제의 예는, 제이인산칼슘이수화물과 같은 인산염 또는 황산염 등을 들 수 있다.

결합제로서는, 예를 들면, 포비돈, 락토스, 녹말, 가공전분, 당류, 아라비아검, 트라간트검, 구아검, 펙틴, 왁스계 결합제, 미결정 셀룰로오스, 메틸셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스, 코폴리비돈, 젤라틴, 알긴산나트륨 등을 들 수 있다

붕괴제로서는, 예를 들면, 크로스카르메로스나트륨, 크로스포비돈, 폴리비닐피롤리돈, 전분글리콜산나트륨, 옥수수녹말, 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스 등을 들 수 있다.

활택제로서는, 예를 들면, 스테아린산마그네슘, 스테아린산, 팔미틴산, 스테아린산칼슘, 탈크, 카르나우바로우, 경화 식물유, 미네랄 오일, 폴리에틸렌글리콜, 푸말산스테아릴나트륨, 자당지방산에스테르(예를 들면, 스테아린산, 팔미틴산, 미리스틴산, 올레산, 라우린산, 베헨산, 에루크산) 등을 들 수 있다.

서방화제로서는, 예를 들면, 알긴산나트륨, 카르복시비닐폴리머; 아미노알킬메타아크릴레이트 코폴리머RS〔유드라깃트RS(상품명), 롬팔머 사〕, 아크릴산에틸·메타크릴산메틸 공중합체 현탁액〔유드라깃트NE(상품명), 롬팔머 사 〕등의 아크릴산계 고분자 등을 들 수 있다.

착색제로서는, 예를 들면, 식용 황색 5호, 식용 적색 2호, 식용 청색 2호 등의 식용 색소, 식용 레이크 색소, 삼이산화철 등을 들 수 있다.

pH조정제로서는, 제제 기술의 분야에서 통상 사용되는 경우이면 사용할 수 있고, 예를 들면, 염산, 황산, 브롬화수소산, 인산 등의 무기산, 아세트산, 숙신산, 푸말산, 사과산, 옥살산, 젖산, 글루탈산, 살리실산, 주석산 등의 유기산, 또는 이들 염 등을 들 수 있다.

pH완충제로서는, 아민계 완충제 및 탄산염계 완충제 등을 들 수 있다.

계면활성제로서는, 라우릴황산나트륨, 폴리솔베이트 80, 경화유, 폴리옥시에틸렌(160)폴리옥시프로필렌(30)글리콜 등을 들 수 있다.

안정화제로서는, 토코페롤, 에데트산사나트륨, 니코틴산아미드, 시클로덱스트린류 등을 들 수 있다.

산미료로서는, 예를 들면 구연산, 주석산, 사과산, 아스코르빈산 등을 들 수 있다.

향료로서는, 스트로베리를 포함하는 여러 가지의 과실 향료 및 요구르트 향료, 레몬유, 오렌지유, 멘톨 등을 들 수 있다.

유동화제로서는, 예를 들면, 경질 무수 규산, 함수 이산화규소, 탈크 등을 들 수 있다.

청량화제로서는, 멘톨, 캠퍼 및 보르네올 등의 테르펜계 화합물(모노테르펜알코올 등) 등을 들 수 있다.

감미료로서는, 인공 및 천연 감미료, 예를 들면 아스파탐, 아세설팜칼륨, 사카린, 사카린나트륨, 수크랄로오스, 당의 감미료(예를 들면, 크실로오스, 리보오스, 글루코오스, 만노스, 갈락토오스, 프룩토오스, 덱스트로스, 수크로오스, 말토스, 부분 가수분해 전분(예를 들면, 말티톨의 시럽), 가루 엿(corn syrup solid)), 및 당 알코올(예를 들면 소르비톨, 크실리톨, 만니톨, 글리세린) 및, 그들의 조합을 들 수 있다.

조미료 성분으로서는, 글루타민산, 이노신산 또는 그 염 등을 들 수 있다.

감미 증강제로서는, 염화나트륨, 염화칼륨, 유기산염 및 인산염 등을 들 수 있다.

구강내 붕괴정의 제조 방법은 특별히 제한되지 않는다. 예를 들면, 주약에 부형제나 붕괴제 등을 첨가 혼합하고, 이것에 히드록시알킬셀룰로오스 미립자를 반죽(練和)하고, 과립기 등으로 조립하며, 뒤이어 건조, 정립(整粒)하고, 이것에 스테아린산마그네슘 등의 활택제를 혼합하여, 이 혼합물을 타정하는 방법(습식과립타정법, 건식과립타정법); 주약, 부형제 및 히드록시알킬셀룰로오스 미립자를 혼합하고, 이것에 활택제를 혼합하여, 그 혼합물을 타정하는 방법(건식직접타정법); 등을 들 수 있다. 이들 중, 본 발명은, 건식 직접타정법이나 건식과립타정법 등의 건식 제제 방법이 바람직하다.

실시예

이하, 실시예 및 비교예를 들어 본 발명을 더욱 상세하게 설명하지만, 이들의 실시예 및 비교예는, 본 발명의 범위를 하등 한정하는 것은 아니다.

실시예 1

히드록시프로필셀룰로오스 미립자(10% 입자 지름 6.5㎛, 50% 입자 지름 17㎛, 90% 입자 지름 35㎛, 2% 수용액의 20℃에 있어서의 점도 2.6 mPa·s, 히드록시알킬기의 함유량 63질량%) 3질량부, 스테아린산마그네슘(활택제) 0.5질량부, 크로스포비돈(붕괴제) 2질량부, 실리카(유동화제) 0.5질량부, 결정 셀룰로오스(Avicel^TM pH-102)(부형제) 34.5질량부, 및 아세토아미노펜(원약) 60질량부의 혼합물을, 소형 회전식 정제기(VELA5 0312SS2MZ, 키쿠스이 제작소)를 사용하여, 타정압 10kN으로 타정하여 정제 A(정제 질량 200mg)를 얻었다. 제조 직후의 정제 A의 경도(kgf), 마손도(%) 및 붕괴 시간(min)을 표 1에 나타낸다.

여기서, 상기 히드록시프로필셀룰로오스 미립자는, 제트밀 분쇄에 의해 입도 분포가 조정되었다.

경도(kgf)는, ERWEKA 경도계(TBH28, ERWEKA사 제 )를 사용하여, 정제 10정에 대해 측정하고, 그 측정치를 산술 평균한 것이다.

마손도(%)는, 정제 30정을 마손도 시험기(지름 27cm, TFT-1200, 토야마산교(주) 사제)에 넣어, 100 회전시킨 후에 측정한 것이다.

붕괴 시간(min)은, 제15 개정 일본약국방 붕괴 시험법에 준거하여 37℃의 정제 수 중에서 정제가 완전하게 붕괴할 때까지의 시간을, 정제 6정에 대해 각각 측정하고, 그 측정치를 산술 평균한 것이다.

실시예 2

히드록시프로필셀룰로오스 미립자(10% 입자 지름 6.5㎛, 50% 입자 지름 17㎛, 90% 입자 지름 35㎛, 2% 수용액의 20℃에 있어서의 점도 2.6mPa·s, 히드록시알킬기의 함유량 63질량%) 3질량부, 스테아린산마그네슘(활택제) 0.5질량부, 크로스포비돈(붕괴제) 2질량부, 실리카(유동화제) 0.5질량부, 유당/옥수수 녹말(질량비 7/3)(부형제) 34.5질량부, 및 아세트아미노펜(원약) 60질량부의 혼합물을, 실시예 1과 동일한 장치를 사용하여, 타정압 10kN으로 타정하여 정제 B(정제 질량 200mg)를 얻었다. 제조 직후의 정제 B의 경도(kgf), 마손도(%), 및 붕괴 시간(min)을 표 1에 나타낸다.

비교예 1

스테아린산마그네슘(활택제) 0.5질량부, 크로스포비돈(붕괴제) 2질량부, 실리카(유동화제) 0.5질량부, 결정 셀룰로오스(Avicel^TM PH-102)(부형제) 37.5질량부, 및 아세토아미노펜(원약) 60질량부의 혼합물을, 실시예 1과 동일한 장치를 사용하여, 타정압 10kN으로 타정하여 정제 C(정제 질량 200mg)를 얻었다. 제조 직후의 정제 C의 경도(kgf), 마손도(%) 및 붕괴 시간(min)을 표 1에 나타낸다.

(안정성 시험)

실시예 1에서 얻어진 정제 A 및 비교예 1에서 얻어진 정제 C를, 25℃, 습도 75%의 조건하에 있어 보존하고, 1주간 경과후 및 2주간 경과후의 각각에 대하여, 마손도(%) 및 경도(kgf)를 측정했다. 결과를 도면 1 및 도면 2에 나타냈다.

실시예 1에서 얻어진 정제 A 및 비교예 1에서 얻어진 정제 C를, 40℃, 습도 75%의 조건하에 있어 보존하고, 1주간 경과후 및 2주간 경과후의 각각에 대하여, 마손도(%)를 측정했다. 결과를 도면 3에 나타냈다.

도면 1~3에 나타낸 바와 같이, 본 발명에 관한 히드록시프로필셀룰로오스를 함유하는 정제 A는, 히드록시프로필셀룰로오스를 함유하지 않는 정제 C와 비교하여, 25℃(습도 75%), 40℃(습도 75%)의 조건하에 있어서, 보존 기간 중의 마손도(%)의 변화가 작은 것을 알 수 있었다. 또한, 정제 A는 정제 C와 비교하여, 25℃(습도 75%)의 조건하에 있어서, 보존 기간 중의 경도(kgf)의 변화가 작은 것을 알 수 있었다. 즉, 정제 A는 정제 C와 비교하여 보존 안정성이 뛰어난 것을 알 수 있었다.

실시예 3

옥수수 녹말(옥수수 녹말W 니혼쇼쿠힝덴교(주) 제) 1% 수분산액(현탁)을 가열 처리함으로써 옥수수 녹말을 일부 α화 전분으로 변성하여 가용화시켜 옥수수 녹말 용액을 얻었다.

전동 유동층 조립기(SPIR-A-FLOW; 후로인토(주) 제)에, D-만니톨(마니트P 미츠비시쇼우지푸드텍(주) 제)을 넣어, D-만니톨과 같은 질량(고형분)의 상기 옥수수 녹말 용액을 간헐 스프레이(스프레이 압력: 1kg/㎠, 스프레이 시의 스프레이량: 17~20ml/분, 온도가 34℃~35℃로 되었을 때에 스프레이를 개시하고, 온도가 28℃~29℃가 되었을 때에 스프레이를 정지한다.)하면서, 조립을 실시하여, 만니톨과립을 얻었다.

히드록시프로필셀룰로오스 미립자(10% 입자 지름 7.3㎛, 50% 입자 지름 25㎛, 90% 입자 지름 57㎛, 2% 수용액의 20℃에 있어서의 점도 2.4 mPa·s, 히드록시알킬기의 함유량 64질량%, SSL-SFP라고 한다) 2질량부, 스테아린산마그네슘(활택제) 1질량부, 크로스포비돈(붕괴제) 3질량부, 결정 셀룰로오스(Avicel^TM PH-102)(부형제) 14질량부, 및 상기에서 조제한 만니톨과립 80질량부의 혼합물을, 소형 회전식 정제기(VELA5 0312SS2MZ, 키쿠스이 제작사 제 키네우스 지름: 8mmφ 렌즈형)을 사용하여, 타정압 7kN으로 타정하여 정제 D1(정제 질량 약 200mg)를 얻었다. 제조 직후의 정제 D1의 경도(kgf), 마손도(%) 및 붕괴 시간(min)을 표 2에 나타냈다.

상기 히드록시프로필셀룰로오스 미립자는, 제트밀 분쇄에 의해 입도 분포가 조정되었다.

실시예 4

표 2에 나타내는 처방으로 변경한 이외는 실시예 3과 동일한 방법으로 정제 D2를 얻었다.

제조 직후의 정제 D2의 경도(kgf), 마손도(%) 및 붕괴 시간(min)을 표 2에 나타냈다.

비교예 2~4

표 2에 나타내는 처방으로 변경한 이외는 실시예 3과 동일한 방법으로 정제 E1~E3를 얻었다. 또한 표 중의 SL미분은, 히드록시프로필셀룰로오스 미립자(10% 입자 지름 35㎛, 50% 입자 지름 84㎛, 90% 입자 지름 167㎛, 2% 수용액의 20℃에 있어서의 점도 5.2mPa·s, 히드록시알킬기의 함유량 64질량%)이다.

제조 직후의 정제 E1~E3의 경도(kgf), 마손도(%) 및 붕괴 시간(min)을 표 2에 나타냈다.

(안정성 시험)

정제 D1, D2 및 E1~E3를, 40℃, 습도 75%의 조건하에 있어서 보존하고, 1주간 경과 후 및 2주간 경과 후의 각각에 대하여, 마손도( %), 경도(kgf) 및 붕괴 시간(min)을 측정했다. 그 결과를 도면 4~6에 나타낸다.

도 4~6에 나타낸 바와 같이, 본 발명에 관한 히드록시프로필셀룰로오스 미립자를 함유하는 정제(실시예 3 및 4)는, 히드록시프로필셀룰로오스 미립자를 함유하고 있지 않는 정제(비교예 2) 또는 다른 성상의 히드록시 프로필 셀룰로오스 미립자를 사용한 정제(비교예 3 및 4)에 비해, 고온 고습 환경하에 있어서의, 경도, 마손도 및 붕괴 시간의 변화가 작고, 보존 안정성이 뛰어난 것을 알 수 있었다.

산업상의 사용 가능성

본 발명의 구강내 붕괴정은, 고온 고습 환경하에 있어서도, 경시적인 경도의 저하 및 마손도의 증대가 억제되어, 보존상의 취급이 용이하다.

Claims

누적 입도 분포에 있어서의 50% 입자 지름이 15㎛ 이상 40㎛ 미만이고 또한 히드록시알킬기의 함유량이 40~80질량%의 범위에 있는 히드록시알킬셀룰로오스 미립자를 함유하는 구강내 붕괴정.
제1항에 있어서,
상기 히드록시알킬셀룰로오스 미립자는, 누적 입도 분포에 있어서의 50% 입자 지름이 15㎛ 이상 25㎛ 미만인, 구강내 붕괴정.
제1항 또는 제2항에 있어서,
상기 히드록시알킬셀룰로오스 미립자는, 누적 입도 분포에 있어서의 10% 입자 지름이 10㎛ 이하이고 또한 누적 입도 분포에 있어서의 90% 입자 지름이 30㎛~60㎛인, 구강내 붕괴정.
제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 히드록시알킬셀룰로오스 미립자는, 2% 수용액의 20℃에 있어서의 점도가 2.0~20.0mPa·s의 범위에 있는, 구강내 붕괴정.
제4항에 있어서,
상기 히드록시알킬셀룰로오스 미립자는, 2% 수용액의 20℃ 에 있어서의 점도가 2.0~2.9mPa·s의 범위에 있는, 구강내 붕괴정.
제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 히드록시알킬셀룰로오스가 히드록시프로필셀룰로오스인, 구강내 붕괴정.
제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서,
건식 제제 방법에 의해 얻어진 것인, 구강내 붕괴정.
2% 수용액의 20℃에 있어서의 점도가 2.0~20.0mPa·s의 범위에 있고, 누적 입도 분포에 있어서의 50% 입자 지름이 15㎛ 이상 40㎛ 미만이며, 또한 히드록시알킬기의 함유량이 40~80질량%의 범위에 있는 히드록시알킬셀룰로오스 미립자.