JP2001302499A - フラッシュ・メルト経口製剤 - Google Patents
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- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Abstract
(57)【要約】 （修正有）
【課題】 フラッシュ・メルト経口製剤の製造用顆粒の
提供。 【解決手段】１種以上の薬剤に加える顆粒は、超崩壊
剤、分散剤、分布剤及び結合剤からなる助剤の組合せか
らなり、他の従来の成分例えば甘味料及び香料を含むこ
とができる。顆粒は、それらが安定でありそして溶媒の
助けがなくしかも特殊な環境又は取り扱いの必要なしに
製造できる点で有利である。従来の装置でそれらから製
造される製剤特に錠剤は、約２５秒以下で口内で崩壊す
る。
提供。 【解決手段】１種以上の薬剤に加える顆粒は、超崩壊
剤、分散剤、分布剤及び結合剤からなる助剤の組合せか
らなり、他の従来の成分例えば甘味料及び香料を含むこ
とができる。顆粒は、それらが安定でありそして溶媒の
助けがなくしかも特殊な環境又は取り扱いの必要なしに
製造できる点で有利である。従来の装置でそれらから製
造される製剤特に錠剤は、約２５秒以下で口内で崩壊す
る。
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、約２５秒以内で口
内で分散する経口固形製剤に関する。
内で分散する経口固形製剤に関する。
【０００２】
【従来の技術及び発明が解決しようとする課題】コップ
１杯の水、口内又は消化管中で急速に溶解又は崩壊する
多数の固形製剤が存在する。これらの製剤は、長い間当
業者に知られている。薬剤を放出するために水中で溶解
又は泡立つ担体製剤の好都合さの明らかな利点は、周知
である。同様に、即時の治療が必要でありしかも水が利
用できない状態において口内で急速に溶解又は崩壊する
であろう経口製剤を有する治療上の必要性は、長い間認
められてきている。最初に、フラッシュ・メルト（ｆｌ
ａｓｈ−ｍｅｌｔ）製剤と急速に崩壊する製剤とは、明
確に区別されねばならない。前者は、１分以内に患者の
口内で溶解又は崩壊することを目的とし、一方後者は、
胃の酸性媒体又は水のコンテナーち中で３−２０分以内
に主として溶解又は崩壊することを目的としている。急
速に崩壊する製剤のための認められたテストは、０．１
Ｎ塩酸中の崩壊時間である。当業者は、これらの基準に
適合する製剤を処方する要件は、口内及び胃中の条件特
にｐＨが全くことなることから、必ず相違しなければな
らない。さらに重要なことは、製剤が口内で溶解又は崩
壊しなければならない時間は、口内で徐々に溶解するよ
うに特に処方される製剤例えばトローチという明らかな
例外を除いて、胃中におけるよりも必ず遥かに短い。
１杯の水、口内又は消化管中で急速に溶解又は崩壊する
多数の固形製剤が存在する。これらの製剤は、長い間当
業者に知られている。薬剤を放出するために水中で溶解
又は泡立つ担体製剤の好都合さの明らかな利点は、周知
である。同様に、即時の治療が必要でありしかも水が利
用できない状態において口内で急速に溶解又は崩壊する
であろう経口製剤を有する治療上の必要性は、長い間認
められてきている。最初に、フラッシュ・メルト（ｆｌ
ａｓｈ−ｍｅｌｔ）製剤と急速に崩壊する製剤とは、明
確に区別されねばならない。前者は、１分以内に患者の
口内で溶解又は崩壊することを目的とし、一方後者は、
胃の酸性媒体又は水のコンテナーち中で３−２０分以内
に主として溶解又は崩壊することを目的としている。急
速に崩壊する製剤のための認められたテストは、０．１
Ｎ塩酸中の崩壊時間である。当業者は、これらの基準に
適合する製剤を処方する要件は、口内及び胃中の条件特
にｐＨが全くことなることから、必ず相違しなければな
らない。さらに重要なことは、製剤が口内で溶解又は崩
壊しなければならない時間は、口内で徐々に溶解するよ
うに特に処方される製剤例えばトローチという明らかな
例外を除いて、胃中におけるよりも必ず遥かに短い。
【０００３】フラッシュ・メルト又は急速な崩壊を本発
明の全てではないが殆どの製剤の処方物に共通の他の考
慮すべきことは、それらが吸湿性で且つ砕けやすいため
に、最終の製剤の製造、包装、取り扱い及び貯蔵に用心
しなければならないことを必要とすることである。それ
らの崩壊を促進するために泡立ちに依存する製剤は、特
に吸湿しやすく、そして特殊な包装材料、ストッパー、
乾燥剤などの包みにより包装しなければならない。これ
らのありうる問題にかかわらず、非常に短い時間で吸収
できるそのなかに含まれる治療量の薬剤を有する明らか
な利益を得るために急速に溶解又は崩壊できる製剤につ
いてなお緊急に必要とされている。急速な利用性の利点
に加えて、フラッシュ・メルト製剤は、幼児、老人、治
療方針に従わない人、及び未処理の製剤を飲み込むのが
不可能でないにしても難しい身体障害者のような患者に
薬剤を投与するのに有利である。フラッシュ・メルト製
剤は、携帯する水が容易に利用できないか又は望ましい
場合にさらに好都合である。これらの製剤に利用できる
薬剤は、鎮静薬、睡眠薬、抗精神病薬、乗り物酔い薬、
緩和な興奮薬例えばカフェインなどを含むだろう。
明の全てではないが殆どの製剤の処方物に共通の他の考
慮すべきことは、それらが吸湿性で且つ砕けやすいため
に、最終の製剤の製造、包装、取り扱い及び貯蔵に用心
しなければならないことを必要とすることである。それ
らの崩壊を促進するために泡立ちに依存する製剤は、特
に吸湿しやすく、そして特殊な包装材料、ストッパー、
乾燥剤などの包みにより包装しなければならない。これ
らのありうる問題にかかわらず、非常に短い時間で吸収
できるそのなかに含まれる治療量の薬剤を有する明らか
な利益を得るために急速に溶解又は崩壊できる製剤につ
いてなお緊急に必要とされている。急速な利用性の利点
に加えて、フラッシュ・メルト製剤は、幼児、老人、治
療方針に従わない人、及び未処理の製剤を飲み込むのが
不可能でないにしても難しい身体障害者のような患者に
薬剤を投与するのに有利である。フラッシュ・メルト製
剤は、携帯する水が容易に利用できないか又は望ましい
場合にさらに好都合である。これらの製剤に利用できる
薬剤は、鎮静薬、睡眠薬、抗精神病薬、乗り物酔い薬、
緩和な興奮薬例えばカフェインなどを含むだろう。
【０００４】当業者は、急速に溶解／崩壊する製剤の製
造に認められている二つの基本的な混合の概念が存在す
ることを知っている。これらの内の一つは、特にフラッ
シュ・メルト製剤の製造に適しているが、凍結乾燥であ
り、その場合、ケーキ又はウエファーは、水又は他の溶
媒中の薬剤及び好適な助剤の凍結乾燥した溶液又は懸濁
物から製造される。これらのウエファーは、凍結乾燥工
程から生ずる水分に対する高い親和性と唾液の急速な浸
入を促進する非常に高い穴度の組合せにより、舌で非常
に早く、即ち約１０秒以内に溶解する。これらの製剤
は、口内における急速な崩壊／溶解ができるが、凍結乾
燥工程は、いくつかの不利益をこうむることがあり、そ
の中で主なものは、薬剤の溶液又は安定な懸濁物がそれ
が凍結乾燥されるまでに形成されねばならないという事
実である。必ずしも常に生じないが、概してこれらの溶
液は水性であり、そのため水に敏感な薬剤を処方するの
に適していない。工程それ自体は、概して手間がかかり
しかも時間を消費する。最後に、得られる製剤は、吸湿
性であることに加えて、非常に柔らかになり勝ちであ
り、それゆえ、特殊な水分と衝撃との抵抗性のある包装
を要し、そして投与前に注意深い取り扱いを必要とす
る。
造に認められている二つの基本的な混合の概念が存在す
ることを知っている。これらの内の一つは、特にフラッ
シュ・メルト製剤の製造に適しているが、凍結乾燥であ
り、その場合、ケーキ又はウエファーは、水又は他の溶
媒中の薬剤及び好適な助剤の凍結乾燥した溶液又は懸濁
物から製造される。これらのウエファーは、凍結乾燥工
程から生ずる水分に対する高い親和性と唾液の急速な浸
入を促進する非常に高い穴度の組合せにより、舌で非常
に早く、即ち約１０秒以内に溶解する。これらの製剤
は、口内における急速な崩壊／溶解ができるが、凍結乾
燥工程は、いくつかの不利益をこうむることがあり、そ
の中で主なものは、薬剤の溶液又は安定な懸濁物がそれ
が凍結乾燥されるまでに形成されねばならないという事
実である。必ずしも常に生じないが、概してこれらの溶
液は水性であり、そのため水に敏感な薬剤を処方するの
に適していない。工程それ自体は、概して手間がかかり
しかも時間を消費する。最後に、得られる製剤は、吸湿
性であることに加えて、非常に柔らかになり勝ちであ
り、それゆえ、特殊な水分と衝撃との抵抗性のある包装
を要し、そして投与前に注意深い取り扱いを必要とす
る。
【０００５】急速に崩壊する製剤の製造に利用される第
二の主な技術は、超崩壊剤（ｓｕｐｅｒｄｉｓｉｎｔｅ
ｇｒａｎｔ）と組み合わされる特殊なグレードの糖類例
えばマンニトール、ソルビトールなどに基づく。前者
は、製剤の内部へのチャンネル水に関する特殊な移動
（ｗｉｃｋｉｎｇ）能力、又は水中の急速な膨脹を特徴
とする助剤であり、それらの両者は崩壊を早めるように
働く。代表的には重炭酸ナトリウム及び弱酸例えばクエ
ン酸のような泡立つものの組合せの含有による製剤の溶
解を早めることも知られている。上記のように、泡立つ
処方物は、たとえ非常に少量の水分でも泡立つ反応を開
始するのに十分なため、特殊な水分抵抗性包装を要す
る。流動床顆粒化のような技術は、これらの処方物の製
造に有用であることが認められている。しかし、あまり
にしばしば、これらの技術は、特殊な取り扱い装置、湿
度をコントロールする環境などを含む特定の非常にコス
トの高いプラントを要する。これらの手段にもかかわら
ず、これらの技術により製造される製剤は、概して、水
分抵抗性包装を必要とし、さらに水分吸収剤などの包装
物又はカプセルを入れる必要がある。
二の主な技術は、超崩壊剤（ｓｕｐｅｒｄｉｓｉｎｔｅ
ｇｒａｎｔ）と組み合わされる特殊なグレードの糖類例
えばマンニトール、ソルビトールなどに基づく。前者
は、製剤の内部へのチャンネル水に関する特殊な移動
（ｗｉｃｋｉｎｇ）能力、又は水中の急速な膨脹を特徴
とする助剤であり、それらの両者は崩壊を早めるように
働く。代表的には重炭酸ナトリウム及び弱酸例えばクエ
ン酸のような泡立つものの組合せの含有による製剤の溶
解を早めることも知られている。上記のように、泡立つ
処方物は、たとえ非常に少量の水分でも泡立つ反応を開
始するのに十分なため、特殊な水分抵抗性包装を要す
る。流動床顆粒化のような技術は、これらの処方物の製
造に有用であることが認められている。しかし、あまり
にしばしば、これらの技術は、特殊な取り扱い装置、湿
度をコントロールする環境などを含む特定の非常にコス
トの高いプラントを要する。これらの手段にもかかわら
ず、これらの技術により製造される製剤は、概して、水
分抵抗性包装を必要とし、さらに水分吸収剤などの包装
物又はカプセルを入れる必要がある。
【０００６】溶解を早めるために製剤処方物に超崩壊剤
を配合する教示の例は、ＦＭＣ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏ
ｎのＷＯ９８／０３０６４０号である。コストの考慮か
ら、橋かけしたセルロース、橋かけしたカルボキシメチ
ルセルロース、橋かけした澱粉、クロスカルメロースア
ルカリ金属塩、クロスポビドン、アルカリ金属澱粉グリ
コラートなどを含む群の超崩壊剤の９０％以内が、共崩
壊剤により置換でき、後者の群の中に、天然の珪藻土シ
リカ、合成水和アルカリ土類金属カルシウムシリケート
及び多孔質親水性ゼオライトが含まれる。超崩壊剤対共
崩壊剤の重量比は、４：１−１：１０、好ましくは２−
１：１と述べられている。共崩壊剤はより安価であり組
合せが所望の結果を達成すると述べられているため、コ
スト削減の明らかな考慮以外に処方物から由来すべき利
点の認識を示すものは何もない。
を配合する教示の例は、ＦＭＣ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏ
ｎのＷＯ９８／０３０６４０号である。コストの考慮か
ら、橋かけしたセルロース、橋かけしたカルボキシメチ
ルセルロース、橋かけした澱粉、クロスカルメロースア
ルカリ金属塩、クロスポビドン、アルカリ金属澱粉グリ
コラートなどを含む群の超崩壊剤の９０％以内が、共崩
壊剤により置換でき、後者の群の中に、天然の珪藻土シ
リカ、合成水和アルカリ土類金属カルシウムシリケート
及び多孔質親水性ゼオライトが含まれる。超崩壊剤対共
崩壊剤の重量比は、４：１−１：１０、好ましくは２−
１：１と述べられている。共崩壊剤はより安価であり組
合せが所望の結果を達成すると述べられているため、コ
スト削減の明らかな考慮以外に処方物から由来すべき利
点の認識を示すものは何もない。
【０００７】これに対し、協和発酵工業株式会社の日本
特許第１０１１４６５５号は、胃中の急速な溶解を本発
明の処方物を開示しており、それは、３０重量％以内の
超崩壊剤例えばクロスポビドン又はヒドロキシプロピル
セルロース、クロスカルメロースなど、及び３０％以内
の中性或いは塩基性の成分（マグネシウムアルミニウム
メタシリケート、珪酸カルシウム、燐酸塩又は水酸化金
属を含む）を含有する。製剤は、酸性のｐＨでゲルを生
成する薬剤を目的としている。上記の技術又はメカニズ
ムの１種以上を利用する特定の処方物の多数の他の例が
存在する。しかし、ほとんどの場合、それらは、またい
くらかの程度列挙された不利益の一つ以上を有するもの
であり、例えば、これらの技術により製剤を製造するに
は難しかったり又は高価であり、得られる製剤がもろく
又は水分のような環境の因子に敏感であったりする。こ
れらの欠点を減少又は排除し、しかも約２５秒以内に口
内で崩壊するフラッシュ・メルト製剤を生ずる処方物
が、なお求め続けられている。これらの処方物は、本発
明により提供される。
特許第１０１１４６５５号は、胃中の急速な溶解を本発
明の処方物を開示しており、それは、３０重量％以内の
超崩壊剤例えばクロスポビドン又はヒドロキシプロピル
セルロース、クロスカルメロースなど、及び３０％以内
の中性或いは塩基性の成分（マグネシウムアルミニウム
メタシリケート、珪酸カルシウム、燐酸塩又は水酸化金
属を含む）を含有する。製剤は、酸性のｐＨでゲルを生
成する薬剤を目的としている。上記の技術又はメカニズ
ムの１種以上を利用する特定の処方物の多数の他の例が
存在する。しかし、ほとんどの場合、それらは、またい
くらかの程度列挙された不利益の一つ以上を有するもの
であり、例えば、これらの技術により製剤を製造するに
は難しかったり又は高価であり、得られる製剤がもろく
又は水分のような環境の因子に敏感であったりする。こ
れらの欠点を減少又は排除し、しかも約２５秒以内に口
内で崩壊するフラッシュ・メルト製剤を生ずる処方物
が、なお求め続けられている。これらの処方物は、本発
明により提供される。
【０００８】
【課題を解決するための手段】本発明では、約２５秒以
内で口内で崩壊する、例えば錠剤、カプセル様錠剤（ｃ
ａｐｌｅｔ）、ウエファーなどのような経口製剤に従来
の装置で圧縮できる、無溶媒で顆粒を製造するのに適し
ている処方物が開示される。処方物は、好適な薬剤、並
びに超崩壊剤、分散剤、分布剤（ｄｉｓｔｒｉｂｕｔｉ
ｎｇ ａｇｅｎｔ）及び結合剤（また製剤中への流体の
浸入を促進する移動剤としても働く）からなる４種の成
分助剤の組合せを含み、そしてまた他の従来の成分例え
ば甘味料及び香料を含むことができる。本発明の処方物
の製造は、４種の助剤の組合せが、特殊の処理技術の必
要なしに従来の装置で製剤に容易に圧縮できる安定な顆
粒を形成するために、いかなる溶媒の使用なしに、香料
及び甘味料のような好適な従来の成分及び薬剤とともに
乾燥顆粒化できる点で、ユニークである。特別な態様で
は、薬剤並びに他の成分並びに助剤の組合せの大部分を
含む顆粒が形成される。顆粒は、次に残りの成分とブレ
ンドされて、従来の装置で製剤に直接圧縮するのに好適
な最後のブレンドを形成する。
内で口内で崩壊する、例えば錠剤、カプセル様錠剤（ｃ
ａｐｌｅｔ）、ウエファーなどのような経口製剤に従来
の装置で圧縮できる、無溶媒で顆粒を製造するのに適し
ている処方物が開示される。処方物は、好適な薬剤、並
びに超崩壊剤、分散剤、分布剤（ｄｉｓｔｒｉｂｕｔｉ
ｎｇ ａｇｅｎｔ）及び結合剤（また製剤中への流体の
浸入を促進する移動剤としても働く）からなる４種の成
分助剤の組合せを含み、そしてまた他の従来の成分例え
ば甘味料及び香料を含むことができる。本発明の処方物
の製造は、４種の助剤の組合せが、特殊の処理技術の必
要なしに従来の装置で製剤に容易に圧縮できる安定な顆
粒を形成するために、いかなる溶媒の使用なしに、香料
及び甘味料のような好適な従来の成分及び薬剤とともに
乾燥顆粒化できる点で、ユニークである。特別な態様で
は、薬剤並びに他の成分並びに助剤の組合せの大部分を
含む顆粒が形成される。顆粒は、次に残りの成分とブレ
ンドされて、従来の装置で製剤に直接圧縮するのに好適
な最後のブレンドを形成する。
【０００９】超崩壊剤、分散剤及び結合剤を含む３種の
成分の助剤の組合せが、本発明の他の目的として提供さ
れる。この製剤は、超崩壊剤が、クロスポビドン、クロ
スカルメロースナトリウム、ナトリウム澱粉グリコレー
ト、低置換ヒドロキシプロピルセルロース、及び予備ゼ
ラチン化澱粉からなる群から選ばれ、該分散剤が、オル
ト−珪酸カルシウム、メタ−珪酸カルシウム、及びアル
ファ三斜晶系−珪酸カルシウム、オルト−マグネシウム
トリシリケート、及びメタ−マグネシウムトリシリケー
ト、及び珪酸からなる群から選ばれ、該分布剤が、無定
形シリカ、燻蒸シリカ、珪藻土、タルク、カオリン及び
マグネシウムアルミニウムトリシリケートからなる群か
ら選ばれ、さらに該結合剤が、微結晶セルロース、ヒド
ロキシプロピルセルロース、エチルセルロース、ラクト
ース、マンニトール及び燐酸カルシウムからなる群から
選ばれる。
成分の助剤の組合せが、本発明の他の目的として提供さ
れる。この製剤は、超崩壊剤が、クロスポビドン、クロ
スカルメロースナトリウム、ナトリウム澱粉グリコレー
ト、低置換ヒドロキシプロピルセルロース、及び予備ゼ
ラチン化澱粉からなる群から選ばれ、該分散剤が、オル
ト−珪酸カルシウム、メタ−珪酸カルシウム、及びアル
ファ三斜晶系−珪酸カルシウム、オルト−マグネシウム
トリシリケート、及びメタ−マグネシウムトリシリケー
ト、及び珪酸からなる群から選ばれ、該分布剤が、無定
形シリカ、燻蒸シリカ、珪藻土、タルク、カオリン及び
マグネシウムアルミニウムトリシリケートからなる群か
ら選ばれ、さらに該結合剤が、微結晶セルロース、ヒド
ロキシプロピルセルロース、エチルセルロース、ラクト
ース、マンニトール及び燐酸カルシウムからなる群から
選ばれる。
【００１０】本発明の処方物及びそれからのフラッシュ
・メルト製剤の製造方法は、４種の助剤の組合せに基づ
く。助剤のこのユニークな組合せは、以下に述べられる
ように、他の従来の添加物特に香料、甘味料、滑沢剤な
ど並びに１種以上の活性薬剤により処方物できる。活性
薬剤は、治療に有効な投与量に必要な量、及び直接顆粒
化されるべきその容量のようなファクター、その味又は
苦味をマスクするのに必要な香料／甘味料の量などに応
じて、処方物の約３０重量％以内好ましくは約１５重量
％以内を占めることができる。コーティングが錠剤の混
合又は崩壊の何れかを妨げないならば、本発明の処方物
において味又は他の理由のためにコーティングされる薬
剤を利用することは、本発明の範囲内である。助剤の組
合せは、合計で、処方物の約８５重量％以内好ましくは
約５０−約８０重量％を占める。
・メルト製剤の製造方法は、４種の助剤の組合せに基づ
く。助剤のこのユニークな組合せは、以下に述べられる
ように、他の従来の添加物特に香料、甘味料、滑沢剤な
ど並びに１種以上の活性薬剤により処方物できる。活性
薬剤は、治療に有効な投与量に必要な量、及び直接顆粒
化されるべきその容量のようなファクター、その味又は
苦味をマスクするのに必要な香料／甘味料の量などに応
じて、処方物の約３０重量％以内好ましくは約１５重量
％以内を占めることができる。コーティングが錠剤の混
合又は崩壊の何れかを妨げないならば、本発明の処方物
において味又は他の理由のためにコーティングされる薬
剤を利用することは、本発明の範囲内である。助剤の組
合せは、合計で、処方物の約８５重量％以内好ましくは
約５０−約８０重量％を占める。
【００１１】本発明の処方物の助剤成分は、超崩壊剤、
分散剤、分布剤及び結合剤の組合せである。好適な超崩
壊剤は、クロスポビドン、クロスカルメロースナトリウ
ム、ナトリウム澱粉グリコラート、低置換ヒドロキシプ
ロピルセルロース、予備ゼラチン化澱粉などを含む。本
発明の処方物のための好ましい超崩壊剤は、それがそれ
を含む処方物をゲルへの性質を生じさせることなく多量
で利用できるため、クロスポビドンである。
分散剤、分布剤及び結合剤の組合せである。好適な超崩
壊剤は、クロスポビドン、クロスカルメロースナトリウ
ム、ナトリウム澱粉グリコラート、低置換ヒドロキシプ
ロピルセルロース、予備ゼラチン化澱粉などを含む。本
発明の処方物のための好ましい超崩壊剤は、それがそれ
を含む処方物をゲルへの性質を生じさせることなく多量
で利用できるため、クロスポビドンである。
【００１２】好適な分散剤は、またときには当業者によ
り抗ケーキング剤と呼ばれるが、珪酸カルシウム（その
オルト、メタ及びアルファ三斜晶系形）、三珪酸マグネ
シウム（そのオルト及びメタ形）及び珪酸を含む。珪酸
カルシウムが好ましい分散剤である。特に好ましいの
は、Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏｍｐａｎ
ｙから入手できる結晶性アルファ三斜晶系珪酸カルシウ
ムであり、それは、以下の明細に合致する。１．３ｍ２
／ｇの表面積；０．６３ｇ／ｃｃのバルク密度；２．９
０ｇ／ｃｃの真密度及び＜１％のｗ／ｗ揮発物。表１に
示されるように、他の業者から入手できる種々の製薬グ
レードの珪酸カルシウムも、同様に満足できるフラッシ
ュ・メルト製剤を生成することが分かっている。これら
は、Ａｌｆａ−Ａｅｓａｒから入手できる珪酸カルシウ
ムのオルト及びメタ形、Ｃｅｌｉｔｅ Ｃｏｒｐから入
手できる合成珪酸カルシウムＭｉｃｒｏ−ｃｅｌ Ｃ及
びＭｉｃｒｏ−ｃｅｌ Ｅ、Ｊ．Ｍ．Ｈｕｂｅｒ Ｃｏ
ｒｐから入手できるＨｕｂｅｒｓｏｒｂ ６００ ＮＦ
及びＨｕｂｅｒｓｏｒｂ ２５０ ＮＦ、並びにこれら
の種々のグレードの組合せを含む。これらの製品は、珪
酸カルシウムに関する以下の範囲の明細をカバーするこ
とが分かっている。１．０−２１０ｍ２／ｇの表面積；
０．０７５−０．９０ｇ／ｃｃのバルク密度；１．７０
−２．９０ｇ／ｃｃの真密度及び＜１−１４％のｗ／ｗ
揮発物。表１は、上記の業者から得られる物質のそれぞ
れについて個々の明細をリストしている。
り抗ケーキング剤と呼ばれるが、珪酸カルシウム（その
オルト、メタ及びアルファ三斜晶系形）、三珪酸マグネ
シウム（そのオルト及びメタ形）及び珪酸を含む。珪酸
カルシウムが好ましい分散剤である。特に好ましいの
は、Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏｍｐａｎ
ｙから入手できる結晶性アルファ三斜晶系珪酸カルシウ
ムであり、それは、以下の明細に合致する。１．３ｍ２
／ｇの表面積；０．６３ｇ／ｃｃのバルク密度；２．９
０ｇ／ｃｃの真密度及び＜１％のｗ／ｗ揮発物。表１に
示されるように、他の業者から入手できる種々の製薬グ
レードの珪酸カルシウムも、同様に満足できるフラッシ
ュ・メルト製剤を生成することが分かっている。これら
は、Ａｌｆａ−Ａｅｓａｒから入手できる珪酸カルシウ
ムのオルト及びメタ形、Ｃｅｌｉｔｅ Ｃｏｒｐから入
手できる合成珪酸カルシウムＭｉｃｒｏ−ｃｅｌ Ｃ及
びＭｉｃｒｏ−ｃｅｌ Ｅ、Ｊ．Ｍ．Ｈｕｂｅｒ Ｃｏ
ｒｐから入手できるＨｕｂｅｒｓｏｒｂ ６００ ＮＦ
及びＨｕｂｅｒｓｏｒｂ ２５０ ＮＦ、並びにこれら
の種々のグレードの組合せを含む。これらの製品は、珪
酸カルシウムに関する以下の範囲の明細をカバーするこ
とが分かっている。１．０−２１０ｍ２／ｇの表面積；
０．０７５−０．９０ｇ／ｃｃのバルク密度；１．７０
−２．９０ｇ／ｃｃの真密度及び＜１−１４％のｗ／ｗ
揮発物。表１は、上記の業者から得られる物質のそれぞ
れについて個々の明細をリストしている。
【００１３】
【表１】
【００１４】アルファ三斜晶系珪酸カルシウムは、少な
くとも１種の他の製薬グレードの珪酸カルシウムととも
に本発明の処方物中に有利に組み合わされ、アルファ三
斜晶系物は、組合せの約１０−約９０重量％を占めるだ
ろう。従来の錠剤処方物におけるその使用とは対照的
に、分散剤即ち珪酸カルシウムが、それがあまり圧縮で
きないと当業者により一般に認められているため、本発
明の処方物の助剤の組合せの主要な成分であることは、
予想されないことと考えられる。目的処方物の助剤の組
合せに関する好適な分布剤の例は、無定形シリカ、燻蒸
シリカ、珪藻土、タルク、カオリン、マグネシウムアル
ミニウムトリシリケートなどを含み、無定形シリカが特
に好ましい。
くとも１種の他の製薬グレードの珪酸カルシウムととも
に本発明の処方物中に有利に組み合わされ、アルファ三
斜晶系物は、組合せの約１０−約９０重量％を占めるだ
ろう。従来の錠剤処方物におけるその使用とは対照的
に、分散剤即ち珪酸カルシウムが、それがあまり圧縮で
きないと当業者により一般に認められているため、本発
明の処方物の助剤の組合せの主要な成分であることは、
予想されないことと考えられる。目的処方物の助剤の組
合せに関する好適な分布剤の例は、無定形シリカ、燻蒸
シリカ、珪藻土、タルク、カオリン、マグネシウムアル
ミニウムトリシリケートなどを含み、無定形シリカが特
に好ましい。
【００１５】本発明処方物の助剤の組合せの最後の成分
は、結合剤である。好適な結合剤は、それらがそれらか
ら製造される製剤中への水吸収を促進するように働く点
で、移動剤又は分布剤としても機能するものである。好
適な結合剤は、炭水化物例えば微結晶セルロース、ヒド
ロキシプロピルセルロース、エチルセルロース、澱粉、
ラクトース、そしてまたマンニトール及び燐酸カルシウ
ムを含む。微結晶セルロースは、好ましい結合剤であ
る。微結晶セルロースは、ＦＭＣ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉ
ｏｎ、Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ、Ｐａ．からＡｖｉｃ
ｅｌ（商標）ＰＨ（製薬グレード）、特にＡｖｉｃｅｌ
（商標）ＰＨ１０１、ＰＨ１０２、ＰＨ１０３、ＰＨ１
１２、ＰＨ２００、ＰＨ３０１、ＰＨ３０２及びＣｅｏ
ｌｕｓとして市販されている。微結晶セルロースは、ま
たＥｍｃｏｃｅｌ（商標）９０Ｍ及びＥｍｃｏｃｅｌ
（商標）５０ＭとしてＭｅｎｄｅｌｌ，Ｐｅｎｗｅｓｔ
Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｐａｔｔｅｒｓｏｎ，Ｎ．Ｙ．から
も入手でき、それらは満足して使用されるだろう。本発
明で特に好ましいのは、以下に記述されるように、 Ａ
ｖｉｃｅｌ（商標）ＰＨ１０２、又はＡｖｉｃｅｌ（商
標）ＰＨ１０２とＡｖｉｃｅｌ（商標）ＰＨ２００との
組合せである。
は、結合剤である。好適な結合剤は、それらがそれらか
ら製造される製剤中への水吸収を促進するように働く点
で、移動剤又は分布剤としても機能するものである。好
適な結合剤は、炭水化物例えば微結晶セルロース、ヒド
ロキシプロピルセルロース、エチルセルロース、澱粉、
ラクトース、そしてまたマンニトール及び燐酸カルシウ
ムを含む。微結晶セルロースは、好ましい結合剤であ
る。微結晶セルロースは、ＦＭＣ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉ
ｏｎ、Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ、Ｐａ．からＡｖｉｃ
ｅｌ（商標）ＰＨ（製薬グレード）、特にＡｖｉｃｅｌ
（商標）ＰＨ１０１、ＰＨ１０２、ＰＨ１０３、ＰＨ１
１２、ＰＨ２００、ＰＨ３０１、ＰＨ３０２及びＣｅｏ
ｌｕｓとして市販されている。微結晶セルロースは、ま
たＥｍｃｏｃｅｌ（商標）９０Ｍ及びＥｍｃｏｃｅｌ
（商標）５０ＭとしてＭｅｎｄｅｌｌ，Ｐｅｎｗｅｓｔ
Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｐａｔｔｅｒｓｏｎ，Ｎ．Ｙ．から
も入手でき、それらは満足して使用されるだろう。本発
明で特に好ましいのは、以下に記述されるように、 Ａ
ｖｉｃｅｌ（商標）ＰＨ１０２、又はＡｖｉｃｅｌ（商
標）ＰＨ１０２とＡｖｉｃｅｌ（商標）ＰＨ２００との
組合せである。
【００１６】本発明の好ましい態様では、本発明の処方
物の助剤の組合せは、超崩壊剤としてクロスポビドン、
分散剤として珪酸カルシウム、分布剤として無定形シリ
カ、そして結合剤として微結晶セルロースを含む。本発
明の処方物の助剤の組合せのそれぞれの範囲は、約４−
約８重量％好ましくは約５−約７重量％の超崩壊剤、約
２０−約７０重量％好ましくは約３５−約４５重量％の
分散剤、約１−約１０重量％好ましくは約１．５−約３
重量％の分布剤、そして約１０−約５０重量％好ましく
は約１２−約２０重量％の結合剤であり、すべて１種以
上の薬剤を含む処方物の合計の重量に基づく。特に好ま
しい助剤の組合せは、約７重量％の超崩壊剤、約４０重
量％の分散剤、約２重量％の分布剤及び約１５重量％の
結合剤であり、１種以上の薬剤を含む処方物の全重量に
基づく。
物の助剤の組合せは、超崩壊剤としてクロスポビドン、
分散剤として珪酸カルシウム、分布剤として無定形シリ
カ、そして結合剤として微結晶セルロースを含む。本発
明の処方物の助剤の組合せのそれぞれの範囲は、約４−
約８重量％好ましくは約５−約７重量％の超崩壊剤、約
２０−約７０重量％好ましくは約３５−約４５重量％の
分散剤、約１−約１０重量％好ましくは約１．５−約３
重量％の分布剤、そして約１０−約５０重量％好ましく
は約１２−約２０重量％の結合剤であり、すべて１種以
上の薬剤を含む処方物の合計の重量に基づく。特に好ま
しい助剤の組合せは、約７重量％の超崩壊剤、約４０重
量％の分散剤、約２重量％の分布剤及び約１５重量％の
結合剤であり、１種以上の薬剤を含む処方物の全重量に
基づく。
【００１７】本発明の処方物は、当業者により周知の同
様な製剤に見いだされしかも製剤に使用して身体中に取
り入れられることが承認されている他の従来の成分を含
むことができる。これらは、例えば、天然及び人工の香
料、ポリオール例えばマンニトール、ソルビトール、マ
ルチトール及びキシリトール、人工甘味料例えばＮ−α
−Ｌ−アスパルチル−Ｌ−フェニルアラニン １−メチ
ルエステル（アスパルテーム）及び６−メチル−３、４
−ジヒドロ−１、２、３−オキサチアジン−４（３Ｈ）
−オン−２、２−ジオキシド及び６−メチル−３、４−
ジヒドロ−１、２、３−オキサチアジン−４（３Ｈ）オ
ン−２、２−ジオキシド、特にそのカリウム塩（アセス
ルフェーム）、香料助剤例えば酒石酸、打錠用滑沢剤例
えばステアリン酸マグネシウムなどを含むだろう。製薬
混合の当業者は、本発明の処方物にもし存在するならば
香料及び甘味料の量が薬剤の味又は苦味に直接比例する
ことを理解するだろう。香料及び甘味料は、薬剤をコー
ティングするのに働くのではなく、それとの均一な混合
物中の薬剤の厭な味をマスクするのに適切である。一般
に、これら従来の成分の合計は、処方物の全重量に基づ
いて約３２重量％好ましくは約２５−約３０重量％を越
えないだろう。
様な製剤に見いだされしかも製剤に使用して身体中に取
り入れられることが承認されている他の従来の成分を含
むことができる。これらは、例えば、天然及び人工の香
料、ポリオール例えばマンニトール、ソルビトール、マ
ルチトール及びキシリトール、人工甘味料例えばＮ−α
−Ｌ−アスパルチル−Ｌ−フェニルアラニン １−メチ
ルエステル（アスパルテーム）及び６−メチル−３、４
−ジヒドロ−１、２、３−オキサチアジン−４（３Ｈ）
−オン−２、２−ジオキシド及び６−メチル−３、４−
ジヒドロ−１、２、３−オキサチアジン−４（３Ｈ）オ
ン−２、２−ジオキシド、特にそのカリウム塩（アセス
ルフェーム）、香料助剤例えば酒石酸、打錠用滑沢剤例
えばステアリン酸マグネシウムなどを含むだろう。製薬
混合の当業者は、本発明の処方物にもし存在するならば
香料及び甘味料の量が薬剤の味又は苦味に直接比例する
ことを理解するだろう。香料及び甘味料は、薬剤をコー
ティングするのに働くのではなく、それとの均一な混合
物中の薬剤の厭な味をマスクするのに適切である。一般
に、これら従来の成分の合計は、処方物の全重量に基づ
いて約３２重量％好ましくは約２５−約３０重量％を越
えないだろう。
【００１８】本発明の処方物中の薬剤は、概して、処方
物の約３０重量％を越えない、好ましくは約１−約１５
重量％であろう。当業者は、薬剤それ自体の物理的特
徴、即ちその粒子サイズ及び形態が本発明の処方物中の
その制限する含量に直接影響するだろうことを理解する
だろう。明らかに、本発明の処方物から生成される製剤
中に治療的に有効な投与量をもたらすのに十分な薬剤が
なければならない。固形製剤は、湿式顆粒化を含む任意
の認められる技術により本発明の処方物から製造できる
が、処方物が特殊な装置及び条件の使用なしに乾式顆粒
化でき、それによりそれらを水分及び高温に敏感な薬剤
の処方物に適するようにすることは、特別な利点であ
る。
物の約３０重量％を越えない、好ましくは約１−約１５
重量％であろう。当業者は、薬剤それ自体の物理的特
徴、即ちその粒子サイズ及び形態が本発明の処方物中の
その制限する含量に直接影響するだろうことを理解する
だろう。明らかに、本発明の処方物から生成される製剤
中に治療的に有効な投与量をもたらすのに十分な薬剤が
なければならない。固形製剤は、湿式顆粒化を含む任意
の認められる技術により本発明の処方物から製造できる
が、処方物が特殊な装置及び条件の使用なしに乾式顆粒
化でき、それによりそれらを水分及び高温に敏感な薬剤
の処方物に適するようにすることは、特別な利点であ
る。
【００１９】本発明によりフラッシュ・メルト錠剤に処
方できる薬剤の例は、抗ヒスタミン薬、乗り物酔い止め
薬、鎮静薬、抗炎症薬、抗生物質、コレステロール低下
薬、抗不安薬、血圧降下薬、抗がん薬、催眠薬、抗潰瘍
薬、冠状動脈拡張薬、抗ウィルス薬、抗精神病薬、抗う
つ薬、神経筋薬、抗下痢薬、血糖低下薬、甲状腺抑制
薬、蛋白同化薬、抗けいれん薬、抗偏頭痛薬、利尿薬、
興奮薬、充血除去薬、子宮弛緩薬、抗不整脈薬、男性勃
起不全薬、卒中又はアルツハイマー病の治療用Ｍａｘｉ
−Ｋチャンネル開放薬又は神経保護薬、並びにこれらの
治療上適切な組合せを含むが、これらに制限されない。
前記のカテゴリー中に入る特定の治療薬は、アリピプラ
ゾール、イブプロフェン、アスピリン、アセトアミノフ
ェン、クロロフェニラミンマレエート、プソイドエフェ
ドリン、ジフェンヒドラミンＨＣｌ、ラニチジン、フェ
ニルプロパノールアミン、シメチジン、ロペラミド、メ
クリジン、カフェイン、エンテカビール、セフプロジ
ル、メラトニン作用薬、プラバスタチン、カプトプリ
ル、ホシノプリル、イルベサルタン、オマパトリラー
ト、ガチフロキサシン、及びデスキノロン、並びにこれ
らの治療上適切な組合せを含むが、これらに制限されな
い。
方できる薬剤の例は、抗ヒスタミン薬、乗り物酔い止め
薬、鎮静薬、抗炎症薬、抗生物質、コレステロール低下
薬、抗不安薬、血圧降下薬、抗がん薬、催眠薬、抗潰瘍
薬、冠状動脈拡張薬、抗ウィルス薬、抗精神病薬、抗う
つ薬、神経筋薬、抗下痢薬、血糖低下薬、甲状腺抑制
薬、蛋白同化薬、抗けいれん薬、抗偏頭痛薬、利尿薬、
興奮薬、充血除去薬、子宮弛緩薬、抗不整脈薬、男性勃
起不全薬、卒中又はアルツハイマー病の治療用Ｍａｘｉ
−Ｋチャンネル開放薬又は神経保護薬、並びにこれらの
治療上適切な組合せを含むが、これらに制限されない。
前記のカテゴリー中に入る特定の治療薬は、アリピプラ
ゾール、イブプロフェン、アスピリン、アセトアミノフ
ェン、クロロフェニラミンマレエート、プソイドエフェ
ドリン、ジフェンヒドラミンＨＣｌ、ラニチジン、フェ
ニルプロパノールアミン、シメチジン、ロペラミド、メ
クリジン、カフェイン、エンテカビール、セフプロジ
ル、メラトニン作用薬、プラバスタチン、カプトプリ
ル、ホシノプリル、イルベサルタン、オマパトリラー
ト、ガチフロキサシン、及びデスキノロン、並びにこれ
らの治療上適切な組合せを含むが、これらに制限されな
い。
【００２０】上記のように、本発明の処方物の決定的な
利点は、それが、製薬上立派なフラッシュ・メルト経口
製剤、例えば錠剤、カプセル様錠剤、ウエファーなどに
直接圧縮できる安定な且つ細かい顆粒に乾式顆粒化でき
ることである。好ましくは、本発明によるフラッシュ・
メルト製剤用の顆粒は、２工程で形成される。方法は、
最初、薬剤、分散剤、分布剤、上記のような他の従来の
成分のすべて、並びに超崩壊剤、結合剤及び打錠用滑沢
剤のそれぞれの一部を一緒に好適なミキサー中でブレン
ドして全体を均一な分布を確実にすること（本明細書で
１次顆粒化（ｉｎｔｒａｇｒａｎｕｌａｔｉｏｎ）と呼
ばれる）により、顆粒を形成することを含む。従来のＶ
−ブレンダーがこの工程の好ましい装置である。小さい
割合の分散剤を１次顆粒化から省くこともできるが、全
てをそこで配合することが好ましい。ブレンドされた混
合物は、次に、その成形体がリボンの形であるように、
オリフィスを有する従来のローラー成形機で成形され
る。別に、スラッギング（ｓｌｕｇｇｉｎｇ）法も使用
できる。ローラー成形機からの成形体又はスッラガーか
らのスラッグは、細かいふるい例えば３０メッシュ（６
００ミクロン）のふるいを通し、それによりそれらを約
１５０−４００ミクロンのサイズの顆粒に砕く。このよ
うに製造された１次顆粒化顆粒は、次に、残りの成分
（本明細書で２次顆粒化（ｅｘｔｒａｇｒａｎｕｌａｔ
ｉｏｎ）成分と呼ばれる）、即ち超崩壊剤、結合剤及び
滑沢剤と好適なミキサー中でブレンドして、最終のブレ
ンドを形成し、それは、従来の装置例えば打錠機を利用
して製薬製剤に直接圧縮できる。形成するのに最終のブ
レンドを直接圧縮することよりむしろ、それが安定なた
め、それは貯蔵できそして次に後で製剤に圧縮できる。
これらの操作が、特別な取り扱い例えば成分或いは顆粒
と接触するようになる全ての水分に対する予防措置をと
る必要がなく、さらに特にコントロールされる温度及び
湿度の条件を使用することなく、行うことは、本発明の
決定的な利点である。
利点は、それが、製薬上立派なフラッシュ・メルト経口
製剤、例えば錠剤、カプセル様錠剤、ウエファーなどに
直接圧縮できる安定な且つ細かい顆粒に乾式顆粒化でき
ることである。好ましくは、本発明によるフラッシュ・
メルト製剤用の顆粒は、２工程で形成される。方法は、
最初、薬剤、分散剤、分布剤、上記のような他の従来の
成分のすべて、並びに超崩壊剤、結合剤及び打錠用滑沢
剤のそれぞれの一部を一緒に好適なミキサー中でブレン
ドして全体を均一な分布を確実にすること（本明細書で
１次顆粒化（ｉｎｔｒａｇｒａｎｕｌａｔｉｏｎ）と呼
ばれる）により、顆粒を形成することを含む。従来のＶ
−ブレンダーがこの工程の好ましい装置である。小さい
割合の分散剤を１次顆粒化から省くこともできるが、全
てをそこで配合することが好ましい。ブレンドされた混
合物は、次に、その成形体がリボンの形であるように、
オリフィスを有する従来のローラー成形機で成形され
る。別に、スラッギング（ｓｌｕｇｇｉｎｇ）法も使用
できる。ローラー成形機からの成形体又はスッラガーか
らのスラッグは、細かいふるい例えば３０メッシュ（６
００ミクロン）のふるいを通し、それによりそれらを約
１５０−４００ミクロンのサイズの顆粒に砕く。このよ
うに製造された１次顆粒化顆粒は、次に、残りの成分
（本明細書で２次顆粒化（ｅｘｔｒａｇｒａｎｕｌａｔ
ｉｏｎ）成分と呼ばれる）、即ち超崩壊剤、結合剤及び
滑沢剤と好適なミキサー中でブレンドして、最終のブレ
ンドを形成し、それは、従来の装置例えば打錠機を利用
して製薬製剤に直接圧縮できる。形成するのに最終のブ
レンドを直接圧縮することよりむしろ、それが安定なた
め、それは貯蔵できそして次に後で製剤に圧縮できる。
これらの操作が、特別な取り扱い例えば成分或いは顆粒
と接触するようになる全ての水分に対する予防措置をと
る必要がなく、さらに特にコントロールされる温度及び
湿度の条件を使用することなく、行うことは、本発明の
決定的な利点である。
【００２１】１次顆粒化は、最終のブレンドの約８０−
９９重量％、好ましくは約８５−９５重量％、最も好ま
しくは約９０重量％を含む。最終ブレンドの重量に基づ
いて、１次顆粒化は、好ましくは、結合剤の約３０重量
％以内、好ましくは約６−２０重量％、超崩壊剤の約５
重量％以内、好ましくは約２−４重量％、分散剤及び分
布剤の全てを含む。結合剤及び超崩壊剤は、結合剤につ
いて約２：１−４：１並びに超崩壊剤について０．５：
２．０−２．０：０．５の重量比で１次顆粒化と２次顆
粒化成分との間で分割される。従来の打錠用滑沢剤は、
１次顆粒化と２次顆粒化成分との間にほぼ等しく分割さ
れる。最終のブレンドは、１次顆粒化及び助剤の組合せ
の２次顆粒化成分を混合し、それに残りの打錠用滑沢剤
をそれに添加し、そして均一になるまでブレンドするこ
とにより形成される。別に、直接圧縮のアプローチも利
用でき、それは、打錠用滑沢剤を除いて全ての成分を、
それぞれの添加後３分間の連続する混合により処方物の
全体を幾何学的に形成し、そして最後に全ての他の成分
がブレンドされた後に滑沢剤を混合物に添加することに
より、好適なブレンダー例えば従来のＶ−ブレンダー中
で混合する。
９９重量％、好ましくは約８５−９５重量％、最も好ま
しくは約９０重量％を含む。最終ブレンドの重量に基づ
いて、１次顆粒化は、好ましくは、結合剤の約３０重量
％以内、好ましくは約６−２０重量％、超崩壊剤の約５
重量％以内、好ましくは約２−４重量％、分散剤及び分
布剤の全てを含む。結合剤及び超崩壊剤は、結合剤につ
いて約２：１−４：１並びに超崩壊剤について０．５：
２．０−２．０：０．５の重量比で１次顆粒化と２次顆
粒化成分との間で分割される。従来の打錠用滑沢剤は、
１次顆粒化と２次顆粒化成分との間にほぼ等しく分割さ
れる。最終のブレンドは、１次顆粒化及び助剤の組合せ
の２次顆粒化成分を混合し、それに残りの打錠用滑沢剤
をそれに添加し、そして均一になるまでブレンドするこ
とにより形成される。別に、直接圧縮のアプローチも利
用でき、それは、打錠用滑沢剤を除いて全ての成分を、
それぞれの添加後３分間の連続する混合により処方物の
全体を幾何学的に形成し、そして最後に全ての他の成分
がブレンドされた後に滑沢剤を混合物に添加することに
より、好適なブレンダー例えば従来のＶ−ブレンダー中
で混合する。
【００２２】１工程の顆粒化又は直接圧縮ブレンドの何
れかから得られる最終のブレンドから従来の打錠機で圧
縮された錠剤は、製薬上立派でしかも１０秒以内に水中
で崩壊する。錠剤は、それが完全に顆粒に破壊されそし
て識別される塊が残らないとき崩壊したと考えられる。
薬剤は処方物の成分の任意のものと緊密に結合しないた
め、それは同じ時間内に放出される。本発明の処方物の
最も優れた利点は、製剤が強固のものから製造でき、そ
のため現在の製剤でしばしば起こるように、製造又は使
用中特殊な単位投与包装並びに注意を要する取り扱いの
必要性を避けることにある。本発明の処方物から製造さ
れる製剤は、従来のブリスターパック又はＨＤＰＥ瓶に
包装できる。
れかから得られる最終のブレンドから従来の打錠機で圧
縮された錠剤は、製薬上立派でしかも１０秒以内に水中
で崩壊する。錠剤は、それが完全に顆粒に破壊されそし
て識別される塊が残らないとき崩壊したと考えられる。
薬剤は処方物の成分の任意のものと緊密に結合しないた
め、それは同じ時間内に放出される。本発明の処方物の
最も優れた利点は、製剤が強固のものから製造でき、そ
のため現在の製剤でしばしば起こるように、製造又は使
用中特殊な単位投与包装並びに注意を要する取り扱いの
必要性を避けることにある。本発明の処方物から製造さ
れる製剤は、従来のブリスターパック又はＨＤＰＥ瓶に
包装できる。
【００２３】本発明の実施において種々の他の態様及び
変化は、当業者に明らかであり、そして本発明の趣旨及
び範囲から離れることなく彼らによりなされることは理
解される。従って、請求の範囲が上記に示された記述に
正確に制限されることを目的としておらず、むしろ請求
の範囲は本発明に存在する特許性のある新規性の特徴の
全てを包含しているものと考え、本発明が関係する当業
者によりその同等物として取り扱われる全ての特徴及び
態様を含む。本発明は、さらに以下の実験に関して記述
される。
変化は、当業者に明らかであり、そして本発明の趣旨及
び範囲から離れることなく彼らによりなされることは理
解される。従って、請求の範囲が上記に示された記述に
正確に制限されることを目的としておらず、むしろ請求
の範囲は本発明に存在する特許性のある新規性の特徴の
全てを包含しているものと考え、本発明が関係する当業
者によりその同等物として取り扱われる全ての特徴及び
態様を含む。本発明は、さらに以下の実験に関して記述
される。
【００２４】
【実施例】実施例 １ フラッシュ・メルト錠剤は、以下のように製造された。
【００２５】
【表２】
【００２６】ステアリン酸マグネシウムを除く成分を、
全てが添加されるまで、それぞれ５分間で幾何学的割合
で市販のＶ−ブレンダー中でブレンドした。ステアリン
酸マグネシウムを次に加え、混合物をさらに３分間ブレ
ンドした。ブレンドされた処方物を、それからの成形体
がリボンの形になるように、オリフィスを備えた市販の
成形機で３０−３５ｋｇＦ／ｃｍ２の圧力で成形した。
リボンを３０メッシュ（６００ミクロン）のふるいを通
して約１５０−４００ミクロンの安定な顆粒を形成し
た。
全てが添加されるまで、それぞれ５分間で幾何学的割合
で市販のＶ−ブレンダー中でブレンドした。ステアリン
酸マグネシウムを次に加え、混合物をさらに３分間ブレ
ンドした。ブレンドされた処方物を、それからの成形体
がリボンの形になるように、オリフィスを備えた市販の
成形機で３０−３５ｋｇＦ／ｃｍ２の圧力で成形した。
リボンを３０メッシュ（６００ミクロン）のふるいを通
して約１５０−４００ミクロンの安定な顆粒を形成し
た。
【００２７】
【表３】
【００２８】１次顆粒化物をブレンダーに入れ、そして
Ａｖｉｃｅｌ（商標）ＰＨ２００及びクロスポビドンを
それに加え、５分間ブレンドした。ステアリン酸マグネ
シウムを次に加え、混合物をさらに３分間ブレンドして
最終のブレンドを形成した。それから圧縮された錠剤
は、２．３ｋＰ（３．５ＳＣＵ）の破壊力を有し、そし
て５ｍＬの水中で１０秒間で崩壊した。最終のブレンド
処方物は、優れた流れを示し、そして他の問題例えばチ
ッピング、キャッピング及び粘り付きはなかった。１次
顆粒化にＡｖｉｃｅｌ（商標）ＰＨ１０２をそして２次
顆粒成分にＡｖｉｃｅｌ（商標）ＰＨ２００を利用する
ことは得られる錠剤の質を向上させることが分かった。
Ａｖｉｃｅｌ（商標）ＰＨ２００及びクロスポビドンを
それに加え、５分間ブレンドした。ステアリン酸マグネ
シウムを次に加え、混合物をさらに３分間ブレンドして
最終のブレンドを形成した。それから圧縮された錠剤
は、２．３ｋＰ（３．５ＳＣＵ）の破壊力を有し、そし
て５ｍＬの水中で１０秒間で崩壊した。最終のブレンド
処方物は、優れた流れを示し、そして他の問題例えばチ
ッピング、キャッピング及び粘り付きはなかった。１次
顆粒化にＡｖｉｃｅｌ（商標）ＰＨ１０２をそして２次
顆粒成分にＡｖｉｃｅｌ（商標）ＰＨ２００を利用する
ことは得られる錠剤の質を向上させることが分かった。
【００２９】実施例 ２ 二つのグレードの珪酸カルシウムの組合せを含むフラッ
シュ・メルト錠剤を、以下のように製造した。
シュ・メルト錠剤を、以下のように製造した。
【００３０】
【表４】
【００３１】ステアリン酸マグネシウムを除く成分を、
全てが添加されるまで、それぞれ５分間で幾何学的割合
で市販のＶ−ブレンダー中でブレンドした。ステアリン
酸マグネシウムを次に加え、混合物をさらに３分間ブレ
ンドした。ブレンドされた処方物を、実施例１のやり方
に従って、成形し、ふるいにかけて安定な顆粒を形成し
た。
全てが添加されるまで、それぞれ５分間で幾何学的割合
で市販のＶ−ブレンダー中でブレンドした。ステアリン
酸マグネシウムを次に加え、混合物をさらに３分間ブレ
ンドした。ブレンドされた処方物を、実施例１のやり方
に従って、成形し、ふるいにかけて安定な顆粒を形成し
た。
【００３２】
【表５】
【００３３】１次顆粒化物をブレンダーに入れ、そして
Ａｖｉｃｅｌ（商標）ＰＨ２００及びクロスポビドンを
それに加え、５分間ブレンドした。ステアリン酸マグネ
シウムを次に加え、混合物をさらに３分間ブレンドして
最終のブレンドを形成した。それから圧縮された錠剤
は、２．０ｋＰ（３．１ＳＣＵ）の破壊力を有し、そし
て５ｍＬの水中で１０秒間で崩壊した。
Ａｖｉｃｅｌ（商標）ＰＨ２００及びクロスポビドンを
それに加え、５分間ブレンドした。ステアリン酸マグネ
シウムを次に加え、混合物をさらに３分間ブレンドして
最終のブレンドを形成した。それから圧縮された錠剤
は、２．０ｋＰ（３．１ＳＣＵ）の破壊力を有し、そし
て５ｍＬの水中で１０秒間で崩壊した。
【００３４】実施例 ３ 抗精神分裂病薬であるアリピプラゾールを含むフラッシ
ュ・メルト錠剤を以下のように製造した。
ュ・メルト錠剤を以下のように製造した。
【００３５】
【表６】
【００３６】ステアリン酸マグネシウムを除く成分を、
全てが添加されるまで、それぞれ５分間で幾何学的割合
で市販のＶ−ブレンダー中でブレンドした。ステアリン
酸マグネシウムを次に加え、混合物をさらに３分間ブレ
ンドした。ブレンドされた処方物を、実施例１のやり方
に従って、成形し、ふるいにかけて安定な顆粒を形成し
た。
全てが添加されるまで、それぞれ５分間で幾何学的割合
で市販のＶ−ブレンダー中でブレンドした。ステアリン
酸マグネシウムを次に加え、混合物をさらに３分間ブレ
ンドした。ブレンドされた処方物を、実施例１のやり方
に従って、成形し、ふるいにかけて安定な顆粒を形成し
た。
【００３７】
【表７】
【００３８】１次顆粒化物をブレンダーに入れ、そして
Ａｖｉｃｅｌ（商標）ＰＨ２００及びクロスポビドンを
それに加え、５分間ブレンドした。ステアリン酸マグネ
シウムを次に加え、混合物をさらに３分間ブレンドして
最終のブレンドを形成した。それから圧縮された錠剤
は、２．０ｋＰ（３．１ＳＣＵ）の破壊力を有し、そし
て５ｍＬの水中で１０秒間で崩壊した。
Ａｖｉｃｅｌ（商標）ＰＨ２００及びクロスポビドンを
それに加え、５分間ブレンドした。ステアリン酸マグネ
シウムを次に加え、混合物をさらに３分間ブレンドして
最終のブレンドを形成した。それから圧縮された錠剤
は、２．０ｋＰ（３．１ＳＣＵ）の破壊力を有し、そし
て５ｍＬの水中で１０秒間で崩壊した。
【００３９】実施例 ４ アリピプラゾールを含むフラッシュ・メルト錠剤を以下
のように製造した。
のように製造した。
【００４０】
【表８】
【００４１】ステアリン酸マグネシウムを除く成分を、
全てが添加されるまで、それぞれ５分間で幾何学的割合
で市販のＶ−ブレンダー中でブレンドした。ステアリン
酸マグネシウムを次に加え、混合物をさらに３分間ブレ
ンドした。ブレンドされた処方物を、実施例１のやり方
に従って、成形し、ふるいにかけて安定な顆粒を形成し
た。
全てが添加されるまで、それぞれ５分間で幾何学的割合
で市販のＶ−ブレンダー中でブレンドした。ステアリン
酸マグネシウムを次に加え、混合物をさらに３分間ブレ
ンドした。ブレンドされた処方物を、実施例１のやり方
に従って、成形し、ふるいにかけて安定な顆粒を形成し
た。
【００４２】
【表９】
【００４３】１次顆粒化物をブレンダーに入れ、そして
Ａｖｉｃｅｌ（商標）ＰＨ２００及びクロスポビドンを
それに加え、５分間ブレンドした。ステアリン酸マグネ
シウムを次に加え、混合物をさらに３分間ブレンドして
最終のブレンドを形成した。それから圧縮された錠剤
は、２．３ｋＰ（３．５ＳＣＵ）の破壊力を有し、そし
て５ｍＬの水中で１０秒間で崩壊した。
Ａｖｉｃｅｌ（商標）ＰＨ２００及びクロスポビドンを
それに加え、５分間ブレンドした。ステアリン酸マグネ
シウムを次に加え、混合物をさらに３分間ブレンドして
最終のブレンドを形成した。それから圧縮された錠剤
は、２．３ｋＰ（３．５ＳＣＵ）の破壊力を有し、そし
て５ｍＬの水中で１０秒間で崩壊した。
【００４４】実施例 ５ 抗ウィルス薬エンテカビールを含むフラッシュ・メルト
錠剤を以下のように製造した。
錠剤を以下のように製造した。
【００４５】
【表１０】
【００４６】ステアリン酸マグネシウムを除く成分を、
全てが添加されるまで、それぞれ５分間で幾何学的割合
で市販のＶ−ブレンダー中でブレンドした。ステアリン
酸マグネシウムを次に加え、混合物をさらに３分間ブレ
ンドした。ブレンドされた処方物を、実施例１のやり方
に従って、成形し、ふるいにかけて安定な顆粒を形成し
た。
全てが添加されるまで、それぞれ５分間で幾何学的割合
で市販のＶ−ブレンダー中でブレンドした。ステアリン
酸マグネシウムを次に加え、混合物をさらに３分間ブレ
ンドした。ブレンドされた処方物を、実施例１のやり方
に従って、成形し、ふるいにかけて安定な顆粒を形成し
た。
【００４７】
【表１１】
【００４８】１次顆粒化物をブレンダーに入れ、そして
Ａｖｉｃｅｌ（商標）ＰＨ２００及びクロスポビドンを
それに加え、５分間ブレンドした。ステアリン酸マグネ
シウムを次に加え、混合物をさらに３分間ブレンドして
最終のブレンドを形成した。それから圧縮された錠剤
は、２．３ｋＰ（３．５ＳＣＵ）の破壊力を有し、そし
て５ｍＬの水中で１０秒間で崩壊した。この実施例で教
示している％ｗ／ｗ比は、また単位投与物あたり０．１
ｍｇのエンテカビールを含む本発明の好適な処方物を処
方するのに使用できる。
Ａｖｉｃｅｌ（商標）ＰＨ２００及びクロスポビドンを
それに加え、５分間ブレンドした。ステアリン酸マグネ
シウムを次に加え、混合物をさらに３分間ブレンドして
最終のブレンドを形成した。それから圧縮された錠剤
は、２．３ｋＰ（３．５ＳＣＵ）の破壊力を有し、そし
て５ｍＬの水中で１０秒間で崩壊した。この実施例で教
示している％ｗ／ｗ比は、また単位投与物あたり０．１
ｍｇのエンテカビールを含む本発明の好適な処方物を処
方するのに使用できる。
【００４９】実施例 ６ 抗生物質セフプロジルを含むフラッシュ・メルト錠剤を
以下のように製造する。
以下のように製造する。
【００５０】
【表１２】
【００５１】ステアリン酸マグネシウムを除く成分を、
全てが添加されるまで、それぞれ５分間で幾何学的割合
で市販のＶ−ブレンダー中でブレンドする。ステアリン
酸マグネシウムを次に加え、混合物をさらに３分間ブレ
ンドする。ブレンドされた処方物を、実施例１のやり方
に従って、成形し、ふるいにかけて安定な顆粒を形成す
る。
全てが添加されるまで、それぞれ５分間で幾何学的割合
で市販のＶ−ブレンダー中でブレンドする。ステアリン
酸マグネシウムを次に加え、混合物をさらに３分間ブレ
ンドする。ブレンドされた処方物を、実施例１のやり方
に従って、成形し、ふるいにかけて安定な顆粒を形成す
る。
【００５２】
【表１３】
【００５３】１次顆粒化物をブレンダーに入れ、そして
Ａｖｉｃｅｌ（商標）ＰＨ２００及びクロスポビドンを
それに加え、５分間ブレンドする。ステアリン酸マグネ
シウムを次に加え、混合物をさらに３分間ブレンドして
最終のブレンドを形成する。それから圧縮された錠剤
は、２．５ｋＰ（３．８ＳＣＵ）の破壊力を有し、そし
て５ｍＬの水中で１０秒以下の崩壊時間を有する。
Ａｖｉｃｅｌ（商標）ＰＨ２００及びクロスポビドンを
それに加え、５分間ブレンドする。ステアリン酸マグネ
シウムを次に加え、混合物をさらに３分間ブレンドして
最終のブレンドを形成する。それから圧縮された錠剤
は、２．５ｋＰ（３．８ＳＣＵ）の破壊力を有し、そし
て５ｍＬの水中で１０秒以下の崩壊時間を有する。
【００５４】実施例 ７ 抗不整脈薬イルベサルタンを含むフラッシュ・メルト錠
剤を以下のように製造する。
剤を以下のように製造する。
【００５５】
【表１４】
【００５６】ステアリン酸マグネシウムを除く成分を、
全てが添加されるまで、それぞれ５分間で幾何学的割合
で市販のＶ−ブレンダー中でブレンドする。ステアリン
酸マグネシウムを次に加え、混合物をさらに３分間ブレ
ンドする。ブレンドされた処方物を、実施例１のやり方
に従って、成形し、ふるいにかけて安定な顆粒を形成す
る。
全てが添加されるまで、それぞれ５分間で幾何学的割合
で市販のＶ−ブレンダー中でブレンドする。ステアリン
酸マグネシウムを次に加え、混合物をさらに３分間ブレ
ンドする。ブレンドされた処方物を、実施例１のやり方
に従って、成形し、ふるいにかけて安定な顆粒を形成す
る。
【００５７】
【表１５】
【００５８】１次顆粒化物をブレンダーに入れ、そして
Ａｖｉｃｅｌ（商標）ＰＨ２００及びクロスポビドンを
それに加え、５分間ブレンドする。ステアリン酸マグネ
シウムを次に加え、混合物をさらに３分間ブレンドして
最終のブレンドを形成する。それから圧縮された錠剤
は、２．５ｋＰ（３．８ＳＣＵ）の破壊力を有し、そし
て５ｍＬの水中で１０秒以下の崩壊時間を有する。
Ａｖｉｃｅｌ（商標）ＰＨ２００及びクロスポビドンを
それに加え、５分間ブレンドする。ステアリン酸マグネ
シウムを次に加え、混合物をさらに３分間ブレンドして
最終のブレンドを形成する。それから圧縮された錠剤
は、２．５ｋＰ（３．８ＳＣＵ）の破壊力を有し、そし
て５ｍＬの水中で１０秒以下の崩壊時間を有する。
【００５９】実施例 ８ キノロン抗生物質デス−キノロンを含むフラッシュ・メ
ルト錠剤を以下のように製造する。
ルト錠剤を以下のように製造する。
【００６０】
【表１６】
【００６１】ステアリン酸マグネシウムを除く成分を、
全てが添加されるまで、それぞれ５分間で幾何学的割合
で市販のＶ−ブレンダー中でブレンドする。ステアリン
酸マグネシウムを次に加え、混合物をさらに３分間ブレ
ンドする。ブレンドされた処方物を、実施例１のやり方
に従って、成形し、ふるいにかけて安定な顆粒を形成す
る。
全てが添加されるまで、それぞれ５分間で幾何学的割合
で市販のＶ−ブレンダー中でブレンドする。ステアリン
酸マグネシウムを次に加え、混合物をさらに３分間ブレ
ンドする。ブレンドされた処方物を、実施例１のやり方
に従って、成形し、ふるいにかけて安定な顆粒を形成す
る。
【００６２】
【表１７】
【００６３】１次顆粒化物をブレンダーに入れ、そして
Ａｖｉｃｅｌ（商標）ＰＨ２００及びクロスポビドンを
それに加え、５分間ブレンドする。ステアリン酸マグネ
シウムを次に加え、混合物をさらに３分間ブレンドして
最終のブレンドを形成する。それから圧縮された錠剤
は、２．５ｋＰ（３．８ＳＣＵ）の破壊力を有し、そし
て５ｍＬの水中で１０秒以下の崩壊時間を有する。
Ａｖｉｃｅｌ（商標）ＰＨ２００及びクロスポビドンを
それに加え、５分間ブレンドする。ステアリン酸マグネ
シウムを次に加え、混合物をさらに３分間ブレンドして
最終のブレンドを形成する。それから圧縮された錠剤
は、２．５ｋＰ（３．８ＳＣＵ）の破壊力を有し、そし
て５ｍＬの水中で１０秒以下の崩壊時間を有する。
【００６４】実施例 ９ ５０ｍｇの投与物をつくるために味をマスクした共沈殿
物（３０％ｗ／ｗ活性）として抗生物質ガチフロキサシ
ン（Ｔｅｑｕｉｎ（商標））を含むフラッシュ・メルト
錠剤を製造する。
物（３０％ｗ／ｗ活性）として抗生物質ガチフロキサシ
ン（Ｔｅｑｕｉｎ（商標））を含むフラッシュ・メルト
錠剤を製造する。
【００６５】
【表１８】
【００６６】ステアリン酸マグネシウムを除く成分を、
全てが添加されるまで、それぞれ５分間で幾何学的割合
で市販のＶ−ブレンダー中でブレンドする。ステアリン
酸マグネシウムを次に加え、混合物をさらに３分間ブレ
ンドする。ブレンドされた処方物を、実施例１のやり方
に従って、成形し、ふるいにかけて安定な顆粒を形成す
る。
全てが添加されるまで、それぞれ５分間で幾何学的割合
で市販のＶ−ブレンダー中でブレンドする。ステアリン
酸マグネシウムを次に加え、混合物をさらに３分間ブレ
ンドする。ブレンドされた処方物を、実施例１のやり方
に従って、成形し、ふるいにかけて安定な顆粒を形成す
る。
【００６７】
【表１９】
【００６８】１次顆粒化物をブレンダーに入れ、そして
Ａｖｉｃｅｌ（商標）ＰＨ２００及びクロスポビドンを
それに加え、５分間ブレンドする。ステアリン酸マグネ
シウムを次に加え、混合物をさらに３分間ブレンドして
最終のブレンドを形成する。それから圧縮された錠剤
は、２．５ｋＰ（３．８ＳＣＵ）の破壊力を有し、そし
て５ｍＬの水中で１０秒以下の崩壊時間を有する。
Ａｖｉｃｅｌ（商標）ＰＨ２００及びクロスポビドンを
それに加え、５分間ブレンドする。ステアリン酸マグネ
シウムを次に加え、混合物をさらに３分間ブレンドして
最終のブレンドを形成する。それから圧縮された錠剤
は、２．５ｋＰ（３．８ＳＣＵ）の破壊力を有し、そし
て５ｍＬの水中で１０秒以下の崩壊時間を有する。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 31/4164 Ａ６１Ｋ 31/4164 31/4184 31/4184 31/445 31/445 31/495 31/495 31/496 31/496 31/545 31/545 47/02 47/02 47/38 47/38 (72)発明者 ディビアカント エス デサイ アメリカ合衆国ニュージャージー州 08550 ウエスト ウインザー グリーン フィールド ドライブ ノース 19 Ｆターム(参考） 4C076 AA36 BB01 CC01 CC04 CC09 CC11 CC15 CC16 CC21 CC32 CC35 DD26F DD27F DD28F DD67F EE32B EE38B FF05 FF06 FF33 GG05 GG50 4C086 BC04 BC21 BC38 BC50 CB01 CC17 GA07 GA12 MA01 MA05 MA52 NA04 NA11 ZA42 ZA66 ZA68 ZA71 ZB33 ZB35 4C206 DB03 FA07 FA10 FA17 MA01 MA05 MA72 NA04 NA11 ZA03 ZA34 ZA36 ZA59 ZB13 ZC33
Claims (24)
- 【請求項１】 超崩壊剤、分散剤、分布剤及び結合剤か
らなる４種の助剤の組合せ、並びに薬剤を含むフラッシ
ュ・メルト製剤。 - 【請求項２】 約３０重量％以下の薬剤、並びに約８５
重量％以下の４種の助剤の組合せの合計を含む請求項１
のフラッシュ・メルト製剤。 - 【請求項３】 ４種の助剤の前記の組合せが、製剤の全
重量に基づいて、約４−約８重量％の該超崩壊剤、約２
０−約７０重量％の該分散剤、約１−約１０重量％の該
分布剤、及び約１０−約５０重量％の該結合剤を含む請
求項２のフラッシュ・メルト製剤。 - 【請求項４】 ４種の助剤の前記の組合せが、製剤の全
重量に基づいて、約５−約７重量％の該超崩壊剤、約３
５−約４５重量％の該分散剤、約１．５−約３重量％の
該分布剤、及び約１２−約２０重量％の該結合剤を含む
請求項３のフラッシュ・メルト製剤。 - 【請求項５】 該製剤が錠剤であり、超崩壊剤が、クロ
スポビドン、クロスカルメロースナトリウム、ナトリウ
ム澱粉グリコレート、低置換ヒドロキシプロピルセルロ
ース、及び予備ゼラチン化澱粉からなる群から選ばれ、
該分散剤が、オルト−珪酸カルシウム、メタ−珪酸カル
シウム、及びアルファ三斜晶系−珪酸カルシウム、オル
ト−マグネシウムトリシリケート、及びメタ−マグネシ
ウムトリシリケート、及び珪酸からなる群から選ばれ、
該分布剤が、無定形シリカ、燻蒸シリカ、珪藻土、タル
ク、カオリン及びマグネシウムアルミニウムトリシリケ
ートからなる群から選ばれ、さらに該結合剤が、微結晶
セルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、エチルセ
ルロース、ラクトース、マンニトール及び燐酸カルシウ
ムからなる群から選ばれる請求項１のフラッシュ・メル
ト製剤。 - 【請求項６】 該超崩壊剤がクロスポビドンであり、該
分散剤がアルファ三斜晶系−珪酸カルシウムであり、該
分布剤が無定形シリカであり、そして該結合剤が微結晶
セルロースである請求項５のフラッシュ・メルト製剤。 - 【請求項７】 該分散剤が、アルファ三斜晶系−珪酸カ
ルシウムと少なくとも１種の他の製薬グレードの珪酸カ
ルシウムとの組合せである請求項６のフラッシュ・メル
ト製剤。 - 【請求項８】 アルファ三斜晶系珪酸カルシウムが、組
合せの約１０−９０重量％を占める請求項７のフラッシ
ュ・メルト製剤。 - 【請求項９】 超崩壊剤、分散剤、分布剤及び結合剤か
らなる４種の助剤の組合せ並びに薬剤を混合物に乾燥ブ
レンドし、好適な圧縮機又はスラッガーにより混合物を
圧縮して圧縮物又はスラッグを形成し、そしてふるいに
圧縮物又はスラッグを通して顆粒を形成することを含
む、フラッシュ・メルト製剤に打錠するのに好適な顆粒
を形成する方法。 - 【請求項１０】 超崩壊剤が、クロスポビドン、クロス
カルメロースナトリウム、ナトリウム澱粉グリコレー
ト、低置換ヒドロキシプロピルセルロース、及び予備ゼ
ラチン化澱粉からなる群から選ばれ、該分散剤が、オル
ト−珪酸カルシウム、メタ−珪酸カルシウム、及びアル
ファ三斜晶系−珪酸カルシウム、オルト−マグネシウム
トリシリケート、及びメタ−マグネシウムトリシリケー
ト、及び珪酸からなる群から選ばれ、該分布剤が、無定
形シリカ、燻蒸シリカ、珪藻土、タルク、カオリン及び
マグネシウムアルミニウムトリシリケートからなる群か
ら選ばれ、さらに該結合剤が、微結晶セルロース、ヒド
ロキシプロピルセルロース、エチルセルロース、ラクト
ース、マンニトール及び燐酸カルシウムからなる群から
選ばれる請求項９の顆粒を形成する方法。 - 【請求項１１】 該超崩壊剤がクロスポビドンであり、
該分散剤がアルファ三斜晶系−珪酸カルシウムであり、
該分布剤が無定形シリカであり、そして該結合剤が微結
晶セルロースである請求項１０の顆粒を形成する方法。 - 【請求項１２】 該分散剤が、アルファ三斜晶系−珪酸
カルシウムと少なくとも１種の他の製薬グレードの珪酸
カルシウムとの組合せである請求項１１の顆粒を形成す
る方法。 - 【請求項１３】 該顆粒と追加量の該超崩壊剤及び結合
剤とをブレンドして該錠剤に直接打錠するのに適した最
終のブレンドを形成する工程をさらに含む請求項９の顆
粒を形成する方法。 - 【請求項１４】 該顆粒が、該最終ブレンドの約８０−
約９９重量％を占める請求項１３の方法。 - 【請求項１５】 請求項９の顆粒を打錠することにより
形成されるフラッシュ・メルト製剤。 - 【請求項１６】 請求項１０の顆粒を打錠することによ
り形成されるフラッシュ・メルト製剤。 - 【請求項１７】 請求項１３の顆粒を打錠することによ
り形成されるフラッシュ・メルト製剤。 - 【請求項１８】 該製剤が錠剤であり、該薬剤がエンテ
カビールである請求項１７のフラッシュ・メルト製剤。 - 【請求項１９】 該製剤が錠剤であり、該薬剤がセフプ
ロジルである請求項１７のフラッシュ・メルト製剤。 - 【請求項２０】 該製剤が錠剤であり、該薬剤がイルベ
サルタンである請求項１７のフラッシュ・メルト製剤。 - 【請求項２１】 該製剤が錠剤であり、該薬剤がアリピ
プラゾールである請求項１７のフラッシュ・メルト製
剤。 - 【請求項２２】 該製剤が錠剤であり、そして該薬剤
が、アリピプラゾール、クロロフェニラミンマレエー
ト、プソイドエフェドリン、ジフェニルヒドラミンＨＣ
ｌ、フェニルプロパノールアミン、シメチジン、ロペラ
ミド、メクリジン、エンテカビール、セフプロジル、プ
ラバスタチン、カプトプリル、ホシノプリル、イルベサ
ルタン、オマパトリラート、ガチフロキサシン及びデス
キノロンからなる群から選ばれる請求項１７のフラッシ
ュ・メルト製剤。 - 【請求項２３】 超崩壊剤、分散剤、分布剤及び結合剤
からなる４種の助剤の組合せ並びに薬剤を混合物に乾燥
ブレンドし、好適な圧縮機又はスラッガーにより混合物
を圧縮して圧縮物又はスラッグを形成し、そしてふるい
に圧縮物又はスラッグを通して顆粒を形成することによ
り製造される請求項１のフラッシュ・メルト製剤。 - 【請求項２４】 超崩壊剤、分散剤、分布剤及び結合剤
からなる４種の助剤の組合せ、並びに薬剤を含むフラッ
シュ・メルト製剤であって、該超崩壊剤が、クロスポビ
ドン、クロスカルメロースナトリウム、ナトリウム澱粉
グリコレート、低置換ヒドロキシプロピルセルロース、
及び予備ゼラチン化澱粉からなる群から選ばれ、該分散
剤が、オルト−珪酸カルシウム、メタ−珪酸カルシウ
ム、及びアルファ三斜晶系−珪酸カルシウム、オルト−
マグネシウムトリシリケート、及びメタ−マグネシウム
トリシリケート、及び珪酸からなる群から選ばれ、該分
布剤が、無定形シリカ、燻蒸シリカ、珪藻土、タルク、
カオリン及びマグネシウムアルミニウムトリシリケート
からなる群から選ばれ、さらに該結合剤が、微結晶セル
ロース、ヒドロキシプロピルセルロース、エチルセルロ
ース、ラクトース、マンニトール及び燐酸カルシウムか
らなる群から選ばれるフラッシュ・メルト製剤。
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