NO330270B1

NO330270B1 - Umiddelbart opplosende farmasoytisk doseform og fremgangsmate for a danne granuler

Info

Publication number: NO330270B1
Application number: NO20003196A
Authority: NO
Inventors: Sanjeev H Kothari; Divyakant Desai
Original assignee: Bristol Myers Squibb Co
Priority date: 2000-04-12
Filing date: 2000-06-20
Publication date: 2011-03-14
Also published as: EP1566174A2; BR0003158A; SK286368B6; NO20003196L; KR100477293B1; ID29837A; CO5190672A1; CA2311734C; EP1566174A3; ATE328584T1; PL200409B1; EG23943A; HUP0002316A3; EE200000497A; ES2265836T3; EP1145711A1; TR200001810A2; SI20511A; PT1145711E; LV12731B

Description

Foreliggende oppfinnelse angår en umiddelbart oppløsende farmasøytisk doseform og en fremgangsmåte for å danne granuler.

Bakgrunn for oppfinnelsen

Det finnes en rekke forskjellige varianter av faste, farmasøytiske doseringsformer som hurtig oppløses eller oppspaltes i et glass vann, i munnen, eller i mage-tarmkanalen. Slike doseringsformer har vært kjent i mange år. De åpenbare fordeler ved å ha doseringsformer som vil oppløses eller bruse i vann for å frigjøre legemidler, er velkjente. Det terapeutiske behov for en oral doseringsform som hurtig vil oppløses eller oppspaltes i munnen i situasjoner hvor umiddelbar medisinering er nødvendig og vann ikke er tilgjengelig, har likeledes lenge vært anerkjent.

Innledningsvis må det trekkes et skille mellom umiddelbart oppløsende doseringsformer og hurtig disintegrerende doseringsformer. De førstnevnte skal oppløses eller oppspaltes i pasientens munn i løpet av mindre enn 1 min., mens de sistnevnte er tenkt for primær oppløsning eller oppspaltning i løpet av 3 til 20 min. i det sure miljø i magen eller en beholder med vann. Den anerkjente prøve for hurtig oppspaltende (disintegrerende) doseringsformer er oppspaltningstiden i 0,1 N saltsyre. Fagfolk vil være klar over at kravene til formulering av doseringsformer for å imøtekomme disse kriterier, nødvendigvis må være forskjellige ettersom betingelsene, særlig pH, i munnen og i magen er helt forskjellige. Viktigere er at tiden for en doseringsform til å oppløses eller disintegreres i munnen nødvendigvis må være mye kortere enn i magen med den åpenbare unntagelse for doseringsformer, for eksempel sugetabletter, som er spesielt formulert for å oppløses langsomt i munnen.

En annen betraktning som er felles for de fleste, hvis ikke alle doseringsformer som skal være umiddelbart oppløsende eller hurtig disintegrerende, er behovet for å ta forholdsregler under fremstilling, pakking, håndtering og lagring av de ferdige doseringsformer, ettersom de har en tendens til å være både hygroskopiske og sprø. Doseringsformer som er avhengig av brusing for å oppnå oppspaltning, er særlig utsatte for fuktighet og må pakkes med spesiell innpakning, korker, pakker med tørkemiddel og lignende.

Uansett slike potensielle problemer er det fortsatt et akutt behov for doseringsformer som kan hurtig oppløses eller disintegreres for å oppnå den fordel at en terapeutisk dose av det tilstedeværende medikament er tilgjengelig for absorpsjon i løpet av meget kort tid. I tillegg til fordelene ved hurtig tilgjengelighet er umiddelbart oppløsende doseringsformer fordelaktige for administrering av medikamenter til pasienter slik som de meget unge, eldre, de som ikke vil ta medisin og de som har en fysisk skade som gjør det vanskelig eller umulig å svelge en intakt doseringsform. Umiddelbart oppløsende doseringsformer er dessuten praktisk i situasjoner hvor drikkbart vann ikke er lett tilgjengelig eller ønskelig. Medikamenter som er egnet i slike doseringsformer, omfatter sedativer, hypnotiske midler, antipsykotiske midler, reisesykemidler, milde stimuleringsmidler så som koffein og lignende.

Fagfolk vil være klar over at det er to grunnleggende fremstillingskonsepter som er anerkjent for fremstilling av umiddelbart oppløsende/disintegrerende doseringsformer. Det første av disse, særlig egnet for fremstilling av umiddelbart oppløsende doseringsformer, er frysetørking hvor en kake eller tablett fremstilles fra en frysetørket oppløsning eller suspensjon av medikament og egnede hjelpestoffer i vann eller andre oppløsningsmidler. Slike tabletter oppløses meget raskt på tungen, dvs. i løpet av ca. 10 sekunder, p.g.a. en kombinasjon av en høy affinitet for fuktighet som følge av frystetørkingsprosessen, og en meget høy porøsitet, hvilket fremmer hurtig inntrengning av spytt. Selv om slike doseringsformer kan disintegreres/oppløses hurtig i munnen, er frysetørkingsprosessen beheftet med flere ulemper, blant disse er særlig det forhold at en oppløsning eller en stabil suspensjon av medikamentet må fremstilles før den kan frysetørkes. Selv om det ikke alltid er tilfelle, er typiske slike oppløsninger vandige og derfor ikke egnet for formulering av medikamenter som er sensitive overfor vann. Fremgangsmåten i seg selv er typisk besværlig og tidkrevende. Endelig vil de resulterende doseringsformer, i tillegg til å være hygroskopiske, ha en tendens til å være meget myke og vil derfor kreve spesielt fuktighet- og støt-motstandsdyktig innpakning og kreve omhyggelig behandling før administrering.

Den annen hovedteknologi som anvendes ved fremstilling av hurtig disintegrerende doseringsformer, er basert på spesielle sukkertyper så som mannitol, sorbitol og lignende i kombinasjon med superdisintegreringsmidler. Sistnevnte er hjelpestoffer som kjennetegnes ved en spesiell veke-kapasitet til å føre vann inn i det indre av doseringsformen eller ved å svelles raskt i vann, idet begge disse egenskaper virker til å fremskynde disintegreringen. Det er også kjent å øke oppløsningen av doseringsformer ved å innarbeide brusende kombinasjoner, typisk natriumbikarbonat og en svak syre så som sitronsyre. Som angitt ovenfor krever brusende preparater en spesiell fuktighetsbestandig innpakning ettersom til og med meget små mengder fuktighet kan være tilstrekkelig til å igangsette bruse-reaksjonen. Slike teknikker som granulering i fluidisert lag, er anerkjent som nyttige ved fremstilling av slike formuleringer. For ofte krever imidlertid slike teknologier et spesifikt, meget dyrt anlegg som omfatter spesielt håndteringsutstyr, omgivelser med kontrollert fuktighet og lignende. Til tross for slike tiltak vil doseringsformer fremstilt ved slike teknikker typisk kreve fuktighetsbestandig innpakning, behov for å ta med pakker eller kapsler av fuktighetsabsorberende midler i innpakningen, og lignende.

Et eksempel på beskrivelse av inkorporering av superdisintegrerende midler i doseringsform-preparater for å øke oppløsningen, er WO 98/030640, FMC Corporation. Det angis der at av prishensyn kan opptil 90% av en gruppe disintegreringsmidler innbefattet fornettet cellulose, fornettet karboksymetylcellulose, fornettet stivelse, croscarmellose alkalimetallsalt, crospovidon, alkalimetall-stivelseglykolat og lignende, erstattes med et ko-disintegreringsmiddel. Denne sistnevnte gruppen omfatter naturlig diatoméjord, et syntetisk, vandig jordalkalimetall-kalsiumsilikat og en porøs, hydrofil zeolitt. Vektforholdet mellom superdisintegreringsmiddel og ko-disintegreringsmiddel er angitt å være fra 4:1 til 1:10, særlig 2-1:1. Det er ikke angitt noe som viser at man har vært klar over de fordeler som kan oppnås fra formuleringen bortsett fra åpenbare betraktninger med hensyn til prisbesparelse, ettersom ko-disintegreringsmidlene er billigere og kombinasjonen er angitt å gi de ønskede resultater.

I motsetning til dette beskriver japansk patent 10114655, Kyowa Hakko Kogyo KK en formulering tenkt for hurtig oppløsning i magen, som kan inneholde opptil 30 vekt-% av et superdisintegreringsmiddel, så som crospovidon eller hydroksypropylcellulose, croscarmellose og lignende, og opp til 30% av en nøytral eller basisk komponent innbefattet magnesiumaluminium-metasilikat, kalsiumsilikat, et fosforsyresalt eller et metallhydroksyd. Doseringsformen er tenkt for medikamenter som danner en gel ved sur pH.

Det er tallrike andre eksempler på spesifikke formuleringer som utnytter én eller flere av de ovenfor beskrevne teknikker eller mekanismer. Stort sett har de imidlertid også til en viss grad én eller flere av de ovennevnte ulemper, for eksempel er det vanskelig eller dyrt å fremstille doseringsformer ved slike teknikker, ettersom de resulterende doseringsformer er sprø og følsomme overfor omgivelsesfaktorer så som fuktighet. Det er et fortsatt behov for et preparat som fjerner eller reduserer disse ulemper og allikevel gir en umiddelbart oppløsende doseringsform som vil oppspaltes i munnen innen ca. 25 sekunder. Slike formuleringer tilveiebringes i henhold til foreliggende oppfinnelse.

Oppsummering av oppfinnelsen

Forelliggende oppfinnelse vedrører Umiddelbart oppløsende farmasøytisk doseform som vil bli oppløst i munnen i løpet av under 25 sekunder, omfattende et medikament og en kombinasjon av tilsetningsmidler som omfatter: basert på totalvekten av doseformen,

a) fra 4 til 8 vekt-% av et superdisintegreringsmiddel,

b) fra 20 til 70 vekt-% av et dispergeringsmiddel som er et kalsiumsilikat,

c) fra 1 til 10 vekt-% av et fordelingsmiddel valgt fra amorft silika,

høydispers silika, diatoméjord, talk, kaolin og magnesiumaluminiumtrisilikat, og

d) fra 10 til 50 vekt-% av et bindemiddel.

Oppfinnelsen beskriver også umiddelbart oppløsende farmasøytisk

doseform ifølge et hvilket som helst av de foregående kravene, hvor nevnte superdisintegreringsmiddel er crospovidon, croscarmellose natrium, natrium-stivelseglykolat, lav-substituert hydroksypropylcellulose eller pregelatinert stivelse, og hvor nevnte bindemiddel er mikrokrystallinsk cellulose,

hydroksypropylcellulose, etylcellulose, laktose, mannitol eller kalsiumfosfat.

Foreliggende oppfinnelse vedrører også fremgangsmåte for å danne granuler egnede for sammenpressing til umiddelbart oppløsende doseformer ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 20, omfattende tørr-blanding i en blanding et medikament, og en kombinasjon av tilsetningsmidler som definert i hvilke som helst av kravene 1 til 20, sammenpressing av blandingen gjennom en egnet kompaktor eller slagapparat for å danne kompakte eller slåtte produkter og føring av de kompakte eller slåtte produktene gjennom en sikt for å danne granuler.

Det er også beskrevet en fremgangsmåte for å danne granuler som i tillegg omfatter trinnene av å blande nevnte granuler med ytterligere mengder av nevnte superdisintegreringsmiddel og bindemiddel for å danne en endelig blanding egnet for direkte komprimering til tabletter. Idet nevnte granuler omfatter fra ca. 80 til ca.

99 vekt-% av nevnte ferdige blanding.

Det beskrives følgelig en formulering som er egnet for fremstilling av granuler uten oppløsningsmidler som kan komprimeres på vanlig utstyr til farmasøytiske, orale doseringsformer, for eksempel tabletter, pastiller, oblater og lignende, som vil disintegreres i munnen i løpet av mindre enn ca. 25 sekunder. Formuleringen er sammensatt av egnet medikament og en hjelpestoffkombinasjon bestående av et superdisintegreringsmiddel, et dispergeringsmiddel, et fordelingsmiddel og bindemidler som også virker som veke-midler, for å fremme inntrengning av væsker inn i doseringsformen, og kan også omfatte andre vanlige komponenter så som søtningsstoffer og smaksstoffer. Fremstillingen av doseformen ifølge oppfinnelsen er enestående ved at hjelpestoffene kan granuleres tørt med medikamentet og egnede vanlige komponenter så som smaksstoffer og søtningsmidler, uten anvendelse av noe oppløsningsmiddel, for å danne stabile granuler som lett kan komprimeres til doseringsformer på vanlig utstyr uten behov for spesiell håndteringsteknikk.

Detaljert beskrivelse av oppfinnelsen

Doseformen ifølge foreliggende oppfinnelse og fremgangsmåten for fremstilling av granuler er basert på en kombinasjon av fire hjelpestoffer. Denne unike kombinasjon av hjelpestoffer kan tilberedes med andre konvensjonelle tilsetningsstoffer, særlig smaksstoffer, søtningsmidler, smøremidler og lignende, og ett eller flere aktive medikamenter som vil bli omtalt nedenfor. Det aktive medikament kan utgjøre opptil ca. 30 vekt-%, fortrinnsvis opp til ca. 15 vekt-% av formuleringen, avhengig av den mengde som er nødvendig for å oppnå en terapeutisk effektiv dose, og faktorer så som dets evne til å bli direkte granulert, mengden av smaksstoff/søtningsmiddel som er nødvendig for å maskere smaken eller bitterheten derav og lignende. Medikamenter som er belagt på bakgrunn av smak eller andre grunner i de foreliggende formuleringer, forutsatt at beleggene ikke påvirker verken blandingsprosessen eller disintegreringen av tablettene kan anvendes. Hjelpestoffkombinasjonen omfatter totalt opptil ca.85 vekt-%, fortrinnsvis fra ca. 50% til ca. 80 vekt-% av formuleringen.

Hjelpestoffkomponenten i doseformen ifølge oppfinnelsen er en kombinasjon av et superdisintegreringsmiddel, et dispergeringsmiddel, et fordelingsmiddel og et bindemiddel. Egnede superdisintegreringsmidler omfatter crospovidon, croscarmellose-natrium, natrium-stivelseglykolat, lav-substituert hydroksypropylcellulose, pregelatinert stivelse og lignende. Det foretrukne superdisintegrerende middel for de foreliggende formuleringer er crospovidon, ettersom dette kan anvendes i store mengder uten å medvirke til at formuleringen som inneholder det har en tilbøyelighet til å danne en gel.

Egnede dispergeringsmidler, noen ganger også omtalt som anti-sammenbakningsmidler, omfatter kalsiumsilikat-orto-, meta- og alfa-trikline former derav, magnesiumtrisilikat-orto- og meta-former derav, og kiselsyre. Kalsiumsilikat er det foretrukne dispergeringsmiddel. Særlig foretrekkes et krystallinsk alfa-triklint kalsiumsilikat, kommersielt tilgjengelig fra Aldrich Chemical Company, som har de følgende spesifikasjoner: 1,3 m<2>/g overflateareal; 0,63 g/cm3 bulktetthet; 2,90 g/cm<3>reell tetthet; og < 1 % vekt/vekt flyktige stoffer. En rekke forskjellige farmasøytiske grader av kalsiumsilikat tilgjengelig fra andre firmaer, som vist i tabell 1, er også funnet å gi tilfredsstillende umiddelbart oppløsende doseringsformer. Disse omfatter orto- og meta-former av kalsiumsilikat som er tilgjengelig fra Alfa-Aesar, syntetiske kalsiumsilikater Micro-cel C og Micro-cel E, tilgjengelig fra Celite Corp., Hubersorb 600 NF og Hubersorb 250 NF tilgjengelig fra J. M. Huber Corp., og kombinasjoner av forskjellige grader derav. Disse produkter er funnet å dekke det følgende området av spesifikasjoner for kalsiumsilikat: 1,0 m<2>/g til 210 m<2>/g overflateareal; 0,075 g/cm<3>til 0,90 g/cm<3>bulktetthet; 1,70 g/cm<3>til 2,90 g/cm<3>virkelig tetthet; og <1% til 14% vekt/vekt flyktige stoffer. Tabell 1 angir de individuelle spesifikasjoner for hvert av materialene som kommer fra de ovenfor angitte fabrikanter.

Alfa-triklint-kalsiumsilikat kombineres hensiktsmessig i de aktuelle preparater med minst én annen farmasøytisk kvalitet av kalsiumsilikat hvor den alfa-trikline form vil utgjøre fra ca. 10% til ca. 90 vekt-% av kombinasjonen. I motsetning til anvendelsen i konvensjonelle tabletteringsblandinger, er det uventet at dispergeringsmidlet, dvs. kalsiumsilikat, er den primære komponent i hjelpestoffkombinasjonen ifølge foreliggende formuleringer, ettersom det generelt anses av fagfolk som dårlig komprimerbart.

Eksempler på egnede fordelingsmidler for hjelpestoffkombinasjonen i de foreliggende formuleringer omfatter amorf kiselsyre, røkformig kiselsyre, diatoméjord, talk, kaolin, magnesiumaluminiumtrisilikat og lignende, idet amorf kiselsyre er særlig foretrukket.

Den siste komponent i hjelpestoffkombinasjonen i doseformene ifølge oppfinnelsen er et bindemiddel. Egnede bindemidler er de som også virker som et veke- eller fordelingsmiddel ved at de virker til å fremme opptak av vann i doseringsformene som er fremstilt av dem. Egnede bindemidler omfatter karbohydrater så som mikrokrystallinsk cellulose, hydroksypropylcellulose, etylcellulose, stivelse, laktose og også mannitol og kalsiumfosfat. Mikrokrystallinsk cellulose er det foretrukne bindemiddel. Mikrokrystallinsk cellulose er kommersielt tilgjengelig som Avicel® PH (farmasøytisk kvalitet) fra FMC Corporation, Philadelphia, Pa., særlig Avicel® PH 101, PH 102, PH 103, PH 112, PH 200, PH 301, PH 302 og Ceolus. Mikrokrystallinsk cellulose er også tilgjengelig fra Mendell, Penwest Company, Patterson, N.Y., så som Emcocel® 90M og Emcocel® 50M, som med hell kan anvendes. Særlig foretrukket i de foreliggende formuleringer er Avicel® PH 102 eller en kombinasjon av Avicel® PH 102 og Avicel® PH 200 slik som beskrevet nedenfor.

I en foretrukket utførelsesform av foreliggende oppfinnelse omfatter hjelpestoffkombinasjonen i de foreliggende formuleringer crospovidon som superdisintegreringsmiddel, kalsiumsilikat som dispergeringsmiddel, amorf kiselsyre som fordelingsmiddel og mikrokrystallinsk cellulose som bindemiddel. Mengden av de enkelte komponenter i hjelpestoffkombinasjonen i foreliggende formuleringer er fra ca. 4 til ca. 8, fortrinnsvis fra ca. 5 til ca. 7, vekt-% av superdisintegreringsmidlet; fra ca. 20 til ca. 70, fortrinnsvis fra ca. 35 til ca. 45, vekt-% av dispergeringsmidlet; fra ca. 1 til ca. 10, fortrinnsvis fra ca. 1,5 til ca. 3, vekt-% av fordelingsmidlet; og fra ca. 10 til ca. 50, fortrinnsvis fra ca. 12 til ca. 20, vekt-% av bindemidlet, alle basert på den samlede vekt av formuleringen, innbefattet ett eller flere medikamenter. En særlig foretrukket hjelpestoffkombinasjon omfatter ca. 7 vekt-% av superdisintegreringsmidlet, ca. 40 vekt-% av dispergeringsmidlet, ca. 2 vekt-% av fordelingsmidlet og ca. 15 vekt-% av bindemidlet, basert på den totale vekt av formuleringen, innbefattet medikament(er).

Doseringsformene ifølge foreliggende oppfinnelse kan inneholde andre konvensjonelle komponenter som finnes i lignende preparater som er kjent og anerkjent for anvendelse i preparater som skal inntas i kroppen. Disse omfatter for eksempel naturlige og kunstige smaksstoffer, polyoler så som mannitol, sorbitol, maltitol og xylitol, kunstige søtningsmidler så som N-a-L-aspartyl-L-fenylalanin 1-metylester (aspartam) og 6-metyl-3,4-dihydro-1,2,3-oksatiazin-4(3H)-on-2,2-dioksyd, særlig kaliumsaltet derav (acesulfam K), smaksforbedrende midler så som vinsyre, smøremidler for tablettering så som magnesiumstearat og lignende. Fagfolk på området farmasøytisk tilberedning vil kjenne til at mengden av smaksstoffer og søtningsmidler, hvis slike anvendes, som er tilstede i doseformene ifølge foreliggende oppfinnelse, vil være direkte proporsjonal med smaken eller bitterheten av medikamentet. Smaksstoffene eller søtningsmidlene tjener ikke til å belegge medikamentet, men er tilstrekkelige til å maskere uønsket smak hos medikamentene ved homogen sammenblanding med disse. Normalt vil den totale mengde av slike konvensjonelle komponenter ikke overstige ca. 32%, fortrinnsvis fra ca. 25 til ca. 30 vekt-% basert på den totale vekt av formuleringen. Medikamentet i doseformene ifølge oppfinnelsen vil typisk ikke overstige ca. 30 vekt-%, og er fortrinnsvis fra ca. 1 til ca. 15 vekt-% av formuleringen. Fagfolk vil kjenne til at de fysikalske karakteristika hos selve medikamentet, dvs. dets partikkelstørrelse og morfologi, vil direkte påvirke dets begrensede innhold i de foreliggende formuleringer. Selvsagt må det være tilstrekkelig medikament i doseringsformen fremstilt av de foreliggende formuleringer til å gi en terapeutisk effektiv dose. Selv om faste doseringsformer kan fremstilles fra doseformene ifølge foreliggende oppfinnelse ved enhver anerkjent teknikk, innbefattet våt-granulering, er det en særlig fordel at formuleringene kan tørr-granuleres uten anvendelse av spesialisert utstyr og betingelser, hvilket gjør dem egnet for formulering av medikamenter som er ømfintlige overfor fuktighet og høye temperaturer.

Eksempler på medikamenter som kan tilberedes til umiddelbart oppløsende

tabletter, omfatter, uten at det skal anses som noen begrensning, antihistaminer, midler mot reisesyke, smertestillende midler, anti-inflammatoriske midler, antibiotika, kolesterolsenkende midler, angstdempende midler, anti-hypertensiver, anti-cancermidler, hypnotika, anti-ulcermidler, karutvidende midler, antivirusmidler, anti-psykotika, anti-depressive midler, neuromuskulære midler, anti-diaré-midler, hypoglykemiske midler, thyroidundertrykkere, anabole midler, antispasmodika, antimigrene midler, diuretika, stimulerende midler, svelningshemmende midler, livmoravslappende midler, anti-arrhytmetika, forbindelser mot mannlig erektil dysfunksjon, Maxi-K-kanalåpnere eller neurobeskyttende midler for behandling av slag eller Alzheimers sykdom og terapeutisk egnede kombinasjoner derav. Spesielle terapeutiske midler som faller inn under de foregående kategorier omfatter, igjen uten at det skal anse som begrensende, aripiprazol, ibuprofen, aspirin, acetaminofen, klorfeniraminmaleat, pseudoefedrin, difenhydramin HCI, ranitidin, fenylpropanolamin, cimetidin, loepramid, meclizin, kaffein, entecavir, cefprozil, melatonerge agonister, pravastatin, kaptopril, fosfinopril, irbesartan, omapatrilat, gatifloxacin og deskinolon og terapeutisk egnede kombinasjoner derav.

Som angitt ovenfor er en klar fordel ved doseformen ifølge oppfinnelsen at den kan tørr-granuleres til stabile, fine granuler som kan komprimeres direkte til farmasøytisk elegante, umiddelbart oppløsende orale doseringsformer, for eksempel pastiller, tabletter, oblater og lignende. Fortrinnsvis fremstilles granulene for umiddelbart oppløsende doseringsformer i henhold til oppfinnelsen i to trinn. Fremgangsmåten omfatter at det først dannes granuler, her omtalt som intragranulering, ved å blande alt av medikament, dispergeringsmiddel, fordelingsmiddel og andre konvensjonelle komponenter som beskrevet ovenfor, og en andel av hver av superdisintegreringsmidlet, bindemiddel og tabletteringssmøremiddel sammen i en egnet blander for å sikre jevn fordeling i denne. En vanlig V-blander er et foretrukket apparat for dette trinn. Selv om en mindre andel av dispergeringsmidlet kan utelates fra intragranuleringen, foretrekkes det at alt innarbeides på dette trinn. Den sammenblandede blanding komprimeres deretter i en konvensjonell valse-kompaktor som har en dyse slik at det komprimerte produkt er i form av bånd. Alternativt kan en slagprosess anvendes. De komprimerte produkter fra valsekompaktoren eller de slåtte produkter fra slagmaskinen føres gjennom en fin sikt, for eksempel en 30 mesh (600 mikron) sikt, slik at de brytes opp til granuler ved en størrelse mellom ca. 150 og 400 mikron. De således fremstilte intragranuleringsgranuler blandes deretter i en egnet blander med de gjenværende bestanddeler, dvs. superdisintegreringsmiddel, bindemiddel og smøremiddel, her omtalt som ekstragranuleringsbestanddeler, for å danne en sluttblanding som kan komprimeres direkte til farmasøytiske doseringsformer under anvendelse av vanlig utstyr så som en tablettpresse. Istedenfor å komprimere sluttblandingen direkte etter at den er dannet, kan den på grunn av sin stabilitet lagres og deretter presses til doseringsformer senere. Det er en vesentlig fordel ved foreliggende oppfinnelse at disse operasjoner utføres uten at det er nødvendig å benytte spesiell håndtering slik som å ta forholdsregler mot at fuktighet kommer i kontakt med enkeltbestanddelene eller granulene, og uten å anvende spesielt regulerte temperatur- og fuktighetsbetingelser.

Intragranuleringen omfatter fra ca. 80 til 99, fortrinnsvis fra ca. 85 til 95, særlig foretrukket ca. 90 vekt-% av den ferdige blanding. Basert på vekten av den ferdige blanding omfatter intragranuleringen fortrinnsvis opptil ca. 30 vekt-%, fortrinnsvis fra ca. 6 til 20 vekt-% av bindemidlet, opptil ca. 5 vekt-%, fortrinnsvis fra ca. 2 til 4 vekt-% av superdisintegreringsmidlet, og alt dispergeringsmiddel og fordelingsmiddel. Bindemidlet og superdisintegreringsmidlet deles mellom intragranulerings- og ekstragranulerings-bestanddelene i vekt-forhold på ca. 2:1 til 4:1 for bindemiddel og 0,5:2,0 til 2,0:0,5 for superdisintegreringsmidlet. Det konvensjonelle tabletteringssmøremiddel deles omtrent likt mellom intragranulerings- og ekstragranulerings-bestanddelene.

Den ferdige blanding dannes ved å blande intragranuleringskomponentene og ekstragranuleringskomponentene i hjelpestoffkombinasjonen, tilsette gjenværende tabletteringssmøremiddel og blande inntil det hele er ensartet. Alternativt kan en direkte komprimering anvendes, hvor alle komponenter unntatt tabletteringssmøremidlet blandes i en egnet blander, så som en konvensjonell V-blander, ved geometrisk oppbygning av hele massen av formuleringen ved trinnvis blanding i 3 min. etter hver tilsetning, og til slutt tilsetning av smøremiddel til blandingen etter at alle andre bestanddeler er blandet. Tabletter komprimert på en konvensjonell tablettpresse fra den ferdige blanding oppnådd fra enten en én-trinns granulering eller en direkte kompresjonsblanding, var farmasøytisk elegant og ble oppspaltet i vann i løpet av 10 sekunder. En tablett anses som oppspaltet (disintegrert) når den er totalt brutt opp til granuler og det ikke er noen gjenværende synlige klumper. Ettersom medikamentet ikke er direkte bundet til noen av bestanddelene i formuleringen, frigjøres dette i løpet av samme tidsperiode. Den mest markerte fordel ved de foreliggende formuleringer er at de kan anvendes for fremstilling av doseringsformer som er robuste, og det er derfor ikke behov for spesialisert enhetsdose-innpakning og forsiktig håndtering under fremstillingen eller bruk slik som tilfellet ofte er med de nuværende doseringsformer. Doseringsformene fremstilt fra doseformene ifølge foreliggende oppfinnelse kan pakkes i vanlige tette poser eller i HDPE-flasker.

Oppfinnelsen beskrives ytterligere med henvisning til det følgende eksperimentelle arbeid.

EKSEMPEL 1

Umiddelbart oppløsende tabletter ble fremstilt som følger:

Intragranulering:

Bestanddelene bortsett fra magnesiumstearatet ble blandet i en kommersiell V-blander i geometriske andeler i 5 min. hver inntil alt var tilsatt. Magnesiumstearatet ble deretter tilsatt, og blandingen ble blandet i ytterligere 3 min.. Den sammenblandede formulering ble komprimert ved et trykk på 30-35 kgF/cn<r>i en kommersiell kompaktor utstyrt med en dyse slik at de komprimerte produkter er i form av bånd. Båndene ble ført gjennom en 30 mesh (600 mikron) sikt for å danne stabile granuler på ca. 150 til 400 mikron.

Ekstragranuleringsbestanddeler:

Intragranuleringsproduktet ble anbrakt i blanderen, og Avicel® PH 200 og crospovidon ble satt til denne og blandet i 5 min.. Magnesiumstearat ble deretter tilsatt, og blandingen ble blandet i ytterligere 3 min. for å danne en sluttblanding.

Tablettene komprimert fra denne hadde en bruddstyrke på 2,3 kP (3,5 SCU) og ble oppspaltet i løpet av 10 sekunder i 5 ml vann. Den ferdige blandede formulering viste utmerkete flyteegenskaper og var ikke beheftet med andre problemer så som oppflising, oppdeling og klebing. Det er funnet at anvendelse av Avicel® 102 som intragranulerings- og Avicel® PH 200 som ekstragranulerings-bestanddel forbedret kvaliteten av de resulterende tabletter.

EKSEMPEL 2

Umiddelbart oppløsende tabletter inneholdende en kombinasjon av to kvaliteter av kalsiumsilikat ble fremstilt som følger:

Bestanddelene bortsett fra magnesiumstearat ble blandet i en kommersiell V-blander i geometriske andeler i 5 min. hver inntil alt var tilsatt. Magnesiumstearat ble tilsatt, og blandingen blandet i ytterligere 3 min.. Den blandede formulering ble komprimert og siktet for å danne stabile granuler ved fremgangsmåten ifølge eksempel 1.

Ekstragranuleringsbestanddeler:

Intragranuleringsproduktet ble anbrakt i blanderen, og Avicel® PH 200 og crospovidon ble tilsatt og blandet i 5 min.. Magnesiumstearat ble deretter tilsatt, og blandingen ble blandet i ytterligere 3 min. for å gi en sluttblanding. Tablettene som ble komprimert fra denne hadde en bruddstyrke på 2,0 kP (3,1 SCU) og ble oppspaltet i løpet av 10 sekunder i 5 ml vann.

EKSEMPEL 3

Umiddelbart oppløsende tabletter inneholdende aripiprazol, et antischizofreni-middel, ble fremstilt som følger:

Intragranulering

Ekstragranuleringsbestanddeler:

EKSEMPEL 4

Umiddelbart oppløsende tabletter inneholdende aripiprazol ble fremstilt som følger:

Intragranulering:

Ekstragranuleringsbestanddeler:

Intragranuleringsproduktet ble anbrakt i blanderen, og Avicel® PH 200 og crospovidon ble tilsatt og blandet i 5 min.. Magnesiumstearat ble deretter tilsatt, og blandingen ble blandet i ytterligere 3 min. for å gi en sluttblanding. Tablettene som ble komprimert fra denne hadde en bruddstyrke på 2,3 kP (3,5 SCU) og ble oppspaltet i løpet av 10 sekunder i 5 ml vann.

EKSEMPEL 5

Umiddelbart oppløsende tabletter inneholdende antivirusmidlet entecavir kan fremstilles som følger:

Intragranulering:

Bestanddelene bortsett fra magnesiumstearat ble blandet i en kommersiell V-blander i geometriske andeler i 5 min. hver inntil alt var tilsatt. Magnesiumstearat ble tilsatt, og blandingen blandet ytterligere 3 min.. Den blandede formulering ble komprimert og siktet for å danne stabile granuler ved fremgangsmåten ifølge eksempel 1.

Ekstragranuleringsbestanddeler:

Intragranuleringsproduktet ble anbrakt i blanderen, og Avicel® PH 200 og crospovidon ble tilsatt og blandet i 5 min.. Magnesiumstearat ble deretter tilsatt, og blandingen ble blandet i ytterligere 3 min. for å gi en sluttblanding. Tablettene som ble komprimert fra denne hadde en bruddstyrke på 2,3 kP (3,5 SCU) og ble oppspaltet i løpet av 10 sekunder i 5 ml vann. De angitte vekt/vekt-forhold i dette eksempel kan også benyttes til å tilberede en egnet formulering ifølge foreliggende oppfinnelse inneholdende 0,1 mg entecavir pr. enhetsdose.

EKSEMPEL 6

Umiddelbart oppløsende tabletter inneholdende det antibiotiske medikament cefprozil kan fremstilles som følger:

Intragranulering:

Bland bestanddelene bortsett fra magnesiumstearat i en kommersiell V-blander i geometriske andeler på hver 5 min. inntil alt er tilsatt. Tilsett deretter magnesiumstearat til den fremstilte blanding og bland i ytterligere 3 min.. Komprimer deretter den blandede formulering og sikt den for å danne stabile granuler ved fremgangsmåten ifølge eksempel 1.

Ekstragranuleringsbestanddeler:

Anbring intragranuleringsproduktet i blanderen og tilsett Avicel® PH 200 og crospovidon til denne og bland i 5 min.. Tilsett deretter magnesiumstearat til blandingen og bland i ytterligere 3 min. for å danne sluttblandingen. Komprimer tabletter fra denne med en bruddstyrke på 2,5 kP (3,8 SCU) og en disintegreringstid på 10 sekunder eller mindre i 5 ml vann.

EKSEMPEL 7

Umiddelbart oppløsende tabletter inneholdende det antihypertensive medikament irbesartan kan fremstilles som følger:

Intragranulering:

Ekstragranuleringsbestanddeler:

EKSEMPEL 8

Umiddelbart oppløsende tabletter inneholdende kinolon-antibiotikumet des-Quinolone kan fremstilles som følger:

Intragranulering:

Ekstragranuleringsbestanddeler:

EKSEMPEL 9

Umiddelbart oppløsende tabletter inneholdende antibiotikumet gatifloxacin (Tequin®) som et smaksmaskert ko-presipitat (30% vekt/vekt aktiv) for å gi en 50 mg dose, kan fremstilles som følger:

Intragranulering:

Ekstragranuleringsbestanddeler:

Claims

1. Umiddelbart oppløsende farmasøytisk doseform som vil bli oppløst i munnen i løpet av under 25 sekunder, omfattende et medikament og en kombinasjon av tilsetningsmidler som omfatter: basert på totalvekten av doseformen, a) fra 4 til 8 vekt-% av et superdisintegreringsmiddel, b) fra 20 til 70 vekt-% av et dispergeringsmiddel som er et kalsiumsilikat, c) fra 1 til 10 vekt-% av et fordelingsmiddel valgt fra amorft silika, høydispers silika, diatoméjord, talk, kaolin og magnesiumaluminiumtrisilikat, og d) fra 10 til 50 vekt-% av et bindemiddel.

2. Umiddelbart oppløsende farmasøytisk doseform ifølge krav 1, omfattende ikke mer enn 30 vekt-% av medikamentet og ikke mer enn 85 vekt-% av det totale av kombinasjonen av tilsetningsmidler.

3. Umiddelbart oppløsende farmasøytisk doseform ifølge krav 2, som, basert på totalvekten av nevnte doseform, omfatter ikke mer enn ca. 30 vekt-% av nevnte medikament, fra 5 til 7 vekt-% av nevnte superdisintegrant, fra 35 til 45 vekt-% av nevnte dispergeringsmiddel, fra 1,5 til 3 vekt-% av nevnte distribueringsmiddel og fra 12 til 20 vekt-% av nevnte bindemiddel.

4. Umiddelbart oppløsende farmasøytisk doseform ifølge et hvilket som helst av de foregående kravene, hvor kalsiumsilikatet er valgt fra orto, meta- og alfa-triklint-kalsiumsilikat.

5. Umiddelbart oppløsende farmasøytisk doseform i følge krav 4, hvor nevnte kalsiumsilikat er alfa- triklint-kalsiumsilikat.

6. Umiddelbart oppløsende farmasøytisk doseform ifølge et hvilket som helst av de foregående kravene, hvor nevnte superdisintegreringsmiddel er crospovidon, croscarmellose natrium, natrium-stivelseglykolat, lav-substituert hydroksypropylcellulose eller pregelatinert stivelse, og hvor nevnte bindemiddel er mikrokrystallinsk cellulose, hydroksypropylcellulose, etylcellulose, laktose, mannitol eller kalsiumfosfat.

7. Umiddelbart oppløsende farmasøytisk doseform ifølge krav 1, hvor nevnte superdisintegreringsmiddel er crospovidon, nevnte kalsiumsilikat er krystallinsk alfa-triklint-kalsiumsilikat, nevnte distribueringsmiddel er amorf silika og nevnte bindemiddel er mikrokrystallinsk cellulose .

8. Umiddelbart oppløsende farmasøytisk doseform ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 3, hvor nevnte kalsiumsilikat består av en kombinasjon av alfa-triklint-kalsiumsilikat omfattende fra 10 til 90 vekt-% av nevnte kombinasjon.

9. Umiddelbart oppløsende farmasøytisk doseform ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 4, hvor nevnte kalsiumsilikat har et overflateareal på 1,0 m<2>/g til 210 m<2>/g, bulktetthet på 0,075 g/mL til 0,90 g/mL til 0,90 g/mL til 0,90 g/mL, sann tetthet på 1,70 g/mL til 2,90 g/mL og flyktighetsinnhold på mindre enn 1 % 14 % w/w.

10. Umiddelbart oppløsende farmasøytisk doseform ifølge krav 9, hvor nevnte kalsiumsilikat er alfa-triklint-kalsiumsilikat som har et overflateareal på 1,3 m<2>/g, bulktetthet på 0,627 g/mL, sann tetthet på 2,934 g/mL og flyktighetsinnhold på 0,5 % w/w.

11. Umiddelbart oppløsende farmasøytisk doseform ifølge krav 9, hvor nevnte kalsiumsilikat er orto-krystallinsk kalsiumsilikat som har et overflateareal på 0,98 m<2>/g, bulktetthet på 0,492 m<2>/g, sann tetthet på 3,252 g/mL og flyktighetsinnhold på 0,02 % w/w.

12. Umiddelbart oppløsende farmasøytisk doseform ifølge krav 9, hvor nevnte kalsiumsilikat er meta-krystallinsk kalsiumsilikat som har et overflateareal på 2,5 m<2>/g, bulktetthet på 0,867 g/mL, sann tetthet på 2,940 g/mL og flyktighetsinnhold på 0,5 % w/w.

13. Umiddelbart oppløsende farmasøytisk doseform ifølge krav 9, hvor nevnte kalsiumsilikat er krystallinsk kalsiumsilikat som har et overflateareal på 90,4, m<2>/g, bulktetthet på 0,094 g/mL, sann tetthet på 2,598 g/mL og flyktighetsinnhold på 0,94 % w/w.

14. Umiddelbart oppløsende farmasøytisk doseform ifølge krav 9, hvor nevnte kalsiumsilikat er amorf-kalsiumsilikat som har et overflateareal på 191,3 m<2>/g, bulktetthet på 1,120 g/mL, sann tetthet på 2,314 g/mL og flyktighetsinnhold på 0,5 % w/w.

15. Umiddelbart oppløsende farmasøytisk doseform ifølge krav 9, hvor nevnte kalsiumsilikat er amorf-kalsiumsilikat som har et overflateareal på 103,0 m<2>/g, bulktetthet på 0,130 g/mL, sann tetthet på 1,702 g/mL og flyktighetsinnhold på 9,90 % w/w.

16. Umiddelbart oppløsende farmasøytisk doseform ifølge krav 9, hvor nevnte kalsiumsilikat er amorf-kalsiumsilikat som har et overflateareal på 209 m<2>/g, bulktetthet på 0,075 g/mL, sann tetthet på 2,035 g/mL og flyktighetsinnhold på 13,8 % w/w.

17. Umiddelbart oppløsende farmasøytisk doseform ifølge et hvilket som helst av de foregående kravene, hvor nevnte medikament er aripiprazol.

18. Umiddelbart oppløsende farmasøytisk doseform ifølge et hvilket som helst av de foregående kravene, som er en tablett.

19. Umiddelbart oppløsende farmasøytisk doseform ifølge kravl som er oppnåelig ved tørr-blanding inn i blandingen, et medikament og en kombinasjon av tilsetningsmidler som definert i et hvilket som helst av kravene 1 til 18, sammenpressing av blandingen gjennom en egnet kompaktor eller slagapparat for å danne kompakte eller slåtte produkter og føring av de kompakte eller slåtte produktene gjennom en sikt for å danne granuler.

20. Umiddelbart oppløsende farmasøytisk doseform ifølge krav 19, oppnåbar ved ytterligere sammenpressing av granulene.

21. Fremgangsmåte for å danne granuler egnede for sammenpressing til umiddelbart oppløsende doseformer ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 20, omfattende tørr-blanding i en blanding et medikament, og en kombinasjon av tilsetningsmidler som definert i hvilke som helst av kravene 1 til 20, sammenpressing av blandingen gjennom en egnet kompaktor eller slagapparat for å danne kompakte eller slåtte produkter og føring av de kompakte eller slåtte produktene gjennom en sikt for å danne granuler.

22. Fremgangsmåte for å danne granuler i følge krav 21, i det den i tillegg omfatter trinnene av å blande nevnte granuler med ytterligere mengder av nevnte superdisintegreringsmiddel og bindemiddel for å danne en endelig blanding egnet for direkte komprimering til tabletter.

23. Fremgangsmåte ifølge krav 22, hvor nevnte granuler omfatter fra ca. 80 til ca. 99 vekt-% av nevnte ferdige blanding.