JP7360460B2 - 口腔内崩壊錠及びその製造方法 - Google Patents

口腔内崩壊錠及びその製造方法 Download PDF

Info

Publication number
JP7360460B2
JP7360460B2 JP2021524680A JP2021524680A JP7360460B2 JP 7360460 B2 JP7360460 B2 JP 7360460B2 JP 2021524680 A JP2021524680 A JP 2021524680A JP 2021524680 A JP2021524680 A JP 2021524680A JP 7360460 B2 JP7360460 B2 JP 7360460B2
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
tablet
orally disintegrating
powder
tablets
acetaminophen
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
JP2021524680A
Other languages
English (en)
Other versions
JPWO2020246120A5 (ja
JPWO2020246120A1 (ja
Inventor
祐介 瀧上
実己 山下
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Ayumi Pharmaceutical Corp
Original Assignee
Ayumi Pharmaceutical Corp
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Ayumi Pharmaceutical Corp filed Critical Ayumi Pharmaceutical Corp
Publication of JPWO2020246120A1 publication Critical patent/JPWO2020246120A1/ja
Publication of JPWO2020246120A5 publication Critical patent/JPWO2020246120A5/ja
Application granted granted Critical
Publication of JP7360460B2 publication Critical patent/JP7360460B2/ja
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/165—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide
    • A61K31/167—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide having the nitrogen of a carboxamide group directly attached to the aromatic ring, e.g. lidocaine, paracetamol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/22—Heterocyclic compounds, e.g. ascorbic acid, tocopherol or pyrrolidones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/32—Macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. carbomers, poly(meth)acrylates, or polyvinyl pyrrolidone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
    • A61K47/38—Cellulose; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/42—Proteins; Polypeptides; Degradation products thereof; Derivatives thereof, e.g. albumin, gelatin or zein
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/46—Ingredients of undetermined constitution or reaction products thereof, e.g. skin, bone, milk, cotton fibre, eggshell, oxgall or plant extracts
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Botany (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Description

本発明は、アセトアミノフェンを高濃度で含有する口腔内崩壊錠（以下、ＯＤ錠とも表記）に関する。より詳細には、アセトアミノフェンを高濃度で含みながら、錠剤硬度及び口腔内速崩壊性に優れた口腔内崩壊錠に関する。さらに、本発明は、前記口腔内崩壊錠の製造方法に関する。
近年の医薬品の開発では、有効性や安全性だけではなく、その使用や服用の容易さも重要な要素とされている。医薬品の様々な剤形の中で、錠剤においては服用の容易さから、少量の唾液で速やかに崩壊する口腔内崩壊錠が有用な剤形として研究開発が行われている。
口腔内崩壊錠は一般的に、口腔内で水を服用することなしに、唾液により短時間で崩壊し溶解する錠剤である。また、口腔内崩壊錠は、製造や流通過程で受け得る衝撃に十分に耐えられる錠剤硬度を有することが求められている。このような錠剤物性を満たすためには、錠剤成分に崩壊剤や賦形剤を配合することに加えて、錠剤の空隙率を上げることが一般的に行われている。
例えば、特許文献１は、超臨界もしくは亜臨界状態にある二酸化炭素又は液体もしくは気体二酸化炭素にて処理することにより「多孔性構造」を有する、速崩壊性錠剤（特に、口腔内崩壊錠）に関する。特許文献１は、「多孔性構造」を有する錠剤として、空隙率３０％以上５０％以下の錠剤を実施例で開示する。また、特許文献２は、特定成分を含み、空隙率が１０～４０％、好ましくは２０～４０％であることを特徴とする口腔内崩壊錠の製造方法を開示する。特許文献８は製造工程中において加湿と乾燥工程を経ることで２０～４０％の空隙率を有する口腔内崩壊錠を開示する。特許文献９は、処方成分にマンニトール、キシリトール及びエリスリトールから選択された少なくとも１種の水溶性糖類と、前記糖類の粒子表面が湿る程度の水分とを含む混合物を、圧力３～１６０Ｋｇ／ｃｍ2程度で打錠し、乾燥する工程により空隙率２０～８０％の錠剤をえる工程を開示する。
アセトアミノフェンは古くから用いられている解熱鎮痛作用を持つ有用な生理活性薬物であり、副作用が少ない医薬成分として幅広い年代の患者に繁用されている。通常、成人にはアセトアミノフェンとして、１回３００～１０００ｍｇが経口投与され、１日最大総量は４０００ｍｇ／日である。現在販売されているアセトアミノフェン錠には、有効成分量の異なる、５００ｍｇ錠、３００ｍｇ錠及び２００ｍｇ錠があり、アセトアミノフェン含有量が多いため、錠剤が大型化する傾向がある。そのため、嚥下力が弱い子供や高齢者でも容易に服用できるように、小型化された錠剤や口腔内崩壊錠が開発されている。小型の錠剤の例としては、特許文献３及び４に開示の錠剤がある。
特許文献３は、アセトアミノフェンを７０～８５質量％、結晶セルロースを５～１５質量％、及びヒドロキシプロピルセルロースを５～１０質量％含有し、ナンテンジツエキスを含有しないことを特徴とするＲ型の凸面を有する錠径７～１０ｍｍの円形錠剤を開示する。また、特許文献４は、未粉砕のアセトアミノフェンに分散剤、滑沢剤及びその他の添加剤を配合する工程、並びに、添加剤の配合前又は各添加剤の配合後において少なくとも１回、解砕整粒してアセトアミノフェン粒子の表面に添加剤を分散・付着させる工程を含む、錠剤の製造のための未粉砕のアセトアミノフェンの使用を開示する。
また、アセトアミノフェンを含有する口腔内崩壊錠を開示する文献には、以下の特許文献がある。特許文献５は、アセトアミノフェンに（ａ）グルタミン酸及びアスパラギン酸からなる群より選ばれる１種又は２種のアミノ酸及びスクラロースを含有してなる経口固形製剤を開示する。特許文献６は、結晶粒子径が約１００～約５００μｍのアセトアミノフェンと、精油、精油及び高甘味度甘味剤、又は精油、高甘味度甘味剤及び酸性リン脂質もしくはそのリゾ体からなる苦味低減成分とを含有することを特徴とする口腔内速崩壊錠を開示する。
特許文献７は、崩壊性粒子組成物及び薬効成分を含む口腔内崩壊錠剤の製造方法であって、酸型カルボキシメチルセルロースからなる第一の崩壊剤成分、クロスポビドンからなる第二の崩壊剤成分、及び、糖又は糖アルコールから成る賦形剤の三成分の中の任意の二成分を用いて水又は水を溶媒とする噴霧液を噴霧して行う第一湿式造粒工程、及び、第一湿式造粒工程で得られた造粒物と第一湿式造粒工程で用いられなかった残りの一成分を少なくとも用いて水又は水を溶媒とする噴霧液を噴霧して行う第二湿式造粒工程を含む、少なくとも二段階の造粒法で該崩壊性粒子組成物を製造し、該崩壊性粒子組成物及び薬効成分を含む混合物を打錠することを含み、該薬効成分の含有率が４０重量％以上であって、且つ、該薬効成分単独の分配係数が－６．０～１０．０である、前記製造方法を開示する。
特許第６０９８６３４号公報 特許第５７２１０９３号公報 特許第５４９９５９９号公報 特開２０１８－９０６３８号公報 特開２０１４－１３３７２８号公報 特許第３３８９２０５号公報 特許第６３０２９２１号公報 特開２０００－９５６７４号公報 特開２００８－１３３２９４号公報
アセトアミノフェンは幅広い年代の患者に解熱鎮痛薬として一般的に用いられており、容易に服用できる口腔内崩壊錠が求められている。加えて、アセトアミノフェンは薬価が非常に低いため、配合する添加剤の価格のほうが高いものも多い。そのため、アセトアミノフェンを高濃度で含有させ、添加剤の配合量を減量させることは製造コストを低減させるために重要である。また、服用コンプライアンス及びアドヒアランスの観点から錠剤を小型化するためにアセトアミノフェンを高濃度で含有させることが求められている。
しかしながら、従来、高濃度のアセトアミノフェンを含有した口腔内崩壊錠は、提供困難であると考えられていた。製品として求められる錠剤硬度と崩壊時間を満たすため、崩壊剤等の副成分を多量に添加すると、アセトアミノフェン含有率が低下し、必然的に錠剤が大型化し、錠剤が大型化すると口腔内での崩壊時に多量な唾液が必要となるため、服用感の低下につながるという問題があるためである。
加えて、製造コストを低減させるために、複雑な工程を有する製造方法よりも、より簡単な製造方法で製造できる口腔内崩壊錠が求められている。例えば、特許文献１、２、７及び８に開示されている空隙率を増加させるための工程を含む方法では製造コストが増大するという問題があった。
特許文献３及び４に記載の錠剤はアセトアミノフェンを高濃度で含有するが、口腔内崩壊錠としては製造されていない。特許文献５の経口固形製剤は、口腔内崩壊錠であるが、アセトアミノフェンの濃度は６０％である。特許文献６に記載の口腔内崩壊錠は、アセトアミノフェンを２５％程度、１錠中約１５０ｍｇ含有しており、アセトアミノフェンの１錠中含有量が実用的に十分ではない。特許文献７に記載の方法により製造された口腔内崩壊錠剤はアセトアミノフェンを４０～５０％、１錠中１００ｍ～１５０ｍｇ含有しており、これはアセトアミノフェンの１錠中含有量が実用的に十分ではない。また、特許文献７に記載の口腔内崩壊錠剤の製造方法は、少なくとも２回の湿式造粒工程を含み、複雑である。
上記のように、従来技術において、アセトアミノフェンを７５質量％以上の高濃度で含み、十分な錠剤硬度を備え、且つ実用的な口腔内速崩壊性を有する口腔内崩壊錠は知られていない。よって、本発明は、アセトアミノフェンを７５質量％以上の高濃度で含みながら、錠剤硬度５０Ｎ以上を有し、且つ実用的な口腔内速崩壊性を有する口腔内崩壊錠を提供することを解決すべき課題とする。さらには、本発明は、服用感の良好な口腔内崩壊錠を提供することを解決すべき課題とする。本発明は、アセトアミノフェンの苦味が抑制された口腔内崩壊錠を提供することを解決すべき課題とする。加えて、本発明は、前記口腔内崩壊錠の製造方法を提供することを解決すべき課題とする。
上記課題の下、本発明者らは、鋭意検討を行った結果、所定範囲の粒子径を有するアセトアミノフェン原薬と高成形性の結晶セルロースと崩壊剤を混合し、直接打錠して製造することにより、アセトアミノフェンを高濃度で含みながら、錠剤硬度５０Ｎ以上を有し、且つ実用的な口腔内速崩壊性を有する口腔内崩壊錠が得られることを見出した。また、上記のように製造されたアセトアミノフェン含有口腔内崩壊錠の苦味は抑制されており、服用しやすい口腔内崩壊錠が得られることを見出した。本発明は、上記の知見に基づいて完成したものである。
即ち、本発明によれば、以下の発明が提供される。
［１］８０～３５０μｍの範囲のメジアン粒子径を有するアセトアミノフェンと、高成形性の結晶セルロースと、崩壊剤とを含む口腔内崩壊錠であって、上記アセトアミノフェンの１錠中含有率は７５質量％以上及び１錠中含有量は１９０ｍｇ以上であり、錠剤硬度５０Ｎ以上を有する口腔内崩壊錠。
［２］口腔内崩壊錠に、人工唾液水溶液を、送液速度６ｍＬ／分、滴下高さ８０ｍｍ、及び荷重１０ｇの条件にて、滴下して測定される崩壊時間が３０秒以内である、［１］に記載の口腔内崩壊錠。
［３］空隙率が２０％未満である、［１］又は［２］に記載の口腔内崩壊錠。
［４］錠剤の気孔率が２５％未満である、［１］～［３］の何れか一に記載の口腔内崩壊錠。
［５］甘味剤及び／又は香料をさらに含む、［１］～［４］の何れか一に記載の口腔内崩壊錠。
［６］上記結晶セルロースを１錠中８．５質量％より多く含む、［１］～［５］の何れか一に記載の口腔内崩壊錠。
［７］上記結晶セルロースが、０．１０～０．１５ｇ／ｃｍ３の範囲のかさ密度を有する、［１］～［６］の何れか一に口腔内崩壊錠。
［８］上記崩壊剤が、部分アルファ化デンプン、クロスポビドン、クロスカルメロースナトリウム、及びデンプングリコール酸ナトリウムからなる群から選択される何れかである、［１］～［７］の何れか一に記載の口腔内崩壊錠。
［９］上記甘味剤が、アスパルテーム、サッカリン、ステビア、アセスルファムカリウム及びスクラロースからなる群から選択される何れかである、［５］～［８］の何れか一に記載の口腔内崩壊錠。
［１０］上記香料が粉体香料であり、グレープフルーツフレーバー、メントールフレーバー、メントールパウダー、ペパーミントパウダー、グレープフルーツエキスパウダー、レモンパウダー、アップルパウダー、ストロベリーパウダー及び巨峰パウダーからなる群から選択される何れかである、［５］～［９］の何れか一に記載の口腔内崩壊錠。
［１１］８０～３５０μｍの範囲のメジアン粒子径を有するアセトアミノフェンと高成形性の結晶セルロースと崩壊剤とを混合して粉体混合物を得る工程、及び
上記粉体混合物を直接打錠して錠剤を得る工程を含む、
［１］～［１０］の何れか一に記載の口腔内崩壊錠の製造方法。
本発明によれば、アセトアミノフェンを高濃度で含みながら、錠剤硬度５０Ｎ以上を有し、且つ実用的な口腔内速崩壊性を有する口腔内崩壊錠を提供することができる。また、本発明によれば、苦味が抑制されたアセトアミノフェン含有口腔内崩壊錠を提供することができる。加えて、本発明によれば、直接打錠法を採用し、簡単で製造コストが低い口腔内崩壊錠の製造方法を提供することができる。
図１は、実施例１１の電子顕微鏡像を示す。上の電子顕微鏡像の倍率は１００倍、下は３００倍である。 図２は、比較例３の電子顕微鏡像を示す。上の電子顕微鏡像の倍率は１００倍、下は３００倍である。 図３は、比較例７の電子顕微鏡像を示す。上の電子顕微鏡像の倍率は１００倍、下は３００倍である。 図４は、実施例１１のアセトアミノフェン錠剤のラマンイメージング像である。 図５は、比較例３のアセトアミノフェン錠剤のラマンイメージング像である。
以下、本発明を実施するための形態を、詳細に説明する。なお、本明細書において「～」を用いて表される数値範囲は「～」の前後に記載される数値を下限値及び上限値として含む範囲を意味する。
（口腔内崩壊錠）
本発明は、８０～３５０μｍの範囲のメジアン粒子径を有するアセトアミノフェンと、高成形性の結晶セルロースと、崩壊剤とを含む口腔内崩壊錠であって、前記アセトアミノフェンの１錠中含有率は７５質量％以上及び１錠中含有量は１９０ｍｇ以上であり、錠剤硬度５０Ｎ以上を有する口腔内崩壊錠に関する。
本発明の口腔内崩壊錠における生理活性薬物はアセトアミノフェンである。アセトアミノフェンは、解熱鎮痛薬であり、発熱、寒気、頭痛などに対症療法として用いられる。本発明において、口腔内崩壊錠は、口腔内で水を服用することなしに、唾液により実用上十分な崩壊性又は溶解性（本明細書中、実用的な口腔内速崩壊性ともいう）を有する錠剤を意味する。一般に、口腔内崩壊錠は、ＯＤ錠ともいう。本発明の口腔内崩壊錠の製造方法については後述する。
本発明の口腔内崩壊錠に用いられるアセトアミノフェン原薬（以下、本アセトアミノフェン原薬）のメジアン粒子径（Ｄ５０）は８０～３５０μｍの範囲であり、好ましくは１００～３００μｍの範囲であり、より好ましくは１００～２５０μｍの範囲であり、さらにより好ましくは１００～２００μｍの範囲である。本アセトアミノフェン原薬が有する粒度分布は、Ｄ１０が５～１００μｍの範囲、好ましくは１０～１００μｍの範囲、より好ましくは２０～１００μｍの範囲であり、かつ、Ｄ９０が、２００～５００μｍの範囲、好ましくは２５０～４００μｍの範囲、より好ましくは２５０～３５０μｍの範囲である。製造ロット間により多少の差はあってもよい。また、本アセトアミノフェン原薬の体積平均粒子径（ＭＶ）は、８０～３００μｍの範囲であることができ、１００～２５０μｍの範囲でもよい。なお、本発明における粒度分布はレーザー回折法による乾式粒子径測定（Ｌａｓｅｒ Ｍｉｃｒｏｎ Ｓｉｚｅｒ ＬＭＳ－２０００ｅ（株式会社セイシン企業））を用いた体積分布評価により求められ、Ｄ１０、Ｄ５０、Ｄ９０とは、粒度分布の小径側から各々体積の累積１０％、５０％、９０％の粒子径をいう。特に、Ｄ５０をメジアン粒子径という。
本発明の一実施態様では、本アセトアミノフェン原薬は、晶析後に粉砕処理を受けていないものを用いることができる。本アセトアミノフェン原薬は、晶析後に特別な処理を受けていないものを用いてもよいし、晶析後に篩過処理されたものを用いてもよい。本発明の好ましい実施態様では、本アセトアミノフェン原薬は、晶析後に篩過処理されたものである。篩過処理により、本発明の口腔内崩壊錠の製造に適した粒子径の粒子をより多く含んだ粉体を得るためである。粗大なアセトアミノフェン結晶（例えば、６００μｍ以上）が多く含まれる原薬を使用した場合、アセトアミノフェン高含有の錠剤を打錠成型することは困難であると考えられる。また、アセトアミノフェン微小物（例えば、３０μｍ以下）が多く含まれる原薬を使用して打錠された錠剤は、崩壊性が悪いため口腔内崩壊錠として成り立たないと考えられる。篩過処理により、粗大なアセトアミノフェン結晶やアセトアミノフェン微小物を除去することができる。
本発明の口腔内崩壊錠における、アセトアミノフェン含有率は７５質量％以上である。アセトアミノフェンの含有率が７５質量％以上であれば、１錠中にアセトアミノフェンを２００～５００ｍｇ含有させても錠剤が過度に大型化しないためである。口腔内崩壊錠については、錠剤が大型化すると、口腔内での崩壊時に多量な唾液が必要となり、服用感が低下するという弊害が生じる。アセトアミノフェンの１錠中含有率は、７５から９５質量％の範囲、７５から９４質量％の範囲、７５から９３質量％の範囲、７５から９２質量％の範囲、７５から９１質量％の範囲、７５から９０質量％の範囲又は７５から８９質量％の範囲であってもよいし、８０から９５質量％の範囲、８０から９４質量％の範囲、８０から９３質量％の範囲、８０から９２質量％の範囲、８０から９１質量％の範囲、８０から９０質量％の範囲又は８０から８９質量％の範囲であってもよい。なお、本明細書において、アセトアミノフェンを高濃度で含有するとは、１錠中のアセトアミノフェン含有率が高いこと（例えば含有率７５質量％以上）を意味する。
本発明の特定の実施態様では、口腔内崩壊錠における、アセトアミノフェン含有率は８０質量％以上、又は８５質量％以上であってもよい。アセトアミノフェン含有量が５００ｍｇの口腔内崩壊錠を製造する場合には、特に含有率が８５％以上であることが好ましい場合がある。
本発明の口腔内崩壊錠は、アセトアミノフェンの１錠中含有量が１９０ｍｇ以上である。成人には通常、アセトアミノフェンとして１回３００～５００ｍｇが経口投与される場合が多いため、１錠中含有量が１９０ｍｇ以上であれば、１回１又は２錠を服用すればよく、実用的である。
結晶セルロースには多様な種類があり、一般に、崩壊剤、賦形剤、結合剤などの様々な用途に応じて使い分けられている。本発明では、錠剤の成形性を高めるために添加される成分として高成形性の結晶セルロースを使用することができる。本発明の口腔内崩壊錠に含有される高成形性の結晶セルロースは、０．１０～０．２３ｇ／ｃｍ３の範囲のかさ密度を有する結晶セルロースである。かさ密度は、「第十六改正日本薬局方、３．粉体物性測定法、３．０１ かさ密度およびタップ密度測定法」に記載のかさ密度の測定方法に準じて測定することができる。本発明の高成形性の結晶セルロースは２０～１００μｍの範囲の平均粒子径を有するものでもよい。このような平均粒子径やかさ密度を有する結晶セルロース製品としては、セオラス（登録商標）ＫＧ－８０２、ＯＤ２０－Ｐ及びＫＧ－１０００（旭化成株式会社）を挙げることができるが、これらに限定されない。
本発明の一実施態様では、０．１０～０．２３ｇ／ｃｍ３の範囲のかさ密度を有する結晶セルロースを用いることが好ましく、０．１０～０．１５ｇ／ｃｍ３の範囲のかさ密度を有する結晶セルロースを用いることがより好ましい。また、高アスペクト比の結晶セルロースを用いることが好ましい。長細い形状のため絡まりやすく、成形性が良いためである。より好ましいかさ密度を有する結晶セルロース製品としては、セオラス（登録商標）ＫＧ－１０００（旭化成株式会社）を挙げることができるが、これに限定されない。
本発明の口腔内崩壊錠は、高成形性の結晶セルロースを１錠中８．５質量％より多く含むことができる。１錠中における高成形性の結晶セルロースの含有率を８．５質量％より高くすることにより、製造や流通過程で受け得る衝撃に十分に耐えられる錠剤硬度を有する錠剤を製造することができる。本発明者らは、後述する実施例において、高濃度でアセトアミノフェンを含む場合（８５質量％）でも、高成形性の結晶セルロースを８．５質量％より多く含有させることにより、５０Ｎ以上の硬度を有する口腔内崩壊錠が製造可能であることを示した。１錠中における高成形性の結晶セルロースの含有率は、８．６質量％以上、８．７質量％以上、８．８質量％以上、８．９質量％以上、９．０質量％以上、９．５質量％以上又は１０．０質量％以上でもよい。また、１錠中における高成形性の結晶セルロースの含有率は、２０質量％以下であってもよく、１９質量％以下、１８質量％以下、１７質量％以下、１６質量％以下、１５質量％以下又は１４．５質量％以下とすることができる。
錠剤硬度について、一般的に、５０Ｎ以上の硬度を有する錠剤であれば、例えば錠剤をＰＴＰなどに包装する際の衝撃や、輸送時の衝撃、患者ハンドリング時の力に耐えられると考えられている。本発明の口腔内崩壊錠は、錠剤硬度５０Ｎ以上を有し、５１Ｎ以上、５２Ｎ以上、５３Ｎ以上、５４Ｎ以上、５５Ｎ以上、５６Ｎ以上、５７Ｎ以上、５８Ｎ以上、５９Ｎ以上、又は６０Ｎ以上でもよい。本発明において、錠剤硬度の上限値について、特に制限はないが、１５０Ｎ以下、又は１００Ｎ以下でもよい。錠剤硬度は、ロードセル式錠剤硬度計（ＰＣ－１０、岡田精工株式会社）などを用いて測定することができる。
崩壊剤としては、部分アルファ化デンプン、クロスポビドン、クロスカルメロースナトリウム、デンプングリコール酸ナトリウム、カルメロース、カルボキシメチルスターチナトリウム、ゼラチン、デンプン、トウモロコシデンプン、及びバレイショデンプンを挙げることができるが、これらに限定されるものではない。本発明の特定の実施態様において、崩壊剤は、部分アルファ化デンプン、クロスポビドン、クロスカルメロースナトリウム、及びデンプングリコール酸ナトリウムからなる群から選択される何れかであることが好ましい。崩壊剤は、１種類又は２種類以上の任意の組合せにより使用することができる。本発明の口腔内崩壊錠は、崩壊剤を１錠中１．０～７．０質量％の範囲、好ましくは１錠中２．０～６．０質量％の範囲、より好ましくは１錠中２．５～５．５質量％の範囲で含むことができる。
本発明の口腔内崩壊錠は、甘味剤をさらに含むことができる。甘味剤としては、アスパルテーム、サッカリン、ステビア、アセスルファムカリウム、スクラロース、果糖、キシリトール、白糖、ブドウ糖又はマルチトール等を挙げることができるが、これらに限定されるものではない。本発明の特定の実施態様において、甘味剤は、アスパルテーム、サッカリン、ステビア、アセスルファムカリウム及びスクラロースからなる群から選択される何れかであることが好ましい。甘味剤は、１種類又は２種類以上の任意の組合せにより使用することができる。本発明の口腔内崩壊錠は、甘味剤を１錠中０．１～６．０質量％の範囲、好ましくは１錠中０．５～５．０質量％の範囲、より好ましくは１錠中０．７～４．０質量％の範囲で含むことができる。
本発明の口腔内崩壊錠は、香料をさらに含むことができる。香料としては、粉体香料を用いることができる。粉体香料としては、グレープフルーツフレーバー、メントールフレーバー、メントールパウダー、ペパーミントパウダー、グレープフルーツエキスパウダー、レモンパウダー、アップルパウダー、ストロベリーパウダー、又は巨峰パウダー等を挙げることができるが、これらに限定されるものではない。粉体香料は、１種類又は２種類以上の任意の組合せにより使用することができる。本発明の口腔内崩壊錠は、粉体香料を１錠中０．１～４．０質量％の範囲、好ましくは１錠中０．２～３．０質量％の範囲、より好ましくは１錠中０．３～２．０質量％の範囲で含むことができる。
本発明の口腔内崩壊錠は、上記高成形性の結晶セルロース、崩壊剤、甘味剤、香料及び矯味剤以外の添加剤（以下、その他の添加剤）をさらに含むことができる。その他の添加剤としては、Ｄ－マンニトール及び乳糖などの賦形剤、ステアリン酸マグネシウム等の滑沢剤、軽質無水ケイ酸、無水二酸化ケイ素、ケイ酸カルシウム、含水二酸化ケイ素及びメタケイ酸アルミン酸マグネシウム等の流動化剤、シクロデキストリン等の安定化剤、着色剤等が挙げられるが、これらに限定されるものではなく、医薬品製造に用いられている一般的な添加剤が使用できる。滑沢剤や流動化剤を含む場合は、それぞれ１錠中０．１～２．０質量％の範囲又は０．１～１．０質量％の範囲で含むことができる。
本発明において、口腔内崩壊錠は、上記のとおり、口腔内で水を服用することなしに、唾液により実用上十分な崩壊性又は溶解性を有する錠剤である。実用上十分な崩壊性又は溶解性とは、通常、口腔内で１から３００秒、１から１５０秒、１から９０秒、１から６０秒程度、１から３０秒程度で崩壊もしくは溶解することである。トリコープテスタ（登録商標）で測定した崩壊時間が１から３００秒、１から１５０秒、１から９０秒、１から６０秒、１から３０秒程度である錠剤である。トリコープテスタ（登録商標）で測定した崩壊時間は、実際のヒト口腔内での崩壊時間を相関すると報告されている（帆足洋平著、乾式プロセスを用いた製剤技術と口腔内崩壊錠の開発に関する研究、平成25年学位論文、岐阜薬科大学）。本発明において、トリコープテスタ（登録商標）で測定した崩壊時間とは、２枚の金網で挟んだ錠剤の上から３７±０．５℃の人工唾液水溶液を送液速度６ｍＬ／分で、高さ８０ｍｍから滴下し、錠剤が崩壊して２枚の金網が接するまでの時間（崩壊時間）であり、錠剤の上に置く金網の重さ（荷重）は１０ｇである。人工唾液水溶液の成分は、実施例の表２に記載のとおりである。
特定の実施態様では、本発明の口腔内崩壊錠について、トリコープテスタ（登録商標）を用いて測定した崩壊時間が、３０秒以内、２５秒以内、２０秒以内、１５秒以内、又は１０秒以内でもよい。別の実施態様では、本発明の口腔内崩壊錠について、トリコープテスタ（登録商標）を用いて測定した崩壊時間が、１～３０秒、１～２５秒、１～２０秒、１～１５秒、又は１～１０秒でもよい。
本発明の口腔内崩壊錠は、錠剤の気孔率が２５％未満であることができ、２４％以下、２３％以下、２２％以下、２１％以下、２０％以下、１９％以下でもよい。本発明の口腔内崩壊錠は、錠剤の気孔率が、１％以上、２％以上、３％以上、４％以上又は５％以上でもよい。本発明の口腔内崩壊錠は、１％以上２５％未満の範囲、１％以上２４％以下の範囲、２％以上２３％以下の範囲、２％以上２２％以下の範囲、３％以上２２％以下の範囲、４％以上２１％以下の範囲、又は５％以上２０％以下の範囲の気孔率を有するものでもよい。細孔の有無は錠剤の物性に非常に重要であり、錠が水や唾液と接触した場合に毛細管現象を発生させ、錠剤内部まで導水し、溶出性や崩壊性に大きく寄与する。
錠剤の気孔率（％）は、水銀圧入法による細孔分布測定の結果に基づいて、以下の式により算出することができる。
気孔率（％）＝（全細孔容量 （ＣＣ／ｇ） ／ 錠剤の容量 （ＣＣ／ｇ））×１００
水銀圧入法による細孔分布は、ＰｏｒｅＭａｓｔｅｒ６０ＧＴ（Anton Paar Japan）を用いて測定することができる。
本発明の口腔内崩壊錠は、空隙率が２０％未満であることができ、１９％以下、１８％以下、１７％以下、１６％以下、１５％以下、１４％以下、１３％以下、１２％以下、１１％以下、１０％以下でもよい。本発明の口腔内崩壊錠は、空隙率が、１％以上、２％以上、３％以上、４％以上又は５％以上でもよい。本発明の口腔内崩壊錠は、１％以上２０％未満の範囲、１％以上１９％以下の範囲、２％以上１８％以下の範囲、２％以上１７％以下の範囲、３％以上１６％以下の範囲、４％以上１６％以下の範囲、又は５％以上１５％以下の範囲の空隙率を有するものでもよい。
空隙率（％）は、ピクノメーター（UltraPyc 1200e、Anton Paar Japan）から錠の真比重を算出し、それを基に算出することができる。
空隙率（％）＝（Ｖ－Ｗ／Ｍ）／Ｖ×１００
（Ｖ：崩壊錠の体積（ｃｍ３）、Ｗ：崩壊錠の質量（ｇ）、Ｍ：崩壊錠の密度（ｇ／ｃｍ３））
水銀圧入法は水が流入しうる細孔を測定しているのに対し、ピクノメーターでは錠剤全体の空隙を全て測定しているという違いがある。従って、水銀圧入法に基づく気孔率は、錠剤に分布する細孔の割合を示し、ピクノメーターに基づく空隙率は、錠剤全体の空隙の割合を示す。
口腔内崩壊錠の製造では、口腔内速崩壊性を満たすために錠剤の気孔率や空隙率を上げることが一般的に行われている。例えば、特許文献１、２、８及び９に開示の口腔内崩壊錠はいずれも空隙率２０％以上を有することにより、所望の口腔内崩壊時間を達成している。一方、後述の実施例に示すように本発明の口腔内崩壊錠の空隙率は１０％未満であり、従来の口腔内崩壊錠よりも低い。錠剤表面のラマンイメージング像による成分マッピングから、本発明の口腔内崩壊錠では崩壊剤の一部が錠剤表面に露出している様子が観察されたが、比較例の錠剤では崩壊剤は錠剤表面にはほとんど確認されなかった。本発明は特定の理論に拘束されるものではないが、口腔内崩壊錠の原料に８０～３５０μｍの範囲のメジアン粒子径を有するアセトアミノフェン原薬を用いることにより、崩壊剤の錠剤内での局在化が生じ、従来知られていない口腔内崩壊錠の崩壊機序を発現している可能性が示唆された。
本発明は別の局面では、苦味が抑制されたアセトアミノフェン含有口腔内崩壊錠を提供する。アセトアミノフェンは、特有の苦味を有する。苦味とは、口腔内や咽頭部で感じる苦味や渋みを含む不快な違和感を総称するものである。本明細書において「苦味の抑制」は、苦味物質が口腔内に存在する場合に感じる苦味が抑制、低減、隠ぺい又はマスキングされることを意味し、苦味とともに渋みを含む不快な違和感が抑制、低減、隠ぺい又はマスキングされることを含んでもよい。「抑制」は、例えば、甘味剤、香料、矯味剤や本発明の特定範囲のアセトアミノフェンを使用しない場合に比較して、使用した場合に口腔内で感じる「苦味」が、いくらか減少することを意味し、苦味を全く感じない場合や、ある程度感じるがヒトにとって許容可能である場合を含んでもよい。本発明の口腔内崩壊錠について、苦味の評価は、パネラーによる官能評価試験及び／又は機器測定（味認識装置、味覚センサー）により実施することができる。後記する実施例において本発明の口腔内崩壊錠の味に関して官能評価試験を行ったところ、「１点：非常に悪い、２点：悪い、３点：どちらでもない、４点：良い、５点：非常によい」の評価で平均３．５点（６人）が得られた。口腔内崩壊錠の原料に８０～３５０μｍの範囲のメジアン粒子径を有するアセトアミノフェン原薬を用いることにより、より細粒の原薬を用いた場合よりも、アセトアミノフェン特有の苦味が感じられにくいと考えられる。
本発明の口腔内崩壊錠の大きさは、径６ｍｍ～１８ｍｍの範囲、アスペクト比１～３の範囲、及び厚さ２ｍｍ～１０ｍｍの範囲とすることができるが、この範囲に限定されない。本発明の口腔内崩壊錠の形状は通常錠でも異型錠でもよく、例えば円形、楕円形、カプレット形状とすることができるが、これらに限定されない。
（口腔内崩壊錠の製造方法）
本発明の別の局面は、８０～３５０μｍの範囲のメジアン粒子径を有するアセトアミノフェンと高成形性の結晶セルロースと崩壊剤とを混合して粉体混合物を得る工程、及び前記粉体混合物を直接打錠して錠剤を得る工程を含む、上記口腔内崩壊錠の製造方法に関する。
本発明の製造方法の「８０～３５０μｍの範囲のメジアン粒子径を有するアセトアミノフェンと高成形性の結晶セルロースと崩壊剤とを混合して粉体混合物を得る工程」（以下、混合工程という）は、口腔内崩壊錠を打錠する前に、口腔内崩壊錠の生理活性薬物のアセトアミノフェンと、その他の成分を混合する工程である。その他の成分とは、高成形性の結晶セルロースと崩壊剤のほか、甘味剤、矯味剤及び／又はその他の添加剤である。
本発明の口腔内崩壊錠の製造方法に用いる８０～３５０μｍの範囲のメジアン粒子径を有するアセトアミノフェン、高成形性の結晶セルロース、崩壊剤、甘味剤、香料、矯味剤及びその他の添加剤は、上記（口腔内崩壊錠）に記載のものと同様のものを用いることができる。
本明細書において「混合」は、２種類以上の粉体を混ぜることを意味する。当該分野で用いられる用語に「粉砕」があるが、これは粒子を砕いて小さい粒子を得ることを意味する。一方、本明細書の「混合」は、粉体の粒子径を細かくする作用がない操作である。また、当該技術分野で用いられる「解砕整粒」は、凝集した粒子を引きはがすことを意味する。解砕整粒と粉砕では、粉体に「せん断力」が強くかかるが、混合は「せん断力」が弱い操作である。例えば、微粉領域のアセトアミノフェン粒子が多く凝集している粉体の場合、各粒子を引きはがすための強い「せん断力」が必要となり、この操作が解砕整粒である。さらに強い「せん断力」で粒子を壊す操作は粉砕である。
例えば、特許文献４に記載の錠剤の製造は、未粉砕のアセトアミノフェン原薬を原料として使用するが、解砕整粒機を用いてアセトアミノフェンの粒子径が大きな結晶や凝集した塊を選択的に解砕整粒する工程を含むため、錠剤に含まれるアセトアミノフェンの粒子は、未粉砕のアセトアミノフェン原薬よりも細粒化していると考えられる。一方、本発明者らは、本製造方法においては、アセトアミノフェン原薬の粒子径（メジアン粒子径８０～３５０μｍ）は、混合工程を経た後でも変化がないことを、粒子径分布測定及び電子顕微鏡像の観察により確認した。
本製造方法の混合工程は、例えば、Ｖ型混合機やコンテナミキサー等を用いて実施することができる。Ｖ型混合機は、Ｖ形状の混合容器を回転させることで、容器内の粉粒体を全体に移動し、対流運動を与えることで、速やかで均一な混合を行う装置である。Ｖ型混合機を用いることで、通常、粉粒体に無理な力をかけない緩和な混合が可能である。混合条件は、スケールによって適宜変更することができるが、例えば回転速度５～５０ｒｐｍで１～１５分間程度実施することができる。
本製造方法の混合工程は、１回の混合操作で実施してもよいし、あるいは２回以上の混合操作に分けて実施することができる。１回の混合操作で行う場合には、口腔内崩壊錠に含まれる全ての成分がＶ型混合機等に投入され、混合される。２回以上の混合操作に分けて行う場合には、口腔内崩壊錠に含まれる成分を種類の別に２回以上に分けてＶ型混合機等に投入・混合することができる。例えば１回目の混合の際には、滑沢剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム）以外の成分をＶ型混合機等に投入し混合し、滑沢剤は、１回目の混合後に添加し、再度、混合することができる。これにより、滑沢剤の展延を防ぐことができる。滑沢剤を加えた後の混合は、１～３分間程度とすることができる。本製造方法の混合工程により、粉体混合物を得ることができる。粉体混合物は、口腔内崩壊錠に含まれる成分の粉状の集合体である。
本発明の製造方法の「前記粉体混合物を直接打錠して錠剤を得る工程」（以下、打錠工程という）は、上記混合工程で得られた粉体混合物を直接打錠し、成型する工程である。本明細書において、直接打錠とは、杵臼を用いて、粉体混合物を直接圧縮して錠剤を得る、乾式法による打錠を意味する。
打錠は、具体的には、打錠機（例えば、回転式成型機）を用いて行うことができ、例えば、固定金型（臼穴）に充填された粉末を容積秤量し、上下金型（杵）によって圧縮成型し最終的に金型（臼穴）から放出することにより行うことができる。
本発明の製造方法においては、打錠圧は、錠剤硬度や打錠用杵の耐圧許容度等を考慮して適宜設定することができるが、３～５０ｋＮの範囲、好ましくは５～４０ｋＮの範囲とすることができる。打錠圧は、錠剤に硬度等の物理的な強度を付与するものであり、打錠圧が低いと、錠剤硬度が低くなる可能性がある。しかし、打錠圧を高くすれば、それに伴って錠剤硬度が高くなるというものではなく、例えば成分により、打錠圧を高くしても錠剤硬度が高くならない場合もある。また、打錠圧が高いと、打錠用杵の損傷や打錠障害（キャッピング、スティッキング）が生じやすい。従って、打錠の際には、錠剤の特性に応じた圧力をかける必要がある。
錠剤の製造方法では、流動層造粒法など湿式の方法がよく用いられている。しかし、湿式造粒は、工程数が多く、製造原価も割高となる。本発明によれば、乾式の粉体を直接打錠する方法により、簡単で製造コストが低い口腔内崩壊錠の製造方法を提供することができる。
以下の例に基づいて本発明をより具体的に説明するが、本発明はこれらの例に限定されるものではない。なお、本明細書において、特に記載しない限り、「％」は質量基準であり、数値範囲はその端点を含むものとして記載される。
（１）錠剤の製造法
以下の実施例及び比較例において、以下の試薬を使用して、アセトアミノフェンを含む錠剤を製造した。
アセトアミノフェン原薬
ａ） アセトアミノフェンＳ（山本化学工業株式会社）（以下、ＡＡ原薬ａと記載する）
ｂ） Dense Powder（SpecGx LLC)（以下、ＡＡ原薬ｂと記載する）
ｃ) アセトアミノフェンＳＳ（山本化学工業株式会社）（以下、ＡＡ原薬ｃと記載する）
クロスポビドン（ＣＬ－Ｆ、ＢＡＳＦ）
クロスカルメロースナトリウム（キッコレート（登録商標）ＮＤ－２００、旭化成株式会社）
デンプングリコール酸ナトリウム（Ｐｒｉｍｏｊｅｌ、ＤＥＦ ｐｈａｒｍａ）
部分アルファ化デンプン（ＰＣＳ ＰＣ-１０、旭化成株式会社）
結晶セルロース（セオラス（登録商標） ＫＧ－１０００、旭化成株式会社）
結晶セルロース（セオラス（登録商標） ＫＧ－８０２、旭化成株式会社）
結晶セルロース（セオラス（登録商標） ＰＨ－１０１、旭化成株式会社）
結晶セルロース（セオラス（登録商標） ＵＦ－７１１、旭化成株式会社）
ステアリン酸マグネシウム（太平化学産業）
メタケイ酸アルミン酸マグネシウム（ノイシリン ＵＦＬ２、富士化学工業株式会社）
アスパルテーム（味の素ｋｋアスパルテーム、味の素ヘルシーサプライ株式会社）
アセスルファムカリウム（サネットD（登録商品）、三菱商事ライフサイエンス）
スクラロース（三栄源）
Ｄ－マンニトール（グラニュトール（登録商標）Ｓ、フロイント産業株式会社）
無水二酸化ケイ素（Ａｅｒｏｓｉｌ ２００、日本アエロジル株式会社）
シクロデキストリン（樋口商会）
含水二酸化ケイ素 （カープレックス♯80（登録商品）、エボニック ジャパン株式会社）粉体香料：グレープフルーツフレーバー（高田香料）
粉体香料：メントールフレーバー（高田香料）
粉体香料：アップル香料（高田香料）
錠剤の製造工程において、打錠粉体の混合にはＶ型混合機（Ｖ－１０、徳寿製作所）、打錠には打錠機（ＨＴ－ＡＰ１５ＳＳ－II、畑鐵工所）及び平面スミ角の杵臼を使用した。打錠は、打錠成型が可能である場合は、打錠用杵の耐圧許容度等を考慮し、錠剤硬度が５０Ｎ以上となるように、打錠圧を設定して実施した。
（２）アセトアミノフェン原薬の粒子径測定
上記３種類のアセトアミノフェン原薬についてレーザー回折法による乾式粒子径測定を実施した。粒度分布の測定には、Ｌａｓｅｒ Ｍｉｃｒｏｎ Ｓｉｚｅｒ ＬＭＳ－２０００ｅ（株式会社セイシン企業）を用いた。測定時の分散圧縮空気圧は０．５ｂａｒで実施した。
アセトアミノフェン(ＡＡ)原薬の粒子径の測定結果を表１に示す。
（３）錠剤の硬度測定
後述する実施例及び比較例で製造した錠剤について、硬度測定試験を実施した。硬度測定は硬度計（ＰＣ－１０、岡田精工）を用いて実施した。
（４）錠剤の崩壊性試験
後述する実施例及び比較例で製造した錠剤について、崩壊性試験を実施した。崩壊性試験は、口腔内（速）崩壊錠測定装置 トリコープテスタ（登録商標）（岡田精工）を用いて、２枚の金網で挟んだ錠剤の上から人工唾液水溶液を滴下し、錠剤が崩壊して２枚の金網が接するまでの時間（崩壊時間）を測定した。錠剤の上に置く金網の重さは１０ｇであった。測定は、３７±０．５℃の人工唾液水溶液（表２を参照）を高さ８０ｍｍから、６ｍＬ／分の送液速度で滴下して実施した。５錠の平均値を測定した。
（５）粒子径が異なるＡＡ原薬ａ～ｃを用いたＯＤ錠剤の製造例
実施例１
ＡＡ原薬ａ ８０．０ｇ、クロスポビドン５．０ｇ、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム１．０ｇ、結晶セルロース（ＫＧ－１０００）１３．９ｇをＶ型混合機にて混合撹拌（回転速度４２ｒｐｍ、混合時間１０分）し、中間打錠粉体を得た。中間打錠粉体に、ステアリン酸マグネシウム０．１ｇを添加し、さらに追加の混合撹拌（回転速度４２ｒｐｍ、混合時間２分）をして打錠粉体を得た。打錠粉体を打錠機と直径９ｍｍ杵臼を使用して打錠し（打錠圧１５ｋＮ）、錠剤重量３７９ｍｇ、錠厚５．２９ｍｍ、錠剤硬度７４Ｎの錠剤を得た。
実施例２
ＡＡ原薬ｂ ８０．０ｇ、クロスポビドン４．０ｇ、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム１．０ｇ、結晶セルロース（ＫＧ－１０００）１４．３ｇ、無水二酸化ケイ素０．５ｇをＶ型混合機にて混合撹拌し、中間打錠粉体を得た。中間打錠粉体に、ステアリン酸マグネシウム０．２ｇを添加し、さらに追加の撹拌混合をして打錠粉体を得た。打錠粉体を打錠機と直径９ｍｍ杵臼を使用して打錠し（打錠圧２３ｋＮ）、錠剤重量３８７ｍｇ、錠厚５．５１ｍｍ、錠剤硬度６０Ｎの錠剤を得た。
比較例３
ＡＡ原薬ｃ ８０．０ｇ、クロスポビドン４．０ｇ、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム１．０ｇ、結晶セルロース（ＫＧ－１０００）１４．３０ｇ、無水二酸化ケイ素０．５ｇをＶ型混合機にて混合撹拌し、中間打錠粉体を得た。中間打錠粉体へステアリン酸マグネシウム０．２ｇを添加し、さらに追加の撹拌混合をして打錠粉体を得た。打錠粉体を打錠機と直径９．０ｍｍ杵臼を使用して打錠し（打錠圧２４ＫＮ）、錠剤重量３８７ｍｇ、錠厚５．２０ｍｍ、錠剤硬度６０Ｎの錠剤を得た。
比較例４
ＡＡ原薬ｃ ７０．０ｇ、Ｄ－マンニトール１０．０ｇ、クロスポビドン４．０ｇ、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム１．０ｇ、結晶セルロース（ＫＧ－１０００）１４．３０ｇ、無水二酸化ケイ素０．５ｇをＶ型混合機にて混合撹拌し、中間打錠粉体を得た。中間打錠粉体へステアリン酸マグネシウム０．２ｇを添加し、さらに追加の撹拌混合をして打錠粉体を得た。打錠粉体を打錠機と直径９．０ｍｍ杵臼を使用して打錠し（打錠圧８ｋＮ）、錠剤重量３９０ｍｇ、錠厚５．７５ｍｍ、錠剤硬度５１Ｎの錠剤を得た。打錠時間経過とともに錠剤のキャッピングが観察され、製造に適さないことがわかった。
比較例５
ＡＡ原薬ｃ ６０．０ｇ、Ｄ－マンニトール２０．０ｇ、クロスポビドン４．０ｇ、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム１．０ｇ、結晶セルロース（ＫＧ－１０００）１４．３０ｇ、無水二酸化ケイ素０．５ｇをＶ型混合機にて混合撹拌し、中間打錠粉体を得た。中間打錠粉体へステアリン酸マグネシウム０．２ｇを添加し、さらに追加の撹拌混合をして打錠粉体を得た。打錠粉体を打錠機と直径９．０ｍｍ杵臼を使用して打錠し（打錠圧９ＫＮ）、錠剤重量３７５ｍｇ、錠厚５．７４ｍｍ、錠剤硬度５５Ｎの錠剤を得た。
比較例６
ＡＡ原薬ｃ ５０．０ｇ、Ｄ－マンニトール３０．０ｇ、クロスポビドン４．０ｇ、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム１．０ｇ、結晶セルロース（ＫＧ－１０００）１４．３０ｇ、無水二酸化ケイ素０．５ｇをＶ型混合機にて混合撹拌し、中間打錠粉体を得た。中間打錠粉体へステアリン酸マグネシウム０．２ｇを添加し、さらに追加の撹拌混合をして打錠粉体を得た。打錠粉体を打錠機と直径９．０ｍｍ杵臼を使用して打錠し（打錠圧１０ｋＮ）、錠剤重量３８７ｍｇ、錠厚５．７３ｍｍ、錠剤硬度６３Ｎの錠剤を得た。
比較例７
ＡＡ原薬ｃ ４０．０ｇ、Ｄ－マンニトール４０．０ｇ、クロスポビドン４．０ｇ、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム１．０ｇ、結晶セルロース（ＫＧ－１０００）１４．３０ｇ、無水二酸化ケイ素０．５ｇをＶ型混合機にて混合撹拌し、中間打錠粉体を得た。中間打錠粉体へステアリン酸マグネシウム０．２ｇを添加し、さらに追加の撹拌混合をして打錠粉体を得た。打錠粉体を打錠機と直径９．０ｍｍ杵臼を使用して打錠し（打錠圧７ｋＮ）、錠剤重量３９３ｍｇ、錠厚６．０１ｍｍ、錠剤硬度５７Ｎの錠剤を得た。錠剤の錠剤硬度としては問題ないが、実用上で望まれる含有量を満たしていない。
表３に、上記の錠剤の組成及び性状をまとめて示す。
実施例１～２及び比較例３の錠剤は、アセトアミノフェンを８０％含有するが、直接打錠可能であった。なお、比較例３～７の錠剤は、アセトアミノフェン原薬の粒子が細かいために、流動化剤の無水二酸化ケイ素を添加することにより打錠可能となったが、スティッキングなどの打錠障害が生じる場合があった。錠剤硬度５０Ｎ未満の錠剤は、輸送や医薬品の分包機などで割れ欠けが生じやすくなり実用的な観点から問題があるが、実施例１～２及び比較例３～７の錠剤は、錠剤硬度５０Ｎを有するように打錠することができた。
メジアン粒子径１８５μｍを有するＡＡ原薬ａを使用して作成した実施例１の錠剤の崩壊時間は９秒であり、ＯＤ錠として実用的であった。メジアン粒子径１１５μｍを有するＡＡ原薬ｂを使用して作成した実施例２の錠剤の崩壊時間２４秒であり、ＯＤ錠として実用的であった。一方、メジアン粒子径２６μｍを有するＡＡ原薬ｃを使用して作成した比較例３の錠剤の崩壊時間３００秒以上であり、ＯＤ錠としては実用的ではなかった。
メジアン粒子径２６μｍを有するＡＡ原薬ｃを使用した製造例において、アセトアミノフェンの含量を７０％～５０％とし、賦形剤のＤ－マンニトールを添加した錠剤（比較例４～６）の崩壊時間は３０秒以上であったため、ＯＤ錠としては実用的ではなかった。一方、アセトアミノフェンを４０％及びＤ－マンニトールを４０％含有する錠剤（比較例７）の崩壊時間は、１９秒となったが、アセトアミノフェンの含有量が錠剤中１５７ｍｇとなり、実用上で望まれる含有量を満たさなかった。
（６）アセトアミノフェン高含有ＯＤ錠剤の製造例及びアセトアミノフェン含有率６０～７５質量％のＯＤ錠剤の製造例
実施例８
ＡＡ原薬ａ ８５．０ｇ、クロスポビドン４．０ｇ、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム１．０ｇ、結晶セルロース（ＫＧ－１０００）９．８５ｇをＶ型混合機にて混合撹拌し、中間打錠粉体を得た。中間打錠粉体に、ステアリン酸マグネシウム０．１５ｇを添加し、さらに追加の撹拌混合をして打錠粉体を得た。打錠粉体を打錠機と直径８．５ｍｍ杵臼を使用して打錠し（打錠圧２６ｋＮ）、錠剤重量２３８ｍｇ、錠厚３．５５ｍｍ、錠剤硬度５２Ｎの錠剤を得た。
実施例９
打錠粉体を、直径９．０ｍｍ杵臼を使用して、打錠圧１８ｋＮで打錠したほかは、実施例８と同様の組成及び方法で打錠粉体を調製した。錠剤重量３５３ｍｇ、錠厚４．８５ｍｍ、錠剤硬度６１Ｎの錠剤を得た。
実施例１０
長径１５．０×短径８．０ｍｍの杵臼を使用して、打錠圧１８ｋＮで打錠したほかは、実施例８と同様の組成及び方法で打錠粉体を調製した。錠剤重量５９５ｍｇ、錠厚５．７９ｍｍ、錠剤硬度７３Ｎの楕円形の錠剤を得た。
比較例Ａ―Ｂ、実施例Ｃ
ＡＡ原薬ａ６０．０ｇ、７０．０ｇ又は７５．０ｇ、クロスカルメロースナトリウム３．０ｇ、含水二酸化ケイ素０．５ｇ、甘味料、フレーバー、及び結晶セルロース（ＫＧ－１０００）３０．０、２０．０又は１５．０ｇをＶ型混合機にて混合撹拌し、中間打錠粉体を得た。中間打錠粉体に、ステアリン酸マグネシウム０．２ｇを添加し、さらに追加の撹拌混合をして打錠粉体を得た。打錠粉体を打錠機と直径９ｍｍ杵臼を使用して打錠し錠剤を得た。
表４に、上記の錠剤の組成及び性状をまとめて示す。
実施例８～１０の錠剤は、メジアン粒子径１８５μｍを有するＡＡ原薬ａを使用して作成した。実施例８～１０の錠剤は、アセトアミノフェンを８５％含有するが、直接打錠可能であった。錠剤硬度５０Ｎ未満の錠剤は、輸送や医薬品の分包機などで割れ欠けが生じやすくなり実用的な観点から問題があるが、実施例８～１０の錠剤は、錠剤硬度５０Ｎ以上を有するように打錠可能であった。実施例８～１０の錠剤の崩壊時間は３０秒未満であり、実用的な口腔内速崩壊性を有していた。
比較例Ａ及びＢ並びに実施例Ｃの錠剤は、メジアン粒子径１８５μｍを有するＡＡ原薬ａを使用して作成した。比較例Ａ及びＢ並びに実施例Ｃの錠剤はいずれも、直接打錠可能であった。アセトアミノフェンを７５％含有する実施例Ｃの錠剤の崩壊時間は３０秒未満であり、実用的な口腔内速崩壊性を有していた。一方、アセトアミノフェンを７０％及び６０％含有するそれぞれ比較例Ａ及びＢの錠剤の崩壊時間は３０秒以上となり口腔内崩壊錠としては適当ではなかった。
（７）甘味剤及び粉体香料を含有した製造例、崩壊剤を変更した製造例
実施例１１
ＡＡ原薬ａ ８０．０ｇ、クロスポビドン４．０ｇ、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム１．０ｇ、結晶セルロース（ＫＧ－１０００）１３．４０ｇ、アスパルテーム１．０ｇ及び粉体香料をＶ型混合機にて混合撹拌し、中間打錠粉体を得た。中間打錠粉体へステアリン酸マグネシウム０．２ｇを添加し、さらに追加の撹拌混合をして打錠粉体を得た。打錠粉体を打錠機と直径９．０ｍｍ杵臼を使用して打錠し（打錠圧２５ｋＮ）、錠剤重量３７３ｍｇ、錠厚５．２０ｍｍ、錠剤硬度５５Ｎの錠剤を得た。
実施例１２
実施例１１のクロスポビドンをクロスカルメロースナトリウムに変更し、調製・打錠（打錠圧２１ｋＮ）した。錠剤重量３８３ｍｇ、錠厚５．３２ｍｍ、錠剤硬度５２Ｎの錠剤を得た。
実施例１３
実施例１１のクロスポビドンをデンプングリコール酸ナトリウムに変更し、調製・打錠（打錠圧２３ｋＮ）した。錠剤重量３８３ｍｇ、錠厚５．２５ｍｍ、錠剤硬度５１Ｎの錠剤を得た。
実施例１４
ＡＡ原薬ａ ８０．０ｇ、クロスポビドン３．０ｇ、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム１．０ｇ、結晶セルロース（ＫＧ－１０００）１３．４０ｇ、アスパルテーム０．８ｇ、スクラロース０．２ｇ、粉体香料０．４ｇ、シクロデキストリン３．４ｇをＶ型混合機にて混合撹拌し、中間打錠粉体を得た。中間打錠粉体に、ステアリン酸マグネシウム０．２ｇを添加し、さらに追加の撹拌混合をして打錠粉体を得た。打錠粉体を打錠機と直径９．０ｍｍ杵臼を使用して打錠し（打錠圧２２ｋＮ）、錠剤重量３８７ｍｇ、錠厚５．３１ｍｍ、錠剤硬度５６Ｎの錠剤を得た。
実施例１５
実施例１１のＡＡ原薬ａをＡＡ原薬ｂに変更し、調製・打錠（打錠圧２３ｋＮ）した。錠剤重量３７７ｍｇ、錠厚５．５１ｍｍ、錠剤硬度５０Ｎの錠剤を得た。
表５に、上記の錠剤の組成及び性状をまとめて示す。
実施例１１～１５の錠剤は、実施例１と比較して、結晶セルロース（ＫＧ－１０００）及び崩壊剤の含有量を減らし、甘味剤及び粉体香料を添加して製造された。実施例１１～１５の錠剤は、アセトアミノフェンを８０％含有するが、直接打錠可能であり、錠剤硬度５０Ｎを有するように打錠することができた。
実施例１１～１５の錠剤の崩壊時間は、いずれも３０秒以内であり、ＯＤ錠として実用的であった。崩壊剤をクロスポビドンに替えて、クロスカルメロースナトリウムやデンプングリコール酸ナトリウムを用いても、錠剤硬度と崩壊時間に大きな変化は観察されなかった。
（８）結晶セルロース含量が異なる製造例
比較例１６
ＡＡ原薬ａ ８５．０ｇ、クロスポビドン５．０ｇ、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム１．０ｇ、結晶セルロース（ＫＧ－１０００）８．５ｇをＶ型混合機にて混合撹拌し、中間打錠粉体を得た。中間打錠粉体へステアリン酸マグネシウム０．５ｇを添加し、さらに追加の撹拌混合をして打錠粉体を得た。打錠粉体を打錠機と直径８．５ｍｍ杵臼を使用して打錠し（打錠圧２２ｋＮ）、錠剤重量３６０ｍｇ、錠厚４．９１ｍｍ、錠剤硬度３９Ｎの錠剤を得た。
実施例１７
比較例１６の結晶セルロース（ＫＧ－１０００）の含量を８．６５ｇに、ステアリン酸マグネシウムの含量を０．３５ｇに変更して、打錠粉体を得た。打錠粉体を打錠機と直径９ｍｍ杵臼を使用して打錠し（打錠圧２１ｋＮ）、錠剤重量３５３ｍｇ、錠厚４．８０ｍｍ、錠剤硬度５２Ｎの錠剤を得た。
実施例１８
比較例１６の結晶セルロース（ＫＧ－１０００）の含量を８．８ｇに、ステアリン酸マグネシウムの含量を０．２ｇに変更して、打錠粉体を得た。打錠粉体を打錠機と直径９ｍｍ杵臼を使用して打錠し（打錠圧２３ｋＮ）、錠剤重量３５２ｍｇ、錠厚４．７９ｍｍ、錠剤硬度５８Ｎの錠剤を得た。
実施例１９
比較例１６の結晶セルロース（ＫＧ－１０００）の含量を８．９ｇに、ステアリン酸マグネシウムの含量を０．１ｇに変更して、打錠粉体を得た。打錠粉体を打錠機と直径９ｍｍ杵臼を使用して打錠し（打錠圧１５ｋＮ）、錠剤重量３５９ｍｇ、錠厚４．９６ｍｍ、錠剤硬度７１Ｎの錠剤を得た。
実施例２０
比較例１６のクロスポビドンを４ｇに、結晶セルロース（ＫＧ－１０００）の含量を９．８ｇに、ステアリン酸マグネシウムの含量を０．２ｇに変更して、打錠粉体を得た。打錠粉体を打錠機と直径９ｍｍ杵臼を使用して打錠し（打錠圧２４ｋＮ）、錠剤重量３５４ｍｇ、錠厚４．７９ｍｍ、硬度６４Ｎの錠剤を得た。
表６に、上記の錠剤の組成及び性状をまとめて示す。
比較例１６と実施例１７～２０に基づいて、結晶セルロースの含量が、錠剤硬度に影響を与えることが明らかになった。
（９）結晶セルロースの種類が異なる製造例
以下の製造例では、４種類の結晶セルロースを使用した。
実施例２１
ＡＡ原薬ａ ８０．０ｇ、部分アルファ化デンプン１．０ｇ、クロスカルメロースナトリウム３．０ｇ、結晶セルロース（ＫＧ－１０００）１０．０ｇ、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム１．０ｇ、アスパルテーム３．０ｇ、アセスルファムカリウム０．３ｇ、グレープフルーツフレーバー０．３ｇ、メントールフレーバー０．３ｇ及び含水二酸化ケイ素０．５ｇをＶ型混合機にて混合撹拌（回転速度４２ｒｐｍ、混合時間１０分）し、中間打錠粉体を得た。中間打錠粉体に、ステアリン酸マグネシウム０．２ｇを添加し、さらに追加の混合撹拌（回転速度４２ｒｐｍ、混合時間２分）をして打錠粉体を得た。打錠粉体を打錠機と直径９ｍｍ杵臼を使用して打錠を得た。結晶セルロースＫＧ－１０００のかさ密度は、０．１０～０．１５ｇ／ｃｍ３である。
比較例２２
結晶セルロースをＰＨ－１０１に変更した以外は実施例２１と同様の組成にて、錠剤を得た。結晶セルロースＰＨ－１０１のかさ密度は、０．２９ｇ／ｃｍ３である。
比較例２３
結晶セルロースをＵＦ－７１１に変更した以外は実施例２１と同様の組成にて、錠剤を得た。結晶セルロースＵＦ－７１１のかさ密度は、０．２２ｇ／ｃｍ３である。
実施例２４
結晶セルロースをＫＧ－８０２に変更した以外は実施例２１と同様の組成にて、錠剤を得た。結晶セルロースＫＧ－８０２のかさ密度は、０．２１ｇ／ｃｍ３である。
表７に、上記の錠剤の組成及び性状をまとめて示す。
また、比較例２３の錠剤（結晶セルロースＵＦ－７１１を含む）を製造する際に、打錠圧を１１ｋＮ、２１ｋＮ、２４ｋＮ、及び２７ｋＮに変化させて打錠を行い、それにより得られ錠剤の硬度は、順に３２Ｎ、４２Ｎ、４７Ｎ、及び４６Ｎであった。
同様に、実施例２４の錠剤（結晶セルロースＫＧ－８０２を含む）を製造する際に、打錠圧を２０ｋＮ、２３ｋＮ、及び２５ｋＮに変化させて打錠を行い、それにより得られ錠剤の硬度は、順に４６Ｎ、５４Ｎ、及び５２Ｎであった。
上記結果から、結晶セルロースＫＧ－１０００及びＫＧ－８０２を各々使用した実施例２１及び２４では、５０Ｎ以上の錠剤硬度を達成することができた。但し、ＫＧ－８０２を含む実施例２４については、打錠圧を２３ｋＮよりも高くしても、錠剤硬度は上昇しなかった。そのため、打錠圧をより上げて打錠を行ったとしても更なる錠剤硬度の上昇は見込めないと考えられる。一方、ＫＧ－１０００を含む実施例２１では、打錠圧１８ｋＮで、実用的に十分な錠剤硬度が得られた。
（１０）錠剤の表面観察
打錠された錠剤の表面状態を観察するため、電子顕微鏡にて表面状態を観察した。画像倍率は１００倍及び３００倍にて観察した。図１から３に電子顕微鏡像を示す。
電子顕微鏡にて表面状態を観察した結果、実施例１１の錠剤表面は滑らかで細孔がないことが確認され、比較例３及び比較例７においては、細孔や錠剤表面の凹凸が確認された。
（１１）錠剤の比表面積測定
打錠された錠剤の表面状態を定量的に観察するため、窒素吸着法による比表面積の測定を実施した。実験にはＡｕｔｏｓｏｒｂ－ｉＱ２ＸＲ（Anton Paar Japan）を用いた。測定時に錠剤は破砕せずに錠剤の形状のまま測定した。測定時の吸着ガスは窒素ガスを用い、吸着温度は７７ケルビンで実施した。一般的な（非ＯＤ錠、素錠）アセトアミノフェン含有錠剤（カロナール（登録商標）錠300、あゆみ製薬株式会社）の比表面積についても、同様に測定した。測定結果を表８に示す。
カロナール（登録商標）錠３００の比表面積と比較して、口腔内崩壊錠の比表面積がより広いことがわかった。比表面積が広いほど、より多孔性であるということができ、錠剤内部に導水されやすい。全細孔容量はいずれも小さいことから、サブミクロン領域における細孔はほぼ存在していないことがわかった。
（１２）錠剤の細孔分布測定
実施例２及び１１、比較例３、７及び２８の錠剤について、水銀圧入法による細孔分布の測定を実施した。測定にはＰｏｒｅＭａｓｔｅｒ６０ＧＴ（Anton Paar Japan）を使用した。測定時には錠剤は粉砕せずに錠剤の形状のまま測定した。サンプルのセルには０．５ccのスモール標準セルを用いて実施した。カロナール（登録商標）錠300（あゆみ製薬株式会社）の細孔分布についても、同様に測定した。
実施例２及び１１、比較例３、７及び２８の錠剤並びにカロナール（登録商標）錠300の気孔率を表９に示す。
錠剤が有する空孔を水銀圧入法において測定した結果、ＡＡ原薬ｃを用いた比較例３及び比較例２８の気孔率はそれぞれ１５％及び１８％であった。ＡＡ原薬ｃを用いると含有量を４０％まで下げＤ－マンニトールの含有量を増加させて気孔率を２５％以上にしなければ口腔内崩壊時間が３０秒以下とならなかった（比較例７）。
ＡＡ原薬ｂを用いた実施例２及びＡＡ原薬ａを用いた実施例１１の気孔率はそれぞれ１９％及び１３％であり、ＡＡ原薬ｃを用いて製造した錠剤（比較例３及び２８）と気孔率は同等程度であった。
一般的に口腔内崩壊錠は速やかな崩壊を実現するため、水の通り道である細孔が多くなるようにデザインする。本発明の口腔内崩壊錠（実施例２及び１１）は、気孔率が２０％未満であるが口腔内崩壊錠としての物性を有している。
ＡＡ原薬ａ又はｂを用いて製造した錠剤は、ＡＡ原薬ｃを用いた場合の錠剤と同程度の表面細孔を有しているが、ＡＡ原薬ａ又はｂを用いた場合のみ口腔内崩壊時間３０秒以下を達成できていることから、本発明の錠剤の崩壊メカニズムには気孔率のほかに、別の要因が関与していると考えられる。
（１３）錠剤の空隙率
実施例２及び１１、比較例３、７及び２８の錠剤並びにカロナール（登録商標）錠300（あゆみ製薬株式会社）について空隙率（％）を算出した。
錠剤の空隙率（％）は、ピクノメーター（UltraPyc 1200e、Anton Paar Japan）から錠の真比重を算出し、それを基に算出した。
空隙率（％）＝（Ｖ－Ｗ／Ｍ）／Ｖ×１００
（Ｖ：崩壊錠の体積（ｃｍ３）、Ｗ：崩壊錠の質量（ｇ）、Ｍ：崩壊錠の密度（ｇ／ｃｍ３））
ＡＡ原薬ａ及びＡＡ原薬ｂをそれぞれ用いた実施例２及び１１の口腔内崩壊錠の空隙率は１０％以下であり、ＡＡ原薬ｃを用いた比較例３及び２８並びにカロナール錠３００（非ＯＤ錠）の空隙率と同程度であった。
ＡＡ原薬ｃを用いた比較例３及び２８は、口腔内崩壊時間３０秒以内を達成していない。ＡＡ原薬ｃを用いて口腔内崩壊時間３０秒以下を達成する錠剤を製造しようとすると、ＡＡ原薬ｃ含有率を４０％にして空隙率を確保しなければならなかった（比較例７）。一方、ＡＡ原薬ａ又はｂを用いると、ＡＡ原薬を高含有で含み、且つ口腔内崩壊時間３０秒以内の条件を満たす口腔内崩壊錠を製造することが可能であった。
従来の口腔内崩壊錠では、空隙率２０％以上となるように製造し、所望の口腔内崩壊時間を達成している場合がある（例えば、特許文献１、２、８及び９に開示されているＯＤ錠）。本発明（実施例２及び１１）。本発明の口腔内崩壊錠の空隙率は１０％以下であるが口腔内崩壊時間３０秒以内を達成しており、従来の口腔内崩壊錠とは異なるメカニズムにより崩壊を生じていると考えられる。
（１４）錠剤表面の成分マッピング
崩壊のメカニズムを明らかとするため、実施例１１と比較例３の錠剤表面の成分マッピングを行った。装置はラマン顕微鏡（ａｌｐｈａ３００ＲＳＡ、励起波長：５３２ｎｍ、測定波数範囲：約１２５～３８００ｃｍ－１）を使用した。その結果、を図４（実施例１１）、図５（比較例３）に示す。
図４においては崩壊剤の一部が錠剤表面に露出している様子が確認され、図５においては錠剤表面にはほとんど確認されなかった。アセトアミノフェン粒子（ＡＡ原薬ａ）を用いることで崩壊剤がアセトアミノフェンの粒子間に局在化し、結果として錠剤の崩壊を促進していると推察される。
（１５）官能評価試験
下記処方のアセトアミノフェン高含有口腔内崩壊錠に関して、官能評価試験を行った。
味及び口腔内崩壊速度に関して、以下の５段階で評価した。
１点：非常に悪い、２点：悪い、３点：どちらでもない、４点：良い、５点：非常によい
なお、評価は６名のパネラーで実施し、その平均点を以下の表にまとめた。味及び口腔内崩壊速度に関して、優れていた。

Claims (11)

  1. ８０～３５０μｍの範囲のメジアン粒子径を有するアセトアミノフェンと、高成形性の結晶セルロースと、崩壊剤とを含む口腔内崩壊錠であって、前記アセトアミノフェンの１錠中含有率は７５質量％以上及び１錠中含有量は１９０ｍｇ以上であり、錠剤硬度５０Ｎ以上を有する口腔内崩壊錠。
  2. 口腔内崩壊錠に、人工唾液水溶液を、送液速度６ｍＬ／分、滴下高さ８０ｍｍ、及び荷重１０ｇの条件にて、滴下して測定される崩壊時間が３０秒以内である、請求項１に記載の口腔内崩壊錠。
  3. 空隙率が２０％未満である、請求項１又は２に記載の口腔内崩壊錠。
  4. 錠剤の気孔率が２５％未満である、請求項１～３の何れか一項に記載の口腔内崩壊錠。
  5. 甘味剤及び／又は香料をさらに含む、請求項１～４の何れか一項に記載の口腔内崩壊錠。
  6. 前記結晶セルロースを１錠中８．５質量％より多く含む、請求項１～５の何れか一項に記載の口腔内崩壊錠。
  7. 前記結晶セルロースが、０．１０～０．１５ｇ／ｃｍ３の範囲のかさ密度を有する、請求項１～６の何れか一項に口腔内崩壊錠。
  8. 前記崩壊剤が、部分アルファ化デンプン、クロスポビドン、クロスカルメロースナトリウム、及びデンプングリコール酸ナトリウムからなる群から選択される何れかである、請求項１～７の何れか一項に記載の口腔内崩壊錠。
  9. 前記甘味剤が、アスパルテーム、サッカリン、ステビア、アセスルファムカリウム及びスクラロースからなる群から選択される何れかである、請求項５～８の何れか一項に記載の口腔内崩壊錠。
  10. 前記香料が粉体香料であり、グレープフルーツフレーバー、メントールフレーバー、メントールパウダー、ペパーミントパウダー、グレープフルーツエキスパウダー、レモンパウダー、アップルパウダー、ストロベリーパウダー及び巨峰パウダーからなる群から選択される何れかである、請求項５～９の何れか一項に記載の口腔内崩壊錠。
  11. ８０～３５０μｍの範囲のメジアン粒子径を有するアセトアミノフェンと高成形性の結晶セルロースと崩壊剤とを混合して粉体混合物を得る工程、及び
    前記粉体混合物を直接打錠して錠剤を得る工程を含む、
    請求項１～１０の何れか一項に記載の口腔内崩壊錠の製造方法。
JP2021524680A 2019-06-07 2020-03-30 口腔内崩壊錠及びその製造方法 Active JP7360460B2 (ja)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2019106806 2019-06-07
JP2019106806 2019-06-07
PCT/JP2020/014429 WO2020246120A1 (ja) 2019-06-07 2020-03-30 口腔内崩壊錠及びその製造方法

Publications (3)

Publication Number Publication Date
JPWO2020246120A1 JPWO2020246120A1 (ja) 2020-12-10
JPWO2020246120A5 JPWO2020246120A5 (ja) 2022-05-19
JP7360460B2 true JP7360460B2 (ja) 2023-10-12

Family

ID=73653120

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2021524680A Active JP7360460B2 (ja) 2019-06-07 2020-03-30 口腔内崩壊錠及びその製造方法

Country Status (2)

Country Link
JP (1) JP7360460B2 (ja)
WO (1) WO2020246120A1 (ja)

Citations (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1271997A (zh) 1999-04-27 2000-11-01 富士电机株式会社 噪声抑制滤波器
JP3389205B2 (ja) 1999-06-29 2003-03-24 武田薬品工業株式会社 口腔内速崩壊錠
WO2005123040A1 (ja) 2004-06-22 2005-12-29 Shionogi & Co., Ltd. 口腔内速崩壊錠
JP2010106014A (ja) 2008-10-01 2010-05-13 Taisho Pharmaceutical Co Ltd アセトアミノフェン含有錠剤
JP4719899B2 (ja) 2000-01-07 2011-07-06 大正製薬株式会社 口腔内速崩壊性錠剤
JP2011157348A (ja) 2010-01-05 2011-08-18 Fuji Chem Ind Co Ltd 崩壊性高強度球状粒子組成物
WO2013146917A1 (ja) 2012-03-29 2013-10-03 株式会社ダイセル 酸型カルボキシメチルセルロースを含む崩壊性粒子組成物の製造方法、並びに、該組成物及び該組成物を含む口腔内崩壊錠剤
JP2017002045A (ja) 2015-06-12 2017-01-05 ゼリア新薬工業株式会社 口腔内崩壊錠
WO2017195796A1 (ja) 2016-05-10 2017-11-16 日本臓器製薬株式会社 アセトアミノフェン製剤の製造方法
JP6496084B2 (ja) 2016-06-16 2019-04-03 東和薬品株式会社 口腔内崩壊錠

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1271997C (zh) * 2004-02-27 2006-08-30 石药集团中奇制药技术（石家庄）有限公司 对乙酰氨基酚口腔崩解片及其制备方法
WO2010134574A1 (ja) * 2009-05-20 2010-11-25 大日本住友製薬株式会社 口腔内崩壊錠
KR20140051433A (ko) * 2011-09-26 2014-04-30 닛뽕소다 가부시키가이샤 히드록시알킬셀룰로오스 미립자를 함유하는 구강내 붕괴정
JP6832753B2 (ja) * 2017-03-09 2021-02-24 旭化成株式会社 セルロース複合体

Patent Citations (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1271997A (zh) 1999-04-27 2000-11-01 富士电机株式会社 噪声抑制滤波器
JP3389205B2 (ja) 1999-06-29 2003-03-24 武田薬品工業株式会社 口腔内速崩壊錠
JP4719899B2 (ja) 2000-01-07 2011-07-06 大正製薬株式会社 口腔内速崩壊性錠剤
WO2005123040A1 (ja) 2004-06-22 2005-12-29 Shionogi & Co., Ltd. 口腔内速崩壊錠
JP2010106014A (ja) 2008-10-01 2010-05-13 Taisho Pharmaceutical Co Ltd アセトアミノフェン含有錠剤
JP2011157348A (ja) 2010-01-05 2011-08-18 Fuji Chem Ind Co Ltd 崩壊性高強度球状粒子組成物
WO2013146917A1 (ja) 2012-03-29 2013-10-03 株式会社ダイセル 酸型カルボキシメチルセルロースを含む崩壊性粒子組成物の製造方法、並びに、該組成物及び該組成物を含む口腔内崩壊錠剤
JP2017002045A (ja) 2015-06-12 2017-01-05 ゼリア新薬工業株式会社 口腔内崩壊錠
WO2017195796A1 (ja) 2016-05-10 2017-11-16 日本臓器製薬株式会社 アセトアミノフェン製剤の製造方法
JP6496084B2 (ja) 2016-06-16 2019-04-03 東和薬品株式会社 口腔内崩壊錠

Also Published As

Publication number Publication date
WO2020246120A1 (ja) 2020-12-10
JPWO2020246120A1 (ja) 2020-12-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR101626873B1 (ko) 구강붕해정제
CN101283991B (zh) 口腔崩解剂及其制造方法
US20040265375A1 (en) Orally disintegrating tablets
PT1145711E (pt) Formulação de dosagem oral de dissolução instantânea
JP2015038123A (ja) 経口で分散可能な錠剤
AU2009258560A1 (en) Tablet quickly disintegrating in the oral cavity and method for producing the same
RU2500388C2 (ru) Маннит, распадающийся в полости рта
JP5342028B2 (ja) 口腔内崩壊錠
CA2645629C (en) Orodispersible domperidone tablets
JP2003176242A (ja) 速崩壊性圧縮成型物及びその製造法
JP6275696B2 (ja) 急性疼痛の処置のための新規なアルフェンタニール組成物
JP2007224021A (ja) イグラチモドを含有する速崩壊性錠剤
EP2515879A2 (en) Fine particle croscarmellose and uses thereof
JP7360460B2 (ja) 口腔内崩壊錠及びその製造方法
JP4174300B2 (ja) Ｌ−グルタミンおよびアズレンスルホン酸ナトリウムを含有する速崩錠または口腔内崩壊錠並びにその製造方法
US20130072578A1 (en) Orodispersible tablets of erythritol and isomalt
TWI637749B (zh) 以二階段濕式造粒步驟製造之崩解性粒子組成物及含有該組成物之口腔內崩解錠劑
JP2005029557A (ja) 口腔内速崩壊性錠剤およびその製造方法
JP3637968B1 (ja) 胃内崩壊性錠剤
JP2025094168A (ja) イストラデフィリン含有口腔内崩壊錠

Legal Events

Date Code Title Description
A529 Written submission of copy of amendment under article 34 pct

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A5211

Effective date: 20211129

AA64 Notification of invalidation of claim of internal priority (with term)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A241764

Effective date: 20220517

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20220518

A621 Written request for application examination

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621

Effective date: 20221101

TRDD Decision of grant or rejection written
A01 Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01

Effective date: 20230905

A61 First payment of annual fees (during grant procedure)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61

Effective date: 20230929

R150 Certificate of patent or registration of utility model

Ref document number: 7360460

Country of ref document: JP

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150