RO118563B1 - Compozitie orala, dozata, cu dezagregare instantanee, si procedeu de obtinere a acesteia - Google Patents
Compozitie orala, dozata, cu dezagregare instantanee, si procedeu de obtinere a acesteia Download PDFInfo
- Publication number
- RO118563B1 RO118563B1 ROA200000690A RO200000690A RO118563B1 RO 118563 B1 RO118563 B1 RO 118563B1 RO A200000690 A ROA200000690 A RO A200000690A RO 200000690 A RO200000690 A RO 200000690A RO 118563 B1 RO118563 B1 RO 118563B1
- Authority
- RO
- Romania
- Prior art keywords
- agent
- instantaneous
- oral composition
- binding agent
- disaggregated
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
- A61K9/0056—Mouth soluble or dispersible forms; Suckable, eatable, chewable coherent forms; Forms rapidly disintegrating in the mouth; Lozenges; Lollipops; Bite capsules; Baked products; Baits or other oral forms for animals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2009—Inorganic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
- A61K9/2018—Sugars, or sugar alcohols, e.g. lactose, mannitol; Derivatives thereof, e.g. polysorbates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
- A61K9/2027—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
- A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
- A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
- A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
- A61K9/2059—Starch, including chemically or physically modified derivatives; Amylose; Amylopectin; Dextrin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Abstract
Inventia se refera la o compozitie orala, dozata, cu dezagregare instantanee, si la un procedeu de obtinere a acesteia. Compozitia este constituita din pana la 30% substanta medicamentoasa, aleasa dintre aripiprazol, maleat de clorfeniramin, pseudoefedrina, clorhidrat de difenhidramina, fenilpropanolamina, cimetidin, loperamid, meclizin, entecavir, cefprozil, pravastatin, captopril, fosinopril, irbesartan, omapatrilat, gatifloxacina si desquinolona, 4...8% agent de dezintegrare, 20...70% agent de dispersie, 10...50% agent de legare, cu sau fara 1...10% agent de distributie, cu sau fara agenti de indulcire, cu sau fara agenti de aromatizare, procentele fiind exprimate in greutate. Procedeul conform inventiei consta in aceea ca se amesteca uscat pana la 30% substanta medicamentoasa, 4...8% agent de dezintegrare, 20...70% agent de dispersie, 10...50% agent de legare, cu sau fara 1...10% agent de distributie, cu sau fara agenti de indulcire, cu sau fara agenti de aromatizare, se comprima amestecul intr-un compactor sau matrita, dupa care se trece amestecul printr-o sita, pentru a se forma granule, care se amesteca cu cantitati suplimentare de agent de dezintegrare si agent de legare, pentru a forma un amestec final, in care granulele reprezinta 80...99%, iar acest amestec se comprima direct, pentru a se forma comprimatele.
Description
Prezenta invenție se referă la o compoziție orală, dozată cu dezagregare instantanee și procedeu de obținere a acesteia, utilizată în tratamentul medical.
Există un număr mare de forme farmaceutice, solide, dozate, care se dizolvă sau se dezintegrează rapid, într-un pahar cu apă, în cavitatea bucală, sau în tractul gastrointestinal. Astfel de forme dozate sunt cunoscute în domeniu, de mulți ani. Avantajele evidente ale oportunității utilizării formelor dozate, care se vor dizolva sau vor provoca o efervescență în apă, pentru a elibera medicamentul, sunt bine cunoscute. De asemenea, a fost recunoscută, de mult timp, necesitatea terapeutică de a avea o formă dozată, orală, care se va dizolva sau dezintegra rapid, în cavitatea bucală, în situațiile care necesită o medicație imediată, iar apa este atunci indisponibilă
Inițial, trebuie făcută o distincție între formele dozate orale cu dezagregare instantanee și formele dozate, care se dezintegrează rapid. Se intenționează ca primele să se dizolve sau să se dezintegreze în cavitatea bucală a pacientului, în mai puțin de un minut, în timp ce ultimele sunt speciale pentru dizolvarea primară sau dezintegrarea în 3...20 min, în mediul acid din stomac sau într-un recipient cu apă. Testul recunoscut pentru dezintegrarea rapidă a formelor dozate este dezintegrarea în acid clorhidric 0,1 N. Cei care lucrează, în mod curent, în domeniu, vor aprecia că cerințele pentru formularea compozițiilor dozate, care să țină cont de toate aceste criterii trebuie să fie, în mod necesar, diferite, deoarece condițiile, în mod special pH-ul din cavitatea bucală sau din stomac, sunt total diferite. Mai mult, timpul în care o formă dozată trebuie să se dizolve sau să se dezintegreze în cavitatea bucală este în mod necesar mult mai scurt decât în stomac, cu evidenta excepție a formelor dozate cum ar fi comprimatele, care sunt formulate, în mod specific, pentru a se dizolva lent în cavitatea bucală.
O altă remarcă cu privire la cele mai multe, dacă nu la toate formele dozate, care sunt speciale pentru dezagregarea instantanee sau dezintegrarea rapidă este necesitatea de a lua măsuri de precauție în prepararea, ambalarea, manipularea și depozitarea formelor dozate, finite, deoarece acestea tind să fie atât higroscopice, cât și friabile. Compozițiile dozate dependente de efervescență pentru a promova dezintegrarea lor, sunt susceptibile, în mod special, să se umezească și trebuie ambalate cu material de împachetat, dopuri, pachete cu agent de uscare și altele asemenea, speciale.
Neținând cont de astfel de probleme potențiale, există totuși o necesitate acută pentru compozițiile dozate, care se pot dizolva sau dezintegra rapid cu beneficiul evident de a avea o doză terapeutică de medicament, conținut în acestea, disponibilă pentru absorbție într-un timp foarte scurt. în plus, față de beneficiile disponibilității rapide, compozițiile dozate cu dezagregare instantanee sunt avantajoase pentru administrarea de medicamente la pacienți, cum ar fi cei foarte tineri, cei bătrâni, cei recalcitranți și cei cu o problemă fizică, ce face dificilă, dacă nu imposibilă, administrarea unei forme dozate intacte. Compozițiile dozate cu dezagregare instantanee constituie o oportunitate în plus pentru situațiile în care apa potabilă nu este disponibilă sau dezirabilă. Medicamentele care pot fi îmbunătățite în astfel de forme dozate pot include sedative, hipnotice, antipsihotice, medicație pentru dereglări de mișcare, stimulatori moderați, cum ar fi cafeina sau altele asemenea.
Cei care lucrează curent în domeniu sunt conștienți că există două concepte de compunere de bază, recunoscute, pentru prepararea formelor dozate cu dizolvare/dezintegrare rapidă. Prima dintre acestea, special potrivită pentru prepararea compozițiilor cu dezagregare instantanee, este liofilizarea, unde se prepară o turtă sau plăcuță din soluția sau suspensia liofilizată a medicamentului și excipienților în apă sau în alți solvenți adecvați. Astfel de plăcuțe se dizolvă foarte rapid pe limbă, adică în aproximativ zece secunde, datorită unei combinații între o mare afinitate pentru umiditate, rezultată din procedeul de liofilizare și o foarte mare porozitate care promovează rapida absorbție a salivei. Deși astfel de compoziții
RO 118563 Β1 dozate sunt capabile de o dezintegrare/dizolvare rapidă, în cavitatea bucală, procedeul de 50 liofilizare suferă de câteva dezavantaje, dintre care primul este faptul că o soluție sau o suspensie stabilă a medicamentului trebuie să fie formată înainte ca aceasta să poată fi liofilizată. Deși nu întotdeauna este cazul, în mod tipic, aceste soluții sunt apoase și, de aceea, nu sunt adecvate pentru formularea medicamentelor sensibile la apă. Procedeul este, în mod tipic, laborios și consumă timp. în final, formele dozate rezultate, pe lângă faptul că sunt 55 higroscopice, tind să fie foarte moi și, de aceea, necesită un ambalaj special, rezistent la umiditate și impact, și necesită o manipulare atentă înainte de administrare.
A doua tehnologie majoră, utilizată în producerea de compoziții dozate cu dezintegrare rapidă, folosește zaharide speciale cum ar fi manitolul, sorbitolul și altele asemenea, în combinație cu superdezintegranți. Ultimii sunt excipienți care sunt caracterizați printr-o 60 capacitate specială de absorbție și canalizare a apei în interiorul formei dozate, sau printr-o umflare rapidă în apă, ambele acționând astfel, în scopul grăbirii dezintegrării. Se cunoaște, de asemenea, că aceștia îmbunătățesc dizolvarea compozițiilor dozate prin includerea combinațiilor efervescente, în mod tipic bicarbonatul de sodiu și un acid slab, cum ar fi acidul citric. După cum s-a arătat mai sus, compozițiile efervescente necesită o ambalare special re- 65 zistentă la umiditate, datorită faptului că, numai un mic nivel de umiditate poate fi suficient pentru a iniția reacția efervescentă. Tehnici, cum ar fi granularea în pat fluidizat, sunt recunoscute ca fiind utile în prepararea unor astfel de compoziții. Mult prea des, cu toate acestea, astfel de tehnologii necesită o instalație specifică, foarte costisitoare, care include un echipament de manipulare special, medii ambiante cu umiditate controlată și altele aseme- 70 nea. în ciuda acestor măsuri, formele dozate produse prin astfel de tehnici necesită, în mod tipic, ambalaje rezistente la umiditate, și există necesitatea de a include în pachetele sau capsulele de ambalare a agenților de absorbție a umidității și altele asemenea.
Un exemplu care indică modul de încorporare a superdezintegranților în formulările formelor dozate pentru a îmbunătăți dizolvarea este WO 98/03064, FMC Corporation. Aici 75 este adus la cunoștință că, din considerente de cost, până la 90% dintr-un grup de superdezintegratori incluzând celuloza legată transversal, carboximetilceluloză legată transversal, amidonul legat transversal, sarea cu un metal alcalin a croscamelozei, crospovidonă, glicolatul amidonului cu un metal alcalin și altele asemenea pot fi înlocuite printr-un codezintegrator, inclusă în ultimul grup este silicea naturală de diatomee, un silicat hidratat sintetic al me- 80 talului alcalinopământos calciu și un zeolit poros hidrofilic. Raportul de masă superdezintegrator/dezintegrator este de la 4:1 la 1:10, de preferință 2-1:1. Nu se indică nici un beneficiu derivat din compoziție altul decât considerațiile evidente asupra reducerii chelutielilor, deoarece codezintegratorii sunt mai puțin costisitori, iar combinația realizează rezultatele dorite.
în contrast, brevetul JP 10114655, Kyowa Hakko Koyo KK, aduce la cunoștință o 85 compoziție care se dorește să se dizolve rapid în stomac, care poate conține până la 30% din greutate un dezintegrator, cum ar fi crospovidonă sau hidroxipropilceluloză, croscarmeloza sau altele asemenea, și până la 30% dintr-un ingredient bazic, ce include metasilicat de aluminiu și magneziu, silicat de calciu, o sare a acidului fosforic sau un hidroxid metalic. Compoziția dozată se dorește să se obțină pentru medicamente care produc un gel la pH 90 acid.
Există numeroase alte exemple de compoziții specifice, care utilizează una sau mai multe tehnici sau mecanisme dintre cele discutate mai sus. în cea mai mare parte, cu toate acestea, ele posedă, de asemenea, unul sau mai multe dintre dezavantajele enumerate întrun anumit grad, de exemplu, este dificil sau scump să se producă compoziții dozate prin ast- 95 fel de tehnici, compozițiile dozate rezultate fiind friabile sau sensibile la factorii de mediu, cum ar fi umiditatea. Continuă să existe necesitatea unei compoziții care micșorează sau elimină aceste dezavantaje, rezultând necesitatea producerii unei forme dozate cu dezagregare instantanee, care se va dezintegra în cavitatea bucală în aproximativ 25 s. Astfel de compoziții sunt descrise de prezenta invenție.
100
RO 118563 Β1
Invenția se referă la o compoziție orală, dozată cu dezagregare instantanee, constituită din până la 30% substanță medicamentoasă aleasă dintre aripiprazol, maleat de clorfeniramin, pseudoefedrină, clorhidrat de difenhidramină, fenilpropanolamină, cimetidin, loperamid, meclizin, entecavir, cefprozil, pravastatin, captopril, fosinopril, irbesartan, omapatrilat, gatifloxacină și desqinolonă, 4...8% agent de dezintegrare, 20...70% agent de dispersie,
10.. .50% agent de legare, cu sau fără 1...10% agent de distribuție, cu sau fără agenți de îndulcire, cu sau fără agenți de aromatizare, procentele fiind exprimate în greutate. Agentul de dezintegrare, agentul de dispersie, cu sau fără agentul de distribuție și agentul de legare reprezintă nu mai mult de 85% în greutate din compoziție, raportat la greutatea totală a compoziției. Compoziția mai poate conține 5...7% agent de dezintegrare, 35...45% agent de dispersie, 12...20% agent de legare, cu sau fără 1,5...3% agent de distribuție, cu sau fără agenți de îndulcire, cu sau fără agenți de aromatizare, procentele fiind exprimate în greutate, raportate la greutatea totală a compoziției. Agentul de dezintegrare este ales dintre crospovidonă, croscameloză sodică, glicolat sodic de amidon, hidroxipropilceluloză parțial substituită și amidon pregelifiat. Agentul de dispersie este ales dintre orto, meta și silicat de calciu alfa triclinic, orto și meta trisilicat de magneziu și acid silicic. Agentul distribuție este selectat dintre silice amorfă, silice pirogenică, pământ de diatomee, talc, caolin, trisilicat de magneziu și aluminiu. Agentul de legare este ales dintre celuloză microcristalină, hidroxipropilceluloză, etilceluloză, lactoză și manitol, fosfat de calciu. Agentul de dezintegrare este crospovidona, agentul de dispersie este silicatul de calciu alfa triclinic, agentul de distribuție este silice amorfă și agentul de legare este celuloza microcristalină. Agentul de dispersie este o combinație de silicat de calciu alfa triclinic și cel puțin un alt grad farmaceutic de silicat de calciu. Atunci când conține numai un agent de dezintegrare, un agent de dispersie, un agent de legare, agentul de dezintegrare este ales dintre crospovidonă, croscameloză sodică, glicolat sodic de amidon, hidroxipropilceluloză parțial substituită și amidon pregelifiat, agentul de dispersie este ales dintre orto, meta și alfa silicat de calciu triclinic, orto și meta trisilicat de magneziu și acid silicic și agentul de legare este ales dintre celuloză microcristalină, hidroxipropilceluloză, etilceluloză, lactoză, manitol, fosfat de calciu.
Procedeul de obținere a compoziției dozată, orală, cu dezagregare instantanee constă în aceea că se amestecă uscat până la 30% substanță medicamentoasă, 4...8% agent de dezintegrare, 20...70% agent de dispersie, 10...50% agent de legare cu 1...10% agent de distribuție, cu sau fără agenți de îndulcire, cu sau fără agenți de aromatizare, se comprimă amestecul într-un compactor sau matriță, după care se trece amestecul printr-o sită pentru a se forma granule, care se amestecă cu cantități suplimentare de agent de dezintegrare și agent de legare pentru a forma un amestec final, în care granulele reprezintă
80.. .99%, iar acest amestec se comprimă direct pentru a se forma comprimatele.
Compoziția și procedeul conform invenției au avantajul că sunt potrivite pentru prepararea granulelor fără solvenți, care pot fi comprimate într-un echipament convențional, în forme farmaceutice dozate oral, de exemplu, tablete, capsule mici, cașete și altele asemenea care se vor dezintegra în cavitatea bucală în mai puțin de 25 s. Compoziția se compune dintr-un medicament adecvat și o combinație de patru componente excipient, care este formată dintr-un dezintegrator, un agent de dispersie, un agent de distribuție și un agent de legare, care, de asemenea, funcționează ca agent de absorbție pentru a favoriza pătrunderea fluidelor în forme dozate și poate, de asemenea, include alte ingrediente convenționale, cum ar fi agenți de îndulcire și aromatizare. Prepararea compoziției din invenție este unică, prin aceea că combinația de patru exceipienți poate fi granulată uscat cu medicamentul și ingredientele convenționale adecvate, cum ar fi agenți de aromatizare și îndulcire, fără utilizarea altui solvent, pentru a forma granule stabile, care pot fi rapid comprimate în forme dozate cu un echipament convențional fără necesitatea tehnicilor speciale de manipulare. într-o
RO 118563 Β1 structurare particulară, granulele sunt formate, astfel încât să conțină medicamentul și alte 150 ingrediente și o majoritate de combinații excipiente. Granulele sunt apoi combinate cu ingredientele rămase, pentru a forma o combinație finală, adecvată pentru comprimarea directă în forme dozate cu un echipament convențional.
O combinație de trei componente cu rol de excipient, care este formată dintr-un superdezintegrator, un agent de dispersie și un agent de legare, este menționată în invenție. 155 Această formă dozată poate fi o tabletă în care superdezintegratorul este selectat din grupul constând din crospovidonă, croscameloză sodică, glicolat sodic de amidon, hidroxipropil celuloză puțin substituită și amidon pregelatinizat, agenții de dispersare amintiți sunt selectați din grupul constând din orto meta- și alfa silicat de calciu triclinic, orto - și meta trisilicat și acid silicic, iar agentul de legare menționat este selectat din grupul constând din celuloză 160 microcristalină, hidroxipropilceluloză, etilceluloză, lactoză, manitol și fosfat de calciu.
Compoziția conform invenției și procedeul de obținerea acesteia au la bază o combinație de patru excipienți. Această combinație unică poate fi formulată cu alți adjuvanți convenționali, în particular, agenți de aromatizare, agenți de îndulcire, lubrifianți și alții asemenea și unul sau mai multe medicamente active, după cum se va discuta mai jos. Medicamen- 165 tul activ poate cuprinde până la 30% din greutate, de preferință, până la 15% din greutatea compoziției, depinzând de cantitatea necesară pentru un dozaj eficace terapeutic și factori cum ar fi capacitatea acestuia de a fi direct granulat, cantitatea de agenți de aromatizare/ îndulcire, necesară pentru mascarea gustului sau amărelii acestuia și altele asemenea. Este în scopul prezentei invenții utilizarea medicamentelor care sunt acoperite pentru gust sau 170 pentru alte motive în formulările în discuție cu condiția ca învelișul să nu interfere fie cu compoziția sau dezintegrarea tabletelor. Combinația de excipienți cuprinde, în total, până la 85% din greutate, de preferință de la aproximativ 50% la aproximativ 80% din greutatea compoziției.
Componentul cu rol de excipient din compoziția prezentei invenții este o combinație 175 între un superdezintegrator, un agent de dispersare, un agent de distribuție și un agent de legare. Superdezintegratorii adecvați includ cropovidona, croscarmelozatul sodic, glicolatul sodic al amidonului, hidroxipropilceluloză puțin substituită, amidon pregelatinizat și altele asemenea. Superdezintegratorul preferat pentru compozițiile în cauză este transpovidona, deoarece aceasta poate fi utilizată în cantități mari fără ca formularea care o conține să pre- 180 zinte tendința de a forma un gel.
Agenții de dispersare adecvați, la care în domeniu se face referire ca agenți antiagreganți, includ orto silicatul calcic, formele triclinice meta și alfa ale acestuia, formele orto și meta ale trisilicatului de magneziu și acidul silicic. Silicatul de calciu este agentul de dispersare preferat. Preferată, în mod special, este o formă cristalină de alfa silicat de calciu tricli- 185 nic, disponibilă comercial de la Aldrich Chemical Company, care întrunește următoarele date specifice: aria suprafeței 1,3 m2/gm; 0,63 g/cc densitatea masei; densitatea reală 2,90 g/cc și <1% greutate/greutate substanțe volatile. Este disponibilă o varietate de grade farmaceutice de silicat de calciu la alți vânzători, după cum este prezentat în tabelul 1, și s-a găsit, de asemenea, că acestea produc forme dozate cu dezagregare instantanee, satisfăcătoare. 190 Acestea includ formele orto și meta de silicat de calciu disponibile de la Alfa-Aesar, silicații de calciu sintetici Micro-cel C și Macro-cel E, disponibili de la Celite Corp, Hubersorb 600NF și Hubersorb 250NF, disponibile de la J.M. Huber Corp, și combinații de grade variate ale acestora. Aceste produse s-au descoperit că acoperă următoarea gamă de date specifice pentru silicatul de calciu; aria suprafeței 1,0 m2/gm până la 210 m2/gm; densitatea masei 195 între 0,075 g/cc până la 0,90 g/cc; 1,70 g/cc până la 2,90 g/cc densitatea reală; și <1% până la 14% greutate/greutate substanțe volatile. Tabelul 1 listează datele specifice pentru fiecare dintre materialele obținute de la vânzătorii a căror listă a fost prezentată mai sus.
RO 118563 Β1
Tabelul 1
Sursa | Descriere | Aria suprafeței m2/gm | Densitatea masei g/cc (±d.s.) | Densitatea reală g/cc | Substanțe volatile (% gr/gr) |
Aldrich | CaSiO3 <200 mesh* cristalin, alfa triclinic) | 1,3 | 0,627 (0,020) | 2,934 | 0,50 |
Alfa Aesar | 2CaO. SiO2 (cristalin, orto) | 0,98 | 0,492 (0,003) | 3,252 | 0,02 |
Alfa Aesar | CaSiO3 (cristalin, meta) | 2,5 | 0,867 (0,009) | 2,940 | 0,50 |
Celcite | Micro-cel E (cristalin) | 90,4 | 0,094 (0,006) | 2,596 | 0,94 |
Celcite | Micro-cel C (cristalin) | 191,3 | 0,120 (0,006) | 2,314 | 5,11 |
JM Huber | Hubersorb 250 NF (Amorf) | 103,0 | 0,130 (0,008) | 1,702 | 9,90 |
JH Huber | Hubersorb 600 NF (Amorf) | 209 | 0,075 (<0,001) | 2,035 | 13,8 |
* unitate de măsură pentru mărimea ochiurilor unei rețele
Silicatul de calciu alfa triclinic este combinat, în mod avantajos, în compozițiile în cauză cu cel puțin un alt grad farmaceutic de silicat de calciu în care forma alfa triclinică va cuprinde de la aproximativ 10% la aproximativ 90% din greutatea combinației. în contrast cu utilizarea acesteia în compozițiile de tabletare convenționale, se consideră neașteptat că agentul de dispersare, adică silicatul de calciu, este constituentul primar al combinației excipient a compozițiilor în cauză deoarece acestea sunt recunoscute în general de cei din domeniu ca fiind puțin compresibilă.
Exemple de agenți de distribuție, adecvați pentru combinația excipient a compozițiilor în cauză, includ silicea amorfă, silicea afumată, pământul de diatomee, talcul, caolinul, trisilicatul de magneziu și aluminiu și altele asemenea, cu silice amorfă, care sunt preferate în special.
Componentul final al combinației de excipienți este un agent de legare. Agenții de legare adecvați sunt cei care, de asemenea, funcționează ca agenți de absorbție sau distribuție, prin aceea că ei acționează ca promotori ai influxului de apă, în formele dozate realizate din aceștia. Agenții de legare adecvați includ hidrați de carbon, cum ar fi celuloza microcristalină, hidroxipropilceluloza, etilceluloza, amidonul, lactoza, și, de asemenea, manitolul și fosfatul de calciu. Celuloza microcristalină este agentul de legare preferat. Celuloza microcristalină este disponibilă în comerț, sub formă de Avicel(n) PH (grad farmaceutic) de la FMC Corporation, Philadelphia Pa., în particular de Avicel(R) PH 101, PH 102, PH 103, PH 112, PH 200, PH 301, PH 302 și Ceolus. Celuloza microcristalină este, de asemenea, disponibilă
RO 118563 Β1 la Mendell, Penwest Company, Patterson, N.Y., sub formă de Emcocel(R) 50M, care pot fi utilizate cu rezultate satisfăcătoare. Preferat în mod special în formulările prezente este Avicel(R) PH 102 sau o combinație de Avicel(R) PH 102 și AviceP PH 200 după cum va fi descris mai jos.
într-o structurare preferată a prezentei invenții, combinația de excipienți din compozițiile prezente cuprinde cropovidonă ca superdezintegrator, silicat de calciu ca agent de dispersare, silice amorfă ca agent de distribuție și celuloză microcristalină ca agent de legare. Gama de membrii ai combinației de excipienți din compozițiile în cauză este de la aproximativ 4 la aproximativ 8, de preferință de la aproximativ 5 la aproximativ 7 procente de greutate din superdezintegrator; de la aproximativ 20 la aproximativ 70, de preferință de la aproximativ 35 la aproximativ 45 procente de greutate din agentul de dispersare; de la aproximativ 1 la aproximativ 10, de preferință de la aproximativ 1,5 la aproximativ 3, procente de greutate din agentul de distribuție, și de la aproximativ 10 la aproximativ 50, de preferință de la aproximativ 12 la aproximativ 20 procente de greutate agent de legare, toate bazate pe greutatea totală a formulării incluzând una sau mai multe medicamente. O combinație de excipienți preferată, în mod special, cuprinde aproximativ 7 procente din greutate superdezintegrator, aproximativ 40 de procente de greutate agent de dispersare, aproximativ 2 procente de greutate agent de distribuție și aproximativ 15 procente de greutate agent de legare, bazat pe greutatea totală a formulării incluzând medicamentul (medicamentele).
Compozițiile din prezenta invenție pot conține alte ingrediente convenționale, care se pot găsi în preparate similare cunoscute în domeniu și recunoscute ca aprobate pentru utilizare în preparate de administrat oral. Acestea ar putea include, de exemplu, arome naturale și artificiale, polioli cum ar fi manitolul, sorbitolul și xilitolul, agenți de îndulcire artificiali cum ar fi esterul 1-metilic al Ν-α-L-aspartil-L-fenilalaninei (aspartam) și 6-metil-3,4-dihidro-
1,2,3-oxatiazin-4(3H)-onă-2,2-dioxidul, în special sarea de potasiu a acestuia (acesulfam K), adjuvanți de aromatizare cum ar fi acidul tartric, lubrifianți de tabletare, cum ar fi stearatul de magneziu și altele asemenea. Cei care lucrează în domeniul farmaceutic vor aprecia faptul că, cantitatea de agenți de aromatizare și îndulcire, dacă există în compozițiile prezentei invenții, va fi direct proporțională cu gustul sau amăreala medicamentului. Agenții de aromatizare și îndulcire nu servesc la acoperirea medicamentului, dar sunt adecvați pentru a masca obiecțiile la gustul medicamentelor și care se află într-un amestec omogen cu acesta, în general, totalul unor astfel de ingrediente convenționale nu va depăși aproximativ 32 de procente, de preferință de la aproximativ 25 la aproximativ 30 de procente de greutate bazat pe greutatea totală a compoziției.
Medicamentul care rezultă, conform invenției, nu va depăși aproximativ 30 procente de greutate, de preferință de la aproximativ 1 la aproximativ 15 procente de greutatea compoziției. Cei care lucrează curent în domeniu vor aprecia caracteristicile fizice ale medicamentului însuși, adică mărimea particulelor sale și morfologia acestora, care vor influența direct conținutul limită al acestuia în compozițiile în cauză. Clar, trebuie să existe medicament suficient în forma dozată produsă din compozițiile în cauză pentru a furniza un dozaj eficace terapeutic. Deși pot fi preparate forme dozate solide din compozițiile prezentei invenții, prin orice tehnică recunoscută, incluzând granularea umedă, este un avantaj particular că aceste compoziții pot fi granulate uscat, fără utilizarea echipamentului și condițiilor specializate, prin aceasta făcându-le adecvate pentru formularea medicamentelor care sunt sensibile la umiditate și temperatură înaltă.
Exemple de medicamente care pot fi condiționate în tablete cu dezagregare instantanee în acord cu prezenta invenție includ, fără să se intenționeze limitarea la acestea, antihistaminicele, agenții anti-rău de mișcare, analgezicele, agenții antiinflamatori, antibioticele, agenții de scădere a colesterolului, agenții anti anxietate, antihipertensivele, agenții
245
250
255
260
265
270
275
280
285
290
RO 118563 Β1 anticancer, hipnoticele, agenții antiulcer, dilatatoarele coronariene, antiviralele, antipsihoticele, antidepresivele, agenții neuromusculari, antidiareicele, agenții hipoglicemianți, supresorii tiroidieni, agenții anabolizanți, antispasmodicele, agenții antimigrenoși, diureticele stimulatoarele, decongestionantele, relaxantele uterine, antiaritmicele, compușii pentru disfuncția erecției masculine, deschizătorii canalelor Maxi-K sau agenții neuroprotectivi pentru tratamentul blocajelor sau bolii Alzheimer și combinații adecvate terapeutic ale acestora. Agenții terapeutici specifici, care intră în categoriile amintite includ, din nou, fără să se intenționeze limitarea, aripiprazolui, ibuprofenul, aspirina, acetaminofenul, maleatul de clorfeniramin, pseudoefedrina, difenhidramina HCI, ranitidina, fenilpropanolamina, cimetidina, loperamida, meclizina, cafeina, entecavirul, cefprozilul, agoniștii melatonergici, pravastatina, captoprilul, fosinoprilul, irbesartanul, omapatrilatul, gatifloxacinul și desquinolona și combinațiiale acestora eficace terapeutic.
După cum s-a expus mai sus, un avantaj decisiv al compoziției din invenția prezentă este acela că aceasta poate fi granulată uscat, în granule fine și stabile care pot fi comprimate direct în compoziții farmaceutice dozate, orale cu dezagregare instantanee cum ar fi tabletele, capsulele mici, cașete și altele asemenea. De preferință, granulele pentru compozițiile dozate cu dezagregare instantanee conforme cu prezenta invenție sunt formate în două etape. Procedeul cuprinde formarea inițială a granulelor, referit aici ca intragranulare, prin amestecarea intimă a tuturor; medicamentul, agentul de dispersare, agentul de distribuție, alte ingrediente convenționale după cum a fost descris mai sus și o porțiune din fiecare: superdezintegrator, agent de legare și lubrifiant de tabletare împreună într-un mixer adecvat pentru a asigura distribuirea uniformă peste tot. Un combinator V convențional este un aparat preferat pentru această etapă. Deoarece o mică porțiune din agentul de dispersare poate fi omis de la intragranulare, se preferă ca să fie tot încorporat în acesta. Amestecul combinat este apoi compactat într-un compactor cu role convențional care prezintă un orificiu astfel încât ceea ce rezultă prin compactare are formă de panglici. Ca o alternativă, poate fi utilizat un procedeu de matrițare. Structurile rezultante din compactorul cu role sau cele din matriță sunt trecute printr-un ecran fin, de exemplu un ecran de 30 mesh (600 microni), prin acesta structurile respective se sparg în granule între aproximativ 150 și 400 de microni. Granulele intragranulare astfel preparate sunt după aceea amestecate intim într-un mixer adecvat împreună cu ingredientele rămase, adică superdezintegratorul, agentul de legare și lubrifiantul, la care se face referire aici ca ingrediente extragranulare, pentru a forma o combinație finală care poate fi direct comprimată în forme farmaceutice dozate utilizând un echipament convențional cum ar fi o presă pentru tablete. După comprimarea directă a amestecului după formare, deoarece acesta este stabil, el poate fi depozitat și ulterior presat în forme dozate mai târziu. Este un avantaj decisiv al invenției de față faptul că aceste operații se desfășoară fără necesitatea unei manipulări speciale cum ar fi luarea de precauții împotriva umidității care ar veni în contact cu ingredientele sau granulele, și fără utilizarea unor condiții special controlate de umiditate și temperatură.
Intragranularea cuprinde de la aproximativ 80 la 99 procente, de preferință de la aproximativ 85 la 95 procente, cel mai preferat aproximativ 90 de procente de masă amestec final. Pe baza greutății amestecului final, intragranularea de preferință cuprinde până la 30 de procente de masă, de preferință de la aproximativ 6 la 20 de procente de masă agent de legare, până la aproximativ 5 procente de masă, de preferință de la aproximativ 2 la 4 procente de masă superdezintegrator, și tot agentul de dispersie și agentul de distribuție. Agentul de legare și superdezintegratorul sunt împărțite între ingredientele intragranulare și extragranulare în rapoarte de greutate de aproximativ 2:1 și 4:1 pentru agentul de legare și 0,5:2,0 și 2,0:0,5 pentru superdezintegrator. Lubrifiantul de tabletare convențional este împărțit aproximativ egal între ingredientele intragranulare și extragranulare.
RO 118563 Β1
345
Combinația finală se obține prin amestecarea componentelor intragranulare și extragranulare ale combinației de excipienți, adăugând lubrifiantul de tabletare rămas la aceasta și amestecând până la uniformizare. Ca o alternativă, poate fi utilizată o apropiere de compresie directă, în care toate ingredientele, cu excepția lubrifiantului de tabletare sunt amestecate într-un amestecător adecvat, cum ar fi un amestecător V convențional, prin construcția geometrică a întregii mase a compoziției prin amestecare secvențială, timp de 3 min după fiecare adăugare, și în final, adăugând lubrifiantul la amestec după ce toate ingredientele au fost intim amestecate.
Tabletele comprimate într-o presă de tablete, convențională, din combinația finală obținută fie dintr-o granulare într-o singură etapă, fie dintr-un amestec de comprimare directă, au fost acceptate ca aspect din punct de vedere farmaceutic și s-au dezintegrat în apă în zece secunde. O tabletă este considerată ca fiind dezintegrată, când aceasta s-a spart total în granule și nu au mai rămas particule discernabile. Deoarece medicamentul nu este legat intim de nici unul dintre ingredientele compoziției, acesta este eliberat în aceeași perioadă de timp. Cel mai evident avantaj al compozițiilor în cauză este acela că formele dozate pot fi fabricate din acestea, sunt robuste și de aceea, evită necesitatea pentru ambalarea specială a unităților dozate și pentru manipularea foarte atentă în timpul producerii sau utilizării, cum este în prezent, deseori, cazul pentru formele dozate actuale. Compozițiile dozate preparate din compozițiile prezentei invenții pot fi ambalate în pungi convenționale sau sticle de polietilenă de înaltă densitate.
Se înțelege că sunt evident variate alte structurări și modificări în practica invenției, și pot fi deja realizate de către cei din domeniu fără îndepărtarea de la scopul și spiritul invenției, după cum a fost descrisă mai sus. Nu se intenționează, în scopul revendicărilor anexate la aceasta, limitarea la descrierea exactă, expusă mai sus, ci revendicările cuprind toate caracteristicile de noutate brevetabilă, care rezidă din prezenta invenție, incluzând toate caracteristicile și structurările care ar trebui tratate ca echivalente de cei din domeniu, cărora li se adresează invenția. Invenția este, în plus, descrisă cu referire la activitatea experimentală.
Se dau, mai jos, exemplele de realizare ale invenției:
Exemplul 1. Tabletele cu dezagregare instantanee se prepară după cum urmează din următorii ingredienți:
350
355
360
365
370
Intragranulare
Ingredient | Procent gr/gr | Mg. per tabletă |
Xilitol(300)Xilisorb | 26 | 52 |
Avicel(R) PH 102 | 12 | 24 |
Silicat de calciu | 43,35 | 86,7 |
Crospovidonă | 3 | 6 |
Silice amorfă | 2 | 4 |
Aspartam | 2 | 4 |
Aromă de cireșe sălbatice | 0,15 | 0,3 |
Acid tartric | 2 | 4 |
Acesulfam K | 2 | 4 |
Stearat de magneziu | 0,25 | 0,5 |
Masă totală | 92,75 | 185,5 |
375
380
385
RO 118563 Β1
Modul de obținere este următorul: ingredientele, cu excepția stearatului de magneziu, se amestecă intim într-un amestecător V, comercial, în porporții geometrice, timp de 5 min, pentru fiecare până, la adăugarea tuturor. Stearatul de magneziu se adaugă la amestecul care a fost intim amestecat pentru încă 3 min. Compoziția intim amestecată se compactează la o presiune de 30-35kgf/cm2 într-un compactor comercial, echipat cu un orificiu, astfel încât particulele compactate sunt în formă de panglici. Panglicile se trec printr-un ecran de 30 mesh (600 μ) pentru a forma granule de aproximativ 150 pânăla 400 μ.
Ingredientele de extragranulare
Ingredient | Procent gr/gr | Mg. per tabletă |
Intragranulare | 92,75 | 185,5 |
Avicel(R) PH 200 | 3 | 6 |
Crospovidonă | 4 | 8 |
Stearat de magneziu | 0,25 | 0,5 |
Greutate totală | 100 | 200 |
Modul de preparare este următorul: intragranularea este introdusă în amestecător și se adaugă Avicel(R) PH 200 și crospovidonă și se amestecă cinci minute. Apoi se adaugă stearatul de magneziu și se amestecă timp de 3 min, pentru a forma amestecul final. Tabletele comprimate din acesta au avut o forță de spargere de 2,3 kP (3,5 SCU) și se dezintegrează în 10 s, în 5 ml de apă. Compoziția amestecată demonstrează o fluiditate excelentă și nu prezintă probleme de genul spargere în așchii, lipire. S-a descoperit că utilizând Avicel(R) PH 102 pentru intragranulare și Avicel(R) PH 200 pentru ingredientul de extragranulare se îmbunătățește calitatea tabletelor rezultante.
Exemplul 2. Tabletele cu dezagregare instantanee, conținând o combinație de două grade de silicat de calciu, se prepară cu următorii ingredienți:
Ingredient | Procent gr/gr | Mg. per tabletă |
Xilitol(300)Xilisorb | 26 | 52 |
Avicel(R) PH 102 | 12 | 24 |
Silicat de calciu (cristalin, a/fatriclinic) | 33,35 | 66,7 |
Hubersorb 600 NF (silicat de calciu amorf) | 10 | 20 |
Crospovidonă | 3 | 6 |
Silice amorfă | 2 | 4 |
Aspartam | 2 | 4 |
Aromă de cireșe sălbatice | 0,15 | 0,3 |
Acid tartric | 2 | 4 |
Acesulfam K | 2 | 4 |
Stearat de magneziu | 0,25 | 0,5 |
Masă totală | 92,75 | 185,5 |
RO 118563 Β1
430
Modul de preparare este următorul: ingredientele, cu excepția stearatului de magneziu, se amestecă intim într-un amestecător V, comercial, în proporții geometrice, timp de 5 min, pentru fiecare până la adăugarea tuturor. Stearatul de magneziu se adaugă la amestecul ce a fost intim amestecat, timp de încă 3 min. Compoziția intim amestecată se compactează și se trece printr-un ecran pentru a forma granule stabile în acord cu procedura din exemplul 1.
435
Ingredientele de extragranulare
Ingredient | Procent gr/gr | Mg. per tabletă |
Intragranulare | 92,75 | 185,5 |
Avicel(R) PH 200 | 3 | 6 |
Crospovidonă | 4 | 8 |
Stearat de magneziu | 0,25 | 0,5 |
Greutate totală | 100 | 200 |
440
Modul de preparare este următorul: intragranularea se introduce în amestecător și se adaugă Avicel(R) PH 200 și crospovidonă și se amestecă timp de 5 min. Apoi se adaugă 445 stearatul de magneziu, iar amestecul se amestecă timp de încă 3 min, pentru a forma amestecul final. Tabletele comprimate din acesta au o forță de spargere de 2,0kP (3,1 SCU) și se dezintegrează timp de 10 s, în 5 ml de apă.
Exemplul 3. Tabletele cu dezagregare instantanee conținând aripiprazol, un medicament antischizofrenic, se prepară cu următorii ingredienți: 450
Ingredient | Procent gr/gr | Mg. per tabletă |
Aripiprazol | 15 | 30 |
Xilitol(300)Xilisorb | 25 | 50 |
Avicel(R) PH 102 | 6 | 12 |
Silicat de calciu | 37 | 74 |
Crospovidonă | 3 | 6 |
Silice amorfă | 2 | 4 |
Aspartam | 2 | 4 |
Aromă de cireșe sălbatice | 0,15 | 0,3 |
Acid tartric | 2 | 4 |
Acesulfam K | 2 | 4 |
Stearat de magneziu | 0,25 | 0,5 |
Masă totală | 94,4 | 188,8 |
465
Modul de preparare este următorul: ingredientele, cu excepția stearatului de magneziu, se amestecă intim într-un amestecător V, comercial, în proporții geometrice, timp de 5 min, pentru fiecare până la adăugarea tuturor. Stearatul de magneziu se adaugă la amestecul care a fost intim amestecat, timp de încă 3 min. Compoziția intim amestecată se compactează și se trece printr-un ecran pentru a forma granule stabile în acord cu 470 procedura din exemplul 1.
RO 118563 Β1
Ingredientele de extragranulare
Ingredient | Procent gr/gr | Mg. per tabletă |
Intragranulare | 94,4 | 188,8 |
Avicel(R) PH 200 | 1,1 | 2,2 |
Crospovidonă | 4 | 8 |
Stearat de magneziu | 0,5 | 1 |
Greutate totală | 100 | 200 |
Modul de preparare este următorul: intragranularea se introduce în amestecător și se adaugă Avicel(R> PH 200 și crospovidonă și se amestecă timp de 5 min. Apoi se adaugă stearatul de magneziu, iar amestecul se amestecă timp de încă 3 min pentru a forma amestecul final. Tabletele comprimate din acesta au o forță de spargere de 2,0 kP (3,1 SCU) și se dezintegrează în 10 s, în 5 ml de apă.
Exemplul 4. Tabletele cu dezagregare instantanee conținând aripiprazol se prepară cu următorii ingredienți:
Intragranularea
Ingredient | Procent gr/gr | Mg. per tabletă |
Aripiprazol | 0,5 | 1 |
Xilitol(300)Xilisorb | 27 | 54 |
Avicel(R) PH 102 | 12 | 24 |
Silicat de calciu | 42 | 84 |
Crospovidonă | 3 | 6 |
Silice amorfă | 2 | 4 |
Aspartam | 2 | 4 |
Aromă de cireșe sălbatice | 0,15 | 0,3 |
Acid tartric | 2 | 4 |
Acesulfam K | 2 | 4 |
Stearat de magneziu | 0,25 | 0,5 |
Masă totală | 92,9 | 185,8 |
Modul de preparare este următorul: ingredientele, cu excepția stearatului de magneziu se amestecă intim într-un amestecător V comercial în proporții geometrice timp de 5 min, pentru fiecare, până la adăugarea tuturor. Stearatul de magneziu se adaugă la amestecul ce a fost intim amestecat timp de încă trei minute. Compoziția intim amestecată se compactează și se trece printr-un ecran pentru a forma granule stabile în acord cu procedura din exemplul 1.
RO 118563 Β1
510
Ingredient | Procent gr/gr | Mg. per tabletă |
intragranulare | 92,9 | 185,8 |
Avicel(R) PH 200 | 2,6 | 5,2 |
Crospovidonă | 4 | 8 |
Stearat de magneziu | 0,5 | 1 |
Greutate totală | 100 | 200 |
515
Modul de preparare este următorul: intragranularea se introduce în amestecător și se adaugă Avicel(R) PH 200 și crospovidonă și se amestecă timp de 5 min. Se adaugă stearatul de magneziu iar amestecul a fost intim amestecat încă 3 min, pentru a forma amestecul final. Tabletele comprimate din acesta au o forță de spargere de 2,3 kP (3,5 SCU) și se. dezintegrează în 10 s, în 5 ml de apă.
Exemplul 5. Tabletele cu dezagregare instantanee, conținând medicamentul antiviral entecavir, se prepară cu următorii ingredienți:
520
Ingredient | Procent gr/gr | Mg. per tabletă |
Entecavir | 1 | 2 |
Xilitol(300)Xilisorb | 26 | 52 |
Avicel(R) PH 102 | 10 | 20 |
Silicat de calciu | 45 | 90 |
Crospovidonă | 4 | 8 |
Silice amorfă | 2 | 4 |
Aspartam | 2 | 4 |
Aromă de cireșe sălbatice | 0,25 | 0,5 |
Acid tartric | 2 | 4 |
Acesulfam K | 2 | 4 |
Stearat de magneziu | 0,25 | 0,5 |
Masă totală | 94,5 | 189 |
525
530
535
Modul de preparare este următorul: ingredientele, cu excepția stearatului de magneziu, se amestecă intim într-un amestecător V comercial în proporții geometrice timp de 5 min, pentru fiecare până la adăugarea tuturor. Stearatul de magneziu se adaugă la amestecul ce a fost intim amestecat încă 3 min. Compoziția intim amestecată se compactează și se trece printr-un ecran pentru a forma granule stabile în acord cu procedura din exemplul 1.
540
Ingredientele de extragranulare
Ingredient | Procent gr/gr | Mg. per tabletă |
Intragranulare | 94,5 | 189 |
Avicel(R) PH 200 | 2 | 4 |
Crospovidonă | 3 | 6 |
Stearat de magneziu | 0,5 | 1 |
Greutate totală | 100 | 200 |
545
550
RO 118563 Β1
Modul de preparare este următorul: intragranularea se introduce în amestecător și se adaugă Avicel(R) PH 200 și crospovidonă și se amestecă timp de 5 min, apoi se adaugă stearatul de magneziu, iar amestecul a fost intim amestecat,timp de încă 3 min, pentru a forma amestecul final. Tabletele comprimate din acesta au o forță de spargere de 2,3 kP (3,5 SCU) și se dezintegrează în 10 s, în 5 ml de apă. Rapoartele gr/gr din acest exemplu pot fi de asemenea utilizate pentru a formula o formulare adecvată din prezenta invenție, cuprinzând 0,1 mg entecavir per doză unitară.
Exemplul 6. Tabletele cu dezagregare instantanee, conținând medicamentul antibiotic cefprozil, se prepară din următoarele ingrediente.
Intragranularea
Ingredient | Procent gr/gr | Mg. per tabletă |
Cefzil | 25 | 125 |
Xilitol(300)Xilisorb | 17 | 85 |
Avicel(R) PH 102 | 6 | 30 |
Silicat de calciu | 35 | 175 |
Crospovidonă | 3 | 15 |
Silice amorfă | 2 | 10 |
Aspartam | 2 | 4 |
Aromă de cireșe sălbatice | 0,25 | 1,25 |
Acid tartric | 2 | 10 |
Acesulfam K | 2 | 10 |
Stearat de magneziu | 0,25 | 1,25 |
Masă totală | 94,5 | 472,5 |
Modul de preparare este următorul: ingredientele, cu excepția stearatului de magneziu se amestecă intim, într-un amestecător V comercial, în proporții geometrice, timp de 5 min, pentru fiecare, până la adăugarea tuturor. Stearatul de magneziu se adaugă la amestecul ce a fost intim amestecat timp de încă trei minute. Compoziția intim amestecată se compactează și se trece printr-un ecran pentru a forma granule stabile în acord cu procedura din exemplul 1.
Ingredientele de extragranulare
Ingredient | Procent gr/gr | Mg. per tabletă |
Intragranulare | 94,5 | 472,5 |
Avicel(R) PH 200 | 2 | 10 |
Crospovidonă | 3 | 15 |
Stearat de magneziu | 0,5 | 2,5 |
Greutate totală | 100 | 500 |
Modul de preparare este următorul: se introduc ingredienții de intragranulare, în amestecător și se adaugă Avicel(R) PH 200 și crospovidonă, se amestecă intim timp de min. Se adaugă apoi stearatul de magneziu la amestec și se amestecă intim, timp de încă min, pentru a forma amestecul final, se comprimă tabletele, astfel încât să aibă o forță de spargere de 2,5 kP (3,8 SCU) și un timp de dezintegrare de 10 s, în 5 ml de apă.
RO 118563 Β1
Exemplul 7. Tabletele cu dezagregare instantanee, conținând medicamentul antihipertensiv irbesartan, se prepară din următoarele ingrediente:
600
Intragranularea
Ingredient | Procent gr/gr | Mg. per tabletă |
Irbesartan | 25 | 125 |
Xilitol(300)Xilisorb | 17 | 85 |
Avicel(R) PH 102 | 6 | 30 |
Silicat de calciu | 35 | 175 |
Crospovidonă | 3 | 15 |
Silice amorfă | 2 | 10 |
Aspartam | 2 | 10 |
Aromă de cireșe sălbatice | 0,25 | 1,25 |
Acid tartric | 2 | 10 |
Acesulfam K | 2 | 10 |
Stearat de magneziu | 0,25 | 1,25 |
Masă totală | 94,5 | 472,5 |
605
610
Modul de preparare este următorul: ingredientele, cu excepția stearatului de magneziu, se amestecă intim într-un amestecător V comercial, în proporții geometrice, timp de 5 min, pentru fiecare până la adăugarea tuturor ingredientelor. Stearatul de magneziu se adaugă apoi la amestecul ce a fost intim amestecat timp de încă trei minute. Compoziția intim amestecată se compactează, și se trece printr-un ecran pentru a forma granule stabile în acord cu procedura din exemplul 1.
615
620
Ingredientele de extragranulare
Ingredient | Procent gr/gr | Mg. per tabletă |
Intragranulare | 94,5 | 472,5 |
Avicel(R) PH 200 | 2 | 10 |
Crospovidonă | 3 | 15 |
Stearat de magneziu | 0,5 | 2,5 |
Greutate totală | 100 | 500 |
625
Modul de preparare este următorul: se introduc ingredientele de intragranulare în amestecător și se adaugă Avicel(R) PH 200 și crospovidonă se amestecă intim, timp de min, se adaugă apoi stearatul de magneziu la amestec și se amestecă intim, timp de încă min, pentru a forma amestecul final. Se comprimă amestecul astfel încât să aibă o forță de spargere de 2,5 kP (3,8 SCU) și un timp de dezintegrare de 10 s în 5 ml de apă.
630
RO 118563 Β1
Exemplul 8. Tabletele cu dezagregare instantanee, conținând medicamentul antibiotic chinolonic des-ginolonă, se prepară din următoarele ingrediente:
Ingredient | Procent gr/gr | Mg. per tabletă |
Des-ginolonă | 20,0 | 100 |
Xilitol(300)Xilisorb | 22,0 | 110 |
Avicel(R) PH 102 | 6 | 30 |
Silicat de calciu | 35 | 175 |
Crospovidonă | 3 | 15 |
Silice amorfă | 2 | 10 |
Aspartam | 2 | 10 |
Aromă de cireșe sălbatice | 0,25 | 1,25 |
Acid tartric | 2 | 10 |
Acesulfam K | 2 | 10 |
Stearat de magneziu | 0,25 | 1,25 |
Masă totală | 94,5 | 472,5 |
Modul de preparare este următorul: ingredientele, cu excepția stearatului de magneziu, se amestecă intim într-un amestecător V comercial în proporții geometrice, timp de 5 min, pentru fiecare, până la adăugarea tuturor. Stearatul de magneziu se adaugă apoi la amestecul ce a fost intim amestecat timp de încă 3 min. Compoziția intim amestecată se compactează și se trece printr-un ecran, pentru a forma granule stabile, în acord cu procedura din exemplul 1.
Ingredientele de extragranulare
Ingredient | Procent gr/gr | Mg. per tabletă |
Intragranulare | 94,5 | 472,5 |
Avicel(R) PH 200 | 2 | 10 |
Crospovidonă | 3 | 15 |
Stearat de magneziu | 0,5 | 2,5 |
Greutate totală | 100 | 500 |
Modul de preparare este următorul: se introduc ingredienții pentru intragranulare în amestecător și se adaugă AvicellR) PH 200 și crospovidonă, se amestecă intim, timp de 5 min, se adaugă apoi stearatul de magneziu la amestec și se amestecă intim, timp de încă 3 min, pentru a forma amestecul final. Se comprimă această compoziție astfel încât să aibă o forță de spargere de 2,5 kP (3,8 SCU) și un timp de dezintegrare de 10 s, în 5 ml de apă.
Exemplul 9. Tabletele cu dezagregare instantanee, conținând medicamentul antibiotic gatifloxacin (Tequin(R), ca și coprecipitat de mascare a gustului (30% g/g activ), pentru a pune în libertate o doză de 50 mg, se prepară după cum urmează:
RO 118563 Β1
675
Ingredient | Procent gr/gr | Mg. per tabletă |
Coprecipitat gatifloxacin: acid stearic | 33,3 | 166,7 |
Xilitol(300)Xilisorb | 11,7 | 58,5 |
Avicel(R)PH 102 | 6 | 30 |
Silicat de calciu | 32 | 160 |
Crospovidonă | 3 | 15 |
Silice amorfă | 2 | 10 |
Aspartam | 2 | 10 |
Aromă de cireșe sălbatice | 0,25 | 1,23 |
Acid tartric | 2 | 10 |
Acesulfam K | 2 | 10 |
Stearat de magneziu | 0,25 | 1,25 |
Masă totală | 94,5 | 472,5 |
680
685
Ingredientele, cu excepția stearatului de magneziu, se amestecă intim într-un amestecător V, comercial, în proporții geometrice, timp de 5 min, pentru fiecare până la adăugarea tuturor. Stearatul de magneziu se adaugă apoi la amestecul ce a fost intim amestecat, timp de încă 3 min. Compoziție intim amestecată se compactează și se trece printr-un ecran pentru a forma granule stabile, în acord cu procedura din exemplul 1.
690
695
Ingredientele de extragranulare
Ingredient | Procent gr/gr | Mg. per tabletă |
Intragranulare | 94,5 | 472,5 |
Avicel(R) PH 200 | 2 | 10 |
Crospovidonă | 3 | 15 |
Stearat de magneziu | 0,5 | 2,5 |
Greutate totală | 100 | 500 |
700
Se introduc ingredienții pentru intragranulare în amestecător și se adaugă Avicel<R) PH 200 și crospovidonă, se amestecă intim, timp de 5 min. Se adaugă apoi stearatul de magneziu la amestec și se amestecă intim, timp de încă 3 min, pentru a forma amestecul final. Se comprimă compoziția, astfel încât să aibă o forță de spargere de 2,5kP (3,8 SCU) și un timp de dezintegrare de 10 s în 5 ml de apă.
Claims (12)
1. Compoziție orală, dozată cu dezagregare instantanee, caracterizată prin aceea că este constituită din până la 30% substanță medicamentoasă, aleasă dintre aripiprazol, maleat de clorfeniramin, pseudoefedrină, clorhidrat de difenhidramină, fenilpropanolamină, cimetidin, loperamid, meclizin, entecavir, cefprozil, pravastatin, captopril, fosinopril, irbesartan, omapatrilat, gatifloxacină și desqinolonă, 4...8% agent de dezintegrare, 20...70% agent 715 de dispersie, 10...50% agent de legare, cu sau fără 1...10% agent de distribuție, cu sau fără agenți de îndulcire cu sau fără agenți de aromatizare, procentele fiind exprimate în greutate.
RO 118563 Β1
2. Compoziție orală, dozată cu dezagregare instantanee, conform revendicării 1, caracterizată prin aceea că agentul de dezintegrare, agentul de dispersie, cu sau fără agentul de distribuție și agentul de legare reprezintă nu mai mult de 85% în greutate din compoziție, raportat la greutatea totală a compoziției.
3. Compoziție orală dozată cu dezagregare instantanee, conform revendicării 1, caracterizată prin aceea că aceasta conține 5...7% agent de dezintegrare, 35...45% agent de dispersie, 12...20% agent de legare, cu sau fără 1,5...3% agent de distribuție, cu sau fără agenți de îndulcire, cu sau fără agenți de aromatizare, procentele fiind exprimate în greutate, raportate la greutatea totală a compoziției.
4. Compoziție orală dozată cu dezagregare instantanee, conform revendicării 1, caracterizată prin aceea că agentul de dezintegrare este ales dintre crospovidonă, croscarmeloză sodică, glicolat sodic de amidon, hidroxipropilceluloză parțial substituită și amidon pregelifiat.
5. Compoziție orală dozată cu dezagregare instantanee conform revendicării -1, caracterizată prin aceea că agentul de dispersie este ales dintre orto, meta și alfa silicat de calciu triclinic, orto și meta trisilicat de magneziu și acid silicic.
6. Compoziție orală dozată cu dezagregare instantanee conform revendicării 1, caracterizată prin aceea că agentul de distribuție este selectat dintre silice amorfă, silicie pirogenică, pământ de diatomee, talc, caolin, trisilicat de magneziu și aluminiu.
7. Compoziție orală dozată cu dezagregare instantanee, conform revendicării 1, caracterizată prin aceea că agentul de legare este ales dintre celuloză microcristalină, hidroxipropilceluloză, etilceluloză, lactoză, manitol, fosfat de calciu.
8. Compoziție orală dozată cu dezagregare instantanee, conform revendicărilor 1,4,
5,6 și 7, caracterizată prin aceea că agentul de dezintegrare este crospovidonă, agentul de dispersie este silicatul de calciu alfa triclinic, agentul de distribuție este silice amorfă și agentul de legare este celuloza microcristalină.
9. Compoziție orală dozată cu dezagregare instantanee conform revendicării 7, caracterizată prin aceea că agentul de dispersie este o combinație de silicat de calciu alfa triclinic și cel puțin un alt grad farmaceutic de silicat de calciu.
10. Compoziție orală dozată cu dezagregare instantanee conform revendicării 7, caracterizată prin aceea că silicatul de calciu alfa triclinic reprezintă 10...90% din greutatea compoziției.
11. Compoziție orală dozată cu dezagregare instantanee conform revendicării 1, caracterizată prin aceea că, atunci când conține numai un agent de dezintegrare, un agent de dispersie, un agent de legare, agentul de dezintegrare este ales dintre crospovidonă, croscameloză sodică, glicolat sodic de amidon, hidroxipropilceluloză parțial substituită și amidon pregelifiat, agentul de dispersie este ales dintre orto, meta și alfa silicat de calciu triclinic, orto și meta trisilicat de magneziu și acid silicic și agentul de legare este ales dintre celuloză microcristalină, hidroxipropilceluloză, etilceluloză, lactoză, manitol, fosfat de calciu.
12. Procedeu de obținere a compoziției definită în revendicarea 1, caracterizat prin aceea că se amestecă uscat până la 30% substanță medicamentoasă, 4...8% agent de dezintegrare, 20...70% agent de dispersie, 10...50% agent de legare, cu sau fără 1...10% agent de distribuție, cu sau fără agenți de îndulcire, cu sau fără agenți de aromatizare, se comprimă amestecul într-un compactor sau matriță, după care se trece amestecul printr-o sită pentru a se forma granule, care se amestecă cu cantități suplimentare de agent de dezintegrare și agent de legare pentru a forma un amestec final, în care granulele reprezintă
80...99%, iar acest amestec se comprimă direct pentru a se forma comprimatele.
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US54794800A | 2000-04-12 | 2000-04-12 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RO118563B1 true RO118563B1 (ro) | 2003-07-30 |
Family
ID=24186805
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
ROA200000690A RO118563B1 (ro) | 2000-04-12 | 2000-07-03 | Compozitie orala, dozata, cu dezagregare instantanee, si procedeu de obtinere a acesteia |
Country Status (43)
Families Citing this family (72)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US20020076437A1 (en) | 2000-04-12 | 2002-06-20 | Sanjeev Kothari | Flashmelt oral dosage formulation |
CA2311734C (en) * | 2000-04-12 | 2011-03-08 | Bristol-Myers Squibb Company | Flash-melt oral dosage formulation |
US7053092B2 (en) | 2001-01-29 | 2006-05-30 | Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. | 5-HT1a receptor subtype agonist |
US6555581B1 (en) | 2001-02-15 | 2003-04-29 | Jones Pharma, Inc. | Levothyroxine compositions and methods |
MY129350A (en) * | 2001-04-25 | 2007-03-30 | Bristol Myers Squibb Co | Aripiprazole oral solution |
AR033485A1 (es) | 2001-09-25 | 2003-12-26 | Otsuka Pharma Co Ltd | Sustancia medicinal de aripiprazol de baja higroscopicidad y proceso para la preparacion de la misma |
MY138669A (en) * | 2001-09-25 | 2009-07-31 | Otsuka Pharma Co Ltd | Low hygroscopic aripiprazole drug substance and processes for the preparation thereof |
GB0123400D0 (en) * | 2001-09-28 | 2001-11-21 | Novartis Ag | Organic compounds |
CN100490810C (zh) * | 2001-10-09 | 2009-05-27 | 布里斯托尔-迈尔斯斯奎布公司 | 快速熔融口服剂型 |
US6610266B2 (en) * | 2001-11-28 | 2003-08-26 | Michael C. Withiam | Calcium metasilicates and methods for making |
CA2469656A1 (en) * | 2001-12-10 | 2003-06-19 | Dr. Reddy's Laboratories Limited | Amorphous form of 2-n-butyl-3-( (2-(1h-tetrazol-5-yl) (1,1'-biphenyl)-4-yl) methyl) -1,3-diazaspiro (4,4') non-1-en-4-one |
CN1638803A (zh) * | 2002-03-06 | 2005-07-13 | 协和发酵工业株式会社 | 口腔内速崩解性片剂 |
AU2003238670A1 (en) * | 2002-04-05 | 2003-10-27 | Cadila Healthcare Limited | Fast disintegrating oral dosage forms |
TWI275392B (en) * | 2002-04-08 | 2007-03-11 | Bristol Myers Squibb Co | Low dose liquid entecavir formulations and use |
SI1542668T1 (sl) | 2002-08-20 | 2009-08-31 | Bristol Myers Squibb Co | Aripiprazol sestavljena formulacija in postopek |
KR101096830B1 (ko) * | 2002-12-11 | 2011-12-22 | 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니 | 항바이러스제 [1s-(1알파,3알파,4베타)]-2-아미노-1,9-디히드로-9-[4-히드록시-3-(히드록시메틸)-2-메틸렌시클로펜틸]-6h-퓨린-6-온의 제조 방법 |
US8349361B2 (en) | 2003-10-15 | 2013-01-08 | Fuji Chemical Industry Co., Ltd. | Composition for rapid disintegrating tablet in oral cavity |
JP3841804B2 (ja) * | 2003-10-15 | 2006-11-08 | 富士化学工業株式会社 | 口腔内速崩壊性錠剤用の組成物 |
EP1750862B1 (en) | 2004-06-04 | 2011-01-05 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Pharmaceutical composition containing irbesartan |
JP3996626B2 (ja) * | 2004-06-22 | 2007-10-24 | 塩野義製薬株式会社 | 口腔内速崩壊錠 |
CA2600533A1 (en) * | 2005-03-24 | 2006-09-28 | Daiichi Sankyo Company, Limited | Pharmaceutical composition |
ATE429906T1 (de) * | 2006-01-05 | 2009-05-15 | Teva Pharma | Trockene aripiprazolformulierungen |
US8865722B2 (en) | 2006-01-05 | 2014-10-21 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Wet formulations of aripiprazole |
ES2340701T3 (es) * | 2006-01-09 | 2010-06-08 | Krka, D.D., Novo Mesto | Composicion farmaceutica solida que comprende irbesartan. |
NZ572106A (en) * | 2006-03-31 | 2010-12-24 | Rubicon Res Private Ltd | Directly compressible composite for orally disintegrating tablets |
PL3150586T3 (pl) | 2007-02-23 | 2020-06-01 | Gilead Sciences, Inc. | Modulatory farmakokinetycznych właściwości środków terapeutycznych |
ATE533477T1 (de) * | 2007-04-17 | 2011-12-15 | Ratiopharm Gmbh | Pharmazeutische zusammensetzungen enthaltend irbesartan |
BRPI0811303A2 (pt) * | 2007-05-08 | 2015-01-27 | Hercules Inc | Formulação de comprimido de desintegranção rápida robusta |
CN101322709B (zh) * | 2007-06-12 | 2011-03-02 | 成都康弘药业集团股份有限公司 | 一种含有阿立哌唑的药物组合物及其制备方法 |
EA201591353A1 (ru) * | 2008-05-02 | 2016-01-29 | Джилид Сайэнс, Инк. | Применение частиц твердого носителя для улучшения технологических характеристик фармацевтического агента |
JP5296456B2 (ja) * | 2008-08-26 | 2013-09-25 | 大日本住友製薬株式会社 | 溶出が良好なイルベサルタン含有医薬組成物および口腔内崩壊錠 |
JP5594285B2 (ja) * | 2009-03-16 | 2014-09-24 | ニプロ株式会社 | 口腔内崩壊錠 |
WO2010146551A2 (en) * | 2009-06-16 | 2010-12-23 | Ranbaxy Laboratories Limited | Orally disintegrating compositions comprising antihypertensive agents |
US20120214820A1 (en) | 2009-09-15 | 2012-08-23 | Ratiopharm Gmbh | Orally disintegrating pharmaceutical dosage form containing aripiprazole |
TR201000689A1 (tr) * | 2010-01-29 | 2011-08-22 | Bi̇lgi̇ç Mahmut | Sefprozil içeren katı dozaj formlar. |
CN102218040A (zh) * | 2010-04-13 | 2011-10-19 | 齐鲁制药有限公司 | 一种阿立哌唑组合物微晶的口腔崩解片及其制备方法 |
EP2384742A1 (en) | 2010-05-03 | 2011-11-09 | The Jordanian Pharmaceutical Manufacturing Co. | Pharmaceutical excipient, method for its preparation and use thereof |
DE102010019416A1 (de) * | 2010-05-04 | 2011-11-10 | Stada Arzneimittel Ag | Schmelztablette, umfassend ein Triptan oder ein atypisches Neuroleptikum |
HU1000278D0 (en) | 2010-05-28 | 2010-07-28 | Egis Gyogyszergyar Nyilvanosan | Novel pharmaceutical use uf silicic acid |
JP2012121850A (ja) * | 2010-12-09 | 2012-06-28 | Otsuka Pharmaceut Co Ltd | アリピプラゾールの経口速溶性組成物 |
SI2685979T1 (sl) | 2011-03-18 | 2017-04-26 | Alkermes Pharma Ireland Limited | Injekcijski farmacevtski sestavki, ki obsegajo vodotopni antipsihotik, sorbitan lavrat in polisorbat 20 |
KR102033159B1 (ko) * | 2011-03-21 | 2019-10-16 | 콜로라이트 리미티드 | 케리틴 섬유의 트리트먼트 결과를 예측하는 방법 |
JP6034377B2 (ja) * | 2011-06-27 | 2016-11-30 | シャンハイ チョンシ ファーマシューティカル コーポレイション | アリピプラゾール医薬製剤及びその調製方法 |
CN102846564B (zh) * | 2011-06-28 | 2013-10-09 | 南京亿华药业有限公司 | 一种头孢丙烯片及其制法 |
CN102357086A (zh) * | 2011-11-01 | 2012-02-22 | 上海理工大学 | 一种头孢丙烯口腔崩解片 |
RU2014130743A (ru) * | 2011-12-26 | 2016-02-20 | Новартис Аг | Таблетки и средства с сухим покрытием |
NZ630643A (en) | 2012-03-19 | 2017-08-25 | Alkermes Pharma Ireland Ltd | Pharmaceutical compositions comprising fatty acid esters |
CA2867137C (en) | 2012-03-19 | 2020-12-08 | Alkermes Pharma Ireland Limited | Pharmaceutical compositions comprising aripiprazole prodrugs and benzyl alcohol |
JP6219918B2 (ja) | 2012-03-19 | 2017-10-25 | アルカームス ファーマ アイルランド リミテッド | グリセロールエステルを含む医薬組成物 |
WO2013175508A2 (en) | 2012-05-24 | 2013-11-28 | Medreich Limited | Stable pharmaceutical composition of aripiprazole |
CA2779052A1 (en) * | 2012-05-31 | 2013-11-30 | Pharmascience Inc. | Pharmaceutical composition of entecavir and process of manufacturing |
KR101571670B1 (ko) | 2012-08-08 | 2015-11-25 | 주식회사 씨엠지제약 | 아리피프라졸을 포함하는 경구용 속용 필름 제제 |
US20150224086A1 (en) * | 2012-08-23 | 2015-08-13 | Hetero Research Foundation | Pharmaceutical Formulations of Rufinamide |
JP6654042B2 (ja) | 2012-09-19 | 2020-02-26 | アルカームス ファーマ アイルランド リミテッド | 貯蔵安定性が改善された医薬組成物 |
CN102885790B (zh) * | 2012-09-20 | 2013-12-25 | 中国人民解放军第三〇二医院 | 恩替卡韦分散片及其制备方法 |
EP3187173A1 (en) | 2013-04-30 | 2017-07-05 | Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. | Oral solid preparation comprising aripiprazole and method for producing oral solid preparation comprising aripiprazole |
JP5714652B2 (ja) * | 2013-06-13 | 2015-05-07 | 大日本住友製薬株式会社 | 溶出が良好なイルベサルタン含有医薬組成物および口腔内崩壊錠 |
WO2015067313A1 (en) | 2013-11-07 | 2015-05-14 | Synthon B.V. | Orodispersible pharmaceutical compositions comprising aripiprazole |
MX2016012041A (es) | 2014-03-20 | 2017-01-19 | Alkermes Pharma Ireland Ltd | Formulaciones de aripiprazol que tienen mayores velocidades de inyeccion. |
JP5978335B2 (ja) * | 2015-03-11 | 2016-08-24 | 大日本住友製薬株式会社 | 溶出が良好なイルベサルタン含有医薬組成物および口腔内崩壊錠 |
KR20160139704A (ko) | 2015-05-28 | 2016-12-07 | 주식회사 씨엠지제약 | 아리피프라졸을 포함하는 경구용 속용 필름 제제, 및 이의 제조방법 |
JP2015172084A (ja) * | 2015-07-06 | 2015-10-01 | 大塚製薬株式会社 | アリピプラゾールの経口速溶性組成物 |
US9855227B2 (en) | 2015-12-18 | 2018-01-02 | The Procter & Gamble Company | Quick dissolving diphenhydramine oral dosage form |
TR201617675A2 (tr) | 2016-12-02 | 2018-06-21 | Arven Ilac Sanayi Ve Ticaret Anonim Sirketi | Ari̇pi̇prazole monohi̇drat formülasyonlarinin ağizda dağilan tablet formu |
JP6572257B2 (ja) * | 2017-05-16 | 2019-09-04 | 大塚製薬株式会社 | アリピプラゾールの経口速溶性組成物 |
JP2017141299A (ja) * | 2017-05-24 | 2017-08-17 | 大日本住友製薬株式会社 | 溶出が良好なイルベサルタン含有医薬組成物および口腔内崩壊錠 |
CA3092335A1 (en) | 2018-03-05 | 2019-09-12 | Alkermes Pharma Ireland Limited | Aripiprazole dosing strategy |
JP2018168185A (ja) * | 2018-07-05 | 2018-11-01 | 大日本住友製薬株式会社 | 溶出が良好なイルベサルタン含有医薬組成物および口腔内崩壊錠 |
JP2019203031A (ja) * | 2019-09-06 | 2019-11-28 | 大日本住友製薬株式会社 | 溶出が良好なイルベサルタン含有医薬組成物および口腔内崩壊錠 |
RU2732291C1 (ru) * | 2020-02-13 | 2020-09-15 | Открытое акционерное общество "Фармстандарт-Лексредства" (ОАО "Фармстандарт-Лексредства") | Лекарственный препарат на основе травы алтея лекарственного для лечения простудных и острых респираторных заболеваний |
GB2617603A (en) * | 2022-04-13 | 2023-10-18 | Univ Brunel | Compositions for preventing and treating infection |
CN115227661B (zh) * | 2022-09-22 | 2022-12-13 | 北京惠之衡生物科技有限公司 | 一种利格列汀片及其制备方法 |
Family Cites Families (48)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE1912354B2 (de) * | 1969-03-12 | 1972-04-13 | Reimbold & Strick, 5000 Köln-Kalk | Synthetisches kristallines calciumsilikat und verfahren zu seiner herstellung |
US3622677A (en) * | 1969-07-07 | 1971-11-23 | Staley Mfg Co A E | Compressed tablets containing compacted starch as binder-disintegrant ingredient |
FR2234244B1 (ro) * | 1973-06-20 | 1978-02-17 | Rech Geolog Miniere | |
DE2556561C2 (de) | 1975-12-16 | 1983-04-14 | Boehringer Mannheim Gmbh, 6800 Mannheim | Verfahren zur Herstellung von porösen Tabletten |
DE2845326C2 (de) * | 1978-10-18 | 1985-05-23 | Beiersdorf Ag, 2000 Hamburg | Verwendung einer spezifischen mikrodispersen, amorphen, porösen Kieselsäure zur Herstellung von Digoxin enthaltenden Tabletten mit stark beschleunigter Wirkstoff-Freisetzung |
DE2849494A1 (de) | 1978-11-15 | 1980-05-29 | Voss Gunter M | Verfahren zur herstellung von arzneimittel-formlingen |
US4327080A (en) * | 1981-07-13 | 1982-04-27 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Novel Bendroflumethiazide formulations and method |
ZA87279B (en) | 1986-01-17 | 1987-09-30 | Chugai Pharmaceutical Co Ltd | Method for production of stable nicorandil preparation |
AU7084587A (en) * | 1986-04-01 | 1987-10-20 | Upjohn Company, The | Methylprednisolone/sodium carboxymethyl starch tablet composition |
SE8601624D0 (sv) | 1986-04-11 | 1986-04-11 | Haessle Ab | New pharmaceutical preparations |
US5032552A (en) * | 1988-07-04 | 1991-07-16 | Tdk Corporation | Biomedical material |
US5006528A (en) * | 1988-10-31 | 1991-04-09 | Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. | Carbostyril derivatives |
US4906478A (en) * | 1988-12-12 | 1990-03-06 | Valentine Enterprises, Inc. | Simethicone/calcium silicate composition |
HU203041B (en) | 1989-03-14 | 1991-05-28 | Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar | Process for producing pharmaceutical compositions of controlled releasing factor containing nifedipin |
JPH06271744A (ja) * | 1993-03-22 | 1994-09-27 | Mizusawa Ind Chem Ltd | ポリアセタール系樹脂用帯電防止剤 |
US5393472A (en) * | 1993-06-30 | 1995-02-28 | Shaw; John D. | Method of producing wollastonite & ceramic bodies containing wollastonite |
IL110376A (en) * | 1993-08-02 | 1998-08-16 | Bristol Myers Squibb Co | Pharmaceutical preparations containing iftroban and methods for their preparation |
WO1995003785A1 (en) * | 1993-08-03 | 1995-02-09 | Warner-Lambert Company | Pleasant tasting effervescent cold/allergy medications |
US5895664A (en) * | 1993-09-10 | 1999-04-20 | Fuisz Technologies Ltd. | Process for forming quickly dispersing comestible unit and product therefrom |
US5622719A (en) * | 1993-09-10 | 1997-04-22 | Fuisz Technologies Ltd. | Process and apparatus for making rapidly dissolving dosage units and product therefrom |
TW442301B (en) * | 1995-06-07 | 2001-06-23 | Sanofi Synthelabo | Pharmaceutical compositions containing irbesartan |
US5994348A (en) * | 1995-06-07 | 1999-11-30 | Sanofi | Pharmaceutical compositions containing irbesartan |
US6103007A (en) * | 1995-11-17 | 2000-08-15 | Vrije Universiteit Brussel | Inorganic resin compositions, their preparation and use thereof |
TW430561B (en) * | 1995-12-20 | 2001-04-21 | Gea Farmaceutisk Fabrik As | Rapid release tablet composition comprising tolfenamic acid or a pharmaceutically acceptable salt thereof as active ingredient and a method of preparing such tablet |
HU227821B1 (en) * | 1996-02-29 | 2012-03-28 | Astellas Pharma Inc | Tablets containing beta-lactam antibiotic and process for producing the same |
GB9613470D0 (en) * | 1996-06-27 | 1996-08-28 | Ciba Geigy Ag | Small solid oral dosage form |
AU713462B2 (en) * | 1996-07-12 | 1999-12-02 | Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. | Quickly disintegrable compression-molded materials and process for producing the same |
EP0918456A1 (en) * | 1996-07-23 | 1999-06-02 | Fmc Corporation | Disintegrant composition for dispersible solids |
JPH10114655A (ja) | 1996-10-09 | 1998-05-06 | Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd | 固形製剤 |
JPH10182436A (ja) | 1996-10-31 | 1998-07-07 | Takeda Chem Ind Ltd | 固形医薬製剤 |
AUPO446397A0 (en) | 1997-01-07 | 1997-01-30 | Rees Equipment Pty Ltd | Agricultural equipment direction control |
US6024981A (en) * | 1997-04-16 | 2000-02-15 | Cima Labs Inc. | Rapidly dissolving robust dosage form |
TW527195B (en) * | 1997-10-09 | 2003-04-11 | Ssp Co Ltd | Fast-soluble solid pharmaceutical combinations |
JPH11152220A (ja) * | 1997-11-19 | 1999-06-08 | Daiichi Yakuhin Kogyo Kk | 脂溶性薬物を含有した丸剤の製造方法 |
CA2315088A1 (en) * | 1997-12-19 | 1999-07-01 | Smithkline Beecham Corporation | Process for manufacturing bite-dispersion tablets |
US5914128A (en) * | 1997-12-22 | 1999-06-22 | Schering Corporation | Orally administrable solid dosage form |
BR9908438A (pt) | 1998-03-06 | 2000-10-31 | Eurand Int | Tabletes de desintegração rápida |
JP4027535B2 (ja) | 1998-05-26 | 2007-12-26 | エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 | 脂溶性薬物を含有した粉末 |
CO5070643A1 (es) * | 1998-05-27 | 2001-08-28 | Merck & Co Inc | Formulacion en tabletas comprimidas |
JP2000119014A (ja) | 1998-08-12 | 2000-04-25 | Fuji Chem Ind Co Ltd | 無晶形ケイ酸アルミン酸カルシウム複合酸化物及びその製造方法並びに制酸剤 |
JP2000086537A (ja) | 1998-09-11 | 2000-03-28 | Fuji Chem Ind Co Ltd | 無機化合物糖類組成物、賦形剤、速崩壊性圧縮成型物及びその製造方法 |
US6133378A (en) * | 1998-11-20 | 2000-10-17 | Bridgestone/Firestone, Inc. | EPDM-based roofing shingle compositions |
GB9914936D0 (en) | 1999-06-26 | 1999-08-25 | Cerestar Holding Bv | Directly compressible starch as enhancer of properties of excipients when used as binder and disintegrant for compression tablets |
US20020076437A1 (en) * | 2000-04-12 | 2002-06-20 | Sanjeev Kothari | Flashmelt oral dosage formulation |
CA2311734C (en) | 2000-04-12 | 2011-03-08 | Bristol-Myers Squibb Company | Flash-melt oral dosage formulation |
CA2447341A1 (en) | 2001-06-29 | 2003-01-09 | Xanoptix, Inc. | Post-formation feature optimization |
TWI324074B (en) * | 2001-10-09 | 2010-05-01 | Bristol Myers Squibb Co | Flashmelt oral dosage formulation |
US6610266B2 (en) * | 2001-11-28 | 2003-08-26 | Michael C. Withiam | Calcium metasilicates and methods for making |
-
2000
- 2000-06-15 CA CA2311734A patent/CA2311734C/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-06-16 AR ARP000103004A patent/AR024384A1/es active IP Right Grant
- 2000-06-17 TW TW089111962A patent/TWI262799B/zh not_active IP Right Cessation
- 2000-06-19 HU HU0002316A patent/HU228864B1/hu unknown
- 2000-06-20 IL IL136901A patent/IL136901A/en active IP Right Grant
- 2000-06-20 NZ NZ505302A patent/NZ505302A/en not_active IP Right Cessation
- 2000-06-20 NO NO20003196A patent/NO330270B1/no not_active IP Right Cessation
- 2000-06-21 ZA ZA200003121A patent/ZA200003121B/xx unknown
- 2000-06-22 MY MYPI20002810A patent/MY125766A/en unknown
- 2000-06-23 CZ CZ20002391A patent/CZ299145B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2000-06-23 SK SK973-2000A patent/SK286368B6/sk not_active IP Right Cessation
- 2000-06-26 EG EG20000818A patent/EG23943A/xx active
- 2000-06-27 EP EP05010256A patent/EP1566174A3/en not_active Ceased
- 2000-06-27 DE DE60028536T patent/DE60028536T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2000-06-27 PT PT00113571T patent/PT1145711E/pt unknown
- 2000-06-27 EP EP00113571A patent/EP1145711B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-06-27 ES ES00113571T patent/ES2265836T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2000-06-27 AT AT00113571T patent/ATE328584T1/de active
- 2000-06-27 DK DK00113571T patent/DK1145711T3/da active
- 2000-06-28 JP JP2000194976A patent/JP3773763B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 2000-06-29 AU AU43733/00A patent/AU752214B2/en not_active Expired
- 2000-06-30 ID IDP20000548D patent/ID29837A/id unknown
- 2000-07-03 RO ROA200000690A patent/RO118563B1/ro unknown
- 2000-07-05 PE PE2000000674A patent/PE20010298A1/es not_active Application Discontinuation
- 2000-07-06 IN IN625MU2000 patent/IN188856B/en unknown
- 2000-07-06 TR TR2000/01810A patent/TR200001810A3/tr unknown
- 2000-07-11 LT LT2000064A patent/LT4896B/lt not_active IP Right Cessation
- 2000-07-13 KR KR10-2000-0040080A patent/KR100477293B1/ko active IP Right Grant
- 2000-07-14 PL PL341466A patent/PL200409B1/pl unknown
- 2000-07-17 CN CNB001201077A patent/CN100353933C/zh not_active Expired - Lifetime
- 2000-07-18 GE GEAP20005473A patent/GEP20022851B/en unknown
- 2000-07-21 LV LVP-00-97A patent/LV12731B/en unknown
- 2000-07-26 BR BR0003158-5A patent/BR0003158A/pt not_active Application Discontinuation
- 2000-08-08 CO CO00059228A patent/CO5190672A1/es active IP Right Grant
- 2000-08-14 SI SI200000187A patent/SI20511B/sl active Search and Examination
- 2000-08-15 SG SG200302609A patent/SG117445A1/en unknown
- 2000-08-15 SG SG200004496A patent/SG108230A1/en unknown
- 2000-08-15 BG BG104693A patent/BG65007B1/bg unknown
- 2000-08-21 UY UY26306A patent/UY26306A1/es not_active IP Right Cessation
- 2000-09-01 EE EEP200000497A patent/EE04331B1/xx unknown
- 2000-09-07 RU RU2000123156/14A patent/RU2201216C2/ru active
- 2000-10-12 UA UA2000105783A patent/UA63993C2/uk unknown
-
2002
- 2002-02-18 HK HK02101145.0A patent/HK1039572B/zh not_active IP Right Cessation
-
2006
- 2006-08-28 CY CY20061101204T patent/CY1105170T1/el unknown
-
2009
- 2009-09-14 US US12/558,813 patent/US20100016448A1/en not_active Abandoned
-
2011
- 2011-05-16 US US13/108,193 patent/US8518421B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2013
- 2013-07-10 US US13/938,706 patent/US9358207B2/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
RO118563B1 (ro) | Compozitie orala, dozata, cu dezagregare instantanee, si procedeu de obtinere a acesteia | |
RU2189227C2 (ru) | Быстро распадающиеся прессованные в формах материалы и способ их получения | |
ES2393640T3 (es) | Comprimidos bucodisgregables | |
TWI285117B (en) | Medicinal compositions quickly disintegrating in the oral cavity and process for producing the same | |
JP2009114113A (ja) | 口腔内崩壊錠及びその製造方法 | |
WO2005037254A1 (ja) | 口腔内速崩壊性錠剤 | |
CA2182004C (en) | Film coated tablet of paracetamol and domperidone | |
JP2008285434A (ja) | 口腔内速崩壊錠 | |
WO2008079342A2 (en) | Composition of and method for preparing orally disintegrating tablets | |
JP2000119175A (ja) | 口腔内速崩壊性固形製剤 | |
JP2005507397A (ja) | 速溶性の経口製剤 | |
TW202211909A (zh) | 超高速崩解錠劑及其製造方法 | |
JP3637968B1 (ja) | 胃内崩壊性錠剤 | |
US20070036852A1 (en) | Rapidly dispersing/disintegrating compositions | |
MXPA00006125A (en) | Flash-melt oral dosage formulation | |
EP2609911A1 (en) | A novel process for preparing orally disintegrating flurbiprofen formulations | |
JP2010159289A (ja) | 圧縮成形製剤およびその製造方法 |