PT1145711E

PT1145711E - Formulação de dosagem oral de dissolução instantânea

Info

Publication number: PT1145711E
Application number: PT00113571T
Authority: PT
Inventors: H Kothari Sanjeev; S Desai Divyakant
Original assignee: Bristol Myers Squibb Co
Priority date: 2000-04-12
Filing date: 2000-06-27
Publication date: 2006-11-30
Also published as: EP1145711B1; MY125766A; NO20003196L; DE60028536T2; EP1566174A2; LV12731A; HK1039572A1; ES2265836T3; PL341466A1; DK1145711T3; ZA200003121B; RO118563B1; US20100016448A1; TR200001810A2; HUP0002316A3; ATE328584T1; ID29837A; JP3773763B2; IN188856B; AU4373300A

Description

1

DESCRIÇÃO

FORMULAÇÃO DE DOSAGEM ORAL DE DISSOLUÇÃO INSTANTÂNEA

Campo da Invenção A presente invenção diz respeito a uma forma de dosagem oral farmacológica de dissolução instantânea que se dispersa na boca em menos de 25 segundos.

Antecedentes da Invenção

Existem muitas variedades de formas de dosagem farmacológicas sólidas que se dissolvem ou desintegram rapidamente num copo de água, na boca, ou no tracto gastrointestinal. Hã muitos anos que se conhecem formas de dosagem desse género. As formas de dosagem que se dissolvem ou efervescem na água para libertar medicamentos têm vantagens óbvias e bem conhecidas. Sabe-se igualmente há muito tempo que é terapeuticamente necessário ter uma forma de dosagem oral que se dissolva ou desintegre rapidamente na boca para situações em que é necessária medicação imediata e não haja água disponível.

Primeiro, há que distinguir entre formas de dosagem de dissolução instantânea e formas de dosagem de desintegração rápida. As primeiras visam a dissolução ou desintegração na boca do doente em menos de um minuto, enquanto as segundas visão a dissolução ou desintegração primariamente em 3 a 20 minutos no meio ácido do estômago ou num recipiente com água. O teste reconhecido para formas de dosagem de desintegração rápida é o tempo de desintegração em ácido clorídrico 0,1 N.

Qualquer pessoa com experiência na arte sabe que os requisitos para formular formas de dosagem que cumpram estes critérios têm de ser necessariamente diferentes, pois as condições, particularmente o pH, na boca e no estômago são bastante diferentes. Mais importante, o período de tempo em que uma forma de dosagem tem de se dissolver ou desintegrar na boca é necessariamente muito mais curto do que no estômago, com a excepção óbvia de formas de dosagem, por exemplo por exemplo, pastilhas, que são especificamente formuladas para se dissolverem lentamente na boca.

Outra característica comum à maioria senão a todas as formulações de formas de dosagem que visam a dissolução instantânea ou desintegração rápida é a necessidade de ter alguns cuidados na preparação, no empacotamento, manuseamento e armazenamento das formas de dosagem finalizadas, pois estas tendem a ser quer higroBcópicas, quer friáveis. As formas de dosagem que dependem da efervescência para promover a sua desintegração são particularmente susceptíveis à humidade e têm de ser embaladas em invólucros especiais, tampões, pacotes de agentes secantes e similares.

Além de potenciais problemas como estes, existe ainda a crucial necessidade de formas de dosagem que se dissolvam ou desintegrem rapidamente, devido aos benefícios óbvios de ter uma dosagem terapêutica do medicamento nelas contido disponível para absorção num período de tempo muito curto. Além de terem como benefícios a disponibilidade rápida, as formas de dosagem de dissolução instantânea são vantajosas 3 para a administração de medicamentos a doentes como as crianças, os idosos, os não-aderentes e aqueles que tenham uma deficiência física que torne difícil senão impossível a deglutição de uma forma de dosagem intacta. Além disso, as formas de dosagem de dissolução instantânea apresentam vantagens em situações em que não haja imediatamente disponível ou não se queira tomar água potável. Medicamentos susceptíveis de serem melhorados por essas formas de dosagem incluem sedativos, hipnóticos, antipsicóticos, medicação antiemética, estimulantes ligeiros como a cafeína, etc.

Qualquer pessoa com experiência na arte sabe que se conhecem dois conceitos básicos de composição para a preparação de formas de dosagem de dissolução/desintegração rápida. O primeiro, particularmente adequado para a preparação de formas de dosagem de dissolução instantânea, é a liofilização, em que uma bolacha ou água são preparados a partir de uma solução ou suspensão de medicamento liofilizado e excipientes adequados em água ou outros solventes. Essas bolachas dissolvem-se muito rapidamente na língua, i. e., em menos de dez segundos, devido a uma combinação de uma elevada afinidade para a humidade resultante do processo de liofilização e uma porosidade muito grande, que promove a rápida entrada de saliva. Apesar de essas formas de dosagem serem capazes de desintegração/dissolução rápida na boca, o processo de liofilização tem várias desvantagens, sendo a primeira das quais o facto de se ter de formar uma solução ou uma suspensão estável do medicamento antes de ele poder ser liofilizado. Apesar de não ser sempre o caso, essas soluções 4 são normalmente aquosas e, por conseguinte, não são adequadas para formular medicamentos sensíveis à água. 0 próprio processo é normalmente muito trabalhoso e moroso. Por fim, além de serem higroscópicas, as formas de dosagem resultantes tendem a ser muito moles e requerem, por isso, uma embalagem especial resistente à humidade e ao impacto e um manuseamento cuidadoso antes da administração. A segunda maior tecnologia utilizada na produção de formas de dosagem de desintegração rápida é baseada em categorias especiais de açúcares, como o manitol, sorbitol, etc., em combinação com superdesintegrantes. Os últimos são excipientes caracterizados por uma capacidade de condução especial para canalizar a água para o interior da forma de dosagem, ou por um inchamento rápido em água. As duas características apressam a desintegração. Sabe-se também que esta tecnologia melhora a dissolução das formas de dosagem através da inclusão de combinações efervescentes, normalmente bicarbonato de sódio e um ácido fraco, como o acido cítrico. Como se indicou acima, as formulações efervescentes requerem embalagens especiais, resistentes â humidade, já que mesmo níveis muito baixos de humidade podem ser suficientes para iniciar a reacçao de efervescência. Sabe-se que técnicas como a granulação em leito fluidificado são úteis na preparação dessas formulações. No entanto, muitas vezes essas tecnologias requerem uma infra-estrutura específica, muito cara, que inclui equipamento de manuseamento especial, ambientes de humidade controlada, etc. Apesar dessas medidas, as formas de dosagem preparadas por tecnologias desse tipo requerem normalmente embalagens resistentes â humidade, a necessidade de incluir nas embalagens pacotes ou cápsulas de agentes de absorção de humidade, etc.

Um exemplo de um estudo sobre a incorporação de superdesintegrantes em formulações de formas de dosagem para aumentar a dissolução é a patente WO 98/030640, FMC Corporation. Nela se revela, no que diz respeito aos custos, que até 90 % de um grupo de superdesintegrantes, incluindo celulose reticulada, carboximetilcelulose reticulada, amido reticulado, croscarmelose de sal de metal alcalino, crospovidona, glicolato de amido de metal álcali, etc., podem ser substituídos por um co-desintegrante. Estão incluídos no último grupo sílica diatomácea natural, um silicato de cálcio de metal alcalino-terroso aquoso sintético e um zeólito hidrófilo poroso. Indica-se que a relação do superdesintegrante para o co-desintegrante é entre 4:1 e 1:10, preferencialmente 2-1:1. Não se indicam nenhuns benefícios conhecidos a serem retirados a partir da formulação, além da óbvia poupança nos custos, visto que os co-desintegrantes são menos caros e se diz que a combinação alcançou os resultados desejados.

Em contraste, a patente japonesa 10114655, Kyowa Hakko Kogyo KK, revela uma formulação que visa a dissolução rápida no estômago, que pode conter até 30 % do peso num superdesintegrante, como a crospovidona ou a hidroxipropilcelulose, croscarmelose, etc., e até 30 % de um ingrediente neutral ou básico, incluindo metassilicato de 6 alumínio de magnésio, silicato de cálcio, um sal de ácido fosfórico ou um hidróxido de metal. A forma de dosagem visa medicamentos que produzem um gel num pH ácido. A patente WO 98/46215 diz respeito a uma forma de dosagem rapidamente dissolúvel e adaptada para medicação oral directa. A forma de dosagem inclui um ingrediente activo e uma matriz, que é composta pelo menos por um material de enchimento de compressão não-directa e um lubrificante. A forma de dosagem está feita de forma a se dissolver" rapidamente na boca de um doente, em aproximadamente 90 segundos ou menos, e libertar assim o ingrediente activo.

Existem muitos outros exemplos de formulações específicas que utilizam uma ou mais das técnicas ou dos mecanismos acima discutidos. Todavia, a maior parte tem uma ou mais das desvantagens enumeradas, como, por exemplo, ser difícil ou caro produzir formas de dosagem através dessas técnicas, ou as formas de dosagem resultantes serem friáveis ou sensíveis a factores ambientais como a humidade. Continua a ser necessária uma formulação que mitigue ou elimine essas desvantagens, mas que produza ao mesmo tempo uma forma de dosagem de dissolução instantânea que se desintegre na boca em menos de 25 segundos. Fornecem-se formulações desse tipo na presente invenção.

Resumo da Invenção 7

Descreve-se uma formulação que é adequada para a preparação de grânulos sem solventes, que podem ser comprimidos em equipamentos convencionais em formas de dosagem orais farmacológicas, por exemplo, comprimidos, cápsulas, bolachas, etc., e que se desintegram na boca em menos de 25 segundos. A formulação é constituída por um medicamento adequado e uma combinação de excipiente de quatro componentes que consiste num superdesintegrante, um dispersante, um agente de distribuição e um aglomerante, que também funciona como um agente de condução para promover o ingresso de fluidos para dentro da forma de dosagem e pode ainda incluir outros ingredientes convencionais como agentes adoçantes e aromatizantes. A combinação dos excipientes compreende, com base no peso total da forma de dosagem: a) 4 a 8 % do peso num superdesintegrante; b) 20 a 70 % do peso num dispersante, que é um silicato de cálcio; c) 1 a 10 % do peso num agente de distribuição seleccionado de entre sílica amorfa, sílica fumada, diatomito, talco, caulim e trissilicato de alumínio de magnésio; e d) 10 a 50 % do peso num aglomerante. A preparação da formulação da invenção é única pelo facto de a combinação dos quatro excipientes poder ser granulada a seco com o medicamento e com ingredientes convencionais adequados, como agentes aromatizantes e adoçantes, sem a utilização de nenhum solvente, para formar grânulos estáveis, que podem ser rapidamente comprimidos em formas de dosagem com equipamento convencional, sem necessidade de técnicas de manuseamento especial. Numa realização particular, os grânulos são formados contendo o medicamento e outros ingredientes e uma maioria da combinação de excipiente. Os grânulos são depois misturados com os restantes ingredientes para formar uma mistura final adequada para compressão directa em formas de dosagem com equipamento convencional.

Descrição Detalhada da Invenção A formulação da presente invenção e o processo da preparação das formas de dosagem de dissolução instantânea derivadas baseiam-se numa combinação de quatro excipientes. Esta combinação única de excipientes pode ser formulada com outros complementos convencionais, em particular agentes aromatizantes, agentes adoçantes, lubrificantes, etc., e um ou mais medicamentos activos, como se discutirá adiante. O medicamento activo pode compreender até 30 %, preferencialmente até 15 %, do peso da formulação, dependendo da quantidade necessária para uma dosagem terapeuticamente eficaz e de factores como a sua capacidade para ser directamente granulado, a quantidade de agentes aromatizantes/adoçantes necessários para disfarçar o sabor ou a sua amargura, etc. Ά presente invenção engloba a utilização de medicamentos que estão revestidos, por razões relacionadas com o sabor ou por outras razões, nas formulações em questão, desde que os revestimentos não interfiram nem com a composição nem a desintegração dos comprimidos. A combinação de excipiente compreende, no total, até 85 %, 9 preferencialmente de entre cerca de 50 % a acerca de 80 %, do peso da formulação., 0 componente de excipiente das formulações da presente invenção é uma combinação de um superdesintegrante, um dispersante, um agente de distribuição e um aglomerante. Os superdesintegrantes adequados incluem crospovidona, croscarmelose de sódio, glicolato de amido de sódio, hidroxipropilcelulose pouco substituída, amido pregelatinizado, etc. 0 superdesintegrante preferido para as formulações expostas é a crospovidona, pois pode ser utilizada em grandes quantidades sem que a formulação que a contém tenha tendência a gelificar.

Os dispersantes adequados, por vezes também chamados na arte de «agentes anti-aglomerantes», incluem as formas triclínicas do orto, meta e alfa-sílicato de cálcio. É particularmente preferido um alfa-silicato de cálcio triclínico cristalino, disponível comercialmente através da Aldrich Chemical Company, que satisfaça as seguintes especificações: 1,3 m2/g de área de superfície, 0,63 g/ml de densidade aparente, 2,90 g/ml de densidade efectiva, e <1% p/p de substâncias voláteis. Sabe-se também que algumas categorias de silicato de cálcio disponíveis através de outros comerciantes, como se mostra na Tabela 1, produzem igualmente formas de dosagem de dissolução instantânea satisfatórias. Estas incluem formas orto e meta de silicato de cálcio, disponíveis através da Alfa-Aesar, silicatos de cálcio sintéticos Micro-cel C e Hicro-cel E, disponíveis através da Celite Corp, Hubersorb 10 600 NF e Hubersorb 250 NF, disponíveis através da J. M. Huber Corp, e combinações de várias categorias destes. Descobriu-se que estes produtos abrangem o conjunto de especificações que se segue para o silicato de cálcio; 1,0 mVg a 210 m2/g de área de superfície; 0,075 g/ml a 0,90 g/ml de densidade aparente; 1,70 g/ml a 2,90 g/ml de densidade efectiva; e <1% a 14% p/p de substâncias voláteis.. A Tabela 1 lista as especificações individuais para cada um dos materiais obtidos dos comerciantes acima listados.

Tabela 1

Fonte Descrição Área de superfície m2/g Densidade aparente g/ml (± s.d.) Densidade efectiva g/ml Substâncias voláteis (% p/p) Aldrich CaSi03 rede < 200 (cristalino, alfa triclínico) 1,3 0,627 (0,020) 2,934 0,50 Alfa Aesar 2CaO,SiOj (cristalino, orto) 0,98 0,492 (0,003) 3,252 0,02 Alfa Aesar CaSi03 (cristalino, meta) 2,5 0,867 (0,009) 2,940 0,50 Celcite Micro-cel E (cristalino) 90,4 0,094 (0,006) 2,596 0, 94 Celcite Micro-cel C (amorfo) 191,3 0,120 (0,006) 2,314 UI h-> 11 JM Huber Huber30rb 250 NF (amorfo) 103,0 0,130 (0,008) 1,702 9,90 JM Huber Hubersorb 600 NF (amorfo) 209 0, 075 (<0,001) 2,035 13,8 0 alfa silicato de cálcio triclínico tem vantagem em ser combinado nas formulações em questão com pelo menos uma outra categoria farmacológica de silicato de cálcio, em que a forma alfa triclinica compreenderia entre cerca de 10 % a 90 % do peso da combinação. Em contraste à sua utilização em formulações de produção convencionais de comprimidos, não se espera que o dispersante, i. e., o silicato de cálcio, seja o constituinte primário da combinação de excipientes das formulações em questão, pois é geralmente reconhecido por qualquer um com experiência na arte como pouco comprimível.

Os agentes de distribuição para a combinação de excipiente das formulações em questão incluem sílica amorfa, sílica fumada, díatomito, talco, caulim, trissilicato de alumínio de magnésio e similares, sendo a sílica amorfa especialmente preferida. O componente final da combinação de excipiente das formulações da invenção é um aglomerante, Os aglomerantes adequados são os que também funcionam como agentes de condução ou distribuição pelo facto de promoverem a absorção de água para o interior de formas de dosagem feitas a partir deles. Os aglomerantes adequados incluem hidratos de carbono como a celulose microcristalina, celulose de hidroxipropilo, celulose de etilo, o amido, a lactose, e também, manitol e fosfato de cálcio. A celulose microcristalina é o aglomerante preferido. A celulose microcristalina esta comercialmente disponível com o nome Avicel® PH (categoria farmacológica) pela FMC Corporation, Philadelphia, Pa., particularmente Avicel® PH 101, PH 102, PH 103, PH 112, PH 200, PH 301, PH 302 e Ceolus. A celulose microcristalina também está disponível através da Mendell, Penwest Company, Patterson, NY, com o nome Emcocel® 90M e Emcocel® 5 0M, que pode ser utilizada satisfatoriamente. Particularmente preferida nas presentes formulações é Avicel® PH 102 ou a combinação de Avicel® PH 102 e Avicel® PH 2 00, como se descreverá mais adiante,

Numa realização preferencial da presente invenção, a combinação de excipiente das presentes formulações compreende a crospovidona como o superdesintegrante, o silicato de cálcio como o dispersante, a sílica amorfa como o agente de distribuição e a celulose microcristalina como o aglomerante. Os membros da combinação de excipientes das formulações em questão têm entre 4 a 8 %, preferencialmente 5 a 7 %, do peso do superdesintegrante; 20 a 70 %, preferencialmente 35 a 45 % do peso do dispersante; 1 a 10 %, preferencialmente 1,5 a 3 % do peso do agente de distribuição; e 10 a 50 %, preferencialmente 12 a 20 % do peso do aglomerante, todos com base no peso total da formulação, incluindo um ou mais medicamentos. Uma combinação de excipiente particularmente preferida compreende 7 % do peso do superdesintegrante, 40 % 13 do peso do dispersante, 2 % do peso do agente de distribuição e 15 % do aglomerante, com base no peso total da formulação, incluindo o(s) medicamento(s).

As formulações da presente invenção podem conter outros ingredientes convencionais, que se encontram em preparações semelhantes, conhecidos na arte e aprovados para utilização em preparações para serem administradas pelo organismo. Estes incluem, por exemplo, aromas naturais e artificiais, polióis como o manitol, sorbitol, maltitol e xilitol, agentes adoçantes artificiais como o éster de N-a-L-aspartil-L-fenilalanina-l-metilo (aspartame) e o 6-metil-3,4-dihidro-1,2,3-oxatiazin-4(3H)-ona-2,2-dióxido, particularmente o sal de potássio derivado (acessulfamo K) , complementos aromatizantes como o ácido tartárico, lubrificantes de produção de comprimidos, como o estearato de magnésio, etc. Aqueles com experiência na arte da composição farmacológica sabem que a quantidade de agentes aromatizantes e adoçantes presente (pode não haver nenhuma) nas formulações da presente invenção é directamente proporcional ao sabor ou à amargura do medicamento. Os agentes aromatizantes e adoçantes não servem para revestir o medicamento, mas para disfarçar adequadamente o sabor desagradável dos medicamentos que estão aí homogeneamente misturados. Geralmente, o total desses ingredientes convencionais não excederá os 32 %, preferencialmente entre 25 e 3 0 %, do peso, com base no peso total da formulação. O medicamento nas formulações da presente invenção não 14 excederá geralmente os 30 %, preferencialmente dê 1 a 15 I, do peso da formulação- Aqueles com experiência na arte sabem que as características físicas do próprio medicamento, í. e,, o tamanho das suas partículas e a sua morfologia influenciarão directamente o seu conteúdo-limite nas formulações em questão. Tem obviamente de haver medicamento suficiente na forma de dosagem produzida a partir das formulações em questão para fornecer uma dosagem terapeuticamente eficaz. Apesar de poderem ser preparadas formas de dosagem sólidas a partir de formulações da presente invenção por meio de qualquer técnica reconhecida, incluindo a granulação húmida, é particularmente vantajoso que as formulações possam ser granuladas a seco sem a utilização de equipamento e a existência de condições especiais, tornando-as deste modo adequadas para a formulação de medicamentos que são sensíveis a humidade e a altas temperaturas.

Exemplos de medicamentos que podem ser formulados em comprimidos de dissolução instantânea de acordo com a presente invenção incluem, mas não estão limitados a, anti-histamínicos, antieméticos, analgésicos, agentes anti-inflamatórios, antibióticos, agentes redutores do colesterol, agentes ansiolíticos, anti-hipertensivos, agentes anticancerígenos, hipnóticos, agentes anti-ulcerosos, dilatadores coronários, antiviricos, antipsicõticos, antidepressivos, agentes neuromusculares, antidiarreicos, agentes hipoglicémicos, supressores tiroideus, agentes anabolizantes, antiespasmódicos, agentes anti-enxaquecas, diuréticos, estimulantes, descongestionantes, relaxantes uterinos, antiarrítmicos, compostos para a disfunção eréctil, aberturas de canal Maxi-K ou agentes neuroprotectores para o tratamento de AVC ou da doença de Alzheimer e combinações terapeuticamente convenientes derivadas. Entre os agentes terapêuticos específicos que se enquadram nas anteriores categorias incluem, novamente sem estarem limitados a, aripiprazol, ibuprofeno, aspirina, acetaminofeno, maleato de clorfeniramina, pseudoefedrina, HCl de difenidramina, ranitidina, fenilpropanolamína, cimetidina, loperamida, meclizina, cafeína, entecavir, cefprozil, agonistas melatonérgicos, pravastatina, captopril, fosinopril, irbesartan, omapatrilato, gatifloxacina e desquinolona e combinações terapeuticamente convenientes derivadas.

Tal como se disse acima, uma vantagem decisiva da formulação da presente invenção é ela poder ser granulada a seco em grânulos estáveis e finos, que podem ser directamente comprimidos em formas de dosagem oral de dissolução instantânea farmacologicamente elegantes, por exemplo, comprimidos, cápsulas, hóstias, etc. De acordo com a presente invenção, os grânulos para as formas de dosagem de dissolução instantânea são, preferencialmente, formados em duas fases. 0 processo compreende formar inicialmente grânulos, fase aqui referida como «intragranulação», por mistura de todo o medicamento, e dispersante, agente de distribuição, outros ingredientes convencionais como os acima descritos e uma porção de cada um dos superdesintegrantes, aglomerante, e lubrificante de produção de comprimidos juntos com um misturador convencional para assegurar uma distribuição 15 uniforme. Um misturador em V é o aparelho preferencial para esta fase. Apesar de se poder omitir da granulação uma pequena porção do dispersante, é preferível que todos os ingredientes sejam incorporados. A mescla misturada é depois compactada num compactador de rolo convencional com um orifício que origine compactos derivados em forma de laços. Em alternativa, pode-se utilizar um processo de cilindragem. Os compactos do compactador de rolo, ou os pedaços cilindrados pelo cilindro são passados através de um filtro, por exemplo, um filtro de rede 30 (600 /zm) , partindo-os assim em grânulos de entre 150 e 400 μπι de tamanho. Os grânulos de intragranulação assim preparados são depois misturados com um misturador conveniente com os restantes ingredientes, i. e,, superdesintegrante, aglomerante e lubrificante, aqui referidos como ingredientes extragranulação, para formar uma mistura final que pode ser directamente compressa em formas de dosagem farmacológicas, utilizando equipamento convencional como uma prensa de comprimidos. Uma vez que é estável, e ao invés de a comprimir directamente depois da formação, a mistura final pode ser armazenada e mais tarde compressa em formas de dosagem. Uma vantagem decisiva desta invenção é estas operações serem levadas a cabo sem a necessidade de ter cuidados especiais, como precauções contra qualquer humidade que entre em contacto com os ingredientes dos grânulos e sem a necessidade de temperatura especialmente controlada e condições de humidade. A intragranulação compreende entre 80 a 99 %, preferencialmente entre 85 e 95 %, e mais preferencialmente 17 90 %, do peso da mistura final. Com base no peso da mistura final, a intragranulação compreende preferencialmente até 30 %, preferencialmente entre 6 a 20 %, do peso, do aglomerante e até 5%, preferencialmente entre 2 a 4 %, do peso do superdesidratante, e todos os dispersantes e o agente de distribuição. O aglomerante e o superdesintregrante são divididos entre os ingredientes intragranulação e extragranulação em razões de peso de aproximadamente 2:1 e 4:1 para o aglomerante e 0,5:2 e 2,0:0,5 para o superdesintegrante. Divide-se o lubrificante convencional de produção de comprimidos de forma aproximadamente igual entre os ingredientes intragranulação e extragranulação. A mistura final é formada misturando os componentes intragranulação e extragranulação da combinação de excipiente, adicionando o restante lubrificante de produção de comprimidos e misturando até ter uma massa uniforme. Em alternativa, pode-se utilizar uma abordagem de compressão directa, em que todos os ingredientes, com a excepção do lubrificante de produção de comprimidos, estão misturados num misturador adequado, como um misturador em V convencional, construindo geometricamente toda a massa para a formulação por meio de uma mistura sequencial durante três minutos depois de cada adição, e finalmente adicionando o lubrificante â mistura depois de todos os outros ingredientes terem sido misturados.

Os comprimidos prensados numa tradicional prensa de comprimidos a partir da mistura final obtida através da

JS granulação de uma fase ou da mistura de compressão directa eram farmacologicamente elegantes e desintegráveis em água no espaço de dez segundos. Um comprimido considera-se desintegrado quando se desfaz completamente em grânulos e não existem grumos restantes. Por não estar intimamente ligado com nenhum dos ingredientes da formulação, o comprimido é libertado no mesmo período de tempo. A vantagem mais extraordinária das presentes formulações é o facto de poderem ser manufacturadas formas de dosagem derivadas que são robustas e, logo, evitam a necessidade de embalagem especial de dose única e o manuseamento cuidadoso durante a manufactura ou utilização, como é o caso das formas de dosagem actuais. As formas de dosagem preparadas a partir das formulações da presente invenção podem ser embaladas em pacotes blister convencionais ou em frascos HDPE. A invenção é ainda descrita fazendo referência às experiências que se seguem. EXEMPLO 1

Os comprimidos de dissolução instantânea foram preparados da maneira que se segue:

Intragranulação: ingrediente percentagem p/p mg por comprimido Xilitol (300) Xilisorb 26 52 i9

Avicel® PH 102 12 2 4 Silicato de cálcio 43,35 86,7 Crospovidona 3 6 Sílica amorfa 2 4 Aspartame 2 4 Aroma de cereja silvestre 0,15 0,3 Ácido tartárico 2 4 Acessulfamo K 2 4 Estearato de magnésio 0,25 0,5 Peso total 92,75 185,5

Os ingredientes foram, cada um, à excepção do estearato de magnésio, misturados num misturador em V comercial, em proporções geométricas, durante cinco minutos até todos terem sido adicionados. 0 estearato de magnésio foi depois adicionado e a mescla misturada durante mais três minutos. A formulação misturada foi compactada a uma pressão de 30-35 kg/cm2 num compactador comercial equipado com um orifício cujo formato origina compactos derivados em forma de laços. Os laços foram passados através de um filtro de rede 30 [600 μπι (mícrons)] para formar grânulos estáveis de cerca de 150 a 4 00 μιη.

Ingredientes extragranulação: 20 x ncj ir θ di θ u11 θ percentagem p/p mg por comprimido Intragranulação 92,75 185,5 Avicel® PH 200 3 6 Crospovidona 4 8 Estereato de magnésio 0,25 0,5 Peso total 100 200

Colocou~se a intragranulação no misturador e adicionaram-se e misturaram-se Avicel® PH 200 e crospovidona durante cinco minutos. Foi depois adicionado o estearato de magnésio e a mescla foi misturada durante mais três minutos para formar a mistura final. Os comprimidos prensados derivados tinham uma força de ruptura de 22,6 H (2,3 kP; 3,5 SCU) e desintegravam-se em 10 segundos em 5 ml de água. A formulação de mistura final demonstrou uma fluidez excelente e estar livre de outros problemas como fragmentação, descamação e adesão. Descobriu-se que utilizar Avicel® PH 102 para a intragranulação e Avicel® PH 200 para o ingrediente extragranulação melhorava a qualidade dos comprimidos resultantes. EXEMPLO 2

Os comprimidos prensados de dissolução instantânea que continham uma combinação de duas categorias de silicato de cálcio foram preparados como se segue: 21

Intragranulação : ingrediente percentagem p/p mg por comprimido Xilitol (300) Xilisorb 26 52 Avicel® PH 102 12 24 Silicato de cálcio (alfa triclínico, cristalino) 33,35 66,7 Hubersorb 600 NF (silicato de cálcio amorfo) 10 20 Crospovidona 3 6 Sílica amorfa 2 4 Aspartame 2 4 Aroma de cereja silvestre 0,15 0,3 Ácido tartárico 2 4 Acessulfamo K 2 4 Estearato de magnésio 0,25 0,5 Peso total 92,75 185,5

Os ingredientes foram, cada um, à excepção do estearato de magnésio, misturados num misturador em V comercial, em proporções geométricas, durante cinco minutos até todos terem sido adicionados. O estearato de magnésio foi depois adicionado e a mescla misturada durante mais três minutos. A 22 formulação misturada foi compactada e filtrada para formar grânulos estáveis de acordo com o procedimento do Exemplo 1.

Ingredientes extragranulação: ingrediente percentagem p/p mg por comprimido Intragranulação 92,75 185,5 Avicel® PH 200 3 6 Crospovidona 4 8 Estearato de magnésio 0,25 0,5 Peso total 100 200

Colocou-se a intragranulação no misturador e adicionaram-se e misturaram-se Avicel® PH 200 e crospovidona durante cinco minutos. Foi depois adicionado o estearato de magnésio e a mescla foi misturada durante mais três minutos para formar a mistura final. Os comprimidos prensados derivados tinham uma força de ruptura de 19,6 N (2,0 kP; 3,1 SCU) e desintegravam-se em 10 segundos em 5 ml de água. EXEMPLO 3

Os comprimidos de dissolução instantânea que continham aripriprazol, um fãrmaco anti-esquizofrénico foram preparados da seguinte maneira:

Intragranulação: 23 ingrediente percentagem p/p mg por comprimido Aripiprazol 15 30 Xilitol (300) Xilisorb 25 50 Avicel® PH 102 6 12 Silicato de cálcio 37 74 Crospovidona 3 6 Sílica amorfa 2 4 Aspartame 2 4 Aroma de cereja silvestre 0,15 0,3 Ácido tartárico 2 4 Acessulfamo K 2 4 Estearato de magnésio 0,25 0,5 Peso total 94,4 188,8

Os ingredientes foram, cada um, â excepção do estearato de magnésio, misturados num misturador em V comercial, em proporções geométricas, durante cinco minutos até todos terem sido adicionados. 0 estearato de magnésio foi depois adicionado e a mescla misturada durante mais três minutos. A formulação misturada foi compactada e filtrada para formar grânulos estáveis de acordo com o procedimento do Exemplo 1.

Ingredientes extragranulação: 24 ingrediente percentagem p/p mg por comprimido Intragranulação 94,4 188,8 Avicel® PH 200 1,1 2,2 Crospovidona 4 8 Estearato de magnésio 0,5 1 Peso total 100 200

Colocou-se a intragranulação no misturador e adicionaram-se e misturaram-se Avicel® PH 200 e crospovidona durante cinco minutos. Foi depois adicionado o estearato de magnésio e a mescla foi misturada durante mais três minutos para formar a mistura final. Os comprimidos prensados derivados tinham uma força de ruptura de 19,6 N {2,0 kP; 3,1 SCU) e desintegravam-se em 10 segundos em 5 ml de água. EXEMPLO 4

Os comprimidos de dissolução instantânea que continham aripiprazol foram preparados da seguinte maneira:

Intragranulação: ingrediente percentagem p/p mg por comprimido Aripiprazol 0,5 1 Xilitol (300) Xilisorb 27 54 Avicel® PH 102 12 24 25

Silicato de cálcio 42 84 Crospovidona 3 6 Sílica amorfa 2 4 Aspartame 2 4 Aroma de cereja silvestre 0,15 0,3 Ácido tartárico 2 4 Acessulfamo K 2 4 Estearato de magnésio 0,25 0,5 Peso total 92,9 185,8

Os ingredientes foram, cada um, à excepção do estearato de magnésio, misturados num misturador em V comercial, em proporções geométricas, durante cinco minutos até todos terem sido adicionados. 0 estearato de magnésio foi depois adicionado e a mescla misturada durante mais três minutos. A formulação misturada foi compactada e filtrada para formar grânulos estáveis de acordo com o procedimento do Exemplo 1.

Ingredientes extragranulação: ingrediente percentagem p/p mg por comprimido Intragranulação 92,9 185,8 Avicel® PH 200 2,6 5,2 Crospovidona 4 8 Estearato de 0,5 1 magnésio 26 Peso total 100 200

Colocou-se a intragranulação no misturador e adicionaram-se e misturaram-se Avicel® PH 200 e crospovidona durante cinco minutos. Foi depois adicionado o estearato de magnésio e a mescla foi misturada durante mais três minutos para formar a mistura final. Os comprimidos prensados derivados tinham uma força de ruptura de 22,6 N (2,3 kP; 3,5 SCU) e desintegravam-se em 10 segundos em 5 ml de água. EXEMPLO 5

Os comprimidos de dissolução instantânea contendo o medicamento antiviral entecavir podem ser preparados da seguinte maneira:

Intragranulação: ingrediente percentagem p/p mg por comprimido Entecavir 1 2 Xilitol (300) Xilisorb 26 52 Avicel® PH 102 10 20 Silicato de cálcio 45 90 Crospovidona 4 8 Sílica amorfa 2 4 Aspartame 2 4 Aroma de cereja 0,25 0,5 27 silvestre Ácido tartãrico 2 4 Acessulfamo K 2 4 Estearato de magnésio 0,25 0,5 Peso total 94,5 189

Os ingredientes foram, cada um, à excepção do estearato de magnésio, misturados num misturador em V comercial, em proporções geométricas, durante cinco minutos até todos terem sido adicionados. o estearato de magnésio foi depois adicionado e a mescla misturada durante mais três minutos. A formulação misturada foi compactada e filtrada para formar grânulos estáveis de acordo com o procedimento do Exemplo 1.

Ingredientes extragranulação: ingrediente percentagem p/p mg por comprimido Intragranulação 94,5 189 Avicel® PH 200 2 4 Crospovidona 3 6 Estearato de magnésio 0,5 1 Peso total 100 200

Colocou-se a intragranulação no misturador e adicionaram-se e misturaram-se Avicel® PH 200 e crospovidona durante cinco 28 minutos. Foi depois adicionado o estearato de magnésio e a mescla foi misturada durante mais três minutos para formar a mistura final. Os comprimidos prensados derivados tinham uma força de ruptura de 22,6 N {2,3 kP; 3,5 SCU) e desintegravam-se em 10 segundos em 5 ml de água. As percentagens das razões de p/p deste exemplo podem também ser utilizadas para formular uma formulação adequada da presente invenção que compreenda 0,1 mg de entecavir por unidade de dosagem. EXEMPLO 6

Os comprimidos de dissolução instantânea contendo o medicamento antibiótico cefprozil podem ser preparados da maneira que se segue; ingrediente percentagem p/p mg por comprimido Cef zi1 25 125 Xilitol (300) Xilisorb 17 85 Avicel® PH 102 6 30 Silicato de cálcio 35 175 Crospovidona 3 15 Sílica amorfa 2 10 Aspartame 2 10 Aroma de cereja silvestre 0,25 1,25 Ácido tartárico 2 10 Acesulfame K 2 10 29

Estearato de magnésio 0,25 1,25 Peso tofcal 94,5 472,5

Misture os ingredientes, cada um, â excepção do estearato de magnésio, num misturador em V comercial, em proporções geométricas, durante cinco minutos até todos terem sido adicionados. Depois, adicione o estearato de magnésio à mescla misturada durante mais três minutos. Em seguida, compacte a formulação misturada e filtre para formar grânulos estáveis de acordo com o procedimento do Exemplo 1.

Ingredientes extragranulação: ingrediente percentagem p/p mg por comprimido Intragranulação 94,5 472,5 Avicel® PH 200 2 10 Crospovidona 3 15 Estearato de magnésio 0,5 2,5 Peso total 100 500

Coloque a intragranulação no misturador e adicione Avicel® PH 200 e crospovidona derivados e misture durante cinco minutos. Depois, adicione o estearato de magnésio à mescla e misture durante mais três minutos para formar a mistura final. Prense os comprimidos derivados para uma força de ruptura de 24,5 N (2,5 kP; 3,8 SCU) e um tempo de desintegração de 10 segundos 30 ou menos em 5 ml de água, EXEMPLO 7

Os comprimidos de dissolução instantânea contendo o medicamento anti-hipertensivo irbesartan podem ser preparados da seguinte maneira: ingrediente percentagem p/p mg por comprimido Irbesartan 25 125 Xilitol (300} Xilisorb 17 85 Avicel® PH 102 6 30 Silicato de cálcio 35 175 Crospovidona 3 15 Sílica amorfa 2 10 Aspartame 2 10 Aroma de cereja silvestre 0,25 1,25 Ácido tartãrico 2 10 Acessulfamo K 2 10 Estearato de magnésio 0,25 1,25 Peso total 94,5 472,5

Misture os ingredientes, cada um, à excepção do estearato de magnésio, num misturador em V comercial, em proporções geométricas, durante cinco minutos até todos terem sido 3i adicionados. Depois, adicione o estearato de magnésio à mescla misturada durante mais três minutos.. Em seguida, compacte a formulação misturada e filtre para formar grânulos estáveis de acordo com o procedimento do Exemplo 1.

Ingredientes extragranulação: ingrediente percentagem p/p mg por comprimido Intragranulação 94,5 472,5 Avicel® PH 20 2 10 Crospovidona 3 15 Estearato de magnésio 0,5 2,5 Peso total 100 500

Coloque a intragranulação no misturador e adicione Avicel® PH 200 e crospovidona derivados e misture durante cinco minutos. Depois, adicione o estearato de magnésio à mescla e misture durante mais três minutos para formar a mistura final. Prense os comprimidos derivados para uma força de ruptura de 24,5 N (2,5 kP; 3,8 SCU) e um tempo de desintegração de 10 segundos ou menos em 5 ml de água.

Referência EXEMPLO 8

Os comprimidos de dissolução instantânea podem ser preparados contendo como antibiótico uma quinolona, a des-Quinolona, da 32 seguinte maneira: Intragranulação: ingrediente percentagem p/p mg por comprimido des-Quinolona 20,0 100 Xilitol {300) Xilisorb 22,0 110 Avicel® PH 102 6,0 30 Silicato de cálcio 35,0 175 Crospovidona 3,0 15 Sílica amorfa 2,0 10 Aspartame 2,0 10 Aroma de cereja silvestre 0,25 1,25 Ácido tartãríco 2,0 10 Acessulfamo K 2,0 10 Estearato de magnésio 0,25 1,25 Peso total 94,5 472,5

Misture os ingredientes, cada um, à excepção do estearato de magnésio, num misturador em V comercial, em proporções geométricas, durante cinco minutos até todos terem sido adicionados. Depois, adicione o estearato de magnésio â mescla misturada durante mais três minutos. Em seguida, compacte a formulação misturada e filtre para formar grânulos 33 estáveis de acordo com o procedimento do Exemplo 1. Ingredientes extragranulação: ingrediente percentagem p/p mg por comprimido Intragranulação 94,5 472,5 Avicel® PH 200 2,0 10,0 Crospovidona 3,0 15,0 Estearato de magnésio 0, 5 2,5 Peso total 100 500

Coloque a intragranulação no misturador e adicione Avicel® PH 200 e crospovidona derivados e misture durante cinco minutos. Depois, adicione o estearato de magnésio â mescla e misture durante mais três minutos para formar a mistura final. Prense os comprimidos derivados para uma força de ruptura de 24,5 N (2,5 kP; 3,8 SCU) e um tempo de desintegração de 10 segundos ou menos em 5 ml de água. EXEMPLO 9

Os comprimidos de dissolução instantânea podem ser preparados contendo o antibiótico gatifloxacina (Tequin®), como um co-precipitado de sabor mascarado (30 % de p/p activo) para originar uma dose de 50 mg:

Intragranulação: 34 ingrediente percentagem p/p mg por comprimido Gatifloxacina: ácido estearático co-precipitado 33,3 166,7 Xilitol (300) Xilisorb 11,7 58,5 Avicel® PH 102 6, 0 30 Silicato de cálcio 32,0 160 Crospovidona 3,0 15 Sílica amorfa 2,0 10 Aspartame 2,0 10 Aroma de cereja 0,25 1,23 Ácido tartãrico 2,0 10 Acessulfamo K 2,0 10 Estearato de magnésio 0,25 1,25 Peso total 94,5 472,5

Misture os ingredientes, cada um, à excepção do estearato de magnésio, num misturador em V comercial, em proporções geométricas, durante cinco minutos até todos terem sido adicionados. Depois, adicione o estearato de magnésio à mescla misturada durante mais três minutos. Em seguida, compacte a formulação misturada e filtre para formar grânulos estáveis de acordo com o procedimento do Exemplo 1. 35

Ingredientes extragranulação: ingrediente percentagem p/p mg por comprimido íntragranulação 94,5 472,5 Avicel® PH 200 2,0 10,0 Cro spoví don a 3,0 Ui O Estearato de magnésio 0,5 2,5 Peso total 100 500

Coloque a íntragranulação no misturador e adicione Avicel® PH 200 e crospovidona derivados e misture durante cinco minutos. Depois, adicione o estearato de magnésio â mescla e misture durante mais três minutos para formar a mistura final. Prense os comprimidos derivados para uma força ruptura de 24,5 N {2,5 kP; 3,8 SCU) e um tempo de desintegração de 10 segundos ou menos em 5 ml de água.

Lisboa, 31.08.2006

Claims

REIVINDICAÇÕES 1. Uma dosagem farmacológica de dissolução instantânea que se desintegrará na boca em menos de 25 segundos, que compreende um medicamento e uma combinação de excipientes, que compreende, com base no peso total da forma de dosagem, a) entre 4 a 8 % do peso num superdesintegrante; b) entre 20 a 70 % do peso num agente dispersante, que é um silicato de cálcio; c) entre 1 a 10 % do peso num agente de distribuição seleccionado de entre sílica amorfa, sílica fumada, diatomito, talco, caulim e trissilicato de alumínio de magnésio; e d) entre 10 a 50 % do peso num aglomerante.
2. Uma forma de dosagem farmacológica de dissolução instantânea de acordo com a reivindicação 1, que não compreende mais de 30 % do peso do medicamento, e não mais de 85 % do peso do total da combinação de excipientes.
3. Uma forma de dosagem farmacolõgica de dissolução instantânea de acordo com a reivindicação 2, que, com base no seu peso total, não compreende mais de cerca de 30 % do peso do dito medicamento, entre 5 a 7 % do peso do dito superdesintegrante, entre 3 5 a 45 % do peso do dito dispersante, entre 1,5 a 3 % do peso do dito agente de distribuição e entre 12 a 20 % do peso do dito aglomerante. ?
4. Uma forma de dosagem de dissolução instantânea farmacológica de acordo com qualquer uma das anteriores reivindicações em que o silicato de cálcio é seleccionado de entre orto, meta e alfa silicato de cálcio triclínico,,
5. Uma forma de dosagem de dissolução instantânea farmacológica de acordo com a reivindicação 4 em que o referido silicato de cálcio é alfa silicato de cálcio triclínico,
6. Uma forma de dosagem de dissolução instantânea farmacológica de acordo com qualquer uma das anteriores reivindicações em que o dito superdesintegrante é crospovidona, sódio croscarmelose, glicolato de amido de sódio, hidroxipropilcelulose pouco substituída ou amido pregelatinizado, e o dito aglomerante é celulose microcristalina, hidroxipropilcelulose, celulose de etilo, lactose, manitol ou fosfato de cálcio.
7. Uma forma de dosagem farmacológica de dissolução instantânea de acordo com a reivindicação 1 em que o dito superdesintegrante é crospovidona, o dito silicato de cálcio é alfa silicato de cálcio triclínico cristalino, o dito agente de distribuição é sílica amorfa e o dito aglomerante é celulose microcristalina.
8. Uma forma de dosagem farmacológica de dissolução instantânea de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3 3 em que o dito silicato de cálcio é compreendido por um combinação de alfa silicato de cálcio triclínico e pelo menos uma categoria farmacológica de silicato de cálcio em que o alfa silicato de cálcio triclínico compreende entre 10 a 90 % do peso da dita combinação,
9. Uma forma de dosagem farmacológica de dissolução instantânea de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4 em que o dito silicato de cálcio tem uma área de superfície entre 1,0 m2/g (m2/gm) e 210 m2/g (m2/gm) , uma densidade aparente entre 0,075 g/mL (g/cc) e 0,90 g/mL {g/cc), uma densidade efectíva entre 1,70 g/mL (g/cc) e 2,90 g/mL (g/cc) e um conteúdo volátil de menos de 1 % a 14 % p/p.
10. Uma forma de dosagem farmacológica de dissolução instantânea de acordo a reivindicação 9 em que o dito silicato de cálcio é alfa silicato de cálcio triclínico, que tem uma área de superfície de 1,3 m2/g (m2/gm) , uma densidade aparente de 0,627 g/mL (g/cc), uma densidade efectiva de 2,934 g/mL (g/cc) e um conteúdo volátil de 0,5 % p/p.
11. Uma forma de dosagem farmacológica de dissolução instantânea de acordo a reivindicação 9 em que o dito silicato de cálcio é orto silicato de cálcio cristalino, que tem uma área de superfície de 0,98 m2/g (m2/gm) , uma densidade aparente de 0,492 g/mL (g/cc), uma densidade efectiva de 3,252 g/mL (g/cc) e um conteúdo volátil de 0,02 % p/p.
12. Uma forma de dosagem farmacológica de dissolução 4 instantânea de acordo a reivindicação 9 era que o dito silicato de cálcio é meta silicato de cálcio cristalino, que tem uma área de superfície de 2,5 ra2/g (rrr/gm) , uma densidade aparente de 0,867 g/raL (g/cc), uma densidade efectiva de 2,940 g/mL {g/cc) e um conteúdo volátil de 0,5 % p/p.
13. Uma forma de dosagem farmacológica de dissolução instantânea de acordo a reivindicação 9 em que o dito silicato de cálcio é silicato de cálcio cristalino, que tem uma área de superfície de 90,4 m2/g (m2/gm) , uma densidade aparente de 0,094 g/mL (g/cc), uma densidade efectiva de 2,596 g/mL (g/cc) e um conteúdo volátil de 0,94 % p/p.
14. Uma forma de dosagem farmacológica de dissolução instantânea de acordo a reivindicação 9 em que o dito silicato de cálcio é silicato de cálcio amorfo, que tem uma área de superfície de 191,3 m2/g (m2/gm) , uma densidade aparente de 0,120 g/mL (g/cc), uma densidade efectiva de 2,314 g/mL (g/cc) e um conteúdo volátil de 5,11 % p/p.
15. Uma forma de dosagem farmacológica de dissolução instantânea de acordo com a reivindicação 9 em que o dito silicato de cálcio é silicato de cálcio amorfo, que tem uma área de superfície de 103,0 m2/g (m2/gm) , uma densidade aparente de 0,130 g/mL (g/cc), uma densidade efectiva de 1,702 g/mL (g/cc) e um conteúdo volátil de 9,90 % p/p.
16. Uma forma de dosagem farmacológica de dissolução instantânea de acordo com a reivindicação 9, em que o dito 5 silicato de cálcio é silicato de cálcio amorfo, que tem uma área de superfície de 209 m2/g (m2/gm) , uma densidade aparente de 0,075 g/mL (g/cc) , uma densidade efectiva de 2,035 g/mL (g/cc) e um conteúdo volátil de 13,8 % p/p.
17. Uma forma de dosagem farmacológica de dissolução instantânea de acordo com qualguer uma das reivindicações anteriores em que o dito medicamento é aripiprazol.
18. Uma forma de dosagem farmacológica de dissolução instantânea de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores que é um comprimido.
19. Uma forma de dosagem farmacológica de dissolução instantânea de acordo com a reivindicação 1 obtida pela mistura a seco numa mescla, um medicamento e uma combinação de excipientes como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 18, comprimindo a mistura através de um compactador conveniente ou cilindro para formar compactos ou pedaços cilindrados e passando os compactos ou pedaços cilindrados através de um filtro para formar grânulos.
20. Uma forma de dosagem farmacológica de dissolução instantânea de acordo com a reivindicação 19, que se obtém através de compressão adicional dos grânulos.
21. Um método para a formação de grânulos adequados para a compressão em formas de dosagem de dissolução instantânea de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 20, 6 compreendendo a mistura a seco numa mescla de um medicamento, e uma combinação de excipientes, como definida em qualquer uma das reivindicações 1 a 20, comprimindo a mistura através de um compactador adequado ou cilindro para formar compactos ou pedaços cilindrados e fazer passar os compactos ou pedaços cilindrados através de um filtro para formar grânulos.
22. Um método de formação de grânulos de acordo com a reivindicação 21 compreendendo adicionalmente a fase de mistura dos referidos grânulos com quantidades adicionais dos ditos superdesintegrante e aglomerante para formar uma mistura final adequada para a compressão directa nos ditos comprimidos.
23 . Um método de acordo com a reivindicação 22 em que os ditos grânulos compreendem entre 80 % a 99 % do peso da dita mistura final. Lisboa, 31.08.2006