PL200409B1 - Natychmiast rozpływający się farmaceutyczny preparat dawkowy i sposób formowania granulek nadających się do prasowania - Google Patents

Natychmiast rozpływający się farmaceutyczny preparat dawkowy i sposób formowania granulek nadających się do prasowania

Info

Publication number
PL200409B1
PL200409B1 PL341466A PL34146600A PL200409B1 PL 200409 B1 PL200409 B1 PL 200409B1 PL 341466 A PL341466 A PL 341466A PL 34146600 A PL34146600 A PL 34146600A PL 200409 B1 PL200409 B1 PL 200409B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
calcium silicate
weight
formulation according
formulation
disintegrant
Prior art date
Application number
PL341466A
Other languages
English (en)
Other versions
PL341466A1 (en
Inventor
Sanjeev H. Kothari
Divyakant S. Desai
Original Assignee
Bristol Myers Squibb Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=24186805&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=PL200409(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Bristol Myers Squibb Co filed Critical Bristol Myers Squibb Co
Publication of PL341466A1 publication Critical patent/PL341466A1/xx
Publication of PL200409B1 publication Critical patent/PL200409B1/pl

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
    • A61K9/0056—Mouth soluble or dispersible forms; Suckable, eatable, chewable coherent forms; Forms rapidly disintegrating in the mouth; Lozenges; Lollipops; Bite capsules; Baked products; Baits or other oral forms for animals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2009—Inorganic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A61K9/2018—Sugars, or sugar alcohols, e.g. lactose, mannitol; Derivatives thereof, e.g. polysorbates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/2027—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2059—Starch, including chemically or physically modified derivatives; Amylose; Amylopectin; Dextrin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Physiology (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

Przedmiotem wynalazku jest natychmiast rozp lywaj acy si e farmaceutyczny preparat dawkowy, który rozpada si e w ustach w ci agu 25 sekund, zawieraj acy lek i kombinacj e rozczynników, znamienny tym, ze zawiera, w przeliczeniu na ca lkowity ciezar preparatu dawkowego, a) 4-8% wagowych silnie dzia laj acego srodka u latwiaj acego rozpadanie; b) 20-70% wagowych srodka rozpraszaj acego, którym jest krzemian wapnia; c) 1-10% wagowych srodka rozprowadzaj acego wybranego z grupy obejmuj a- cej amorficzn a krzemionk e, zmatowion a krzemionk e koloidaln a, ziemi e okrzemkow a, talk, kaolin i trójkrzemian magnezowo-glinowy; i d) 10-50% wagowych srodka wiazacego. Ponadto, wynalazek dotyczy sposobu formowania granulek nadaj acych si e do prasowania w wy zej okre slone, natychmiast rozp lywaj ace si e preparaty dawkowe, polegaj acy na tym, ze miesza si e na sucho lek i kombinacj e wy zej okre slonych rozczynników, sprasowuje si e mieszanin e w odpowiednim ubijaku lub tabletkarce, formuje wypraski lub tabletki i przepuszcza si e wypraski lub tabletki przez sito formuj ac granulki. PL PL PL PL PL

Description

Przedmiotem wynalazku jest natychmiast rozpływający się farmaceutyczny preparat dawkowy i sposób formowania garnulek nadają cych się do prasowania. Nowy preparat nadaje się do stał ych farmaceutycznych doustnych postaci dawkowych i rozpuszcza się w ustach w ciągu 25 sekund.
Istnieją liczne odmiany stałych farmaceutycznych postaci dawkowych, które szybko rozpuszczają się lub rozpadają w szklance wody, w ustach lub w przewodzie pokarmowym. Takie postaci dawkowe znane są w tej dziedzinie od wielu lat. Zwykłe zalety stanowiące o wygodzie postaci dawkowych, które rozpuszczą się lub będą musować w wodzie uwalniając leki są dobrze znane. Podobnie od dawna wiadomo o leczniczej potrzebie posiadania doustnej postaci dawkowej, która szybko rozpuści się lub rozpadnie w ustach w sytuacjach, gdzie konieczne jest natychmiastowe leczenie, a woda jest niedostępna.
Na początku należy ustalić różnicę pomiędzy natychmiast rozpuszczającymi się postaciami dawkowymi, a szybko rozpadającymi się postaciami dawkowymi. Te pierwsze przeznaczone są do rozpuszczenia lub rozpadu w ustach pacjenta poniżej jednej minuty, podczas gdy te drugie przeznaczone są głównie do rozpuszczenia lub rozpadu w ciągu 3 do 20 minut w kwaśnym środowisku żołądka lub naczyniu z wodą. Testem na rozpoznanie szybko rozpadających się postaci dawkowych jest czas rozpadu w 0,1 N kwasie chlorowodorowym. Fachowcy w tej dziedzinie będą zdawać sobie sprawę, że wymagania formulacyjne dla postaci dawkowych spełniających te kryteria muszą niewątpliwie być różne, ponieważ warunki, a zwłaszcza pH, w ustach i w żołądku są całkiem różne. Co ważniejsze, czas, w którym postać dawkowa musi się rozpuścić lub rozpaść w ustach jest niewątpliwie znacznie krótszy, niż w żołądku, z wyjątkiem postaci dawkowych, np. pastylek do ssania, które specjalnie poddaje się formulacji, aby wolno rozpuszczały się w ustach.
Inną okolicznością powszechną dla większości, jeśli nie dla wszystkich preparatów do postaci dawkowych przeznaczonych do natychmiastowego lub szybkiego rozpadu jest potrzeba podjęcia środków ostrożności podczas otrzymywania, pakowania, obrotu i składowania gotowych postaci dawkowych, ponieważ są one zarówno higroskopijne jak i kruche.
Postaci dawkowe zależne od musowania wspomagającego ich rozpad są szczególnie wrażliwe na wilgoć i muszą być pakowane ze specjalnymi osłonami, uszczelnieniami, wkładką ze środkiem suszącym i tym podobnymi.
Pomijając takie potencjalne problemy, nadal istnieje duże zapotrzebowanie na postaci dawkowe, które mogą szybko rozpływać się lub rozpadać, ze względu na oczywiste zalety posiadania dawki leczniczej leku w nich zawartego, dostępnego do absorpcji w bardzo krótki czasie. Poza zaletami szybkiej dostępności, natychmiast rozpływające się postaci dawkowe są korzystne do podawania leków pacjentom takim jak pacjenci bardzo młodzi, starsi, oporni oraz z fizycznymi defektami powodującymi trudności lub uniemożliwiającymi przełknięcie całej postaci dawkowej. Natychmiast rozpływające się postaci dawkowe są ponadto wygodne w sytuacjach, gdzie woda pitna może nie być łatwo dostępna lub pożądana. Środki lecznicze nadające się dla wszystkich postaci dawkowych obejmowałyby środki uspokajające, środki nasenne, środki antypsychotyczne, środki przeciw kinetozie, łagodne środki pobudzające takie jak kofeina i tym podobne.
Fachowcy w tej dziedzinie zdają sobie sprawę, że istnieją dwa podstawowe, uznane sposoby łączenia w celu otrzymywania szybko rozpływających się/rozpadających się postaci dawkowych. Pierwszy z nich, nadający się zwłaszcza do otrzymywania postaci dawkowych do natychmiastowego rozpuszczania, jest suszeniem z wymrażaniem, podczas którego otrzymuje się ciasto opłatkowe z roztworu suszonego z wymraż aniem lub z zawiesiny ś rodka leczniczego i odpowiednich rozczynników w wodzie lub innych rozpuszczalnikach. Takie opłatki rozpuszczają się na języku bardzo szybko, to jest w ciągu około 10 sekund, w związku z kombinacją wysokiego powinowactwa do wilgoci wynikającego z procesu suszenia z wymrażaniem oraz bardzo dużej porowatości, która ułatwia szybkie wejście śliny. Chociaż takie postaci dawkowe są zdolne do szybkiego rozpływania/rozpadania się w ustach, proces suszenia z wymrażaniem ma wiele wad, z których pierwszą jest fakt, że musi być utworzony roztwór lub trwała zawiesina leku, zanim będzie go można suszyć z wymrażaniem. Chociaż nie jest to regułą, zwykle takie roztwory są wodne, tak więc nieodpowiednie do poddawania formulacji z lekami wraż liwymi na dział anie wody. Proces jako taki jest pracochł onny i czasochł onny. Powstał e w końcu postaci dawkowe, oprócz tego, że są higroskopijne, są bardzo miękkie i z tego względu wymagają specjalnego opakowania odpornego na wodę i uderzenia oraz ostrożnego obchodzenia się przed podaniem.
PL 200 409 B1
Druga ważna technika wykorzystywana przy wytwarzaniu szybko rozpływających się postaci dawkowych opiera się na specjalnych gatunkach cukrów, takich jak mannitol, sorbitol i tym podobne w połączeniu z silnie dział ają cymi środkami uł atwiają cymi rozpadanie. Te ostatnie są rozczynnikami, które charakteryzują się szczególną zdolnością wchłaniania kanałów wodnych do wewnątrz postaci dawkowej lub szybkim pęcznieniem w wodzie, z których jedno i drugie działa przyspieszając rozpad. Zwane jest także zwiększanie rozpuszczania postaci dawkowych przez włączenie kombinacji musujących, zwykle wodorowęglanu sodu i słabego kwasu, takiego jak kwas cytrynowy. Jak wspomniano powyżej, preparaty musujące wymagają specjalnego, odpornego na wilgoć pakowania, ponieważ nawet niewielkie ilości wilgoci mogą wystarczyć do zapoczątkowania reakcji musowania. Techniki, takie jak granulacja na złożu fluidyzacyjnym, znane są jako przydatne do otrzymywania takich preparatów. Zbyt często jednakże techniki takie wymagają specjalnych, bardzo kosztownych fabryk wyposażonych w specjalny sprzęt, środowisko o kontrolowanej wilgotności i tym podobne. Pomimo takich środków zaradczych, postaci dawkowe wytwarzane takimi technikami wymagają zwykle opakowania odpornego na wilgoć, konieczności włączenia do opakowania torebek lub kapsułek ze środkami absorbującymi wilgoć i tym podobnymi.
Przykładem, jak wprowadzać do preparatów do postaci dawkowych silnie działający środek ułatwiający rozpadanie w celu zwiększenia rozpuszczania, jest WO 98/030640, FMC Corporation. Opisano tam, że ze względów ekonomicznych, do 90% grupy silnie działających środków ułatwiających rozpadanie łącznie z sieciowaną celulozą, sieciowaną karboksymetylocelulozą, sieciowaną skrobią, solą kroskarmelozy i metalu alkalicznego, krospowidonem, glikolanem skrobiowym metalu alkalicznego i tym podobnych, można zastąpić przez środek współdziałający ze środkami ułatwiającymi rozpadanie. Pośród tej ostatniej grupy są naturalna krzemionka okrzemkowa, syntetyczny uwodniony krzemian wapnia i metalu ziem alkalicznych oraz porowaty hydrofilowy zeolit. Stosunek wagowy silnie działające środka ułatwiającego rozpadanie do środka współdziałającego ustalono jako 4:1 do 1:10, korzystnie 2-1:1. Brak jest tam wzmianek o jakichkolwiek zaletach wynikających z takiej formulacji, innych, niż zwykłe rozważania co do oszczędności kosztów, ponieważ środki współdziałające są tańsze i kombinacja ta ma zapewnić żądane wyniki.
Przeciwnie, japoński opis patentowy nr 10114655, Kyowa Hakko Kogyo opisuje preparat przeznaczony do szybkiego rozpuszczania w żołądku, który może zawierać do 30% wagowych silnie działającego środka ułatwiającego rozpuszczanie, takiego jak krospowidon lub hydroksypropyloceluloza, kroskarmeloza i tym podobnych, i do 30% obojętnego lub zasadowego składnika, łącznie z metakrzemianem magnezowo-glinowym, krzemianem wapnia, solą kwasu fosforowego lub wodorotlenkiem metalu. Postać dawkowa przeznaczona jest do środków leczniczych, które wytwarzają żel w kwaśnym pH.
W publikacji WO 98/46215 ujawniono szybko rozpadają ce się preparaty dawkowe, które zawierają składnik aktywny osadzony w matrycy. Matryca składa się z wypełniaczy nie dających się bezpośrednio prasować i środka poślizgowego. Wypełniaczami nie dającymi się bezpośrednio prasować są cukry i alkohole cukrowe. Określenie „szybko rozpadające się oznacza, że postać dawkowo będzie się rozpadać w czasie około 90 sekund.
W europejskim opisie patentowym EP-0890359 ujawniono tabletkę zawierają c ą antybiotyk β-laktamowy niskopodstawioną hydroksypropylocelulozę i/lub usieciowany poliwinylopirolodon jako środek ułatwiający rozpadanie i środek wiążący. W opisie tym niema żadnej wzmianki o stosowaniu krzemianu wapnia.
W opisie patentowym US-5994348 ujawniono kompozycję farmaceutyczną zawierającą irbesartan, w której jako środek rozpraszający stosuje się, między innymi, trójkrzemian magnezu, a nie krzemian wapnia o ściśle określonych parametrach. W opisie tym nie ujawniono szybkości rozpadania tej kompozycji, ani problem ten nie był przedmiotem rozważania twórców tego wynalazku.
W publikacji WO 95/03785 ujawniono szybko rozpadającą się tabletkę zawierającą lek w postaci difenhydraminy, która jako środek rozpraszający zawiera, między innymi, trójkrzemian magnezu.
W publikacji opisu patentowego WO 99/32092 ujawniono sposób wytwarzania szybko rozpadających się tabletek do podawania doustnego. Podstawowym problemem rozwiązywanym w tym wynalazku jest poszukiwanie preparatów masujących smak dla środków leczniczych.
Istnieje wiele innych przykładów specjalnych preparatów, które wykorzystują jedną lub więcej technik lub mechanizmów omówionych powyżej. Jednak przeważnie posiadają one do pewnego stopnia jedną lub więcej wymienionych wad, na przykład jest trudno lub kosztownie wytworzyć danymi technikami postaci dawkowe, powstałe postaci dawkowe są kruche lub wrażliwe na czynniki środowiska takie jak wilgoć. Tak więc nadal istnieje zapotrzebowanie na preparat, który zmniejsza lub eliminu4
PL 200 409 B1 je te wady, dając ponadto postać dawkową do natychmiastowego rozpuszczania, która rozpadnie się w ustach w cią gu 25 sekund. Takie preparaty zapewnia niniejszy wynalazek.
Wynalazek dotyczy natychmiast rozpływającego się farmaceutycznego preparatu dawkowego, który rozpada się w ustach w ciągu 25 sekund, zawierający lek i kombinację rozczynników, który według wynalazku zawiera, w przeliczeniu na całkowity ciężar preparatu dawkowego,
a) 4-8% wagowych silnie działającego środka ułatwiającego rozpadanie;
b) 20 - 70% wagowych środka rozpraszającego, którym jest krzemian wapnia;
c) 1 - 10% wagowych środka rozprowadzającego wybranego z grupy obejmującej amorficzną krzemionkę, zmatowioną krzemionkę koloidalną, ziemię okrzemkową, talk, kaolin i trójkrzemian magnezowo-glinowy; i
d) 10 - 50% wagowych środka wiążącego.
Korzystnie, preparat według wynalazku zawiera co najwyżej 30% wagowych leku i co najwyżej 85% wagowych kombinacji wszystkich rozczynników.
Korzystnie, preparat według wynalazku zawiera, w przeliczeniu na całkowity ciężar preparatu dawkowego, co najwyżej 30% wagowych leku, 5-7% wagowych silnie działającego środka ułatwiającego rozpadanie, 35 - 45% wagowych środka rozpraszającego, 1,5 - 3% wagowych środka rozprowadzającego i 12 - 20 wagowych środka wiążącego.
Korzystnie, preparat według wynalazku zawiera krzemian wapnia wybrany z grupy obejmującej orto-, meta- lub α-trójskośny krzemian wapnia.
Szczególnie korzystnie, preparat według wynalazku zawiera α-trójskośny krzemian wapnia.
Korzystnie, preparat według wynalazku zawiera silnie działający środek ułatwiający rozpadanie wybrany z grupy obejmującej krospowidon, kroskarmelozę sodową, glikolan sodowo-skrobiowy, niskopodstawioną hydroksypropylocelulozę i wstępnie zżelowaną skrobię i środek wiążący wybrany z grupy obejmującej celulozę mikrokrystaliczną, hydroksypropylocelulozę, etylocelulozę, laktozę, mannitol i fosforan wapnia.
Korzystnie, preparat według wynalazku zawiera jako silnie działający środek ułatwiający rozpadanie krospowidon, krzemian wapnia jest krystalicznym α-trójskośnym krzemianem wapnia, środkiem rozprowadzającym jest amorficzna krzemionka, a środkiem wiążącym jest celuloza mikrokrystaliczna.
Korzystnie, preparat według wynalazku zawiera jako krzemian wapnia kombinację α-trójskośnego krzemianu wapnia i co najmniej jednego innego krzemianu wapnia o czystości do celów farmaceutycznych, przy czy zawiera α-trójskośny krzemian wapnia w ilości 10 - 90% wagowych kombinacji.
Korzystnie, preparat według wynalazku zawiera krzemian wapnia o polu powierzchni wynoszącym 1,0 - 210 m2/g, gęstości nasypowej wynoszącej 0,075 - 0,90 g/cm3, gęstości właściwej wynoszącej 1,70 - 2,90 g/cm3 i zawartości części lotnych mniejszej niż 1 - 14% wagowo/wagowych.
Korzystnie, preparat według wynalazku jako krzemian wapnia zawiera α-trójskośny krzemian wapnia, który wykazuje pole powierzchni wynoszące 1,3 m2/g, gęstość nasypową 0,627 g/cm3, gęstość właściwą 2,934 g/cm3 i zawartość części lotnych wynoszącą 0,5% wagowo/wagowych.
Korzystnie, preparat według wynalazku jako krzemian wapnia zawiera orto-krystaliczny krzemian wapnia, który wykazuje pole powierzchni wynoszące 0,98 m2/g, gęstość nasypową wynoszącą 0,492 g/cm3 , gęstość właściwą wynoszącą 3,252 g/cm3 i zawartość części lotnych wynoszącą 0,02% wagowo/wagowych.
Korzystnie, preparat według wynalazku jako krzemian wapnia zawiera meta-krystaliczny krzemian wapnia, który wykazuje pole powierzchni wynoszące 2,5 m2/g, gęstość nasypową wynoszącą 0,867 g/cm3, gęstość właściwą wynoszącą 2,940 g/cm3 i zawartość części lotnych wynoszącą 0,5% wagowo/wagowych.
Korzystnie, preparat według wynalazku jako krzemian wapnia zawiera krystaliczny krzemian wapnia, który wykazuje pole powierzchni wynoszące 90,4 m2/g, gęstość nasypową wynoszącą 0,094 g/cm3, gęstość właściwą wynoszącą 2,596 g/cm3 i zawartość części lotnych wynoszącą 0,94% wagowo/wagowych.
Korzystnie, preparat według wynalazku jako krzemian wapnia zawiera amorficzny krzemian wapnia, który wykazuje pole powierzchni wynoszące 191,3 m2/g, gęstość nasypową wynoszącą 0,120 g/cm3, gęstość właściwą wynoszącą 2,314 g/cm3 i zawartość części lotnych wynoszącą 5,11% wagowo/wagowych.
PL 200 409 B1
Korzystnie, preparat według wynalazku jako krzemian wapnia zawiera amorficzny krzemian wapnia, który wykazuje pole powierzchni wynoszące 103,0 m2/g, gęstość nasypową wynoszącą 0,130 g/cm3, gęstość właściwą wynoszącą 1,702 g/cm3 i zawartość części lotnych wynoszącą 9,90% wagowo/wagowych.
Korzystnie, preparat według wynalazku jako krzemian wapnia zawiera amorficzny krzemian wapnia, który wykazuje pole powierzchni wynoszące 209 m2/g, gęstość nasypową wynoszącą 0,075 g/cm3, gęstość właściwą wynoszącą 2,035 g/cm3 i zawartość części lotnych wynoszącą 13,8% wagowo/wagowych.
Korzystnie, preparat według wynalazku jako lek zawiera aripirazol.
Korzystnie, preparat według wynalazku ma postać tabletki.
Drugim aspektem wynalazku jest sposób formowania granulek nadających się do prasowania w wyżej określone natychmiast rozpływają ce się preparaty dawkowe, który według wynalazku polega na tym, że miesza się na sucho lek i kombinację wyżej określonych rozczynników, sprasowuje się mieszaninę w odpowiednim ubijaku lub tabletkarce i formuje wypraski lub tabletki i przepuszcza się wypraski lub tabletki przez sito formując granulki.
Korzystnie, sposób według wynalazku, dodatkowo obejmuje etap mieszania granulek z dodatkowymi ilościami silnie działającego środka ułatwiającego rozpadanie i środka wiążącego z wytworzeniem końcowej mieszanki odpowiedniej do bezpośredniego prasowania w tabletki.
Korzystnie, w sposobie według wynalazku stosuje się granulki zawierające 80 - 90% wagowych końcowej mieszanki.
Tak więc, wynalazek zapewnia preparat, który nadaje się do wytwarzania granulek bez rozpuszczalników, więc może być prasowany za pomocą konwencjonalnego sprzętu w farmaceutyczne, doustne postaci dawkowe, na przykład tabletki, kapsułki, opłatki i tym podobne, który będzie się rozpadał w ustach poniżej 25 sekund. Preparat składa się z odpowiedniego leku i czteroskładnikowej kombinacji rozczynników, składającej się z silnie działającego środka ułatwiającego rozpadanie, środka rozpraszającego, środka rozprowadzającego i środka wiążącego, który działa także jako środek wchłaniający w celu ułatwienia wejścia płynów do postaci dawkowej, oraz może także zawierać inne konwencjonalne składniki, takie jak środki słodzące i zapachowe. Otrzymywanie preparatu według niniejszego wynalazku jest niezwykłe dlatego, że kombinację czterech rozczynników można granulować na sucho z lekiem i odpowiednimi konwencjonalnymi składnikami, takimi jak środki zapachowe i słodzące, bez użycia żadnego rozpuszczalnika, tworząc trwałe granulki, które można łatwo prasować postaci dawkowe za pomocą konwencjonalnego sprzętu, bez konieczności stosowania specjalnych technik operacyjnych. W szczególnej postaci tworzy się granulki zawierające lek i inne składniki oraz większość kombinacji rozczynników. Granulki miesza się następnie wraz z pozostałymi składnikami tworząc końcową mieszankę nadającą się do bezpośredniego sprasowania w postaci dawkowe za pomocą konwencjonalnego sprzętu.
Preparat według wynalazku i sposób wytwarzania z niego natychmiast rozpływających się postaci dawkowych opierają się na kombinacji czterech rozczynników. Tę niezwykłą kombinację rozczynników można poddać formulacji z innymi konwencjonalnymi dodatkami, zwłaszcza środkami zapachowymi, środkami słodzącymi, środkami smarującymi i tym podobnymi i jednym lub więcej leków, jak zostanie omówione poniżej. Aktywny lek może stanowić do około 30% wagowych, korzystnie do około 15% wagowych preparatu, w zależności od wymaganej ilości dla terapeutycznie skutecznej dawki oraz czynników, takich jak jego zdolność do bezpośredniej granulacji, ilość wymaganych środków zapachowych/ słodzących do zamaskowania smaku lub goryczy i tym podobnych. W zakresie niniejszego wynalazku jest wykorzystanie leków, które powleka się dla smaku lub z innych przyczyn w omawianym preparacie pod warunkiem, że te powłoki nie zakłócają łączenia ani rozpadu tabletek.
Kombinacja rozczynników stanowi łącznie do 85% wagowych, a korzystnie od około 50% do około 80% wagowych preparatu.
Składnik rozczynnikowy preparatów według niniejszego wynalazku jest kombinacją silnie działającego środka ułatwiającego rozpadanie, środka rozpraszającego, środka rozprowadzającego i środka wiążącego. Odpowiednie silnie działające środki ułatwiające rozpadanie obejmują krospowidon, kroskarmelozę sodową, glikolan skrobiowo-sodowy, niskopodstawioną hydroksypropylocelulozę, wstępnie żelatynowaną skrobię i tym podobne. Korzystnym, silnie działającym środkiem ułatwiającym rozpadanie dla omawianych preparatów jest krospowidon, ponieważ można go stosować w dużych ilościach nie powodując tego, że zawierający go preparat ma skłonność do żelowania.
PL 200 409 B1
Odpowiednie środki rozpraszające, niekiedy określane także w tej dziedzinie jako środki przeciw zbrylaniu, obejmują trój skośne postaci orto-, meta- i alfa krzemianu wapnia, postaci orto- i meta trójkrzemianu magnezu oraz kwas krzemowy. Korzystnym środkiem rozpraszającym jest krzemian wapnia. Szczególnie korzystny jest krystaliczny trójskośny alfa krzemian wapnia, dostępny w handlu z Aldrich Chemical Company, który ma następujące właściwości: pole powierzchni 1,3 m2/gm; gęstość nasypowa 0,63 g/cm3; gęstość rzeczywista 2,90 g/cm3; zawartość substancji lotnych <1% wagowego. Stwierdzono, że różne krzemiany wapnia o czystości do celów farmaceutycznych, dostępne od innych sprzedających, co przedstawiono w tabeli 1, również dają zadowalające, natychmiast rozpływające się preparaty dawkowe. Obejmują one postaci orto- i metą krzemianu wapnia dostępnego z Alfa-Aesar, syntetyczne krzemiany wapnia Micro-cel C i Micro-cel E dostępne z Celcite Corp., Hubersorb 600 NF i Hubersorb 250 NF dostępne z J.M.Huber Corp oraz kombinacje ich różnych gatunków. Stwierdzono, że produkty te posiadają następujące właściwości w odniesieniu do krzemianu wapnia: pole po2 3 2 3 3 3 wierzchni 1,0 m2/gm3 do 210 m2/gm3; gęstość nasypowa 0,075 g/cm3 do 0,90 g/cm3; gęstość rzeczywista 1,70 g/cm3 do 2,90 g/cm3 i zawartość substancji lotnych <1% do 14% wagowych. Tabela 1 podaje poszczególne właściwości każdego z tych materiałów otrzymanych od wymienionych powyżej sprzedawców.
T a b e l a 1
Pochodzenie Opis Pole powierzchni m2/gm Gęstość nasypowa g /cm3 (±s.d.) Gęstość rzeczywista g/cm3 Substancje lotne (%wag)
Aldrich CaSiO3 <200 mesh (krystaliczny alfatrójskośny) 1/3 0,627 (0,020) 2,934 0,50
Alfa Aesar 2Ca.SiO2 (krystaliczny orto) 0,98 0,492 (0,003) 3,252 0,02
Alfa Aesar CaSiO3 (krystaliczny meta) 2,5 0,867 (0,009) 2,940 0,50
Celcite Microcel E (krystaliczny) 90,4 0,094 (0,006) 2,596 0,94
Celcite Microcel C (amorficzny) 191,3 0,120 (0,006) 2,314 5,11
JM Huber Hubersorb 250 NF (amorficzny) 103,0 0,130 (0,008) 1,702 9,90
JM Huber Hubersorb 600 NF (amorficzny) 209 0,075 (<0,001) 2,035 13,8
Alfa-trójskośny krzemian wapnia korzystnie jest łączyć w omawianych preparatach z co najmniej jednym innym krzemianem wapnia o czystości do środków farmaceutycznych, gdzie trójskośna postać alfa stanowiłaby od około 10% do około 90% wagowych kombinacji. W przeciwieństwie do stosowania w konwencjonalnych preparatach do tabletek, niespodziewanie stwierdzono, że środek rozpraszający, to jest krzemian wapnia, jest pierwszorzędnym składnikiem kombinacji rozczynników omawianych preparatów, ponieważ jest ogólnie uznany przez fachowców w tej dziedzinie jako słabo sprasowujący się.
Przykłady odpowiednich środków rozpraszających do kombinacji rozczynników do omawianych preparatów obejmują amorficzną krzemionkę, koloidalną krzemionkę, ziemię okrzemkową, talk, kaolin, trój krzemian magnezowo-glinowy i tym podobne, przy czym szczególnie korzystna jest amorficzna krzemionka.
Końcowym składnikiem kombinacji rozczynników do preparatów według niniejszego wynalazku jest środek wiążący. Odpowiednie są takie środki wiążące, które działają także jako środek wchłaniający lub rozpraszający, przez co działają ułatwiając wejście wody do sporządzonych z nich preparatów dawkowych. Odpowiednie środki wiążące obejmują węglowodany takie jak mikrokrystaliczna celuloza, hydroksypropyloceluloza, etyloceluloza, skrobia, laktoza a także mannitol oraz fosforan wapnia. Korzystnym środkiem wiążącym jest mikrokrystaliczna celuloza. Mikrokrystaliczna celuloza jest dostępna w handlu jako Avicel®PH (o czystoś ci do ś rodków farmaceutycznych) z FMC Corporation, Philadelphia, Pa., a zwłaszcza Avicel®PH 101, PH 102, PH 103, PH 112, PH 200, PH 301, PH 302 i Ceolus. Mikrokrystaliczna celuloza jest także dostępna z Mendell, Penwest Company, Patterson, N.Y., jako Emcocel® 90M i Emco-cel® 50M, które z powodzeniem można stosować. Szczególnie korzystna w niniejszych preparatach jest Avicel®PH 102 lub kombinacja Avicel®PH 102 i Avicel®PH 200, jak zostanie opisane poniżej.
PL 200 409 B1
W korzystnej postaci niniejszego wynalazku kombinacja rozczynników do niniejszych preparatów zawiera krospowidon jako silnie działający środek ułatwiający rozpadanie, krzemian wapnia jako środek rozpraszający, amorficzną krzemionkę jako środek rozprowadzający oraz mikrokrystaliczną celulozę jako środek wiążący. Zakres składników kombinacji rozczynników do omawianych preparatów wynosi około 4 - 8%, korzystnie około 5-7% wagowych silnie działającego środka ułatwiającego rozpadanie; około 20 - 70%, korzystnie około 35 - 45% wagowych środka rozpraszającego; około 1 - 10%, korzystnie około 1,5 - 3% wagowych środka rozprowadzającego; i około 10 -50%, korzystnie około 12 - 20% wagowych środka wiążącego, wszystkie w stosunku do całkowitej masy preparatu, łącznie z jednym lub więcej środków leczniczych. Szczególnie korzystna kombinacja rozczynników zawiera około 7% wagowych silnie działającego środka ułatwiającego rozpadanie, około 40% wagowych środka rozpraszającego, około 2% wagowe środka rozprowadzającego i około 15% wagowych środka wiążącego w stosunku do całkowitej masy preparatu łącznie z lekiem(ami).
Preparaty według niniejszego wynalazku mogą zawierać inne konwencjonalne składniki znajdujące się w podobnych preparatach znanych w tej dziedzinie i uznane za przydatne do stosowania w preparatach przyjmowanych do organizmu. Będą one obejmowały, na przykład, naturalne i sztuczne środki zapachowe, poliole takie jak mannitol, sorbitol, maltytol i ksylitol, sztuczne środki słodzące, takie jak ester 1-metylowy Ν-α-L-aspartylo-L-fenyloalaniny (aspartam) i 2,2-ditlenek 6-metylo-3,4-dihydro-1,2,3-oksatiazyn-4(3H)-onu, a zwłaszcza jego sól potasową (acesulfam K), dodatki zapachowe takie jak kwas winowy, środki smarujące do tabletkowania takie jak stearynian magnezu i tym podobne. Fachowcy w dziedzinie formulacji farmaceutycznej będą zdawać sobie sprawę, że ilość środka zapachowego i słodzącego, o ile są, obecnych w preparatach według niniejszego wynalazku będzie wprost proporcjonalna do smaku lub goryczy leku. Środek zapachowy i słodzący nie służy do powlekania leku, ale jest stosowny do zamaskowania niepożądanego smaku w lekach w jednorodnej z nimi mieszaninie. Zwykle całkowita ilość takich konwencjonalnych składników nie będzie przekraczać około 32%, korzystnie wyniesie około 25 -30% wagowych w stosunku do całkowitej masy preparatu.
Lek w preparatach według niniejszego wynalazku nie będzie na ogół przekraczał 30% wagowych, a korzystnie będzie stanowił około 1 - 15% wagowych preparatu. Fachowcy w tej dziedzinie będą zdawać sobie sprawę, że fizyczne cechy samego leku, to jest rozmiar cząstki i morfologia, będą bezpośrednio wpływać na jego ograniczoną zawartość w omawianych preparatach. Oczywiście ilość leku w preparaty dawkowej wytwarzanej z omawianych preparatów musi być wystarczająca aby zapewnić leczniczo skuteczną dawkę. Chociaż stałe preparaty dawkowe można otrzymać z preparatów według niniejszego wynalazku dowolną znaną techniką, łącznie z granulacją na mokro, jest szczególną zaletą, że te preparaty można granulować na sucho, bez stosowania specjalnego sprzętu i warunków, co powoduje, że nadają się one do formulacji leków wrażliwych na wilgoć i wysokie temperatury.
Przykłady leków, które można poddawać formulacji do natychmiast rozpuszczających się tabletek zgodnie z niniejszym wynalazkiem obejmują, bez zamiaru ograniczania, środki antyhistaminowe, środki przeciwko kinetozie, środki przeciwbólowe, środki przeciwzapalne, antybiotyki, środki obniżające poziom cholesterolu, środki przedwiekowe, środki na obniżenie ciśnienia, środki przeciwrakowe, środki nasenne, środki przeciwwrzodowe, środki rozszerzające naczynia wieńcowe, środki przeciwwirusowe, środki antypsychotyczne, środki przeciwdepresyjne, środki nerwowomięśniowe, środki przeciwbiegunkowe, środki hypoglikemiczne, środki obniżające nadczynność tarczycy, anaboliki, środki przeciwdrgawkowe, środki przeciw migrenie, środki moczopędne, środki pobudzające, środki zmniejszające przekrwienie, środki rozluźniające macicę, środki przeciw arytmii, środki przeciw dysfunkcji erekcyjnej, środki otwierające kanał Maxi-K lub środki neuroprotekcyjne do leczenia udaru lub choroby Alzheimera oraz ich terapeutycznie pożądane kombinacje. Specjalne środki lecznicze zawarte w wyżej podanych kategoriach obejmują, bez zamiaru ograniczania, aripiprazol, ibuprofen, aspirynę, acetaminofen, maleinian chlorfeniraminy, pseudoefedrynę, difenylohydraminę HCl, ranitydynę, fenylopropanolaminę, cymetydynę, loperamid, meklizynę, kofeinę, entekawir, cefprozyl, agonistów środków melatonergicznych, prawastatynę, kaptopryl, fozynopryl, irbesartan, omapatrylat, gatyfloksacynę i deschinolon oraz ich kombinacje nadające się do stosowania leczniczego.
Jak podano powyżej, decydującą zaletą preparatu według niniejszego wynalazku jest to, że można go granulować na sucho do trwałych, drobnych granulek, które można bezpośrednio sprasować w wygodne dla celów farmaceutycznych, natychmiast rozpływające się doustne preparaty dawkowe, np. tabletki, kapsułki, opłatki i tym podobne. Korzystnie granulki do natychmiast rozpływających się preparatów dawkowych według niniejszego wynalazku tworzy się dwuetapowo. Sposób zawiera początkowe formowanie granulek, określane tu jako wstępna granulacja, przez zmieszanie razem
PL 200 409 B1 całego leku, środka rozpraszającego, środka rozprowadzającego, innych konwencjonalnych składników, jak opisane powyżej, i części każdego z silnie działających środków ułatwiających rozpadanie, środka wiążącego i środka smarującego w mikserze odpowiednim, aby zapewnić jednorodne rozprowadzenie. Korzystnym aparatem do tego etapu jest konwencjonalny mieszalnik trójkątny. Chociaż mniejszą część środka rozpraszającego można pominąć podczas wewnętrznej granulacji, korzystnie jest, aby został włączony cały. Następnie wymieszaną mieszankę ubija się w konwencjonalnym ubijaku walcowym mającym taki otwór, że wypraski z niego mają postać wstęg. Alternatywnie można zastosować proces wstępnego tabletkowania. Wypraski z ubijaka walcowego lub tabletki z tabletkarki przepuszcza się przez sito 30 mesh (600 mikronów) rozbijając je dzięki temu na granulki o rozmiarach pomiędzy około 150 i 400 mikronów. Tak przygotowane granulki ze wstępnej granulacji miesza się następnie w odpowiednim mieszalniku z pozostałymi składnikami, to jest silnie działającym środkiem ułatwiającym rozpadanie, środkiem wiążącym i smarującym, określanymi tu jako składniki granulacji dodatkowej, formując końcową mieszankę, którą można bezpośrednio sprasować do farmaceutycznych preparatów dawkowych stosując konwencjonalny sprzęt, taki jak tabletkarka. Końcowej mieszanki, ponieważ jest trwała, nie sprasowuje się bezpośrednio po formowaniu, a można ją przechowywać, a następnie w późniejszym czasie sprasować do preparatów dawkowych. Jest decydującą zaletą omawianego wynalazku, że operacje te można prowadzić bez konieczności stosowania specjalnego postępowania, takiego jak przedsięwzięcie środków ostrożności w stosunku do wilgoci stykającej się ze składnikami granulek oraz bez stosowania warunków specjalnie kontrolowanej temperatury i wilgotności.
Granulat wstępny stanowi około 80 - 99%, korzystnie około 85 - 95, a najkorzystniej około 90% wagowych końcowej mieszanki. W stosunku do masy końcowego produktu, granulat wewnętrzny zawiera co najwyżej 30% wagowych, korzystnie około 6 - 20% wagowych środka wiążącego, co najwyżej około 5% wagowych, korzystnie około 2-4% wagowych silnie działającego środka ułatwiającego rozpadanie oraz cały środek rozpraszający i cały środek rozprowadzający. Środek wiążący i silnie działający środek ułatwiający rozpadanie dzielą się pomiędzy składniki granulacji wstępnej i granulacji dodatkowej w stosunkach wagowych około 2:1 do 4:1 dla środka wiążącego i 0,5:2,0 do 2,0:0,5 dla silnie działającego środka ułatwiającego rozpadanie. Konwencjonalny środek smarujący do tabletkowania dzieli się mniej więcej równo pomiędzy składniki granulacji wstępnej i granulacji dodatkowej.
Końcową mieszankę tworzy się przez mieszanie granulatu wstępnego i składników granulatu dodatkowego kombinacji rozczynników, dodając do tego pozostały środek smarujący do tabletkowania i mieszając do ujednorodnienia. Alternatywnie można zastosować rozwiązanie bezpośredniego sprasowania, w którym wszystkie składniki z wyjątkiem środka smarującego do tabletkowania miesza się w odpowiednim mieszalniku, takim jak konwencjonalny mieszalnik trójkątny, przez geometryczne budowanie wewnętrznej masy preparatu za pomocą kolejnego mieszania przez trzy minuty po każdym dodaniu, i w końcu dodanie środka smarującego do tej mieszaniny po zmieszaniu wszystkich innych składników.
Tabletki sprasowane w konwencjonalnej tabletkarce z końcowej mieszanki otrzymanej z jednostopniowej granulacji albo z mieszanki do bezpośredniego sprasowania były pierwszorzędne farmaceutycznie i rozpadały się w wodzie w ciągu dziesięciu sekund. Uważa się, że tabletka się rozpadła, gdy całkowicie rozpadła się na granulki nie pozostawiając dostrzegalnych grudek. Ponieważ lek nie jest ściśle związany z żadnym ze składników preparatu, uwalnia się w tym samym czasie. Największą zaletą omawianych preparatów jest to, że można z nich wytwarzać preparaty dawkowe, które są mocne, a więc zapobiega się konieczności stosowania specjalnego opakowania dawki jednostkowej i ostrożnego obchodzenia się podczas wytwarzania lub stosowania, jak to często ma miejsce w przypadku obecnych preparatów dawkowych. Preparaty dawkowe otrzymane z preparatów według niniejszego wynalazku można pakować w konwencjonalne opakowania celofanowe na plastykowej podkładce lub butelki HDPE.
Jest zrozumiałe, że dla fachowca w tej dziedzinie będą oczywiste różne inne postaci i modyfikacje w stosowaniu wynalazku w praktyce i można je łatwo wykonać nie odchodząc od zakresu i ducha wynalazku opisanego powyżej. W związku z tym nie jest zamierzone, aby zakres załączonych tu zastrzeżeń ograniczał się dokładnie do podanego powyżej opisu, ale aby raczej zastrzeżenia były tak skonstruowane, aby zawierały wszystkie cechy nowości patentowej, które są zawarte w niniejszym wynalazku, łącznie z wszystkimi cechami i postaciami, które mogłyby być traktowane jako im równoważne przez fachowców w tej dziedzinie do których odnosi się ten wynalazek. Niniejszy wynalazek opisano dalej w odniesieniu do następujących doświadczeń.
PL 200 409 B1
P r z y k ł a d 1
Natychmiast rozpływające się tabletki przygotowano w następujący sposób: Granulat wstępny:
Składnik Procenty wagowe Mg w tabletce
Ksylitol (300) Ksylisorb 26 52
Avicel®PH 102 12 24
Krzemian wapnia 43,35 86,7
Krospowidon 3 6
Amorficzna krzemionka 2 4
Aspartam 2 4
Zapach dzikiej wiśni 0,15 0,3
Kwas winowy 2 4
Acesulfam K 2 4
Stearynian magnezu 0,25 0,5
Masa ogółem 92,75 185,5
Składniki z wyjątkiem stearynianu magnezu, mieszano w przemysłowym mieszalniku trójkątnym w proporcjach geometrycznych, po 5 minut każdy, aż dodano wszystkie. Następnie dodano stearynian magnezu i mieszaninę mieszano przez następne trzy minuty. Wymieszany preparat prasowano pod ciśnieniem 30-35 kgF/cm2 w handlowej ubijarce mającej taki otwór, że wypraski z niego miały postać wstęg. Wstęgi przepuszczano następnie przez sito 30 mesh (600 mikronów), formując trwałe granulki o okoł o 150 do 400 mikronów.
Składniki granulacji dodatkowej:
Składnik Procenty wagowe Mg w tabletce
Granulat wstępny 92,75 185,5
Avicel®PH 200 3 6
Krospowidon 4 8
Stearynian magnezu 0,25 0,5
Masa ogółem 100 200
Granulat wstępny mieszano w mieszalniku, dodano do niego Avicel®PH 200 i krospowidon i mieszano przez pięć minut. Następnie dodano stearynian magnezu i mieszaninę mieszano przez dodatkowe trzy minuty formując końcową mieszankę. Sprasowane z niej tabletki miały wytrzymałość na rozrywanie 2,3 kP (3,5 SCU) i rozpadały się w 10 sekund w 5 ml wody. Końcowy wymieszany preparat wykazywał nadzwyczajną plastyczność prasowniczą i nie powodował innych problemów takich jak wykruszanie, zasklepianie i klejenie się. Stwierdzono, że użycie Avicel®PH 102 do granulacji wstępnej i Avicel PH 200 jako składnika granulacji dodatkowej podniosło jakość powstałych tabletek.
P r z y k ł a d 2
Natychmiast rozpływające się tabletki zawierające kombinację dwóch gatunków krzemianu wapnia otrzymano następująco:
Granulat wstępny:
Składnik Procenty wagowe Mg w tabletce
1 2 3
Ksylitol (300) Ksylisorb 26 52
Avicel®PH 102 12 24
PL 200 409 B1 cd. tabeli
1 2 3
Krzemian wapnia (krystaliczny, α-trójskośny) 33,35 66,7
Hubersorb 600 NF (amorficzny krzemian wapnia) 10 20
Krospowidon 3 6
Amorficzna krzemionka 2 4
Aspartam 2 4
Zapach dzikiej wiśni 0,15 0,3
Kwas winowy 2 4
Acesulfam K 2 4
Stearynian magnezu 0,25 0,5
Masa ogółem 92,75 185,5
Składniki z wyjątkiem stearynianu magnezu mieszano w przemysłowym mieszalniku trójkątnym w proporcjach geometrycznych przez 5 minut każdy, aż do dodania wszystkich. Dodano stearynian magnezu i mieszano mieszaninę przez dodatkowe trzy minuty. Wymieszany preparat przesiano formując trwałe granulki zgodnie z procedurą z przykładu 1.
Składniki granulacji dodatkowej:
Składnik Procenty wagowe Mg w tabletce
Granulat wstępny 92,75 185,5
Avicel®PH 200 3 6
Krospowidon 4 8
Stearynian magnezu 0,25 0,5
Masa ogółem 100 200
®
Granulat wstępny mieszano w mieszalniku i dodano do niego Avicel®PH 200 i krospowidon i mieszano przez pięć minut. Nastę pnie dodano stearynian magnezu i mieszaninę mieszano przez dodatkowe trzy minuty formując końcową mieszankę. Sprasowane z niej tabletki miały wytrzymałość na rozrywanie 2,0 kP (3,1 SCU) i rozpadały się w 10 sekund w 5 ml wody.
P r z y k ł a d 3
Natychmiast rozpływające się tabletki zawierające aripiprazol, lek przeciw schizofrenii, otrzymano następująco:
Granulat wewnętrzny
Składnik Procenty wagowe Mg w tabletce
1 2 3
Aripiprazol 15 30
Ksylitol (300) Ksylisorb 25 50
Avicel®PH 102 6 12
Krzemian wapnia 37 74
Krospowidon 3 6
Amorficzna krzemionka 2 4
Aspartam 2 4
Zapach dzikiej wiśni 0,15 0,3
Kwas winowy 2 4
PL 200 409 B1 cd. tabeli
1 2 3
Acesulfam K 2 4
Stearynian magnezu 0,25 0,5
Masa ogółem 94,4 188,8
Składniki z wyjątkiem stearynianu magnezu, mieszano w przemysłowym mieszalniku trójkątnym w proporcjach geometrycznych przez 5 minut każdy, aż do dodania wszystkich. Dodano stearynian magnezu i mieszaninę mieszano przez dodatkowe trzy minuty. Wymieszany preparat ubito, przesiano formując trwałe granulki według procedury z przykładu 1.
Składniki granulacji dodatkowej:
Składnik Procenty wagowe Mg w tabletce
Granulat wstępny 94,4 188,8
Avicel®PH 200 1/1 2,2
Krospowidon 4 8
Stearynian magnezu 0,5 1
Masa ogółem 100 200
®
Granulat wstępny mieszano w mieszalniku i dodano do niego Avicel®PH 200 i krospowidon i mieszano przez pięć minut. /Następnie dodano stearynian magnezu i mieszaninę mieszano/przez dodatkowe trzy minuty formując końcową mieszankę. Sprasowane z niej tabletki miały wytrzymałość na rozrywanie 2,0 kP (3,1 SCU) i rozpadały się w 10 sekund w 5 ml wody.
P r z y k ł a d 4
Natychmiast rozpływające się tabletki zawierające aripiprazol otrzymano następująco:
Granulat wstępny;
Składnik Procenty wagowe Mg w tabletce
Aripiprazol 0,5 1
Ksylitol (300) Ksylisorb 27 54
Avicel®PH 102 12 24
Krzemian wapnia 42 84
Krospowidon 3 6
Amorficzna krzemionka 2 4
Aspartam 2 4
Zapach dzikiej wiśni 0,15 0,3
Kwas winowy 2 4
Acesulfam K 2 4
Stearynian magnezu 0,25 0,5
Masa ogółem 92,9 185,8
Składniki z wyjątkiem stearynianu magnezu, mieszano w przemysłowym mieszalniku trójkątnym w proporcjach geometrycznych przez 5 minut każdy, aż dodano wszystkie. Dodano stearynian magnezu i mieszano mieszaninę przez dodatkowe trzy minuty. Wymieszany preparat ubito i przesiano formując trwałe granulki według procedury z przykładu 1.
Składniki granulacji dodatkowej:
PL 200 409 B1
Składnik Procenty wagowe Mg w tabletce
Granulat wstępny 92,9 185,8
Avicel®PH 200 2,6 5,2
Krospowidon 4 8
Stearynian magnezu 0,5 1
Masa ogółem 100 200
®
Granulat wstępny mieszano w mieszalniku i dodano do niego Avicel®PH 200 i krospowidon i mieszano przez pięć minut. Nastę pnie dodano stearynian magnezu i mieszano mieszaninę przez dodatkowe trzy minuty formując końcową mieszankę. Tabletki z niej sprasowane miały wytrzymałość na rozrywanie 2,3 kP (3,5 SCU) i rozpadały się w 10 sekund w 5 ml wody.
P r z y k ł a d 5
Natychmiast rozpływające się tabletki zawierające lek przeciwwirusowy entekawir można otrzymać następująco:
Granulat wstępny:
Składnik Procenty wagowe Mg w tabletce
Entekawir 1 2
Ksylitol (300) Ksylisorb 26 52
Avicel®PH 102 10 20
Krzemian wapnia 45 90
Krospowidon 4 8
Amorficzna krzemionka 2 4
Aspartam 2 4
Zapach dzikiej wiśni 0,25 0,5
Kwas winowy 2 4
Acesulfam K 2 4
Stearynian magnezu 0,25 0,5
Masa ogółem 94,5 189
Składniki z wyjątkiem stearynianu magnezu mieszano w przemysłowym mieszalniku trójkątnym w proporcjach geometrycznych przez 5 minut każ dy, aż dodano wszystkie. Dodano stearynian magnezu i mieszano mieszaninę przez dodatkowe trzy minuty. Wymieszany preparat ubito i przesiano formując trwałe granulki według procedury z przykładu 1.
Składniki granulacji dodatkowej:
Składnik Procenty wagowe Mg w tabletce
Granulat wstępny 94,5 189
Avicel®PH 200 2 4
Krospowidon 3 6
Stearynian magnezu 0,5 1
Masa ogółem 100 200
®
Granulat wstępny umieszczono w mieszalniku i dodano do niego Avicel®PH 200 i krospowidon i mieszano przez pięć minut. Następnie dodano stearynian magnezu i mieszaninę mieszano przez dodatkowe trzy minuty formując końcową mieszankę. Sprasowane z niej tabletki miały wytrzymałość na rozrywanie 2,3(kP/(3,5 SCU) i rozpadały się w 10 sekund w 5 ml wody. Procentowe stosunki waPL 200 409 B1 gowe użyte w tym przykładzie można również zastosować do formulacji odpowiedniego preparatu według niniejszego wynalazku zawierającego 0,1 mg entekawiru w dawce jednostkowej.
P r z y k ł a d 6
Natychmiast rozpływające się tabletki zawierające antybiotyk cefprozyl można otrzymać następująco: Granulat wstępny:
Składnik Procenty wagowe Mg w tabletce
Cefprozyl 25 125
Ksylitol (300) Ksylisorb 17 85
Avicel®PH 102 6 30
Krzemian wapnia 35 175
Krospowidon 3 15
Amorficzna krzemionka 2 10
Aspartam 2 10
Zapach dzikiej wiśni 0,25 1,25
Kwas winowy 2 10
Acesulfam K 2 10
Stearynian magnezu 0,25 1,25
Masa ogółem 94,5 472,5
Składniki z wyjątkiem stearynianu magnezu mieszać w przemysłowym mieszalniku trójkątnym w proporcjach geometrycznych przez 5 minut, aż do dodania wszystkich. Następnie do otrzymanej mieszaniny dodać stearynian magnezu i mieszać przez dodatkowe trzy minuty. Następnie ubić i przesiać wymieszany preparat formując trwałe granulki według procedury z przykładu 1.
Składniki granulacji dodatkowej:
Składnik Procenty wagowe Mg w tabletce
Granulat wstępny 94,5 472,5
Avicel®PH 200 2 10
Krospowidon 3 15
Stearynian magnezu 0,5 2,5
Masa ogółem 100 500
®
Umieścić granulat wstępny w mieszalniku i dodać do niego Avicel®PH 200 i krospowidon i mieszać przez pięć minut. Następnie dodać stearynian magnezu do mieszaniny i mieszać przez dodatkowe trzy minuty formując końcowa mieszankę. Sprasować z niej tabletki mające wytrzymałość na rozrywanie 2,5 kP (3,8 SCU) i czas rozpadu 10 sekund lub mniej w 5 ml wody.
P r z y k ł a d 7
Natychmiast rozpływające się tabletki zawierające lek przeciw nadciśnieniu irbesartan można otrzymać następująco:
Granulat wstępny:
Składnik Procenty wagowe Mg w tabletce
1 2 3
Irbesartan 25 125
Ksylitol (300) Ksylisorb 17 85
Avicel®PH 102 6 30
Krzemian wapnia 35 175
PL 200 409 B1 cd. tabeli
1 2 3
Krospowidon 3 15
Amorficzna krzemionka 2 10
Aspartam 2 10
Zapach dzikiej wiśni 0,25 1,25
Kwas winowy 2 10
Acesulfam K 2 10
Stearynian magnezu 0,25 1,25
Masa ogółem 94,5 472,5
Mieszać składniki z wyjątkiem stearynianu magnezu w trójkątnym mieszalniku przemysłowym w proporcjach geometrycznych przez 5 minut, aż do dodania wszystkich. Następnie do otrzymanej mieszaniny dodać stearynian magnezu i mieszać przez dodatkowe trzy minuty. Następnie ubić i przesiać wymieszany preparat formując trwałe granulki według procedury z przykładu 1.
Składniki granulacji dodatkowej:
Składnik Procenty wagowe Mg w tabletce
Granulat wstępny 94,5 472,5
Avicel®PH 20 2 10
Krospowidon 3 15
Stearynian magnezu 0,5 2,5
Masa ogółem 100 500
Umieścić granulat wstępny w mieszalniku i dodać do niego Avicel®PH 200 i krospowidon i mieszać przez pięć minut. Następnie dodać do mieszaniny stearynian magnezu i mieszać przez dodatkowe trzy minuty formując końcową mieszankę. Sprasować z niej tabletki mające wytrzymałość na zerwanie 2,5 kP (3,8 SCU) i czas rozpadu 10 sekund lub mniej w 5 ml wody.
P r z y k ł a d 8
Natychmiast rozpływające się tabletki zawierające antybiotyk chinolon, des-Quinolone, można otrzymać następująco:
Granulat wstępny:
Składnik Procenty wagowe Mg w tabletce
des-Quinolone 20,0 100
Ksylitol (300) Ksylisorb 22,0 110
Avicel®PH 102 6,0 30
Krzemian wapnia 35,0 175
Krospowidon 3,0 15
Amorficzna krzemionka 2,0 10
Aspartam 2,0 10
Zapach dzikiej wiśni 0,25 1,25
Kwas winowy 2,0 10
Acesulfam K 2,0 10
Stearynian magnezu 0,25 1,25
Masa ogółem 94,5 472,5
PL 200 409 B1
Mieszać składniki z wyjątkiem stearynianu magnezu w przemysłowym mieszalniku trójkątnym w proporcjach geometrycznych przez 5 minut, aż do dodania wszystkich. Następnie dodać stearynian magnezu do otrzymanej mieszaniny i mieszać przez dodatkowe trzy minuty. Następnie ubić i przesiać wymieszany preparat formując trwałe granulki według procedury z przykładu 1.
Składniki granulacji dodatkowej
Składnik Procenty wagowe Mg w tabletce
Granulat wstępny 94,5 472,5
Avicel®PH 200 2,0 10,0
Krospowidon 3,0 15,0
Stearynian magnezu 0,5 2,5
Masa ogółem 100 500
®
Umieścić granulat wstępny w mieszalniku i dodać do niego Avicel®PH 200 i krospowidon i mieszać przez pięć minut. Następnie dodać do mieszaniny stearynian magnezu i mieszać przez dodatkowe trzy minuty formując końcową mieszankę. Sprasować z niej tabletki mające wytrzymałość na rozrywanie 2,5 kP (3,8 SCU) i czas rozpadu 10 sekund lub mniej w 5 ml wody.
P r z y k ł a d 9
Można otrzymać natychmiast rozpływające się tabletki zawierające antybiotyk gatyfloksacynę (Tequin®), jako koprecypitat o maskowanym smaku (30% wagowych substancji aktywnej) dostarczając dawkę 50 mg:
Granulat wstępny;
Składnik Procenty wagowe Mg w tabletce
Koprecypitat gatyfloksacyna:kwas stearynowy 33,3 166,7
Ksylitol (300) Ksylisorb 11,7 58,5
Avicel®PH 102 6,0 30
Krzemian wapnia 32,0 160
Krospowidon 3,0 15
Amorficzna krzemionka 2,0 10
Aspartam 2,0 10
Zapach dzikiej wiśni 0,25 1,23
Kwas winowy 2,0 10
Acesulfam K 2,0 10
Stearynian magnezu 0,25 1,25
Masa ogółem 94,5 472,5
Mieszać składniki z wyjątkiem stearynianu magnezu w przemysłowym mieszalniku trójkątnym w proporcjach geometrycznych przez 5 minut każdy, aż do dodania wszystkich. Następnie do otrzymanej mieszaniny dodać stearynian magnezu i mieszać przez dodatkowe trzy minuty. Następnie ubić i przesiać wymieszany preparat formując trwałe granulki według procedury z przykładu 1.
Składniki granulacji dodatkowej:
Składnik Procenty wagowe Mg w tabletce
Granulat wstępny 94,5 472,5
Avicel®PH 200 2,0 10,0
Krospowidon 3,0 15,0
Stearynian magnezu 0,5 2,5
Masa ogółem 100 500
PL 200 409 B1
Umieścić granulat wstępny w mieszalniku i dodać do niego Avicel®PH 200 i krospowidon i mieszać przez pięć minut. Nastę pnie do mieszaniny dodać stearynian magnezu i mieszać przez następne trzy minuty, formując końcową mieszankę. Sprasować z niej tabletki o wytrzymałości na zerwanie 2,5 kP (3,8 SCU) i czasie rozpadu 10 sekund lub mniej w 5 ml wody.

Claims (21)

1. Natychmiast rozpływający się farmaceutyczny preparat dawkowy, który rozpada się w ustach w ciągu 25 sekund, zawierający lek i kombinację rozczynników, znamienny tym, że zawiera, w przeliczeniu na całkowity ciężar preparatu dawkowego,
a) 4-8% wagowych silnie działającego ś rodka ułatwiają cego rozpadanie;
b) 20 - 70% wagowych ś rodka rozpraszają cego, którym jest krzemian wapnia;
c) 1 - 10% wagowych środka rozprowadzającego wybranego z grupy obejmującej amorficzną krzemionkę, zmatowioną krzemionkę koloidalną, ziemię okrzemkową, talk, kaolin i trójkrzemian magnezowo-glinowy; i
d) 10 - 50% wagowych ś rodka wiążącego.
2. Preparat wedł ug zastrz. 1, znamienny tym, ż e zawiera co najwyż ej 30% wagowych leku i co najwyż ej 85% wagowych kombinacji wszystkich rozczynników.
3. Preparat według zastrz. 2, znamienny tym, że zawiera, w przeliczeniu na całkowity ciężar preparatu dawkowego, co najwyżej 30% wagowych leku, 5 - 7% wagowych silnie działającego środka ułatwiającego rozpadanie, 35 - 45% wagowych środka rozpraszającego, 1,5 - 3% wagowych środka rozprowadzającego i 12 - 20 wagowych środka wiążącego.
4. Preparat według zastrz. 1, znamienny tym, że zawiera krzemian wapnia wybrany z grupy obejmującej orto-, meta-lub α-trójskośny krzemian wapnia.
5. Preparat według zastrz. 4, znamienny tym, że zawiera α-trójskośny krzemian wapnia.
6. Preparat według zastrz. 1, znamienny tym, że zawiera silnie działający środek ułatwiający rozpadanie wybrany z grupy obejmującej krospowidon, kroskarmelozę sodową, glikolan sodowoskrobiowy, niskopodstawioną hydroksypropylocelulozę i wstępnie zżelowaną skrobię i środek wiążący wybrany z grupy obejmującej celulozę mikrokrystaliczną, hydroksypropylocelulozę, etylocelulozę, laktozę, mannitol i forsforan wapnia.
7. Preparat według zastrz. 1, znamienny tym, że zawiera jako silnie działający środek ułatwiający rozpadanie krospowidon, krzemian wapnia jest krystalicznym α-trójskośnym krzemianem wapnia, środkiem rozprowadzającym jest amorficzna krzemionka, a środkiem wiążącym jest celuloza mikrokrystaliczna.
8. Preparat według zastrz. 1, znamienny tym, że zawiera jako krzemian wapnia kombinację α-trójskośnego krzemianu wapnia i co najmniej jednego innego krzemianu wapnia o czystości do celów farmaceutycznych, przy czy zawiera α-trójskośny krzemian wapnia w ilości 10 - 90% wagowych kombinacji.
9. Preparat według zastrz. 1, znamienny tym, że zawiera krzemian wapnia o polu powierzchni wynoszącym 1,0 - 210 m2/g, gęstości nasypowej wynoszącej 0,075 - 0,90 g/cm3, gęstości właściwej wynoszącej 1,70 - 2,90 g/cm3 i zawartości części lotnych mniejszej niż 1 - 14% wagowo/wagowych.
10. Preparat według zastrz. 9, znamienny tym, że jako krzemian wapnia zawiera α-trójskośny krzemian wapnia, który wykazuje pole powierzchni wynoszące 1,3 m2/g, gęstość nasypową 0,627 g/cm3, gęstość właściwą 2,934 g/cm3 i zawartość części lotnych wynoszącą 0,5% wagowo/wagowych.
11. Preparat według zastrz. 9, znamienny tym, że jako krzemian wapnia zawiera ortokrystaliczny krzemian wapnia, który wykazuje pole powierzchni wynoszące 0,98 m2/g, gęstość nasypową wynoszącą 0,492 g/cm3, gęstość właściwą wynoszącą 3,252 g/cm3 i zawartość części lotnych wynoszącą 0,02% wagowo/wagowych.
12. Preparat według zastrz. 9, znamienny tym, że jako krzemian wapnia zawiera metakrystaliczny krzemian wapnia, który wykazuje pole powierzchni wynoszące 2,5 m2/g, gęstość nasypową wynoszącą 0,867 g/cm3, gęstość właściwą wynoszącą 2,940 g/cm3 i zawartość części lotnych wynoszącą 0,5% wagowo/wagowych.
13. Preparat według zastrz. 9, znamienny tym, że jako krzemian wapnia zawiera krystaliczny krzemian wapnia, który wykazuje pole powierzchni wynoszące 90,4 m2/g, gęstość nasypową
PL 200 409 B1 wynoszącą 0,094 g/cm3, gęstość właściwą wynoszącą 2,596 g/cm3 i zawartość części lotnych wynoszącą 0,94% wagowo/wagowych.
14. Preparat według zastrz. 9, znamienny tym, że jako krzemian wapnia zawiera amorficzny krzemian wapnia, który wykazuje pole powierzchni wynoszące 191,3 m2/g, gęstość nasypową wynoszącą 0,120 g/cm3, gęstość właściwą wynoszącą 2,314 g/cm3 i zawartość części lotnych wynoszącą 5,11% wagowo/wagowych.
15. Preparat według zastrz. 9, znamienny tym, że jako krzemian wapnia zawiera amorficzny krzemian wapnia, który wykazuje pole powierzchni wynoszące 103,0 m2/g, gęstość nasypową wynoszącą 0,130 g/cm3 gęstość właściwą wynoszącą 1,702 g/cm3 i zawartość części lotnych wynoszącą 9,90% wagowo/wagowych.
16. Preparat według zastrz. 9, znamienny tym, że jako krzemian wapnia zawiera amorficzny krzemian wapnia, który wykazuje pole powierzchni wynoszące 209 m2/g, gęstość nasypową wynoszącą 0,075 g/cm3, gęstość właściwą wynoszącą 2,035 g/cm3 i zawartość części lotnych wynoszącą 13,8% wagowo/wagowych.
17. Preparat według zastrz. 1, znamienny tym, że jako lek zawiera aripirazol.
18. Preparat według zastrz. 1, znamienny tym, że ma postać tabletki.
19. Sposób formowania granulek nadających się do prasowania w natychmiast rozpływające się preparaty dawkowe jak określono w zastrz. 1 - 18, znamienny tym, że miesza się na sucho lek i kombinację rozczynników jak określono w zastrz. 1 - 18, sprasowuje się mieszaninę w odpowiednim ubijaku lub tabletkarce i formuje wypraski lub tabletki i przepuszcza się wypraski lub tabletki przez sito formując granulki.
20. Sposób według zastrz. 19, znamienny tym, że dodatkowo obejmuje etap mieszania granulek z dodatkowymi ilościami silnie działającego środka ułatwiającego rozpadanie i środka wiążącego z wytworzeniem końcowej mieszanki odpowiedniej do bezpośredniego prasowania w tabletki.
21. Sposób według zastrz. 20, znamienny tym, że stosuje się granulki zawierające 80 - 90% wagowych końcowej mieszanki.
PL341466A 2000-04-12 2000-07-14 Natychmiast rozpływający się farmaceutyczny preparat dawkowy i sposób formowania granulek nadających się do prasowania PL200409B1 (pl)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US54794800A 2000-04-12 2000-04-12

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL341466A1 PL341466A1 (en) 2001-10-22
PL200409B1 true PL200409B1 (pl) 2009-01-30

Family

ID=24186805

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL341466A PL200409B1 (pl) 2000-04-12 2000-07-14 Natychmiast rozpływający się farmaceutyczny preparat dawkowy i sposób formowania granulek nadających się do prasowania

Country Status (43)

Country Link
US (3) US20100016448A1 (pl)
EP (2) EP1145711B1 (pl)
JP (1) JP3773763B2 (pl)
KR (1) KR100477293B1 (pl)
CN (1) CN100353933C (pl)
AR (1) AR024384A1 (pl)
AT (1) ATE328584T1 (pl)
AU (1) AU752214B2 (pl)
BG (1) BG65007B1 (pl)
BR (1) BR0003158A (pl)
CA (1) CA2311734C (pl)
CO (1) CO5190672A1 (pl)
CY (1) CY1105170T1 (pl)
CZ (1) CZ299145B6 (pl)
DE (1) DE60028536T2 (pl)
DK (1) DK1145711T3 (pl)
EE (1) EE04331B1 (pl)
EG (1) EG23943A (pl)
ES (1) ES2265836T3 (pl)
GE (1) GEP20022851B (pl)
HK (1) HK1039572B (pl)
HU (1) HU228864B1 (pl)
ID (1) ID29837A (pl)
IL (1) IL136901A (pl)
IN (1) IN188856B (pl)
LT (1) LT4896B (pl)
LV (1) LV12731B (pl)
MY (1) MY125766A (pl)
NO (1) NO330270B1 (pl)
NZ (1) NZ505302A (pl)
PE (1) PE20010298A1 (pl)
PL (1) PL200409B1 (pl)
PT (1) PT1145711E (pl)
RO (1) RO118563B1 (pl)
RU (1) RU2201216C2 (pl)
SG (2) SG117445A1 (pl)
SI (1) SI20511B (pl)
SK (1) SK286368B6 (pl)
TR (1) TR200001810A3 (pl)
TW (1) TWI262799B (pl)
UA (1) UA63993C2 (pl)
UY (1) UY26306A1 (pl)
ZA (1) ZA200003121B (pl)

Families Citing this family (78)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE19820801A1 (de) * 1998-05-09 1999-11-25 Gruenenthal Gmbh Orale Arzneiformen mit reproduzierbarer Wirkstofffreisetzung von Gatifloxacin oder pharmazeutisch verwendbaren Salzen oder Hydraten
CA2311734C (en) 2000-04-12 2011-03-08 Bristol-Myers Squibb Company Flash-melt oral dosage formulation
WO2003030868A1 (en) 2001-10-09 2003-04-17 Bristol-Myers Squibb Company Flashmelt oral dosage formulation
US7053092B2 (en) 2001-01-29 2006-05-30 Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. 5-HT1a receptor subtype agonist
WO2002064093A2 (en) 2001-02-15 2002-08-22 King Pharmaceuticals, Inc. Stabilized pharmaceutical and thyroid hormone compositions and method of preparation
US6555581B1 (en) 2001-02-15 2003-04-29 Jones Pharma, Inc. Levothyroxine compositions and methods
MY129350A (en) * 2001-04-25 2007-03-30 Bristol Myers Squibb Co Aripiprazole oral solution
US7101569B2 (en) 2001-08-14 2006-09-05 Franz G Andrew Methods of administering levothyroxine pharmaceutical compositions
AR033485A1 (es) 2001-09-25 2003-12-26 Otsuka Pharma Co Ltd Sustancia medicinal de aripiprazol de baja higroscopicidad y proceso para la preparacion de la misma
MY138669A (en) * 2001-09-25 2009-07-31 Otsuka Pharma Co Ltd Low hygroscopic aripiprazole drug substance and processes for the preparation thereof
GB0123400D0 (en) * 2001-09-28 2001-11-21 Novartis Ag Organic compounds
IL161143A0 (en) * 2001-10-09 2004-08-31 Bristol Myers Squibb Co A flash-melt pharmaceutical oral dosage composition
US6610266B2 (en) * 2001-11-28 2003-08-26 Michael C. Withiam Calcium metasilicates and methods for making
WO2003050110A1 (en) * 2001-12-10 2003-06-19 Dr. Reddy's Laboratories Ltd. Amorphous form of 2-n-butyl-3-( (2-(1h-tetrazol-5-yl) (1,1'-biphenyl)-4-yl) methyl) -1,3-diazaspiro (4,4') non-1-en-4-one
US20050147666A1 (en) * 2002-03-06 2005-07-07 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. Tablets quickly disintegrating in oral cavity
WO2003086343A2 (en) * 2002-04-05 2003-10-23 Cadila Healthcare Limited Fast disintegrating oral dosage forms
TWI275392B (en) * 2002-04-08 2007-03-11 Bristol Myers Squibb Co Low dose liquid entecavir formulations and use
PL212428B1 (pl) 2002-08-20 2012-09-28 Bristol Myers Squibb Co Kompleks aripiprazolu, preparat farmaceutyczny zawierajacy ten kompleks i jego zastosowanie
DE10247037A1 (de) * 2002-10-09 2004-04-22 Abbott Gmbh & Co. Kg Herstellung von festen Dosierungsformen unter Verwendung eines vernetzten nichtthermoplastischen Trägers
KR100944063B1 (ko) * 2002-12-11 2010-02-24 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니 항바이러스제[1ｓ-(1알파,3알파,4베타)]-2-아미노-1,9-디히드로-9-[4-히드록시-3-(히드록시메틸)-2-메틸렌시클로펜틸]-6ｈ-퓨린-6-온의 제조 방법
JP3841804B2 (ja) 2003-10-15 2006-11-08 富士化学工業株式会社 口腔内速崩壊性錠剤用の組成物
US8349361B2 (en) 2003-10-15 2013-01-08 Fuji Chemical Industry Co., Ltd. Composition for rapid disintegrating tablet in oral cavity
RU2253451C1 (ru) * 2004-03-15 2005-06-10 Общество с ограниченной ответственностью "ЮНАЛ" Антиаллергическое средство
CA2568640C (en) 2004-06-04 2011-08-09 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Pharmaceutical composition containing irbesartan
JP3996626B2 (ja) * 2004-06-22 2007-10-24 塩野義製薬株式会社 口腔内速崩壊錠
EP1862184A4 (en) * 2005-03-24 2012-12-19 Daiichi Sankyo Co Ltd PHARMACEUTICAL COMPOSITION
TWI383809B (zh) * 2005-06-29 2013-02-01 Otsuka Pharma Co Ltd 含有西洛他唑（ｃｉｌｏｓｔａｚｏｌ）之口腔崩解粉末
ATE419837T1 (de) 2006-01-05 2009-01-15 Teva Pharma Feuchtgranulierungsmethode zur herstellung pharmazeutischer aripiprazolzusammensetzungen
WO2007081367A1 (en) * 2006-01-05 2007-07-19 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Dry formulations of aripiprazole
ATE462414T1 (de) * 2006-01-09 2010-04-15 Krka D D Novo Mesto Irbesartan enthaltende feste zubereitung
JP5535616B2 (ja) * 2006-03-31 2014-07-02 ルビコン リサーチ プライベート リミテッド 口腔内崩壊錠剤のための直接圧縮性複合材
ES2779826T3 (es) 2007-02-23 2020-08-20 Gilead Sciences Inc Moduladores de propiedades farmacocinéticas de agentes terapéuticos
CA2682929A1 (en) * 2007-04-17 2008-10-23 Ratiopharm Gmbh Pharmaceutical compositions comprising irbesartan
BRPI0811303A2 (pt) * 2007-05-08 2015-01-27 Hercules Inc Formulação de comprimido de desintegranção rápida robusta
CN101322709B (zh) * 2007-06-12 2011-03-02 成都康弘药业集团股份有限公司 一种含有阿立哌唑的药物组合物及其制备方法
MX342377B (es) 2008-05-02 2016-09-27 Gilead Sciences Inc Uso de particulas trasportadoras solidas para mejorar la capacidad de procesamiento de un agente farmaceutico.
JP5296456B2 (ja) * 2008-08-26 2013-09-25 大日本住友製薬株式会社 溶出が良好なイルベサルタン含有医薬組成物および口腔内崩壊錠
US20120004321A1 (en) * 2009-03-16 2012-01-05 Nipro Corporation Orally Disintegrating Tablet
WO2010146551A2 (en) * 2009-06-16 2010-12-23 Ranbaxy Laboratories Limited Orally disintegrating compositions comprising antihypertensive agents
WO2011032882A1 (en) 2009-09-15 2011-03-24 Ratiopharm Gmbh Orally disintegrating pharmaceutical dosage form containing aripiprazole
TR201000689A1 (tr) * 2010-01-29 2011-08-22 Bi̇lgi̇ç Mahmut Sefprozil içeren katı dozaj formlar.
CN103284968B (zh) * 2010-04-13 2015-11-18 齐鲁制药有限公司 一种阿立哌唑组合物微晶的口腔崩解片及其制备方法
EP2384742A1 (en) 2010-05-03 2011-11-09 The Jordanian Pharmaceutical Manufacturing Co. Pharmaceutical excipient, method for its preparation and use thereof
DE102010019416A1 (de) * 2010-05-04 2011-11-10 Stada Arzneimittel Ag Schmelztablette, umfassend ein Triptan oder ein atypisches Neuroleptikum
HU1000278D0 (en) 2010-05-28 2010-07-28 Egis Gyogyszergyar Nyilvanosan Novel pharmaceutical use uf silicic acid
JP2012121850A (ja) * 2010-12-09 2012-06-28 Otsuka Pharmaceut Co Ltd アリピプラゾールの経口速溶性組成物
HUE032109T2 (en) 2011-03-18 2017-08-28 Alkermes Pharma Ireland Ltd Injectable pharmaceutical compositions containing water insoluble antipsychotic, sorbitan laurate and polysorbate 20
SG193515A1 (en) * 2011-03-21 2013-10-30 Coloright Ltd Systems for custom coloration
GB2505860B (en) * 2011-06-27 2018-10-31 Shanghai Zhongxi Pharmaceutical Corp Aripiprazole medicament formulation and preparation method therefor
CN102846564B (zh) * 2011-06-28 2013-10-09 南京亿华药业有限公司 一种头孢丙烯片及其制法
CN102357086A (zh) * 2011-11-01 2012-02-22 上海理工大学 一种头孢丙烯口腔崩解片
MX2014007933A (es) * 2011-12-26 2014-07-30 Novartis Ag Comprimidos y agentes recubiertos en seco.
EP2827868B8 (en) 2012-03-19 2019-12-18 Alkermes Pharma Ireland Limited Pharmaceutical compositions comprising fatty acid esters
WO2013142205A1 (en) 2012-03-19 2013-09-26 Alkermes Pharma Ireland Limited Pharmaceutical compositions comprising benzyl alcohol
AU2013235523B9 (en) 2012-03-19 2018-01-04 Alkermes Pharma Ireland Limited Pharmaceutical compositions comprising glycerol esters
WO2013175508A2 (en) 2012-05-24 2013-11-28 Medreich Limited Stable pharmaceutical composition of aripiprazole
CA2779052A1 (en) * 2012-05-31 2013-11-30 Pharmascience Inc. Pharmaceutical composition of entecavir and process of manufacturing
KR101571670B1 (ko) 2012-08-08 2015-11-25 주식회사 씨엠지제약 아리피프라졸을 포함하는 경구용 속용 필름 제제
US20150224086A1 (en) * 2012-08-23 2015-08-13 Hetero Research Foundation Pharmaceutical Formulations of Rufinamide
ES2792149T3 (es) 2012-09-19 2020-11-10 Alkermes Pharma Ireland Ltd Composiciones farmacéuticas que tienen estabilidad de almacenamiento mejorada
CN102885790B (zh) * 2012-09-20 2013-12-25 中国人民解放军第三〇二医院 恩替卡韦分散片及其制备方法
AU2014260863A1 (en) 2013-04-30 2015-11-05 Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. Oral solid preparation comprising aripiprazole and method for producing oral solid preparation comprising aripiprazole
JP5714652B2 (ja) * 2013-06-13 2015-05-07 大日本住友製薬株式会社 溶出が良好なイルベサルタン含有医薬組成物および口腔内崩壊錠
EP3065700A1 (en) 2013-11-07 2016-09-14 Synthon B.V. Orodispersible pharmaceutical compositions comprising aripiprazole
WO2015143145A1 (en) 2014-03-20 2015-09-24 Alkermes Pharma Ireland Limited Aripiprazole formulations having increased injection speeds
JP5978335B2 (ja) * 2015-03-11 2016-08-24 大日本住友製薬株式会社 溶出が良好なイルベサルタン含有医薬組成物および口腔内崩壊錠
KR20160139704A (ko) 2015-05-28 2016-12-07 주식회사 씨엠지제약 아리피프라졸을 포함하는 경구용 속용 필름 제제, 및 이의 제조방법
JP2015172084A (ja) * 2015-07-06 2015-10-01 大塚製薬株式会社 アリピプラゾールの経口速溶性組成物
US9855227B2 (en) 2015-12-18 2018-01-02 The Procter & Gamble Company Quick dissolving diphenhydramine oral dosage form
TR201617675A2 (tr) 2016-12-02 2018-06-21 Arven Ilac Sanayi Ve Ticaret Anonim Sirketi Ari̇pi̇prazole monohi̇drat formülasyonlarinin ağizda dağilan tablet formu
JP6572257B2 (ja) * 2017-05-16 2019-09-04 大塚製薬株式会社 アリピプラゾールの経口速溶性組成物
JP2017141299A (ja) * 2017-05-24 2017-08-17 大日本住友製薬株式会社 溶出が良好なイルベサルタン含有医薬組成物および口腔内崩壊錠
US11273158B2 (en) 2018-03-05 2022-03-15 Alkermes Pharma Ireland Limited Aripiprazole dosing strategy
JP2018168185A (ja) * 2018-07-05 2018-11-01 大日本住友製薬株式会社 溶出が良好なイルベサルタン含有医薬組成物および口腔内崩壊錠
JP2019203031A (ja) * 2019-09-06 2019-11-28 大日本住友製薬株式会社 溶出が良好なイルベサルタン含有医薬組成物および口腔内崩壊錠
RU2732291C1 (ru) * 2020-02-13 2020-09-15 Открытое акционерное общество "Фармстандарт-Лексредства" (ОАО "Фармстандарт-Лексредства") Лекарственный препарат на основе травы алтея лекарственного для лечения простудных и острых респираторных заболеваний
GB2617603B (en) * 2022-04-13 2025-06-04 Univ Brunel Compositions for preventing and treating infection
CN115227661B (zh) * 2022-09-22 2022-12-13 北京惠之衡生物科技有限公司 一种利格列汀片及其制备方法

Family Cites Families (51)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE1912354B2 (de) * 1969-03-12 1972-04-13 Reimbold & Strick, 5000 Köln-Kalk Synthetisches kristallines calciumsilikat und verfahren zu seiner herstellung
US3622677A (en) * 1969-07-07 1971-11-23 Staley Mfg Co A E Compressed tablets containing compacted starch as binder-disintegrant ingredient
FR2234244B1 (pl) * 1973-06-20 1978-02-17 Rech Geolog Miniere
DE2556561C2 (de) 1975-12-16 1983-04-14 Boehringer Mannheim Gmbh, 6800 Mannheim Verfahren zur Herstellung von porösen Tabletten
DE2845326C2 (de) * 1978-10-18 1985-05-23 Beiersdorf Ag, 2000 Hamburg Verwendung einer spezifischen mikrodispersen, amorphen, porösen Kieselsäure zur Herstellung von Digoxin enthaltenden Tabletten mit stark beschleunigter Wirkstoff-Freisetzung
DE2849494A1 (de) 1978-11-15 1980-05-29 Voss Gunter M Verfahren zur herstellung von arzneimittel-formlingen
US4327080A (en) * 1981-07-13 1982-04-27 E. R. Squibb & Sons, Inc. Novel Bendroflumethiazide formulations and method
JPS59106473A (ja) * 1982-12-10 1984-06-20 Nippon Shinyaku Co Ltd トリアジン誘導体
ZA87279B (en) 1986-01-17 1987-09-30 Chugai Pharmaceutical Co Ltd Method for production of stable nicorandil preparation
WO1987005804A1 (en) * 1986-04-01 1987-10-08 The Upjohn Company Methylprednisolone/sodium carboxymethyl starch tablet composition
SE8601624D0 (sv) 1986-04-11 1986-04-11 Haessle Ab New pharmaceutical preparations
US5032552A (en) * 1988-07-04 1991-07-16 Tdk Corporation Biomedical material
US5006528A (en) * 1988-10-31 1991-04-09 Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. Carbostyril derivatives
US4906478A (en) * 1988-12-12 1990-03-06 Valentine Enterprises, Inc. Simethicone/calcium silicate composition
HU203041B (en) 1989-03-14 1991-05-28 Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar Process for producing pharmaceutical compositions of controlled releasing factor containing nifedipin
JPH06271744A (ja) * 1993-03-22 1994-09-27 Mizusawa Ind Chem Ltd ポリアセタール系樹脂用帯電防止剤
US5393472A (en) * 1993-06-30 1995-02-28 Shaw; John D. Method of producing wollastonite & ceramic bodies containing wollastonite
IL110376A (en) * 1993-08-02 1998-08-16 Bristol Myers Squibb Co Pharmaceutical compositions containing ifetroban salts and methods for the preparation thereof
AU7407194A (en) * 1993-08-03 1995-02-28 Warner-Lambert Company Pleasant tasting effervescent cold/allergy medications
US5895664A (en) * 1993-09-10 1999-04-20 Fuisz Technologies Ltd. Process for forming quickly dispersing comestible unit and product therefrom
US5622719A (en) * 1993-09-10 1997-04-22 Fuisz Technologies Ltd. Process and apparatus for making rapidly dissolving dosage units and product therefrom
AU703263B2 (en) * 1994-08-08 1999-03-25 Nippon Shinyaku Co. Ltd. Triazine derivative and medicine
TW318841B (pl) * 1995-02-17 1997-11-01 Takeda Pharm Industry Co Ltd
US5994348A (en) * 1995-06-07 1999-11-30 Sanofi Pharmaceutical compositions containing irbesartan
TW442301B (en) * 1995-06-07 2001-06-23 Sanofi Synthelabo Pharmaceutical compositions containing irbesartan
EP0861216B1 (en) * 1995-11-17 2000-05-10 Vrije Universiteit Brussel Inorganic resin compositions, their preparation and use thereof
TW430561B (en) * 1995-12-20 2001-04-21 Gea Farmaceutisk Fabrik As Rapid release tablet composition comprising tolfenamic acid or a pharmaceutically acceptable salt thereof as active ingredient and a method of preparing such tablet
PT1166651E (pt) * 1996-02-29 2005-04-29 Fujisawa Pharmaceutical Co Granulos de desintegracao rapida de um edulcorante sintetico contendo acido silicico e/ou dioxido de silicio
GB9613470D0 (en) * 1996-06-27 1996-08-28 Ciba Geigy Ag Small solid oral dosage form
ES2239783T3 (es) * 1996-07-12 2005-10-01 Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. Materiales moldeados por compresion, de desintegracion rapida, y su procedimiento de produccion.
CA2258917A1 (en) * 1996-07-23 1998-01-29 Fmc Corporation Disintegrant composition for dispersible solids
JPH10114655A (ja) 1996-10-09 1998-05-06 Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd 固形製剤
JPH10182436A (ja) 1996-10-31 1998-07-07 Takeda Chem Ind Ltd 固形医薬製剤
AUPO446397A0 (en) 1997-01-07 1997-01-30 Rees Equipment Pty Ltd Agricultural equipment direction control
US6024981A (en) * 1997-04-16 2000-02-15 Cima Labs Inc. Rapidly dissolving robust dosage form
TW527195B (en) * 1997-10-09 2003-04-11 Ssp Co Ltd Fast-soluble solid pharmaceutical combinations
JPH11152220A (ja) * 1997-11-19 1999-06-08 Daiichi Yakuhin Kogyo Kk 脂溶性薬物を含有した丸剤の製造方法
JP2001526212A (ja) * 1997-12-19 2001-12-18 スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション 咀嚼分散性錠剤の製造法
US5914128A (en) * 1997-12-22 1999-06-22 Schering Corporation Orally administrable solid dosage form
JP2002505269A (ja) 1998-03-06 2002-02-19 エウランド インターナショナル ソシエタ ペル アチオニ 急速崩壊錠剤
JP4027535B2 (ja) 1998-05-26 2007-12-26 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 脂溶性薬物を含有した粉末
PE20000559A1 (es) * 1998-05-27 2000-07-05 Merck & Co Inc Formulacion de tabletas comprimidas de efavirenz
JP2000119014A (ja) 1998-08-12 2000-04-25 Fuji Chem Ind Co Ltd 無晶形ケイ酸アルミン酸カルシウム複合酸化物及びその製造方法並びに制酸剤
JP2000086537A (ja) 1998-09-11 2000-03-28 Fuji Chem Ind Co Ltd 無機化合物糖類組成物、賦形剤、速崩壊性圧縮成型物及びその製造方法
US6133378A (en) * 1998-11-20 2000-10-17 Bridgestone/Firestone, Inc. EPDM-based roofing shingle compositions
GB9914936D0 (en) 1999-06-26 1999-08-25 Cerestar Holding Bv Directly compressible starch as enhancer of properties of excipients when used as binder and disintegrant for compression tablets
WO2003030868A1 (en) * 2001-10-09 2003-04-17 Bristol-Myers Squibb Company Flashmelt oral dosage formulation
CA2311734C (en) * 2000-04-12 2011-03-08 Bristol-Myers Squibb Company Flash-melt oral dosage formulation
WO2003003522A2 (en) 2001-06-29 2003-01-09 Xanoptix, Inc. High-precision female format multifiber connector
TWI324074B (en) * 2001-10-09 2010-05-01 Bristol Myers Squibb Co Flashmelt oral dosage formulation
US6610266B2 (en) * 2001-11-28 2003-08-26 Michael C. Withiam Calcium metasilicates and methods for making

Also Published As

Publication number Publication date
GEP20022851B (en) 2002-12-25
AU4373300A (en) 2001-10-18
NZ505302A (en) 2001-12-21
ATE328584T1 (de) 2006-06-15
KR100477293B1 (ko) 2005-03-17
US20100016448A1 (en) 2010-01-21
PT1145711E (pt) 2006-11-30
DK1145711T3 (da) 2006-10-02
UY26306A1 (es) 2001-12-28
IL136901A (en) 2008-03-20
AU752214B2 (en) 2002-09-12
CA2311734C (en) 2011-03-08
IN188856B (pl) 2002-11-16
SG108230A1 (en) 2005-01-28
SG117445A1 (en) 2005-12-29
UA63993C2 (uk) 2004-02-16
LT4896B (lt) 2002-02-25
IL136901A0 (en) 2001-06-14
LV12731A (en) 2001-10-20
KR20010096450A (ko) 2001-11-07
EP1566174A2 (en) 2005-08-24
HU228864B1 (en) 2013-06-28
NO20003196D0 (no) 2000-06-20
EP1145711A1 (en) 2001-10-17
LV12731B (en) 2002-03-20
PL341466A1 (en) 2001-10-22
BG65007B1 (bg) 2006-12-29
CN1317309A (zh) 2001-10-17
BR0003158A (pt) 2001-12-18
CN100353933C (zh) 2007-12-12
SI20511A (sl) 2001-10-31
CA2311734A1 (en) 2001-10-12
RO118563B1 (ro) 2003-07-30
NO20003196L (no) 2001-10-15
ID29837A (id) 2001-10-18
CY1105170T1 (el) 2010-03-03
DE60028536D1 (de) 2006-07-20
HUP0002316A3 (en) 2008-04-28
TR200001810A2 (tr) 2001-11-21
SK286368B6 (sk) 2008-08-05
LT2000064A (en) 2001-10-25
TWI262799B (en) 2006-10-01
HK1039572B (en) 2007-01-12
ZA200003121B (en) 2001-12-21
JP2001302499A (ja) 2001-10-31
HK1039572A1 (en) 2002-05-03
SI20511B (sl) 2008-08-31
CO5190672A1 (es) 2002-08-29
HU0002316D0 (en) 2000-08-28
HUP0002316A2 (hu) 2002-11-28
DE60028536T2 (de) 2007-05-16
CZ299145B6 (cs) 2008-04-30
AR024384A1 (es) 2002-10-02
PE20010298A1 (es) 2001-05-20
US8518421B2 (en) 2013-08-27
BG104693A (en) 2002-02-28
US20130296337A1 (en) 2013-11-07
ES2265836T3 (es) 2007-03-01
CZ20002391A3 (cs) 2001-11-14
EP1145711B1 (en) 2006-06-07
EE200000497A (et) 2001-12-17
SK9732000A3 (en) 2001-11-06
EE04331B1 (et) 2004-08-16
EP1566174A3 (en) 2007-04-04
US20110217342A1 (en) 2011-09-08
US9358207B2 (en) 2016-06-07
TR200001810A3 (tr) 2001-11-21
NO330270B1 (no) 2011-03-14
MY125766A (en) 2006-08-30
EG23943A (en) 2008-01-22
RU2201216C2 (ru) 2003-03-27
JP3773763B2 (ja) 2006-05-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL200409B1 (pl) Natychmiast rozpływający się farmaceutyczny preparat dawkowy i sposób formowania granulek nadających się do prasowania
US20100080847A1 (en) Medicinal compositions quickly disintegrating in the oral cavity and process for producing the same
CA2747679C (en) Oral dispersible tablet
US20020076437A1 (en) Flashmelt oral dosage formulation
CN100490810C (zh) 快速熔融口服剂型
WO2008079342A2 (en) Composition of and method for preparing orally disintegrating tablets
JP2006265242A (ja) 口腔内速崩壊性医薬用組成物およびその製造方法
HK1074009A (en) Flash-melt oral dosage formulation
MXPA00006125A (en) Flash-melt oral dosage formulation
ZA200402730B (en) Flashment oral dosage formulation.