ES2625613T3 - Preparación sólida oral que comprende aripiprazol y método para producir una preparación sólida oral que comprende aripiprazol - Google Patents
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Abstract
Una preparación sólida oral que comprende, como ingrediente activo, un cristal finamente molido obtenido por molienda de un cristal de hidrato de aripiprazol y un vehículo farmacéuticamente aceptable, teniendo el cristal finamente molido un tamaño de partícula medio de 1 μm a 10 μm, en la que el tamaño de partícula medio es el diámetro medio en volumen calculado a partir de la distribución de tamaños de partícula medida por un analizador de distribución de tamaños de partícula por dispersión láser.
Description
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(mg) x (At/As) x 2
En la Fórmula, As indica la diferencia entre las absorbancias de la solución patrón y At indica At10, At20, At30, At45
o At60.
Más específicamente, la medición de la tasa de disolución por el método de ensayo de disolución anterior puede realizarse por el método mostrado en el ejemplo de ensayo 1 de los ejemplos a continuación.
El método para administrar la preparación sólida oral de la presente invención no está particularmente limitado. La preparación puede administrarse por vía oral por un método adecuado para la edad, género y otras condiciones del paciente (por ejemplo, gravedad de la enfermedad).
La dosificación de la preparación sólida oral de la presente invención puede seleccionarse adecuadamente de acuerdo con el régimen de dosis, la edad, género y otras condiciones del paciente (por ejemplo, gravedad de la enfermedad), etc. Generalmente, la preparación se administra en una cantidad tal que la cantidad de aripiprazol, que es un ingrediente activo, sea de aproximadamente 0,1 a 10 mg por kg de peso corporal por día. La cantidad de aripiprazol por comprimido de la preparación sólida oral está en el intervalo de aproximadamente 1 a 100 mg y preferible de aproximadamente 1 a 30 mg.
La preparación sólida oral de la presente invención es eficaz en la prevención y el tratamiento de esquizofrenia, incluyendo esquizofrenia intratable (resistente a fármacos, crónica) con alteración cognitiva y esquizofrenia intratable (resistente a fármacos, crónica) sin alteración cognitiva; ansiedad, incluyendo ansiedad leve; manía, incluyendo manía aguda tal como manía aguda con trastorno bipolar; trastorno bipolar; depresión, incluyendo depresión con trastorno bipolar; autismo, síndrome de Down, trastorno de hiperactividad con déficit de atención (ADHD), enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson y enfermedades neurodegenerativas similares; pánico, trastorno obsesivo compulsivo (OCD), trastorno del sueño, disfunción sexual, alcoholismo y drogodependencia, vómitos, mareo por movimiento, obesidad, migraña, alteración cognitiva y enfermedades similares del sistema nervioso central; y depresión mayor, síntomas del comportamiento y psicológicos de demencia (BPSD), síndrome de Tourette, bulimia nerviosa y síndrome de dolor crónico/fibromialgia/fatiga crónica.
2. Método para producir la preparación sólida oral de acuerdo con la presente invención
El método para producir una preparación sólida oral de acuerdo con la presente invención comprende las etapas de
(1) moler un cristal de hidrato de aripiprazol para obtener un cristal finamente molido que tiene un tamaño de partícula medio de 1 a menos de 10 µm, y (2) mezclar el cristal finamente molido obtenido con un vehículo farmacéuticamente aceptable.
El cristal finamente molido obtenido por molienda en la etapa (1) puede someterse directamente a la posterior etapa (2). Por ejemplo, sin secarse después de la molienda, el cristal finamente molido puede usarse para producir la preparación sólida oral.
Los ejemplos del cristal de hidrato de aripiprazol usados en la etapa (1) pueden ser los mismos que los cristales de hidrato mencionados anteriormente en "1. La preparación sólida oral de acuerdo con la presente invención".
El método para moler el cristal de hidrato de aripiprazol en la etapa (1) no está particularmente limitado y puede ser molienda en húmedo o molienda en seco. Pueden usarse diversos métodos de molienda y molinos. La etapa de molienda puede realizarse seleccionando adecuadamente o combinando adecuadamente las condiciones, los dispositivos y los métodos que pueden producir un cristal de hidrato de aripiprazol que tiene un tamaño de partícula medio dentro del intervalo específico de la presente invención. Desde el punto de vista de la facilidad de funcionamiento, es preferible la molienda en seco.
Cuando se realiza la molienda en la etapa (1) por un método de molienda en seco, los ejemplos de molinos útiles incluyen molinos de chorro, molinos de bolas (por ejemplo, molinos Dyno), otros molinos de baja energía (por ejemplo, molinos de rodillo) y molinos de alta energía. Los ejemplos de molinos de alta energía incluyen molinos Netzsch, molinos DC, molinos planetarios y similares.
En particular, cuando se usa un molino de chorro como molino, el tamaño de partícula medio del cristal de hidrato de aripiprazol molido puede establecerse por dos tipos de presión de aire ("presión de trabajo" para suministrar el polvo a la cámara de molienda, y "presión de molienda" de aire directamente enviado a la cámara de molienda) y la "tasa de suministro del polvo". Generalmente, como la presión de aire se establece alta y la tasa de suministro del polvo se establece baja, la potencia de molienda aumenta y el tamaño de partícula tiende a ser pequeño.
Cuando la molienda en la etapa (1) se realiza por molienda en húmedo, los molinos útiles incluyen, por ejemplo, homogeneizadores de alta presión y molinos de perlas.
La etapa (2) es una etapa de mezcla del cristal de hidrato de aripiprazol molido en la etapa (1) y un vehículo
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comprimido))
El polvo finamente molido de cristal de hidrato de aripiprazol (9,3 g) (3 mg/comprimido calculado en términos de moles de anhídrido de aripiprazol) obtenido en el ejemplo de referencia 1, lactosa directamente comprimible (207,0 g), almidón de maíz (30,0 g), celulosa cristalina (30,0 g) e hidroxipropilcelulosa (6,0 g) se introdujeron en un granulador de alta velocidad (amasadora mini NSK-150, producida por Gokyo Seisakusyo) y se mezclaron durante aproximadamente 10 minutos por hojas de rotación a aproximadamente 500 rpm.
La mezcla obtenida anteriormente se introdujo en una mezcladora de tipo rotatorio con recipiente de tambor, después se añadió a la misma estearato de magnesio (3,0 g) y se mezcló. Después de mezclarla, la mezcla se suministró a una máquina de generación de comprimidos (prensa de comprimidos de rotación de alta velocidad, VIRGO, producida por Kikusui Seisakusho Ltd.) y se formó en comprimidos que tienen cada uno un peso de 95,1 mg usando un perforador.
Ejemplos 2 a 5 (comprimido que contiene polvo finamente molido de cristal de hidrato de aripiprazol (3 mg por comprimido))
Se obtuvieron comprimidos de la misma manera que en el método del ejemplo 1, excepto en que se usaron los polvos finamente molidos obtenidos en los ejemplos de referencia 2 a 5 en lugar del polvo finamente molido de cristal de hidrato de aripiprazol del ejemplo 1.
Ejemplo de ensayo 1 (ensayo de estabilidad de comprimidos)
Cada uno de los comprimidos de los ejemplos 1 a 5 se dejaron reposar en condiciones iniciales: 40ºC/75% de RH durante una semana, dos semanas o un mes. La tasa de disolución se midió de acuerdo con el siguiente método.
Método de ensayo de disolución
Se usó un tampón de ácido acético (500 ml) con un pH de 5,0 como líquido de ensayo y se introdujo un comprimido en el líquido de ensayo, obteniendo de ese modo una solución de ensayo. Usando la solución de ensayo resultante, se realizó el ensayo a 75 rpm de acuerdo con el segundo método de palas del método de ensayo de disolución. El tampón de ácido acético mencionado anteriormente se preparó como 1000 ml del tampón de ácido acético disolviendo ácido acético (1,97 g) y acetato sódico trihidrato (9,15 g) en agua.
Los líquidos de disolución obtenidos 10, 20, 30, 45 y 60 minutos después de empezar el ensayo se mencionaron respectivamente como solución de ensayo T10, T20, T30, T45 y T60.
Como solución patrón, se pesó de forma precisa un producto patrón de aripiprazol (0,05 g) y se añadió etanol (95%9 y se disolvió en el mismo para obtener exactamente 50 ml de una solución. Se pesaron de forma precisa 6 ml de la solución y se añadió un líquido de ensayo a la misma para obtener exactamente 1000 ml de solución.
Cada una de las soluciones de ensayo y la solución patrón se pasaron a través de un filtro que tiene un tamaño de poro de 10 o 20 µm. Cada uno de los filtrados se introdujo en un espectrofotómetro equipado con una celda de flujo (longitud de celda de 10 mm) y se realizó un ensayo de acuerdo con una espectrometría de absorción de UV visible. As y At10, At20, At30, At45 y At60, que tenían diferencias entre la absorbancia a una longitud de onda de 249 nm y la absorbancia a una longitud de onda de 325 nm, se midieron individualmente.
Cada una de las soluciones de ensayo T10, T20, T30 y T45 después de la medición se colocaron de nuevo en recipientes de ensayo individuales. Se realizó la misma operación para las otras cinco muestras.
Como dispositivo de disolución, puede usarse cualquier dispositivo de ensayo que se pueda aplicar al método de palas armonizado de forma trilateral por EE. UU., la UE y JP; sin embargo, se usó el dispositivo mostrado a continuación. En los ejemplos 1 a 3 y 5, se usó el modelo: NTR-6100, producido por Toyama Sangyo Co., Ltd. En el ejemplo 4, se usó el modelo: NTR-6200A, producido por Toyama Sangyo Co., Ltd.
La tasa de disolución (%) respecto a la cantidad indicada de aripiprazol se determinó por la siguiente fórmula.
Tasa de disolución (%) respecto a la cantidad indicada de aripiprazol = cantidad del producto patrón de aripiprazol (mg) x (At/As) x 2
En este documento, AS indica una diferencia entre las absorbancias de la solución patrón y At indica At10, At20, At30, At45 o At60.
La tabla 1 muestra la tasa de disolución de cada muestra obtenida 60 minutos después del inicio del ensayo de disolución. Una muestra no se dejó reposar (valor inicial) y las otras muestras se dejaron reposar en las condiciones iniciales de 40ºC/75% de RH durante una semana, dos semanas o un mes.
10
Tabla 1
- Ejemplo
- Ej. 1 Ej. 2 Ej. 3 Ej. 4 Ej. 5*
- Forma del cristal de aripiprazol
- Polvo finamente molido de hidrato
- Tamaño de partícula medio de aripiprazol (µm)
- Ej. Ref. 1 2,6 Ej. Ref. 2 4,8 Ej. Ref. 3 4,9 Ej. Ref. 4 9,5 Ej. Ref. 5 13,7
- Tasa de disolución (%) Valor inicial
- 60 min 93,9 88,1 93,2 79,91 63,5
- Tasa de disolución (%) 40ºC/75% RH Condiciones iniciales Almacenado durante una semana
- 60 min 92,0 86,4 88,9 76,17 61,8
- Tasa de disolución (%) 40ºC/75% RH Condiciones iniciales Almacenado durante dos semanas
- 60 min 93,0 86,1 91,1 76,49 61,4
- Tasa de disolución (%) 40ºC/75% RH Condiciones iniciales Almacenado durante un mes
- 60 min 91,9 87,9 90,3 77,12 64,7
* Ejemplo de referencia que no pertenece a la invención.
Ejemplos comparativos 1 a 3 (comprimido que contiene polvo finamente molido de cristal de hidrato de aripiprazol (3 5 mg por comprimido))
De la misma manera que en el ejemplo de referencia 4, se prepararon polvos finamente molidos de cristales de hidrato de aripiprazol por molienda de modo que se obtuvieron los tamaños de partícula medios mostrados en la tabla 2 (ejemplos de referencia 6 a 8). Usando los polvos finamente molidos de cristales de hidrato de aripiprazol
10 obtenidos en los ejemplos de referencia 6 a 8, se prepararon comprimidos de la misma manera que en el ejemplo 1. La tasa de disolución de cada uno de los comprimidos obtenidos de los ejemplos comparativos 1 a 3 se midió de la misma manera que en el ensayo de estabilidad (ensayo de disolución) del ejemplo 4. La tabla 2 muestra la tasa de disolución.
15 Tabla 2
- Ejemplo
- Ej. comp. 1 Ej. comp. 2 Ej. comp. 3
- Forma del cristal de aripiprazol
- Polvo finamente molido de hidrato
- Tamaño de partícula medio de aripiprazol (µm)
- Ej. Ref. 6 15,1 Ej. Ref. 7 20,0 Ej. Ref. 8 29,6
- Tasa de disolución (%) Valor inicial
- 60 min 55,79 49,61 35,97
- Tasa de disolución (%) 40ºC/75% RH Condiciones iniciales Almacenado durante una semana
- 60 min 53,92 49,99 34,21
- Tasa de disolución (%) 40ºC/75% RH Condiciones iniciales Almacenado durante dos semanas
- 60 min 52,93 47,85 34,30
- Tasa de disolución (%) 40ºC/75% RH Condiciones iniciales Almacenado durante un mes
- 60 min 53,41 47,17 35,09
Ejemplo 6
Se prepararon comprimidos de la misma manera que en el ejemplo 1, excepto que se cambiaron los componentes
20 de los comprimidos a los siguientes. Se realizó un ensayo de estabilidad (incluyendo un ensayo de disolución) de la misma manera que en el ejemplo 4. La tabla 3 muestra los resultados del ensayo de estabilidad (ensayo de disolución).
11
El polvo finamente molido de aripiprazol (cristal de hidrato) (9,3 g) obtenido por molino de chorro en el ejemplo de referencia 1, lactosa directamente comprimible (114,0 g), celulosa cristalina (114,0 g), carboximetil almidón sódico (21,0 g), carmelosa de calcio (21,0 g) y ácido silícico anhidro ligero (3,0 g) se introdujeron en un granulador de alta velocidad y se mezclaron. Posteriormente, se añadió al mismo estearato de magnesio (3,0 g) y se mezclaron. La mezcla después se suministró a una máquina de generación de comprimidos y se formó en comprimidos usando un perforador.
Tabla 3
- Ejemplo
- Ejemplo 6
- Cristal de aripiprazol finamente molido (hidrato)
- Ejemplo de referencia 1
- Tamaño de partícula medio de aripiprazol (µm)
- 2,6
- Tasa de disolución (%) Valor inicial
- 60 min 90,60
- Tasa de disolución (%) 40ºC/75% RH Condiciones iniciales Almacenado durante una semana
- 60 min 90,11
- Tasa de disolución (%) 40ºC/75% RH Condiciones iniciales Almacenado durante dos semanas
- 60 min 90,69
- Tasa de disolución (%) 40ºC/75% RH Condiciones iniciales Almacenado durante un mes
- 60 min 88,61
12
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