CZ299145B6 - Rychle se rozpouštející farmaceutická dávková forma pro perorální podání, zpusob její výroby a zpusob výroby granulí vhodných pro její výrobu - Google Patents

Rychle se rozpouštející farmaceutická dávková forma pro perorální podání, zpusob její výroby a zpusob výroby granulí vhodných pro její výrobu Download PDF

Info

Publication number
CZ299145B6
CZ299145B6 CZ20002391A CZ20002391A CZ299145B6 CZ 299145 B6 CZ299145 B6 CZ 299145B6 CZ 20002391 A CZ20002391 A CZ 20002391A CZ 20002391 A CZ20002391 A CZ 20002391A CZ 299145 B6 CZ299145 B6 CZ 299145B6
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
calcium silicate
dosage form
pharmaceutical dosage
fast dissolving
dissolving pharmaceutical
Prior art date
Application number
CZ20002391A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ20002391A3 (cs
Inventor
H. Kothari@Sanjeev
Desai@Divyakant
Original Assignee
Bristol-Myers Squibb Company
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=24186805&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=CZ299145(B6) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Bristol-Myers Squibb Company filed Critical Bristol-Myers Squibb Company
Publication of CZ20002391A3 publication Critical patent/CZ20002391A3/cs
Publication of CZ299145B6 publication Critical patent/CZ299145B6/cs

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
    • A61K9/0056—Mouth soluble or dispersible forms; Suckable, eatable, chewable coherent forms; Forms rapidly disintegrating in the mouth; Lozenges; Lollipops; Bite capsules; Baked products; Baits or other oral forms for animals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2009—Inorganic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A61K9/2018—Sugars, or sugar alcohols, e.g. lactose, mannitol; Derivatives thereof, e.g. polysorbates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/2027—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2059—Starch, including chemically or physically modified derivatives; Amylose; Amylopectin; Dextrin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Physiology (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

Rychle se rozpouštející farmaceutická dávková forma, která se rozpadá v ústech do 25 sekund, která zahrnuje lécivo a kombinaci excipientu, jež zahrnuje, vztaženo na celkovou hmotnost uvedené dávkové formy, od 4 do 8 % hmotn. superdezintegrantu; od 20 do 70 % hmotn. dispergacního cinidla, kterým je kremicitan vápenatý; od 1 do 10 % hmotn. distribucního cinidla vybraného ze souboru zahrnujícího amorfní oxid kremicitý, mikronizovaný oxid kremicitý,kremelinu, mastek, kaolin a trojkremicitan horecnatohlinitý; a od 10 do 50 % hmotn. pojiva.

Description

Rychle se rozpouštějící farmaceutická dávková forma pro perorální podání, způsob její výroby a způsob výroby granulí vhodných pro její výrobu
Oblast techniky
Vynález se týká prostředků k perorálnímu podání v pevné formě, které se v ústech rozpadnou do 25 sekund.
Dosavadní stav techniky
Existuje řada variant pevných farmaceutických dávkových forem, které se rychle rozpustí nebo rychle rozpadnou ve sklenici vody, v ústech nebo v zažívacím traktu. Takové dávkovači formy jsou známy už řadu let. Zřejmé přednosti pohodlného podávání dávkové formy, které se rozpustí nebo rozpadne v ústech v situacích kde je okamžitá léčba nutná a není k dispozici voda.
Předně je třeba rozlišit mezi rychle rozpustnými a rychle rozpadavými dávkovými formami. První z nich jsou určeny k rozpouštění nebo rozpadu v ústech pacienta za méně než jednu minutu, zatímco druhé jsou určeny k primárnímu rozpuštění nebo rozpadu během 3 až 20 minut v kyselém prostředí žaludku nebo v nádobě s vodou. Uznávaným testem pro rychle se rozpadající dávkové formy je doba rozpadu v O,1M kyselině chlorovodíkové. Pracovníkům v oboru je zřejmé, že požadavky na formulování dávkových forem, jež mají vyhovět těmto kritériím, musejí být nutně rozdílné, jelikož podmínky, zejména hodnota pH, v ústech a v žaludku jsou dosti rozdílné.
Významnější je, že doba, během níž se musí dávková forma rozpustit nebo rozpadnout v ústech, je nutně kratší než v žaludku se zřejmou výjimkou dávkových forem, například pastilek, které jsou specificky formulovány pro pomalé rozpouštění v ústech.
Další podmínkou, společnou pro většinu, pokud ne pro všechny formulace dávkových forem určených k rychlému rozpuštění nebo k rychlému rozpadu, je nutnost provést opatření při přípravě, balení, manipulaci a skladování hotových dávkových forem, jelikož mají sklon být jak hygroskopické, tak drobivé. Dávkové formy závisející na efervescenci k podpoření rozpadu jsou obzvlášť citlivé na vlhkost a musejí být baleny například za použití speciálních obalů, zátek a balíčků naplněných sušicím prostředkem.
Bez zřetele na tyto potenciální problémy je stále akutní potřeba dávkových forem, které se mohou rychle rozpustit nebo rozpadnout, a to pro zřejmou přednost spočívající v tom, že terapeutická dávka léčiva v nich obsaženého je dostupná pro absorpci ve velmi krátké době. Vedle přednosti rychlé dostupnosti jsou rychle rozpouštějící se dávkové formy výhodné pro podávání léků pacientům, kteří jsou velmi mladí, vyššího věku, nepřizpůsobiví a s fyzickým poškozením, které činí obtížným ne-li nemožným spolknout intaktní dávkovou formu. Rychle rozpouštějící se dávkové formy jsou dále výhodné v situacích, kdy není snadno dostupná pitná voda, nebo kdy není její použití žádoucí. Mezi léčiva upravitelná do takovýchto dávkových forem mohou spadat například sedativa, hypnotika, antipsychotika, léčiva kinetózy, mírné stimulanty, jako je kofein apod.
Pracovníkům v oboru je známo, že existují dvě základní koncepce pro přípravu rychle se rozpouštěj ících/rozpadavých dávkových forem. První z nich, vhodná zejména pro rychle rozpouštějící se dávkové formy, je lyofilizace, při které se připraví „koláč“ nebo „oplatka“ z lyofilizované50 ho nebo suspenze léčiva a vhodného excipientu ve vodě nebo v jiném rozpouštědle. Uvedené oplatky se rozpustí velmi rychle na jazyku, tedy v ústech, do přibližně 10 sekund, a to díky kombinaci vysoké afinity k vlhkosti, která je důsledkem procesu lyofilizace, a velmi vysoké pórovitosti, jež podporuje rychlé pronikání slin. I když jsou takové dávkové formy schopné rychlého rozpadu/rozpouštění v ústech, má proces lyofilizace několik nedostatků, mezi které patří přede55 vším skutečnost, že před vlastní lyofilizací je třeba připravit roztok nebo stabilní suspenzi léčiva.
-1 CZ 299145 B6
Ačkoli to neplatí úplně vždy, obvykle se jedná o vodná roztoky, a proto nejsou vhodné pro formulování léčiv citlivých na vodu. Samotný proces lyofdizace je obvykle pracný a časově náročný. Konečně vzniklé dávkové formy vedle toho, že jsou hygroskopické, jsou velmi měkké a vyžadují proto speciální balení odolávající vlhkosti a nárazům a vyžadují opatrné zacházení před podáním.
Druhou hlavní technologií, která se používá k výrobě rychle rozpadavých dávkových forem, je technologie založená na použití speciálních druhů cukrů, jako je mannitol, sorbitol apod. v kombinaci se superdezintegranty. Superdezintegranty jsou excipienty charakterizované zvláště schopností nasávat tekutiny a tím přivádět vodu dovnitř dávkové formy, nebo schopností rychle bobtnat ve vodě, což obojí urychluje rozpad. Je také známo, že rozpouštění dávkových forem lze podpořit tak, že se do nich začlenění efervescentní kombinace, zpravidla hydrogenuhličitanu sodného a slabé kyseliny, jako je kyselina citrónová. Jak bylo uvedeno shora, vyžadují efervescentní prostředky speciální balení odolávající vlhkosti, neboť již malá množství vlhkosti mohou postačovat k iniciaci efervescentní reakce. Ukázalo se, že k přípravě takovýchto prostředků jsou vhodné způsoby, jako je granulace ve fluidním loži. Velmi často však vyžadují takovéto technologie specifickou, velmi nákladnou výrobní jednotku, která zahrnuje například speciální manipulační zařízení, prostředí s regulovanou vlhkostí apod. I přes tato opatření dávkové formy vyrobené těmito způsoby obvykle vyžadují použití balení odolávajícího vlhkosti, což vyžaduje vložení balíčků nebo kapslí naplněných činidly pro absorpci vlhkosti do uvedeného balení apod.
Příklad začleňování superdezintegračních činidel do dávkových forem za účelem podpory rozpouštění je popsán ve zveřejněné mezinárodní přihlášce WO 98/030 640 (FMC Corporation).
V tomto dokumentu se uvádí, že z cenových důvodů může být až 90 % superdezintegrantů, vybraných ze souboru zahrnujícího síťovou celulózu, síťovou karboxymethylcelulózu, síťovaný škrob, alkalickou sůl kroskarmelózy, krospovidon a alkalickou sůl glykolátu škrobu apod., nahrazeno kodezintegrantem. Mezi tyto kodezintegranty spadá přírodní křemelina, syntetický vodný křemičitan vápenatý a porézní hydrofilní zeolit. Hmotnostní poměr superdezintegrantů ke kode30 zintegrantu se uvádí v rozmezí od 4:1 do 1:10, s výhodou 2-1:1. V uvedeném dokumentu nejsou uvedeny žádné přednosti vyplývající z těchto prostředků, kromě zřejmých úspor ve výrobních nákladech, protože uvedené kodezintegranty jsou levnější, přičemž v citovaném dokumentu je uvedeno, že popsaná kombinace dosahuje požadovaných výsledků.
Oproti tomu japonský patent 10 114 655 (Kyowa Hakko Kogyo KK) popisuje prostředek určený k rychlému rozpuštění v žaludku, který může obsahovat až 30 % hmotnostních superdezintegrantu, jako je například krospovidon nebo hydroxypropylcelulóza, kroskarmelóza apod., a až 30 % neutrální nebo bazické vybrané složky ze skupiny zahrnující metakřemičitan hlinitohořečnatý, křemičitan vápenatý, sůl kyseliny fosforečné nebo hydroxid kovu. Uvedená dávková forma je určena pro léčiva, která v kyselém prostředí vytvářejí gel.
Zveřejněná mezinárodní přihláška WO 98/46 215 se týká rychle rozpustné dávkové formy uzpůsobené pro přímé podávání ústy. Uvedená dávková forma zahrnuje aktivní složku a matrici, jež je složena z alespoň nepřímého kompresního plniva a lubrikačního činidla. Uvedená dávková forma je uzpůsobena pro rychlé rozpuštění v ústech pacienta během přibližně 90 sekund nebo méně, čímž dochází k uvolnění aktivní složky.
Existuje řada jiných příkladů specifických prostředků, které využívají jednu nebo více ze shora popsaných technik nebo jeden nebo více ze shora popsaných mechanismů. Většinou však tyto prostředky vykazují jeden nebo několik uvedených nedostatků, například je tyto prostředky uvedenými technikami obtížné a nákladné vyrobit, výsledné dávkové formy jsou drobivé nebo citlivé vůči podmínkám prostředí, jak je vlhkost. Přetrvává tedy poptávka po prostředcích, které zmenší nebo vyloučí tyto nedostatky a přesto poskytnou rychle rozpouštějící se dávkovou formu, která se rozpadne v ústech do přibližně 25 sekund. Takovéto prostředky jsou předmětem tohoto vynálezu.
-2CZ 299145 B6
Podstata vynálezu
Vynález se týká prostředku, který je vhodný k přípravě granulí bez rozpouštědel, které se mohou lisovat na běžném zařízení do tvaru farmaceutických perorálních dávkových forem, například do formy tablet, kapslí, plátků apod., které se rozpadnou v ústech do přibližně 25 sekund. Uvedený prostředek sestává z vhodného léčiva a kombinace čtyř excipientových složek, kterou tvoří superdezintegrant, dispergační činidlo, distribuční činidlo a pojivo, které působí také jako nasávací činidlo k podpoře vstupu kapalin do dávkovači formy, a může obsahovat také ostatní běžné ío přísady, jako jsou sladidla a chuťové látky. Uvedená kombinace excipientů zahrnuje, vztaženo na celkovou hmotnost uvedené dávkové formy, od 4 do 8 % hmotn. superdezintegrantu, od 20 do 70 % hmotn. dispergačního činidla, kterým je křemičitan vápenatý, od 1 do 10% hmotn. distribučního činidla vybraného ze souboru zahrnujícího amorfní oxid křemičitý, mikronizovaný oxid křemičitý, křemelinu, mastek, kaolin a troj křemičitan hořeěnatý, a od 10 do 50 % hmotn. pojivá.
Příprava prostředků podle vynálezu je jedinečná v tom ,že uvedená kombinace čtyř excipientů může být granulována za sucha s léčivem a vhodnými běžnými přísadami, jako jsou chuťové látky a sladidla, bez použití jakéhokoli rozpouštědla, za vzniku stabilních granulí, které se mohou snadno lisovat do tvaru dávkových forem na běžném zařízení bez nutnosti použití speciálních manipulačních technik, přičemž se vytvářejí granule obsahující léčivo a další přísady a většinu uvedené kombinace excipientů. Granule se následně smíchají se zbylými přísadami za vzniku finální směsi vhodné k přímému lisování do tvaru dávkových forem, které se provádí na běžném zařízení.
Prostředek podle vynálezu a způsob přípravy rychle rozpouštějících se dávkových forem z tohoto prostředku jsou založeny na použití kombinace čtyř excipientů. Tato jedinečná kombinace excipientů může být formulována s ostatními běžnými přísadami, zejména s chuťovými látkami, sladidly, lubrikanty a podobnými přísadami zejména chuťovými látkami, sladidly, lubrikanty a podobnými činidly, a s jedním, nebo s několika účinnými léčivy, jak je dále popsáno. Účinná léčiva mohou být obsažena v množství až přibližně 30 % hmotnostních, s výhodou až přibližně 15 % hmotnostních, vztaženo na celkovou hmotnost prostředku, a to v závislosti na množství potřebném pro terapeuticky účinnou dávku a na faktorech, jako je schopnost přímé granulace, množství chuťových látek a sladidel potřebné k maskování chuti nebo hořkosti apod. Vynález se také týká použití léčiv, která jsou potažena z chuťových nebo z jiných důvodů, v příslušném prostředku, za předpokladu, že uvedené potahy neinterferují se zhutňováním nebo rozpadáním tablet. Farmaceutický prostředek obsahuje až přibližně 85 % hmotnostních, s výhodou od přibližně 50 do přibližně 80 % hmotnostních kombinace excipientů, vztaženo na celkovou hmotnost prostředku.
Excipientovou složkou prostředků podle vynálezu je kombinace superdezintegrantu, dispergačního činidla, distribučního činidla a pojivá. Jako vhodné superdezintegranty se příkladně uvádějí krospovidon, kroskarmelóza, sodná sůl glykolátu škrobu, nízko substituované hydroxypropylcelulóza, předželatinovaný škrob a podobné materiály. Výhodným superdezintegrantem pro uvedené prostředky je krospovidon, jelikož může být použit ve velkém množství, aniž by způsobil, že prostředky, které jej obsahují, budou mít sklon k tvorbě gelu.
Jakožto vhodná dispergační činidla, v oborou také nazývaná jako činidla proti spékání, se uvádějí křemičitan vápenatý v ortho-, meta, a alfa-triklinické formě. Obzvláště výhodným je krystalický alfa-triklinický křemičitan vápenatý (obchodní produkt společnosti Aldrich Chemical Company),
-3CZ 299145 B6 • · 2 3 který splňuje tyto specifikace: měrný povrch 1,3 m /g, sypnou hustotu 0,63 g/cm , skutečnou hustotu 2,90 g/cm3 a obsah těkavých látek < 1 % hmotnostní. Zjistilo se, že uspokojivé rychle rozpouštějící se dávkové formy je možno získat rovněž s řadou křemičitanů vápenatých ve farmaceutické kvalitě, které jsou dostupné od jiných společností, jak uvedeno v tabulce I. Skupina těchto látek zahrnuje ortho- a meta- formy křemičitanů vápenatého od společnosti Alfa-Aesar, syntetické křemičitany vápenaté Micro-cel C a Micro-cel E od společnosti Celíte Corp, Hubersorb 600 NF a Hubersorb 250 NF od společnosti J. M. Huber Corp a jejich kombinace. Zjistilo se, že tyto produkty mají následující rozsah vlastností: měrný povrch 1,0 m2/g až 210 m2/g, sypnou hustotu 0,075 až 0,90 g/cm3, skutečnou hustotu 1,70 až 2,90 g/cm3 a obsahují ío až 14 % hmotnostních těkavých látek. Tabulka I uvádí specifikaci jednotlivých materiálů získaných od různých společností. Ve sloupci I tabulky se uvádí zdroj, ve sloupci II popis, ve sloupci III měrný povrch v m2/g, ve sloupci IV sypná hustota v g/cm3 (± směrodatná odchylka), ve sloupci V skutečná hustota v g/cm3 a ve sloupci VI obsah těkavých látek v hmotnostních procentech.
I II III IV v VI
Aldrich CaSIO, < 200 mesh (kryst., alfa- triklinický) 1,3 0,627 (0,020) 2,934 0,50
Alfa Aesar ŽCaO.SiO; (kryst., ortho) 0,98 0, 492 (0,003) 3,252 0,02
Alfa Aesar CaSiOj (kryst., meta) 2,5 0,867 (0,009) 2,940 0,50
Celcite Micro-cel E (kryst.) 90,4 05 O O o o o 2,596 0, 94
Celcite Micro-cel C (amorfní) 191,3 0,120 (0,006) 2,314 5,11
JM Huber Hubersorb 250 NF (amorfní) 103,0 0,130 (0,008) 1,702 9, 90
JM Huber Hubersorb 600 NF (amorfní) 209 0,075 (<0,001) 2,035 13,8
Alfa-triklinický křemičitan vápenatý se v prostředku podle vynálezu s výhodou kombinuje s alespoň jedním dalším křemičitanem vápenatým ve farmaceutické kvalitě, přičemž alfatriklinická forma je obsažena v množství od přibližně 10 % hmotnostních do přibližně 90 % hmotnost20 nich, vztaženo na celkovou hmotnost uvedené kombinace. V kontrastu k jeho po užití v obvyklých tabletovacích prostředcích se považuje za neočekávané, že dispergační činidlo, například křemičitan vápenatý, je primární složkou excipientové kombinace prostředků podle vynálezu, neboť je pracovníkům v oboru všeobecně známo, že je špatně lisovatelný.
Jakožto příklady vhodných distribučních činidel pro excipientovou kombinaci v prostředcích podle vynálezu se uvádí amorfní oxid křemičitý, mikronizovaný oxid křemičitý, křemelina, mastek, kaolin a trojkřemičitan hořečnatohlinitý, přičemž obzvláště výhodný je amorfní oxid křemičitý.
Poslední složkou excipientové kombinace v prostředcích podle vynálezu je pojivo. Vhodnými pojivý jsou pojivá, která působí také jako knoty nebo distribuční činidla v tom smyslu, že podporují vzlínání vody do dávkových forem, které je obsahují. Výhodnými pojivý jsou sacharidy, jako je mikrokrystalická celulóza, hydroxypropylcelulóza, ethylcelulóza, škrob, laktóza a také mannitol a fosforečnan vápenatý. Výhodným pojivém je mikrokrystalická celulóza, která je obchodně
-4CZ 299145 B6 dostupná jako Avicel® PH (farmaceutická kvalita) od společnosti FMC Corporation, Philadelphia, PA, USA, zejména Avicel® PH101, PH102, PH103, PH112, PH200, PH301, PH302 a Ceolus. Mikrokrystalická celulóza je také obchodním produktem s označením Emcocel® 90M a Emcocel® 50M (společnost Mendell, Penwest Company, Patterson, NY, USA), přičemž tyto produkty je možno uspokojivě použít. Obzvlášť výhodné jsou v prostředcích podle vynálezu Avicel® PH102 a kombinace Avicel® PH102 a Avicel® PH200, jak bude dále popsáno.
Podle výhodného provedení vynálezu obsahuje excipientová kombinace obsažená v uvedených prostředcích krospovidon jako superdezintegrant, křemičitan vápenatý jako dispergační činidlo, ío amorfní oxid křemičitý jako distribuční činidlo a mikrokrystalickou celulózu jako pojivo. Obsah složek excipientové kombinace v prostředcích podle vynálezu je 4 až 8, s výhodou 5 až 7 % hmotnostních superdezintegrantu; 20 až 70, s výhodou 35 až 45 % hmotnostních, dispergačního činidla; 1 až 10, s výhodou 1,5 až 3 % hmotnostní distribučního činidla; a 10 až 50, s výhodou 12 až 20 % hmotnostních pojivá, vztaženo vždy na celkovou hmotnost prostředku včetně alespoň jednoho léčiva. Obzvlášť výhodná excipientová kombinace obsahuje 7 % hmotnostních superdezintegrantu, 40 % hmotnostních dispergačního činidla, 2 % hmotnostní distribučního činidla a 15 % hmotnostních pojivá, vztaženo na celkovou hmotnost prostředku včetně léčiva.
Prostředky podle vynálezu mohou obsahovat další běžné přísady nacházející se v podobných pro20 středcích, jež jsou v oboru známé a schválené pro použití v prostředcích vnášených do těla. Příkladně se uvádějí přírodní a umělé chuťové látky, polyoly, jako je mannitol, sorbitol, maltitol a xylitol, umělá sladidla, jako je N-a-L-aspartyl-L-fenylalanin-l-methylester (aspartam) a 6methyl-3,4-dihydro-l,2,3-oxathiazin-4(3H)on-2,2-dioxid, zejména jeho draselná sůl (acesulfam K), chuťové látky, jako je kyselina vinná, tabletační lubrikanty, jako je stearan hořečnatý a podobná činidla. Pracovníkům v oboru je zřejmé, že případná množství sladidel a chuťových látek jsou přímo úměrná chuti nebo hořkosti léčiva. Chuťové látky a sladidla neslouží k potažení léčiva, nýbrž mají přiměřeně maskovat nepříjemnou chuť léčiv v homogenní směsi s nimi. Obvykle celkové množství takovýchto obvyklých přísad nepřekračuje 32 % hmotnostních, výhodně je v rozmezí 25 až 35 % hmotnostních, vztaženo na celkovou hmotnost prostředku.
Obsah léčiva v prostředcích podle vynálezu nepřesahuje obvykle 30 % hmotnostních, s výhodou se pohybuje v rozmezí 1 až 15 % hmotnostních, vztaženo na celkovou hmotnost prostředku. Pracovníkům v oboru je zřejmé, že fyzikální vlastnosti léčiva samotného, tedy velikost a morfologie jeho částic, ovlivňuje přímo jeho mezní obsah v příslušných prostředcích. Dávková forma vyro35 bená z uvedených prostředků musí obsahovat vždy dostatečné množství léčiva k zajištění terapeuticky účinné dávky. I když je možno připravovat pevné dávkové formy z prostředků podle vynálezu jakýmkoli známým způsobem, včetně granulace za mokra, je obzvláštní předností, že uvedené prostředky se mohou granulovat za sucha bez použití zvláštního zařízení a podmínek, takže se mohou formulovat léčiva, která jsou citlivá na vlhkost a vysoké teploty.
Jakožto příklady léčiv, která mohou být formulována do rychle rozpouštějících se tablet podle vynálezu se bez záměru na jakémkoliv omezení uvádějí antihistaminy, činidla proti kinetóze, analgetika, protizánětlivá činidla, antibiotika, činidla snižující cholesterol, činidla proti úzkosti, antihypertenziva, protirakovinnová činidla, hypnotika, protivředová činidla, koronární dilatátory, protivirová činidla antipsychotika, antidepresiva, neuromuskulámí činidla, činidla proti průjmu, hypoglykemická činidla, činidla potlačující činnost štítné žlázy, anabolika, antisposmodika, antimigrénová činidla, diuretika, stimulanty, dekongestanty, děložní relaxanty, antiarytmika, sloučeniny proti mužské erektilní dysfunkci, otevírače kanálu Maxi-K nebo neuroprotektivní činidla k léčení mrtvice nebo Alzheimerovy nemoci a jejich terapeuticky vhodné kombinace. Jakožto konkrétní terapeutická činidla spadají do uvedených kategorií se příkladně nikoliv jako jakékoliv omezeni uvádějí aripiprazol, ibuprofen, aspirin, acetaminofen, chlorfeniraminmaleát, pseudoefedrin, difenhydramin-hydrochlorid, ranitidin, fenylpropanolamin, cimetidin, loperamid, meclizin, kofein, entekavir, cefprosil, melatonergní agonisté, pravastatin, captopril, fosinopril, irbesartan, omapatrilat, gatifloxacin a deschinolon a jejich terapeuticky vhodné kombinace.
-5CZ 299145 B6
Jak bylo již uvedeno, předností prostředků podle vynálezu je možnost jejich granulace za sucha za vzniku stabilních jemných granulí, které se dají přímo lisovat do farmaceuticky přijatelné, rychle rozpouštějící se dávkové formy, tedy např. do formy tablety, kapsle, plátku apod. S výhodou se granule pro přípravu rychle rozpustných dávkových forem podle vynálezu tvarují ve dvou stupních. Uvedený způsob zahrnuje napřed stupeň vytvoření granulí, zde označovaný jako intragranulace, a to smísením veškerého množství léčiva, dispergačního činidla, distribučního činidla, dalších obvyklých složek, jako byly popsány výše, a části superdezintegrantu, části pojivá a tabletačního lubrikantu ve vhodném mísiči tak, aby byla zaručena homogenní distribuce těchto složek v celé směsi. Vhodným zařízením pro tento stupeň je běžný V-mísič. I když může být menší podíl z celkového množství dispergačního činidla do intragranulátu nezačleněn, je výhodné, aby se při intragranulaci použilo veškeré množství dispergačního činidla. Promíchaná směs se poté zhutňuje v běžném válcovém kompaktoru s otvorem, takže vznikající výlisky mají tvar pásků. Alternativně může být použito ražení. Výlisky z válcového kompaktoru nebo produkt ražení z razidla procházejí jemným sítem, například s velikostí ok 600 pm (30 mesh), čímž se rozlámou na granule o rozměru přibližně od 150 do 400 pm. Takto připravené intragranulační granule se smísí ve vhodném mísiči se zbývajícími složkami, tedy superdezintegrantem, pojivém a lubrikantem zde označenými jako extragranulační složky, za vzniku konečné směsi, která se může přímo lisovat do farmaceutické dávkové formy za použití běžného zařízení, jakým je tabletovací lis. Místo přímého slisování se konečná směs po jejím vytvoření může díky její stabilitě skladovat a lisovat do dávkových forem později. Rozhodující předností tohoto vynálezu je, že tyto operace se provádějí bez nutnosti přijmout speciálních opatření, jako je opatření proti jakékoli vlhkosti přicházející do styku se složkami nebo s granulemi, a bez použití zvláštních podmínek s regulovanou teplotou a vlhkostí.
Intragranulát tvoří od 80 do 99, s výhodou od 85 do 95, nej výhodněji 90 % hmotnostních konečné směsi. Intragranulát výhodně obsahuje 30 % hmotnostních, s výhodou 6 až 20 % hmotnostních pojivá, až 5 % hmotnostních, s výhodou 2 až 4 % hmotnostní superdezintegrantu a veškeré dispergační činidlo a distribuční činidlo, vztaženo na celkovou hmotnost konečné směsi. Pojivo a superdezintegrant se rozděluje mezi intragranulát a extragranulační složky ve hmotnostních poměrech přibližně 2:1 až 4:1 pro pojivo a 0,5:2,0 až 2,0:0,5 pro superdezintegrant. Běžný tabletacní lubrikant se rozděluje přibližně stejnoměrně mezi intragranulát a extragranulační složky.
Konečná směs se připraví smísením intragranulačních a extragranulačních složek excipientové kombinace, přidáním zbývajícího tabletačního lubrikantu a míšením až do vzniku homogenní směsi. Alternativně je možno použít přístupu přímého lisování, při kterém se mísí všechny složky, s výjimkou tabletačního lubrikantu, ve vhodném mísiči, jako je běžný V-mísič, geometrickou výstavbou hmoty prostředku jako celku, a to postupným mícháním po dobu tří minut po každém přidání dané složky a nakonec se do směsi získané smísením ostatních složek přidá lubrikant.
Tablety vylisované na běžném tabletovacím lisu z konečné směsi získané buď jednostupňovou granulací nebo přímým lisováním směsi jako farmaceuticky přijatelné a rozpadají se ve vodě během 10 sekund. Tableta se považuje za rozpadlou, když se úplně rozmělní a granule a nezůstanou zachovány žádné patrné shluky. Jelikož léčivo není přímo vázáno k žádné složce prostředku, uvolňuje se v tomtéž časovém okamžiku. Nejvýraznější předností uvedených prostředků je mož45 nost výroby robustních dávkových forem bez nutnosti speciálních balení dávkových forem a bez nutnosti opatrného zacházení při výrobě nebo použití, což je často nutné v případě dávkových forem známých ze stavu techniky. Dávkové formy, připravené z formulací podle vynálezu, se mohou balit do běžných blistrů nebo do HDPE lahviček.
Vynález objasňují, nijak však neomezují následující příklady praktického provedení. Procenta jsou míněna vždy hmotnostně, pokud není uvedeno jinak.
-6CZ 299145 B6
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
Rychle rozpouštějící se tablety byly připraveny následovně: Intragranulát
Složka Hmotnostní % mg na tabletu
Xylítol (300) Xylísorb 26 52
Avicel* PH 102 12 24
Křemičitan vápenatý 43,35 86,7
Krospovidon 3 6
Amorfní oxid křemičitý 2 4
Aspartam 2 4
Višňová příchuť 0,15 0,3
Kyselina vinná 2 4
Acesulfam K 2 4
Stearan hořečnatý 0,25 0,5
Celková hmotnost 92,75 185,5
S výjimkou stearanu hořečnatého byly složky míchány v komerčním V-mísiči v geometrických proporcích po dobu 5 minut až do přidání všech složek. Poté byl přidán stearan hořečnatý a směs se míchala další 3 minuty. Smíšený prostředek byl zhutněn pod tlakem 2,94 až 6,43 MPa (30 až
35 kgF/cm2) v komerčním zhutňovači opatřeném otvorem, takže vzniklé hrudky měly tvar pásků.
Uvedené pásky byly protlačeny sítem s oky o velikosti 600 pm (30 mesh) za vzniku stabilních granulí o velikosti přibližně 150 až 40 pm.
Složky použité při extragranulaci
Složka Hmotnostní % mg na tabletu
Intragranulát 92,75 185,5
Avicel* PH 200 3 6
Krospovidon 4 8
Stearan hořečnatý 0,25 0,5
Celková hmotnost 100 200
Intragranulát byl umístěn do mísiče a byl k němu přidán Avicel® PH 200 a krospovidon a směs byla míchána po dobu 5 minut. Byl přidán stearan hořečnatý a směs byla míchána další 3 minuty za vzniku konečné směsi. Tablety vylisované z této směsi měly lomovou pevnost 22,6 N (2,3 kP; 3,5 SCU) a rozpadaly se v 5 ml vody během 10 sekund. Konečná směs vykazovala vynikající sypatelnost a byla prosta dalších problémů, jakými jsou tvorby šupinek, ucpávání a zalepování
-7CZ 299145 B6 zařízení. Bylo zjištěno, že použití Avicelu® PH 102 pro vytvoření intragranulátu a Avicelu® PH 200 v extragranulátu zlepšilo kvalitu výsledných tablet.
Příklad 2
Rychle rozpouštějící se tablety obsahující kombinaci dvou křemičitanů vápenatých byly připraveny následovně:
ío Intragranulát
Složka Hmotnostní % mg na tabletu
Xylitol (300) Xylisorb 26 52
Avicel® PH 102 12 24
Křemičitan vápenatý (krystalický, alfa- triklinický) 33,35 66,7
Hubersorb 600 NF (amorfní křemičitan vápenatý) 10 20
Krospovidon 3 6
Amorfní oxid křemičitý 2 4
Aspartam 2 4
Višňová příchuť 0,15 0, 3
Kyselina vinná 2 4
Acesulfara K 2 4
Stearan hořečnatý 0,25 0,5
Celková hmotnost 92,75 185,5
S výjimkou stearanu hořečnatého byly složky míchány v komerčním V-mísiči v geometrických 15 proporcích po dobu 5 minut až do přidání všech složek. Poté byl přidán stearan hořečnatý a směs se míchala další 3 minuty. Smíšený prostředek byl zhutněn a získaný produkt byl protlačen sítem za vzniku stabilních granulí, a to stejným postupem jako v příkladu 1.
-8CZ 299145 B6
Složky použité při extragranulaci
Složka Hmotnostní % mg na tabletu
Intragranulát 92,75 185,5
Avicel* PH 200 3 6
Krospovidon 4 8
Stearan hořečnatý 0,25 0,5
Celková hmotnost 100 200
Intragranulát byl umístěn do mísiče a byl k němu přidán Avicel® PH 200 a krospovidon a směs byla míchána po dobu 5 minut. Byl přidán stearan hořečnatý a směs byla míchána další 3 minuty za vzniku konečné směsi. Tablety vylisované z této směsi měly lomovou pevnost 19,6 N (2,0 kP;
3,1 SCU) a rozpadaly se v 5 ml vody během 10 sekund.
o
Příklad 3
Rychle rozpouštějící se tablety obsahující aripiprazol, což je antischizofrenikum, byly připraveny následovně:
Intragranulát
Složka Hmotnostní % mg na tabletu
Aripiprazol 15 30
Xylitol (300) Xylisorb 25 50
Avicel® PH 102 6 12
Křemičitan vápenatý 37 74
Krospovidon 3 6
Amorfní oxid křemičitý 2 4
Aspartam 2 4
Višňová příchuť 0,15 0, 3
Kyselina vinná 2 4
Acesulfam K 2 4
Stearan hořečnatý 0,25 0,5
Celková hmotnost 94,4 188,8
S výjimkou stearanu hořečnatého byly složky míchány v komerčním V-mísiči v geometrických proporcích po dobu 5 minut až do přidání všech složek. Poté byl přidán stearan hořečnatý a směs se míchala další 3 minuty. Smíšený prostředek byl zhutněn a získaný produkt byl protlačen sítem za vzniku stabilních granulí, a to stejným postupem jako v příkladu 1.
-9CZ 299145 B6
Složky použité při extragranulaci
Složka Hmotnostní % mg na tabletu
Intragranulát 94,4 188,8
Avicel® PH 200 1,1 2,2
Krospovidon 4 8
Stearan hořečnatý 0,5 1
Celková hmotnost 100 2QQ
Intragranulát byl umístěn do mísiče a byl k němu přidán Avicel® PH 200 a krospovidon a směs byla míchána po dobu 5 minut. Byl přidán stearan hořečnatý a směs byla míchána další 3 minuty za vzniku konečné směsi. Tablety vylisované z této směsi měly lomovou pevnost 19,6 N (2,0 kP;
3,1 SCU) a rozpadaly se v 5 ml vody během 10 sekund.
Příklad 4
Rychle rozpouštějící se tablety obsahující aripiprazol byly připraveny následovně:
Intragranulát
Složka Hmotnostní % mg na tabletu
Aripiprazol 0,5 1
Xylitol (300) Xylisorb 27 54
Avicel® PH 102 12 24
Křemičitan vápenatý 42 84
Krospovidon 3 6
Amorfní oxid křemičitý 2 4
Aspartam 2 4
Višňová příchutí 0,15 0,3
Kyselina vinná 2 4
Acesulfam K 2 4
Stearan hořečnatý 0,25 0,5
Celková hmotnost 92,9 185,8
S výjimkou stearanu hořečnatého byly složky míchány v komerčním V-mísiči v geometrických 20 proporcích po dobu 5 minut až do přidání všech složek. Poté byl přidán stearan hořečnatý a směs se míchala další 3 minuty. Smíšený prostředek byl zhutněn a získaný produkt byl protlačen sítem za vzniku stabilních granulí, a to stejným postupem jako v příkladu 1.
-10CZ 299145 B6
Složky použité při extragranulaci
Složka Hmotnostní % mg na tabletu
Intragranulát 92, 9 185,8
Avicel® PH 200 2,6 5,2
Krospovidon 4 8
Stearan hořeěnatý 0,5 1
Celková hmotnost 100 200
Intragranulát byl umístěn do mísiěe a byl k němu přidán Avicel® PH 200 a krospovidon a směs byla míchána po dobu 5 minut. Byl přidán stearan hořeěnatý a směs byla míchána další 3 minuty za vzniku konečné směsi. Tablety vylisované z této směsi mělo lomovou pevnost 19,6 N (2,0 kP;
3,1 SCU) a rozpadaly se v 5 ml vody během 10 sekund.
Příklad 5
Rychle rozpouštějící se tablety obsahující antivirové léčivo entecavir byly připraveny následovně:
Intragranulát
Složka Hmotnostní % mg na tabletu
Entecavir 1 2
Xylitol (300) Xylisorb 26 52
Avicel® PH 102 10 20
Křemičitan vápenatý 45 90
Krospovidon 4 8
Amorfní oxid křemičitý 2 4
Aspartam 2 4
Višňová příchuť 0,25 0,5
Kyselina vinná 2 4
Acesulfam K 2 4
Stearan hořečnatý 0,25 0,5
Celková hmotnost 94,5 189
S výjimkou stearanu hořečnatého byly složky míchány v komerčním V-mísiěi v geometrických proporcích po dobu 5 minut až do přidání všech složek. Poté byl přidán stearan hořeěnatý a směs se míchala další 3 minuty. Smíšený prostředek byl zhutněn a získaný produkt byl protlačen sítem za vzniku stabilních granulí, a to stejným postupem jako v příkladu 1.
-11 CZ 299145 B6
Složky použité při extragranulaci
Složka Hmotnostní % mg na tabletu
Intragranulát 94,5 189
Avicel* PH 200 2 4
Krospovidon 3 6
Stearan hořečnatý 0,5 1
Celková hmotnost 100 200
Intragranulát byl umístěn do mísiče a byl k němu přidán Avicel® PH 200 a krospovidon a směs byla míchána po dobu 5 minut. Byl přidán stearan hořečnatý a směs byla míchána další 3 minuty za vzniku konečné směsi. Tablety vylisované z této směsi měly lomovou pevnost 19,6 N (2,0 kP;
3,1 SCU) a rozpadaly se v 5 ml vody během 10 sekund. Hmotnostně procentické poměry popsané v tomto příkladu mohou být použity rovněž pro formulování vhodného prostředku podle tohoio to vynálezu obsahujícího v dávkové jednotce 0,1 mg entecaviru.
Příklad 6
Rychle rozpouštějící se tablety obsahující antibiotikum cefprozin byly připraveny následovně: Intragranulát
Složka Hmotnostní % mg na tabletu
Cefprozil 25 125
Xylitol (300) Xylisorb 17 85
Avicel* PH 102 6 30
Křemičitan vápenatý 35 175
Krospovidon 3 15
Amorfní oxid křemičitý 2 10
Aspartam 2 10
Višňová příchuť 0,25 1,25
Kyselina vinná 2 10
Acesulfam K 2 10
Stearan hořečnatý 0,25 1,25
Celková hmotnost 94,5 472,5
S výjimkou stearanu hořečnatého byly složky míchány v komerčním V-mísiči v geometrických proporcích po dobu 5 minut až do přidání všech složek. Poté byl přidán stearan hořečnatý a směs se míchala další 3 minuty. Smíšený prostředek byl zhutněn a získaný prostředek byl protlačen sítem za vzniku stabilních granulí, a to stejným postupem jako v příkladu 1.
- 12CZ 299145 B6
Složky použité při extragranulaci
Složka Hmotnostní % mg na tabletu
Intragranulát 94,5 472,5
Avicel® PH 200 2 10
Krospovidon 3 15
Stearan hořečnatý 0,5 2,5
Celková hmotnost 100 500
Intragranulát byl umístěn do mísíce a byl k němu přidán Avicel® PH200 a krospovidon a směs byla míchána po dobu 5 minut. Byl přidán stearan hořečnatý a směs byla míchána další 3 minuty za vzniku konečné směsi. Tablety vylisované z této směsi měly lomovou pevnost 24,5 N (2,5 kP;
3,8 SCU) a rozpadaly se v 5 ml vody během 10 sekund.
Příklad 7
Rychle rozpouštějící se tablety obsahující antihypertenzivum irbesartan byly připraveny následovně:
Intragranulát
Složka Hmotnostní % mg na tabletu
Irbesartan 25 125
Xylitol (300) Xylisorb 17 85
Avicel® PH 102 6 30
Křemičitan vápenatý 35 175
Krospovidon 3 15
Amorfní oxid křemičitý 2 10
Aspartam 2 10
Višňová příchuť 0,25 1,25
Kyselina vinná 2 10
Acesulfam K 2 10
Stearan hořečnatý 0,25 1,25
Celková hmotnost 94,5 472,5
S výjimkou stearanu hořečnatého byly složky míchány v komerčním V-mísiči v geometrických proporcích po dobu 5 minut až do přidání všech složek. Poté byl přidán stearan hořečnatý a směs se míchala další 3 minuty. Smíšený prostředek byl zhutněn a získaný produkt byl protlačen sítem za vzniku stabilních granulí, a to stejným postupem jako v příkladu 1.
- 13CZ 299145 B6
Složky použité při extragranulaci
Složka Hmotnostní % mg na tabletu
Intragranulát 94,5 472, 5
Avicel*PH 200 2 10
Krospovidon 3 15
Stearan hořečnatý 0,5 2,5
Celková hmotnost 100 500
Intragranulát byl umístěn do mísiče a byl k němu přidán Avicel® PH 200 a krospovidon a směs byla míchána po dobu 5 minut. Byl přidán stearan hořečnatý a směs byla míchána další 3 minuty za vzniku konečné směsi. Tablety vylisované z této směsi měly lomovou pevnost 24,5 N (2,5 kP;
3,8 SCU) a rozpadaly se v 5 ml vody během 10 sekund.
o
Příklad 8
Rychle rozpouštějící se tablety obsahující antibiotikum des-Chinolon byly připraveny následovně:
Intragranulát
Složka Hmotnostní % mg na tabletu
des-Chinolon 20,0 100
Xylitol (300) Xylisorb 22,0 110
Avicel® PH 102 6,0 30
Křemičitan vápenatý 35,0 175
Krospovidon 3,0 15
Amorfní oxid křemičitý 2,0 10
Aspartam 2,0 10
Višňová příchuť 0,25 1,25
Kyselina vinná 2,0 10
Acesulfam K 2,0 10
Stearan hořečnatý 0,25 1,25
Celková hmotnost 94,5 472,5
S výjimkou stearanu hořečnatého byly složky míchány v komerčním V-mísiči v geometrických proporcích po dobu 5 minut až do přidání všech složek. Poté byl přidán stearan hořečnatý a směs se míchala další 3 minuty. Smíšený prostředek byl zhutněn a získaný produkt byl protlačen sítem za vzniku stabilních granulí, a to stejným postupem jako v příkladu 1.
- 14CZ 299145 B6
Složky použité při extragranulaci
Složka Hmotnostní % mg na tabletu
Intragranulát 94,5 472,5
Avicel® PH 200 2,0 10,0
Krospovidon 3,0 15,0
Stearan hořečnatý 0,5 2, 5
Celková hmotnost 100 500
Intragranulát byl umístěn do mísiče a byl k němu přidán Avicel®PH 200 a krospovidon a směs byla míchána po dobu 5 minut. Byl přidán stearan hořečnatý a směs byla míchána další 3 minuty za vzniku konečné směsi. Tablety vylisované z této směsi měly lomovou pevnost 24,5 N (2,5 kP;
3,8 SCU) a rozpadaly se v 5 ml vody během 10 sekund.
Příklad 9
Byly připraveny rychle rozpouštějící se tablety obsahující antibiotiku, gratifloxacin (Tequin®) ve formě koprecipitátu (30 % hmotn. aktivní sloučeniny) s maskovanou chutí, která sloužily pro podání dávky ve výši 50 mg:
Intragranulát
Složka Hmotnostní % mg na tabletu
Koprecipitát gatifloxacin:kyselina stearová 33,3 166,7
Xylitol (300) Xylisorb 11,7 58,5
Avicel® PH 102 6,0 30
Křemičitan vápenatý 32,0 160
Krospovidon 3,0 15
Amorfní oxid křemičitý 2,0 10
Aspartam 2,0 10
Višňová příchuť 0,25 1,25
Kyselina vinná 2,0 10
Acesulfam K 2,0 10
Stearan hořečnatý 0,25 1,25
Celková hmotnost 94,5 472,5
S výjimkou stearanu hořečnatého byly složky míchány v komerčním V-mísiči v geometrických proporcích po dobu 5 minut až do přidání všech složek. Poté byl přidán stearan hořečnatý a směs
-15CZ 299145 B6 se míchala další 3 minuty. Smíšený prostředek byl zhutněn a získaný produkt byl protlačen sítem za vzniku stabilních granulí, a to stejným postupem jako v příkladu 1.
Složky použité při extragranulaci
Složka Hmotnostní % mg na tabletu
Intragranulát 94,5 472,5
Avicel* PH 200 2,0 10,0
Krospovidon 3,0 15,0
Stearan hořečnatý 0,5 2,5
Celková hmotnost 100 500
Intragranulát byl umístěn do mísiče a byl k němu přidán Avicel® PH200 a krospovidon a směs ío byla míchána po dobu 5 minut. Byl přidán stearan hořečnatý a směs byla míchána další 3 minuty za vzniku konečné směsi. Tablety vylisované z této směsi měly lomovou pevnost 24,5 N (2,5 kP;
3,8 SCU) a rozpadaly se v 5 ml vody během 10 sekund.

Claims (22)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    20 1. Rychle se rozpouštějící farmaceutická dávková forma, která se rozpadá v ústech do 25 sekund, vyznačující se tím, že zahrnuje léčivo a kombinaci excipientů, která zahrnuje, vztaženo na celkovou hmotnost dávkové formy,
    a. od 4 do 8 % hmotn. superdezintegrantu,
    b. od 20 do 70 % hmotn. dispergačního činidla, kterým je křemičitan vápenatý,
    c. od 1 do 10 % hmotn. distribučního činidla vybraného ze souboru zahrnujícího amorfní oxid křemičitý, mikronizovaný oxid křemičitý, křemelinu, mastek, kaolin a trojkřemičitan hořeč30 natohlinitý, a
    d. od 10 do 50 % hmotn. pojivá.
  2. 2. Rychle se rozpouštějící farmaceutická dávková forma podle nároku 1, vyznačující
    35 setím, že zahrnuje do 30 % hmotn. léčiva a do 85 % hmotn. kombinace excipientů, vztaženo na celkovou hmotnost dávkové formy.
  3. 3. Rychle se rozpouštějící farmaceutická dávková forma podle nároku 2, vyznačující setím, že zahrnuje, vztaženo na celkovou hmotnost dávkové formy, do 30 % hmotn. léčiva,
    40 od 5 do 7 % hmotn. superdezintegrantu, od 35 do 45 % hmotn. dispergačního činidla, od 1,5 do 3 % hmotn. distribučního činidla a od 12 do 20 % hmotn. pojivá.
  4. 4. Rychle se rozpouštějící farmaceutická dávková forma podle kteréhokoliv z předcházejících nároků, vyznačující se tím, že křemičitanem vápenatým je ortho-, meta- nebo alfa45 triklinický křemičitan vápenatý.
    -16CZ 299145 B6
  5. 5. Rychle se rozpouštějící farmaceutická dávková forma podle nároku 4, vyznačující se tím, že křemičitanem vápenatým je alfa-triklinický křemičitan vápenatý.
  6. 6. Rychle se rozpouštějící farmaceutická dávková forma podle kteréhokoliv z předcházejících
    5 nároků, vyznačující se tím, že superdezintegrantem je krospovidon, sodná sůl kroskarmelózy, sodná sůl glykolátu škrobu, nízko substituovaná hydroxypropylcelulóza nebo předželatinovaný škrob a pojivém je mikrokrystalická celulóza, hydroxypropylcelulóza, ethylcelulóza, laktóza, mannitol nebo fosforečnan vápenatý.
    ío
  7. 7. Rychle se rozpouštějící farmaceutická dávková forma podle nároku 1, vyznačující se tím, že superdezintegrantem je krospovidon, křemičitanem vápenatým je krystalický alfa-triklinický křemičitan vápenatý, distribučním činidlem je amorfní oxid křemičitý a pojivém je mikrokrystalická celulóza.
    15
  8. 8. Rychle se rozpouštějící farmaceutická dávková forma podle kteréhokoliv z nároků 1 až 3, vyznačující se tím, že křemičitan vápenatý je tvořen kombinací alfa-triklinického křemičitanu vápenatého a alespoň jednoho dalšího křemičitanu vápenatého ve farmaceutické kvalitě, přičemž alfa-triklinický křemičitan vápenatý tvoří od 10 do 90 hmotnostních procent uvedené kombinace.
  9. 9. Rychle se rozpouštějící farmaceutická dávková forma podle kteréhokoli z nároků 1 až 4, vyznačující se tím, že křemičitan vápenatý má měrný povrch od 1,0 m2/gram do 210 m2/gram, sypnou hustotu od 0,075 gramu/cm3 do 0,90 gramu/cm2, skutečnou hustotu od 1,70 gramu/cm3 do 3,252 gramu/cm3 a obsah těkavých látek až 14 % hmotn.
  10. 10. Rychle se rozpouštějící farmaceutická dávková forma podle nároku 9, vyznačující se tím, že křemičitanem vápenatým je alfa-triklinický křemičitan vápenatý, který má měrný povrch l,3m2/gram, sypnou hustotu 0,627 gramu/cm3, skutečnou hustotu 2,934 gramu/cm3 a obsah těkavých látek 0,5 % hmotn.
  11. 11. Rychle se rozpouštějící farmaceutická dávková forma podle nároku 9, vyznačující se tím, že křemičitanem vápenatým je ortho-krystalický křemičitan vápenatý, který má měrný povrch 0,98 m2/gram, sypnou hustotu 0,492 gramu/cm3, skutečnou hustotu 3,252 gramu/cm3 a obsah těkavých látek 0,02 % hmotn.
  12. 12. Rychle se rozpouštějící farmaceutická dávková forma podle nároku 9, vyznačující se tím, že křemičitanem vápenatým je meta-krystalický křemičitan vápenatý, který má měrný povrch, 2,5 m2/gram, sypnou hustotu 0,867 gramu/cm3, skutečnou hustotu 2,940 gramu/cm3 a obsah těkavých látek 0,5 % hmotn.
  13. 13. Rychle se rozpouštějící farmaceutická dávková forma podle nároku 9, vyznačující se tím, že křemičitanem vápenatým je krystalický křemičitan vápenatý, který má měrný povrch 90,4 m2/gram, sypnou hustotu 0,094 gramu/cm3, skutečnou hustotu 2,596 gramu/cm3 a obsah těkavých látek 0,94 % hmotn.
  14. 14. Rychle se rozpouštějící farmaceutická dávková forma podle nároku 9, vyznačující se tím, že křemičitanem vápenatým je amorfní křemičitan vápenatý, který má měrný povrch 191,3 m2/gram, sypnou hustotu 0,120 gramu/cm3, skutečnou hustotu 2,314 gramu/cm3 a obsah těkavých látek 5,11 % hmotn.
  15. 15. Rychle se rozpouštějící farmaceutická dávková forma podle nároku 9, vyznačující se tím, že křemičitanem vápenatým je amorfní křemičitan vápenatý, který má měrný povrch 103,0 m2/gram, sypnou hustotu 0,130 gramu/cm3, skutečnou hustotu 1,702 gramu/cm3 a obsah těkavých látek 9,90 % hmotn.
    - 17CZ 299145 B6
  16. 16. Rychle se rozpouštějící se farmaceutická dávková forma podle nároku 9, vyznačující se tím, že křemičitanem vápenatým je amorfní křemičitan vápenatý, který má měrný povrch 209 m2/gram, sypnou hustotu 0,075 gramu/cm3, skutečnou hustotu 2,035 gramu/cm3 a obsah těkavých látek 13,8 % hmotn.
  17. 17. Rychle se rozpouštějící farmaceutická dávková forma podle kteréhokoliv z předcházejících nároků, v y z n a č u j í c í se tím, že léčivem je aripiprazol.
  18. 18. Rychle se rozpouštějící farmaceutická dávková forma podle kteréhokoli z předcházejících
    10 nároků, která má formu tablety.
  19. 19. Způsob přípravy rychle se rozpouštějící farmaceutické dávkové formy podle nároku 1, vyznačující se tím, že zahrnuje následující stupně:
    15 a) suché smísení léčiva a kombinace excipientů definované v kterémkoli z nároků 1 až 18;
    b) slisování směsi připravené ve stupni a) vhodným zhutňovačem nebo razidlem do výlisků nebo hrudek;a
  20. 20 c) procházení uvedených výlisků nebo hrudek skrz síto za vzniku granulí.
    20. Způsob podle nároku 19, vyznačující se tím, že zahrnuje další stupeň, ve kterém se uvedené granule dále lisují.
    25
  21. 21. Způsob výroby granulí vhodných pro slisování do rychle se rozpouštějících dávkových forem podle kteréhokoli z nároků lažl8, vyznačující se tím, že zahrnuje suché smísení léčiva a kombinace excipientů definované v kterémkoli z nároků 1 až 18, lisování této směsi vhodným zhutňovačem nebo razidlem do výlisků nebo hrudek a procházení výlisků nebo hrudek skrz síto za vzniku granulí.
  22. 22. Způsob výroby granulí podle nároku 21, vyznačující se tím, že dále zahrnuje stupeň, ve kterém se granule mísí s dalšími množstvími superdezintegrantu a pojivá za vzniku finální směsi vhodné pro přímé lisování do tablet.
    35 23. Způsob podle nároku 22, vyznačující se tím, že granule tvoří od 80 do 99 % hmotn. uvedené finální směsi.
CZ20002391A 2000-04-12 2000-06-23 Rychle se rozpouštející farmaceutická dávková forma pro perorální podání, zpusob její výroby a zpusob výroby granulí vhodných pro její výrobu CZ299145B6 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US54794800A 2000-04-12 2000-04-12

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ20002391A3 CZ20002391A3 (cs) 2001-11-14
CZ299145B6 true CZ299145B6 (cs) 2008-04-30

Family

ID=24186805

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ20002391A CZ299145B6 (cs) 2000-04-12 2000-06-23 Rychle se rozpouštející farmaceutická dávková forma pro perorální podání, zpusob její výroby a zpusob výroby granulí vhodných pro její výrobu

Country Status (43)

Country Link
US (3) US20100016448A1 (cs)
EP (2) EP1566174A3 (cs)
JP (1) JP3773763B2 (cs)
KR (1) KR100477293B1 (cs)
CN (1) CN100353933C (cs)
AR (1) AR024384A1 (cs)
AT (1) ATE328584T1 (cs)
AU (1) AU752214B2 (cs)
BG (1) BG65007B1 (cs)
BR (1) BR0003158A (cs)
CA (1) CA2311734C (cs)
CO (1) CO5190672A1 (cs)
CY (1) CY1105170T1 (cs)
CZ (1) CZ299145B6 (cs)
DE (1) DE60028536T2 (cs)
DK (1) DK1145711T3 (cs)
EE (1) EE04331B1 (cs)
EG (1) EG23943A (cs)
ES (1) ES2265836T3 (cs)
GE (1) GEP20022851B (cs)
HK (1) HK1039572B (cs)
HU (1) HU228864B1 (cs)
ID (1) ID29837A (cs)
IL (1) IL136901A (cs)
IN (1) IN188856B (cs)
LT (1) LT4896B (cs)
LV (1) LV12731B (cs)
MY (1) MY125766A (cs)
NO (1) NO330270B1 (cs)
NZ (1) NZ505302A (cs)
PE (1) PE20010298A1 (cs)
PL (1) PL200409B1 (cs)
PT (1) PT1145711E (cs)
RO (1) RO118563B1 (cs)
RU (1) RU2201216C2 (cs)
SG (2) SG108230A1 (cs)
SI (1) SI20511B (cs)
SK (1) SK286368B6 (cs)
TR (1) TR200001810A2 (cs)
TW (1) TWI262799B (cs)
UA (1) UA63993C2 (cs)
UY (1) UY26306A1 (cs)
ZA (1) ZA200003121B (cs)

Families Citing this family (72)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2311734C (en) 2000-04-12 2011-03-08 Bristol-Myers Squibb Company Flash-melt oral dosage formulation
US20020076437A1 (en) 2000-04-12 2002-06-20 Sanjeev Kothari Flashmelt oral dosage formulation
US7053092B2 (en) 2001-01-29 2006-05-30 Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. 5-HT1a receptor subtype agonist
US6555581B1 (en) 2001-02-15 2003-04-29 Jones Pharma, Inc. Levothyroxine compositions and methods
MY129350A (en) * 2001-04-25 2007-03-30 Bristol Myers Squibb Co Aripiprazole oral solution
AR033485A1 (es) 2001-09-25 2003-12-26 Otsuka Pharma Co Ltd Sustancia medicinal de aripiprazol de baja higroscopicidad y proceso para la preparacion de la misma
PE20030445A1 (es) * 2001-09-25 2003-07-26 Otsuka Pharma Co Ltd Sustancia medicinal de aripiprazol de baja higroscopicidad y proceso para la preparacion de la misma
GB0123400D0 (en) 2001-09-28 2001-11-21 Novartis Ag Organic compounds
JP2005507397A (ja) * 2001-10-09 2005-03-17 ブリストル−マイヤーズ　スクイブ　カンパニー 速溶性の経口製剤
US6610266B2 (en) 2001-11-28 2003-08-26 Michael C. Withiam Calcium metasilicates and methods for making
US20050176793A1 (en) * 2001-12-10 2005-08-11 Reddy Reguri B. Amorphous form of 2-n-butyl-3-((2-(1h-tetrazol-5-yl)([1,1'-biphenyl)-4-yl)methyl)-1, 3-diazaspiro(4,4')non-1-en-4-one
KR20040098009A (ko) * 2002-03-06 2004-11-18 교와 핫꼬 고교 가부시끼가이샤 구강 내 속붕괴성 정제
WO2003086343A2 (en) * 2002-04-05 2003-10-23 Cadila Healthcare Limited Fast disintegrating oral dosage forms
TWI275392B (en) * 2002-04-08 2007-03-11 Bristol Myers Squibb Co Low dose liquid entecavir formulations and use
ES2322953T3 (es) 2002-08-20 2009-07-02 Bristol-Myers Squibb Company Formulacion del complejo de aripiprazol y procedimiento.
ES2397104T3 (es) * 2002-12-11 2013-03-04 Bristol-Myers Squibb Company Procedimiento y productos intermedios para la síntesis de entecavir
JP3841804B2 (ja) * 2003-10-15 2006-11-08 富士化学工業株式会社 口腔内速崩壊性錠剤用の組成物
US8349361B2 (en) 2003-10-15 2013-01-08 Fuji Chemical Industry Co., Ltd. Composition for rapid disintegrating tablet in oral cavity
ATE493973T1 (de) 2004-06-04 2011-01-15 Teva Pharma Irbesartan enthaltende pharmazeutische zusammensetzung
WO2005123040A1 (ja) * 2004-06-22 2005-12-29 Shionogi & Co., Ltd. 口腔内速崩壊錠
KR101483297B1 (ko) * 2005-03-24 2015-01-21 다이이찌 산쿄 가부시키가이샤 의약용 조성물
DE602006004694D1 (de) 2006-01-05 2009-02-26 Teva Pharma Feuchtgranulierungsmethode zur Herstellung pharmazeutischer Aripiprazolzusammensetzungen
JP2008531738A (ja) * 2006-01-05 2008-08-14 テバ ファーマシューティカル インダストリーズ リミティド アリピプラゾールの乾燥製剤
EP1806130B1 (en) * 2006-01-09 2010-03-31 KRKA, D.D., Novo Mesto Solid pharmaceutical composition comprising irbesartan
US20090208576A1 (en) 2006-03-31 2009-08-20 Gandhi Anilkumar S Orally Disintegrating Tablets
LT2487166T (lt) 2007-02-23 2016-11-10 Gilead Sciences, Inc. Terapinių agentų farmakokinetinių savybių moduliatoriai
UA96476C2 (ru) * 2007-04-17 2011-11-10 Ратиофарм Гмбх Фармацевтические композиции, которые содержат ирбесартан
JP2010526811A (ja) * 2007-05-08 2010-08-05 ハーキュリーズ・インコーポレーテッド 堅牢な迅速崩壊錠剤の処方
CN101322709B (zh) * 2007-06-12 2011-03-02 成都康弘药业集团股份有限公司 一种含有阿立哌唑的药物组合物及其制备方法
EA201591353A1 (ru) * 2008-05-02 2016-01-29 Джилид Сайэнс, Инк. Применение частиц твердого носителя для улучшения технологических характеристик фармацевтического агента
JP5296456B2 (ja) * 2008-08-26 2013-09-25 大日本住友製薬株式会社 溶出が良好なイルベサルタン含有医薬組成物および口腔内崩壊錠
WO2010106936A1 (ja) * 2009-03-16 2010-09-23 ニプロ株式会社 口腔内崩壊錠
WO2010146551A2 (en) * 2009-06-16 2010-12-23 Ranbaxy Laboratories Limited Orally disintegrating compositions comprising antihypertensive agents
EA201200485A1 (ru) 2009-09-15 2012-10-30 Рациофарм Гмбх Перорально распадающаяся фармацевтическая лекарственная форма, содержащая арипипразол
TR201000689A1 (tr) * 2010-01-29 2011-08-22 Bi̇lgi̇ç Mahmut Sefprozil içeren katı dozaj formlar.
CN102218040A (zh) * 2010-04-13 2011-10-19 齐鲁制药有限公司 一种阿立哌唑组合物微晶的口腔崩解片及其制备方法
EP2384742A1 (en) 2010-05-03 2011-11-09 The Jordanian Pharmaceutical Manufacturing Co. Pharmaceutical excipient, method for its preparation and use thereof
DE102010019416A1 (de) * 2010-05-04 2011-11-10 Stada Arzneimittel Ag Schmelztablette, umfassend ein Triptan oder ein atypisches Neuroleptikum
HU1000278D0 (en) 2010-05-28 2010-07-28 Egis Gyogyszergyar Nyilvanosan Novel pharmaceutical use uf silicic acid
JP2012121850A (ja) * 2010-12-09 2012-06-28 Otsuka Pharmaceut Co Ltd アリピプラゾールの経口速溶性組成物
LT3156056T (lt) 2011-03-18 2024-02-26 Alkermes Pharma Ireland Limited Farmacinės kompozicijos, apimančios sorbitano esterius
EP2688549B1 (en) * 2011-03-21 2020-07-29 Coloright Ltd. Systems for custom coloration
GB2505860B (en) * 2011-06-27 2018-10-31 Shanghai Zhongxi Pharmaceutical Corp Aripiprazole medicament formulation and preparation method therefor
CN102846564B (zh) * 2011-06-28 2013-10-09 南京亿华药业有限公司 一种头孢丙烯片及其制法
CN102357086A (zh) * 2011-11-01 2012-02-22 上海理工大学 一种头孢丙烯口腔崩解片
MX2014007933A (es) * 2011-12-26 2014-07-30 Novartis Ag Comprimidos y agentes recubiertos en seco.
EP2827867B1 (en) 2012-03-19 2019-11-06 Alkermes Pharma Ireland Limited Pharmaceutical compositions comprising glycerol esters
JP6333802B2 (ja) 2012-03-19 2018-05-30 アルカームス ファーマ アイルランド リミテッド ベンジルアルコールを含む医薬組成物
AU2013235519C1 (en) 2012-03-19 2018-04-26 Alkermes Pharma Ireland Limited Pharmaaceutical compositions comprising fatty acid esters
WO2013175508A2 (en) 2012-05-24 2013-11-28 Medreich Limited Stable pharmaceutical composition of aripiprazole
CA2779052A1 (en) * 2012-05-31 2013-11-30 Pharmascience Inc. Pharmaceutical composition of entecavir and process of manufacturing
KR101571670B1 (ko) 2012-08-08 2015-11-25 주식회사 씨엠지제약 아리피프라졸을 포함하는 경구용 속용 필름 제제
US20150224086A1 (en) * 2012-08-23 2015-08-13 Hetero Research Foundation Pharmaceutical Formulations of Rufinamide
EP2897592B1 (en) 2012-09-19 2020-02-19 Alkermes Pharma Ireland Limited Pharmaceutical compositions having improved storage stability
CN102885790B (zh) * 2012-09-20 2013-12-25 中国人民解放军第三〇二医院 恩替卡韦分散片及其制备方法
EP2838513B1 (en) 2013-04-30 2017-04-05 Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. Oral solid preparation comprising aripiprazole and method for producing oral solid preparation comprising aripiprazole
JP5714652B2 (ja) * 2013-06-13 2015-05-07 大日本住友製薬株式会社 溶出が良好なイルベサルタン含有医薬組成物および口腔内崩壊錠
WO2015067313A1 (en) 2013-11-07 2015-05-14 Synthon B.V. Orodispersible pharmaceutical compositions comprising aripiprazole
CN106132415A (zh) 2014-03-20 2016-11-16 奥克梅斯制药爱尔兰有限公司 具有增加的注射速度的阿立哌唑制剂
JP5978335B2 (ja) * 2015-03-11 2016-08-24 大日本住友製薬株式会社 溶出が良好なイルベサルタン含有医薬組成物および口腔内崩壊錠
KR20160139704A (ko) 2015-05-28 2016-12-07 주식회사 씨엠지제약 아리피프라졸을 포함하는 경구용 속용 필름 제제, 및 이의 제조방법
JP2015172084A (ja) * 2015-07-06 2015-10-01 大塚製薬株式会社 アリピプラゾールの経口速溶性組成物
US9855227B2 (en) 2015-12-18 2018-01-02 The Procter & Gamble Company Quick dissolving diphenhydramine oral dosage form
TR201617675A2 (tr) 2016-12-02 2018-06-21 Arven Ilac Sanayi Ve Ticaret Anonim Sirketi Ari̇pi̇prazole monohi̇drat formülasyonlarinin ağizda dağilan tablet formu
JP6572257B2 (ja) * 2017-05-16 2019-09-04 大塚製薬株式会社 アリピプラゾールの経口速溶性組成物
JP2017141299A (ja) * 2017-05-24 2017-08-17 大日本住友製薬株式会社 溶出が良好なイルベサルタン含有医薬組成物および口腔内崩壊錠
EP3761983A1 (en) 2018-03-05 2021-01-13 Alkermes Pharma Ireland Limited Aripiprazole dosing strategy
JP2018168185A (ja) * 2018-07-05 2018-11-01 大日本住友製薬株式会社 溶出が良好なイルベサルタン含有医薬組成物および口腔内崩壊錠
JP2019203031A (ja) * 2019-09-06 2019-11-28 大日本住友製薬株式会社 溶出が良好なイルベサルタン含有医薬組成物および口腔内崩壊錠
RU2732291C1 (ru) * 2020-02-13 2020-09-15 Открытое акционерное общество "Фармстандарт-Лексредства" (ОАО "Фармстандарт-Лексредства") Лекарственный препарат на основе травы алтея лекарственного для лечения простудных и острых респираторных заболеваний
GB2617603A (en) * 2022-04-13 2023-10-18 Univ Brunel Compositions for preventing and treating infection
CN115227661B (zh) * 2022-09-22 2022-12-13 北京惠之衡生物科技有限公司 一种利格列汀片及其制备方法

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1998046215A1 (en) * 1997-04-16 1998-10-22 Cima Labs Inc. Rapidly dissolving robust dosage form
EP0890359A1 (en) * 1996-02-29 1999-01-13 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Tablets containing beta-lactam antibiotic and process for producing the same

Family Cites Families (46)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE1912354B2 (de) * 1969-03-12 1972-04-13 Reimbold & Strick, 5000 Köln-Kalk Synthetisches kristallines calciumsilikat und verfahren zu seiner herstellung
US3622677A (en) * 1969-07-07 1971-11-23 Staley Mfg Co A E Compressed tablets containing compacted starch as binder-disintegrant ingredient
FR2234244B1 (cs) * 1973-06-20 1978-02-17 Rech Geolog Miniere
DE2556561C2 (de) 1975-12-16 1983-04-14 Boehringer Mannheim Gmbh, 6800 Mannheim Verfahren zur Herstellung von porösen Tabletten
DE2845326C2 (de) * 1978-10-18 1985-05-23 Beiersdorf Ag, 2000 Hamburg Verwendung einer spezifischen mikrodispersen, amorphen, porösen Kieselsäure zur Herstellung von Digoxin enthaltenden Tabletten mit stark beschleunigter Wirkstoff-Freisetzung
DE2849494A1 (de) 1978-11-15 1980-05-29 Voss Gunter M Verfahren zur herstellung von arzneimittel-formlingen
US4327080A (en) * 1981-07-13 1982-04-27 E. R. Squibb & Sons, Inc. Novel Bendroflumethiazide formulations and method
ZA87279B (en) 1986-01-17 1987-09-30 Chugai Pharmaceutical Co Ltd Method for production of stable nicorandil preparation
KR880701098A (ko) * 1986-04-01 1988-07-25 로버어트 에이 아미테이지 메틸프레드니솔론/소디움 카르복시메틸 전분 정제 조성물
SE8601624D0 (sv) 1986-04-11 1986-04-11 Haessle Ab New pharmaceutical preparations
US5032552A (en) * 1988-07-04 1991-07-16 Tdk Corporation Biomedical material
US5006528A (en) * 1988-10-31 1991-04-09 Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. Carbostyril derivatives
US4906478A (en) * 1988-12-12 1990-03-06 Valentine Enterprises, Inc. Simethicone/calcium silicate composition
HU203041B (en) 1989-03-14 1991-05-28 Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar Process for producing pharmaceutical compositions of controlled releasing factor containing nifedipin
JPH06271744A (ja) * 1993-03-22 1994-09-27 Mizusawa Ind Chem Ltd ポリアセタール系樹脂用帯電防止剤
US5393472A (en) * 1993-06-30 1995-02-28 Shaw; John D. Method of producing wollastonite & ceramic bodies containing wollastonite
IL110376A (en) * 1993-08-02 1998-08-16 Bristol Myers Squibb Co Pharmaceutical preparations containing iftroban and methods for their preparation
WO1995003785A1 (en) * 1993-08-03 1995-02-09 Warner-Lambert Company Pleasant tasting effervescent cold/allergy medications
US5622719A (en) * 1993-09-10 1997-04-22 Fuisz Technologies Ltd. Process and apparatus for making rapidly dissolving dosage units and product therefrom
US5895664A (en) * 1993-09-10 1999-04-20 Fuisz Technologies Ltd. Process for forming quickly dispersing comestible unit and product therefrom
US5994348A (en) * 1995-06-07 1999-11-30 Sanofi Pharmaceutical compositions containing irbesartan
TW442301B (en) * 1995-06-07 2001-06-23 Sanofi Synthelabo Pharmaceutical compositions containing irbesartan
USRE39804E1 (en) * 1995-11-17 2007-09-04 Vrije Universiteit Brussel Inorganic resin compositions, their preparation and use thereof
TW430561B (en) * 1995-12-20 2001-04-21 Gea Farmaceutisk Fabrik As Rapid release tablet composition comprising tolfenamic acid or a pharmaceutically acceptable salt thereof as active ingredient and a method of preparing such tablet
GB9613470D0 (en) * 1996-06-27 1996-08-28 Ciba Geigy Ag Small solid oral dosage form
BR9710265A (pt) * 1996-07-12 1999-08-10 Daiichi Seiyaku Co Materiais moldados á compressão rapidamente desintegráveis e processo para produção dos mesmos
WO1998003064A1 (en) * 1996-07-23 1998-01-29 Fmc Corporation Disintegrant composition for dispersible solids
JPH10114655A (ja) 1996-10-09 1998-05-06 Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd 固形製剤
JPH10182436A (ja) 1996-10-31 1998-07-07 Takeda Chem Ind Ltd 固形医薬製剤
AUPO446397A0 (en) 1997-01-07 1997-01-30 Rees Equipment Pty Ltd Agricultural equipment direction control
TW527195B (en) * 1997-10-09 2003-04-11 Ssp Co Ltd Fast-soluble solid pharmaceutical combinations
JPH11152220A (ja) * 1997-11-19 1999-06-08 Daiichi Yakuhin Kogyo Kk 脂溶性薬物を含有した丸剤の製造方法
CN100379407C (zh) * 1997-12-19 2008-04-09 史密丝克莱恩比彻姆公司 生产咀嚼分散片的方法
US5914128A (en) * 1997-12-22 1999-06-22 Schering Corporation Orally administrable solid dosage form
ATE219658T1 (de) 1998-03-06 2002-07-15 Eurand Int Schnell zerfallende tablette
JP4027535B2 (ja) 1998-05-26 2007-12-26 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 脂溶性薬物を含有した粉末
CO5070643A1 (es) * 1998-05-27 2001-08-28 Merck & Co Inc Formulacion en tabletas comprimidas
JP2000119014A (ja) 1998-08-12 2000-04-25 Fuji Chem Ind Co Ltd 無晶形ケイ酸アルミン酸カルシウム複合酸化物及びその製造方法並びに制酸剤
JP2000086537A (ja) 1998-09-11 2000-03-28 Fuji Chem Ind Co Ltd 無機化合物糖類組成物、賦形剤、速崩壊性圧縮成型物及びその製造方法
US6133378A (en) * 1998-11-20 2000-10-17 Bridgestone/Firestone, Inc. EPDM-based roofing shingle compositions
GB9914936D0 (en) 1999-06-26 1999-08-25 Cerestar Holding Bv Directly compressible starch as enhancer of properties of excipients when used as binder and disintegrant for compression tablets
US20020076437A1 (en) * 2000-04-12 2002-06-20 Sanjeev Kothari Flashmelt oral dosage formulation
CA2311734C (en) * 2000-04-12 2011-03-08 Bristol-Myers Squibb Company Flash-melt oral dosage formulation
EP1410086A4 (en) 2001-06-29 2005-11-23 Xanoptix Inc CHARACTERIZED OPTIMIZATION AFTER TRAINING
TWI324074B (en) * 2001-10-09 2010-05-01 Bristol Myers Squibb Co Flashmelt oral dosage formulation
US6610266B2 (en) * 2001-11-28 2003-08-26 Michael C. Withiam Calcium metasilicates and methods for making

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0890359A1 (en) * 1996-02-29 1999-01-13 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Tablets containing beta-lactam antibiotic and process for producing the same
WO1998046215A1 (en) * 1997-04-16 1998-10-22 Cima Labs Inc. Rapidly dissolving robust dosage form

Also Published As

Publication number Publication date
US20100016448A1 (en) 2010-01-21
DE60028536T2 (de) 2007-05-16
ID29837A (id) 2001-10-18
CA2311734A1 (en) 2001-10-12
LV12731A (en) 2001-10-20
PE20010298A1 (es) 2001-05-20
CN100353933C (zh) 2007-12-12
EP1566174A3 (en) 2007-04-04
NZ505302A (en) 2001-12-21
UY26306A1 (es) 2001-12-28
HU0002316D0 (en) 2000-08-28
HK1039572B (zh) 2007-01-12
CZ20002391A3 (cs) 2001-11-14
NO330270B1 (no) 2011-03-14
HUP0002316A3 (en) 2008-04-28
CN1317309A (zh) 2001-10-17
AU4373300A (en) 2001-10-18
US20110217342A1 (en) 2011-09-08
IL136901A (en) 2008-03-20
TR200001810A3 (tr) 2001-11-21
RO118563B1 (ro) 2003-07-30
EE200000497A (et) 2001-12-17
SG117445A1 (en) 2005-12-29
DK1145711T3 (da) 2006-10-02
BG104693A (en) 2002-02-28
CY1105170T1 (el) 2010-03-03
IN188856B (cs) 2002-11-16
LT2000064A (en) 2001-10-25
AR024384A1 (es) 2002-10-02
CO5190672A1 (es) 2002-08-29
US9358207B2 (en) 2016-06-07
GEP20022851B (en) 2002-12-25
HU228864B1 (en) 2013-06-28
TR200001810A2 (tr) 2001-11-21
SI20511A (sl) 2001-10-31
KR20010096450A (ko) 2001-11-07
ATE328584T1 (de) 2006-06-15
US8518421B2 (en) 2013-08-27
HUP0002316A2 (hu) 2002-11-28
PL341466A1 (en) 2001-10-22
LT4896B (lt) 2002-02-25
ES2265836T3 (es) 2007-03-01
LV12731B (en) 2002-03-20
NO20003196L (no) 2001-10-15
JP3773763B2 (ja) 2006-05-10
JP2001302499A (ja) 2001-10-31
KR100477293B1 (ko) 2005-03-17
SK9732000A3 (en) 2001-11-06
US20130296337A1 (en) 2013-11-07
BR0003158A (pt) 2001-12-18
EP1145711A1 (en) 2001-10-17
IL136901A0 (en) 2001-06-14
NO20003196D0 (no) 2000-06-20
BG65007B1 (bg) 2006-12-29
CA2311734C (en) 2011-03-08
HK1039572A1 (en) 2002-05-03
EP1145711B1 (en) 2006-06-07
MY125766A (en) 2006-08-30
AU752214B2 (en) 2002-09-12
EP1566174A2 (en) 2005-08-24
TWI262799B (en) 2006-10-01
PL200409B1 (pl) 2009-01-30
EG23943A (en) 2008-01-22
RU2201216C2 (ru) 2003-03-27
ZA200003121B (en) 2001-12-21
UA63993C2 (uk) 2004-02-16
DE60028536D1 (de) 2006-07-20
PT1145711E (pt) 2006-11-30
SK286368B6 (sk) 2008-08-05
SI20511B (sl) 2008-08-31
EE04331B1 (et) 2004-08-16
SG108230A1 (en) 2005-01-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ299145B6 (cs) Rychle se rozpouštející farmaceutická dávková forma pro perorální podání, zpusob její výroby a zpusob výroby granulí vhodných pro její výrobu
KR101438071B1 (ko) 약학 조성물
JP5409382B2 (ja) 口腔内崩壊錠
US20100010101A1 (en) Rapid-Melt Compositions and Methods of Making Same
CZ294084B6 (cs) Sypká granulovaná kompoziceŹ způsob její výroby a protipěnivá orální pevná dávková forma simethikonu
US20040014680A1 (en) Medicinal compositions quickly disintegrating in the oral cavity and process for producing the same
EP0749308B1 (en) Film coated tablet of paracetamol and domperidone
US20100092564A1 (en) Composition of and Method for Preparing Orally Disintegrating Tablets
JP2004315483A (ja) 口腔内崩壊錠剤
US8951504B2 (en) (trimethoxyphenylamino) pyrimidinyl formulations
JP2013533881A (ja) バノキセリンを含有する医薬組成物
WO2008079343A2 (en) Composition of and method for preparing orally disintegrating tablets containing a high dose of pharmaceutically active ingredients
JP2012046454A (ja) 内服用錠剤およびその製造方法
MXPA00006125A (en) Flash-melt oral dosage formulation

Legal Events

Date Code Title Description
PD00 Pending as of 2000-06-30 in czech republic
MK4A Patent expired

Effective date: 20200623